Paciente Varón de 26 años con Visión Borrosa.

Dr. Aaron Savar (Neuro-Oftalmología): Un hombre de 26 años se presentó a la consulta a una clínica neuro-oftalmológica debido a visión borrosa en ojo derecho.
Aproximadamente 8 días antes, su visión en ojo derecho se había hecho nebulosa, y comenzó con dolor periorbitario. Seis días antes, fue evaluado en el departamento de emergencias. Él había tenido recientemente una infección del tracto respiratorio superior y congestión nasal, por lo que estaba tomando seudoefedrina. Los signos vitales y el examen físico general eran normales. Fue referido al departamento de emergencias del centro neuro-oftalmológico mencionado antes.
En la consulta, él refería su molestia del ojo derecho de una intensidad de 2 a 3 en una escala de 0 a 5, donde 5 es la más severa. Su agudeza visual con lentes era de 20/50 en el ojo derecho y de 20/20 en el izquierdo. Las pupilas tenían 4 mm de diámetro. La motilidad era normal, así como los resultados del examen de los campos visuales en el examen digital por un examinador (donde el examinador colocado frente al paciente haciéndole tapar un ojo explora los campos visuales con su dedo índice). El examen con lámpara de hendidura fue normal. Se hizo diagnóstico de blefaritis, y se indicó tratamiento con compresas tibias.
Durante los siguientes 5 días, la agudeza en el ojo derecho empeoró gradualmente, y el paciente comenzó a sentir leve dolor con el movimiento del ojo. La congestión nasal y la cefalea persistieron por lo que siguió tomando seudoefedrina. Un día antes de la internación, volvió al departamento de emergencias de la clínica neuro-oftalmológica. Otra vez rotuló su malestar de una intensidad de 2/3. La tensión arterial era de 150/83 mmHg y el pulso de 104 por minuto. La agudeza visual, con lentes era de 20/60 +1 en el ojo derecho y 20/20 en el ojo izquierdo. Ambas pupilas se contraían más después de la iluminación del ojo izquierdo que del derecho (indicando un relativo defecto aferente en el ojo derecho). La motilidad y la campimetría digital eran normales en ambos ojos, y la tonometría reveló una presión intraocular de 16 mmHg en el ojo derecho y 17 mmHg en el izquierdo. En el examen del fondo de ojo, el nervio óptico del ojo derecho aparecía inflamado.
Una resonancia nuclear magnética (RMN), obtenida antes y después de la administración de gadolinio, reveló lesiones polipoideas nasales, hallazgo consistente con pólipos inflamatorios, engrosamiento mucoso en todos los senos paranasales, y expansión de la celda aérea etmoidal anterior izquierda, que se interpretó como mucocele. El lado izquierdo de la silla turca estaba elevado con desplazamiento superior de la glándula pituitaria, que improntaba el quiasma óptico. No había anormalidades de la señal en el nervio óptico en las imágenes en T2. No había realce en el trayecto del nervio óptico. Se comenzó un tratamiento con corticosteroides intranasales, asociado a un curso corto de metilprednisolona.
Al día siguiente el paciente fue visto en el Servicio de Neuro-Oftalmología.
El paciente no tenía rash cutáneo, fiebre, mialgias, hormigueos, alteraciones de la sensibilidad, debilidad o ataxia.
Había nacido en India y emigrado a los EE UU 2 años antes. Su medicación incluía seudoefedrina, esteroides intranasales tópicos, y metilprenisolona. No tenía alergias a medicamentos, no fumaba, no tomaba alcohol, ni usaba drogas ilícitas.
En el examen, el paciente estaba alerta, orientado, y cooperativo. Había congestión y abundantes secreciones nasales. La mejor agudeza visual con corrección era de 20/40 en el ojo derecho y 20/15 en el ojo izquierdo, que no mejoraba con el test de pinhole (ver las tablas a través de un orificio de 2 mm) Los resultados del test de visión de colores de Isihara reveló que había ceguera para colores en el ojo derecho, y visión normal de colores en el ojo izquierdo. Las pupilas estaban igual de tamaño y se contraían en respuesta a la luz y mientras enfocaban a un objeto. El examen externo de los ojos y órbitas era normal. El examen con lámpara de hendidura reveló cámaras anteriores bilateralmente normales. Una tonometría por aplanamiento reveló presiones de 17 mm Hg en ambos ojos. El ojo derecho mostró un campo visual difusamente deficitario con un área relativamente respetada en el campo superior nasal. El examen del fondo de ojo estereoscópico llevado a cabo mientras las pupilas estaban dilatadas reveló inflamación del nervio óptico derecho, más prominente en su región nasal que temporal. No había vasos colaterales optociliares. El nervio óptico izquierdo era normal. Las máculas y las regines retinianas medias eran normales en ambos ojos.
El día siguiente se realizó una TAC de órbita y senos, después de la administración de material de contraste, que reveló material radioopaco extendiéndose en los senos paranasales, las celdas etmoidales, y los senos esfenoidales, con expansión de las celdas etmoidales y de los senos esfenoidales. Había erosión de ambos canales ópticos, del piso de la silla turca. Había efecto de masa en la glándula pituitaria, que se hallaba desplazada hacia arriba y a la derecha, por un seno esfenoidal izquierdo aumentado de tamaño.
El día siguiente fue internado en la clínica neuro-oftalmológica y fue llevado a cabo un procedimiento diagnóstico.

Diagnóstico Diferencial

Dr. Dean M. Cestari: Yo participé en la atención de este paciente por lo que estoy al tanto del diagnóstico.


Approach en un Paciente con Pérdida de Visión.

Cuando un paciente tal como este consulta por visión borrosa, la primera y más importante tarea es determinar si la pérdida de visión es un problema de un vicio de refracción, o si está relacionado con un problema oftalmológico de otro tipo, o un trastorno neurológico. Si la agudeza visual mejora cuando se mira a través de un pequeño orificio de 2 mm hecho en un papel (pinhole test), esto significa que el trastorno de la visión es causado por un problema de refracción y que se va a corregir con lentes. Si la visión no mejora usando el test de pinhole, el paciente necesita una evaluación más profunda, ya que en ese caso, la disminución de la visión obedece a un problema oftalmológico más serio o a un problema neurológico. Nosotros no sabemos el test de pinhole fue hecho en la visita inicial al departamento de emergencias; sin embargo, su agudeza visual no mejoró cuando yo le realicé el test de pinhole en el examen, lo cual me sugirió que la pérdida de visión pudiese ser un problema de retina o de origen neurológico.


Localización de la Lesión.

El paso siguiente es localizar el defecto dentro de la vía óptica, que incluye componentes pre-quiasmáticos (por ejemplo retina y nervio óptico), el quiasma óptico, y las estructuras post-quiasmáticas (por ejemplo las cintillas ópticas, los núcleos geniculados laterales, las radiaciones ópticas, y la corteza visual occipital), examinando la agudeza visual, la visión de colores, la función pupilar, el fondo de ojo, y los campos visuales.Una lesión pre-quiasmática puede reducir la agudeza visual, pero solo cuando tanto las fibras que cruzan como las que no cruzan están afectadas. (1) Por lo tanto, es importante recordar que la agudeza visual no es siempre un test sensible de la función del nervio óptico, y que puede permanecer normal en un contexto de una neuropatía óptica severa. En este paciente, una disminución unilateral de la agudeza visual con discromatopsia (pérdida adquirida de la visión de colores) estaba presente, implicando fuertemente al nervio óptico. Una discromatopsia ipsilateral adquirida recientemente, es un indicador muy sensible de disfunción del nervio óptico y, como en este paciente, usualmente indica la presencia de neuropatía óptica adquirida.
Quizás más importante en este paciente es el relativo defecto pupilar aferente, que es uno de los signos más altamente localizadores de la neurología. Durante el “swinging-flashlight test” (en un ambiente oscuro se acerca un haz de luz en forma intermitente a uno y otro ojo observando la constricción pupilar), el estímulo lumínico en el ojo sano causa constricción pupilar simétrica en ambos ojos. Cuando la luz se dirige al ojo anormal, causa dilatación pupilar bilateral, debido al reducido estímulo neural que alcanza la región pretectal del mesencéfalo (pupila de Marcus Gunn). (2) Un defecto pupilar aferente relativo es típicamente encontrado en presencia de una neuropatía óptica unilateral, y ocasionalmente, pero solo raramente en una gran anormalidad macular. Este signo, está usualmente presente del lado injuriado del nervio óptico, mientras que las lesiones post-quiasmáticas de la vía óptica causarán un defecto pupilar aferente contralateral. Los hallazgos neurooftalmológicos en este paciente son consistentes con neuropatía óptica derecha.
La historia natural, y el patrón específico de la pérdida del campo visual son quizás los medios más útiles para localizar una lesión en la vía óptica. La pérdida aguda, brusca de un campo visual, es típica de un evento vascular o desmielinizante. Una pérdida gradual, progresiva de la agudeza visual, del campo visual, o ambos, es típica de un proceso compresivo de crecimiento lento. En este contexto, un defecto monocular del campo visual, generalmente indica compromiso del nervio óptico. El compromiso quiasmático produce un defecto temporal en ambos ojos, mientras que la hemianopsia homónima afectando campos visuales con agudeza visual normal son los marcadores de lesión retroquiasmática unilateral. Este paciente tenía un defecto unilateral del campo visual, que aparentemente progresó en un período de 8 días, consistente con neuropatía óptica. Este hallazgo sólo no es suficiente para hacer el diagnóstico clínico de neuropatía óptica.
Finalmente la apariencia del nervio óptico en el examen oftalmoscópico difiere de acuerdo al sitio de la injuria. Las lesiones compresivas pueden causar inflamación crónica del disco, o atrofia. La palidez del nervio óptico puede desarrollar con cualquier lesión de la vía aferente que sea presináptica al núcleo geniculado lateral, ya que los axones de las células ganglionares retinianas se extienden desde la retina hasta el núcleo geniculado lateral, vía nervio óptico. Este paciente tenía inflamación del disco óptico derecho, consistente con neuropatía óptica.
En otras palabras, este paciente de 26 años se presentó a la consulta con pérdida progresiva de la visión en ojo derecho en un período de 1 semana, dolor periorbitario, disminución de la agudeza visual, discromatopsia, un defecto relativo pupilar aferente, un nervio óptico inflamado, y una reducción del campo visual dercho. La combinación de estos hallazgos, localiza el problema en el nervio óptico derecho.


Neuropatía óptica.

Glaucoma.
La causa más común de neuropatía óptica en la población general es el glaucoma de ángulo abierto; a menudo es asintomático y resulta en una lentamente progresiva constricción del campo visual en un período de años. La agudeza visual no se afecta hasta después de muchos años en el curso de la enfermedad. La pérdida aguda de la visión, discromatopsia, inflamación del nervio óptico, y la presión intraocular normal descartan este diagnóstico.


Neuritis Óptica.
La neuritis óptica (inflamación del nervio óptico, usualmente asociada con desmielinización) es una importante consideración en este paciente, ya que es, lejos, la causa más frecuente de disfunción del nervio óptico en adultos jóvenes. Aunque es más común en pacientes con esclerosis múltiple, puede ocurrir como un fenómeno aislado; cuando lo hace de esa manera, a menudo es seguido al tiempo, por desarrollo de esclerosis múltiple. Aunque la esclerosis múltiple se presenta con muchos de los hallazgos que tuvo este paciente, como pérdida de la visión central, dolor en el ojo, discromatopsia, un defecto pupilar aferente relativo (cuando es unilateral), pérdida del campo visual, e inflamación del disco óptico (en 1/3 de los casos), generalmente cuando la esclerosis múltiple es la causa de la neuritis óptica, la instalación es más rápida, en el transcurso de horas a días.
Sin embargo, la historia clínica de este paciente, así como los hallazgos del examen son consistentes con neuritis óptica. La RMN será útil para descartar este diagnóstico, ya que debe mostrar anormalidades intrínsecas del nervio óptico. (3)

Neuropatía Óptica Isquémica.
La siguiente causa más común de neuropatía óptica es la neuropatía óptica isquémica anterior; esta se caracteriza por inflamación del disco óptico y hemorragias peripapilares que son visibles en el examen del fondo de ojo. Puede dividirse en dos tipos, la arterítica (asociada a arteritis de células gigantes), y no arterítica. Típicamente, hay pérdida indolora de la visión, con discromatopsia y un defecto relativo pupilar aferente. Los defectos del campo visual son universales, y tienden a afectar sobre todo la porción inferior de los campos. La edad de este paciente, el background étnico, y el dolor retroorbitario no corresponden a este diagnóstico.


Neuropatías Ópticas Compresivas e Infiltrativas.
Además de las lesiones intracraneales tales como meningiomas y adenomas pituitarios, las lesiones de la órbita, del canal óptico, o de los senos (por extensión directa) pueden comprometer el nervio óptico, con la resultante neuropatía óptica, con o sin inflamación del disco (Tabla 1). En la mayoría de los casos de neuropatía óptica compresiva anterior, la pérdida visual progresiva está asociada con proptosis. La pérdida visual tiende a ser gradual en un período de meses o años cuando son debidas a lesiones de crecimiento lento tales como meningiomas. Cuando la pérdida de visión es aguda, como lo fue en este caso, es más a menudo debida a una causa infecciosa tales como una sinusitis severa. Teniendo en cuenta los antecedentes de sinusitis severa en este paciente asociada a pérdida aguda de la agudeza visual, discromatopsia, alteraciones de los campos visuales, e inflamación de la papila óptica acompañado de dolor retroorbitario, mi principal diagnóstico en este punto, fue neuropatía óptica compresiva debida a infección de senos paranasales, pero no pueden ser descartadas otras entidades en el diagnóstico diferencial. La RMN de órbita debería ser de gran ayuda para diferenciar entre neuropatía óptica anterior isquémica no arterítica, neuritis óptica, y neuropatía óptica compresiva. Podemos ver las imágenes de RMN?









Tabla 1. Diagnóstico Diferencial de una Neuropatía Óptica.




















Dr. Mary E. Cunnane: La RMN de órbitas no revela anormalidades de señal o realce en los nervios ópticos (Figuras 1A y 1 B), hallazgo que sería esperado en una neuritis óptica, pero no en la neuropatía óptica isquémica anterior. Hay opacificación del seno esfenoidal izquierdo y engrosamiento mucoso de los senos etmoidales y esfenoidales. (Figura 1C), con expansión del etmoides anterior izquierdo, indicando un mucocele. La clinoides anterior derecha no muestra señal de médula ósea normal, sino mas bien, muestra una ausencia de señal, compatible con aire, y está, así, probablemente neumatizada. (Figura 1C, flechas; y 1D). El seno esfenoidal impronta inmediatamente el canal del nervio óptico derecho, también muestra una ausencia de señal en la RMN. Una señal ausente en un seno paranasal puede ser un hallazgo normal, indicando aereación normal, pero puede ser también causado por la presencia de un material denso en los senos.



Figura 1. RMN de Órbitas y Senos.
Un STIR (short-tau inversion-recovery images) coronal (Panel A) e imágenes coronales en T1 obtenidas después de la administración de material de contraste (Panel B) no muestra evidencia de una lesión de masa a lo largo del trayecto del nervio óptico y no hay realce en el nervio en si mismo. Imágenes axiales en T2 (Panel C) e imágenes en T1 obtenidas después de la administración de material de contraste (Panel D) muestran engrosamiento mucoso en todos los senos paranasales visualizados. Hay ausencia de señal en el seno esfenoidal derecho y en la clinoides anterior derecha neumatizada (Panel C, flechas).



Dr. Cestari: La RMN nos ayudó a descartar neuritis óptica pero no explicó los hallazgos del examen clínico, que indican claramente una neuropatía óptica derecha. En vez de ello, la RMN mostró anormalidad en los senos a la izquierda pero no a la derecha. Aunque encontrar hipointensidad en senos en secuencias T1 puede ser compatibles con senos aireados, también esto es típico de la sinusitis fúngica. En estos casos la TAC es un método mejor que la RMN en demostrar esta anormalidad

Dr. Cunnane: La TAC de senos mostró una opacificación completa de todos los senos paranasales debido a un material consistente con secreciones densamente espesadas (Figura 2A y 2B). Hay expansión de las paredes de los senos esfenoidales y erosión del piso de ambos canales ópticos (Figuras 2C y 2D, flechas). Las secreciones densas son un hallazgo típico de las rinosinusitis alérgicas fúngicas. El marcado espesamiento de las secreciones en esta enfermedad, causa el aumento de la densidad en la TAC, pero puede reducir sustancialmente la intensidad de señal de esas secreciones en la RMN. Además, aspergillus, una de las más comunes causas de sinusitis fúngica, tiende a concentrar iones metálicos de su entorno, causando un efecto paramagnético que acentúa la hipointensidad en la RMN. La comparación de la RMN con la TAC, indica cuánto más sensible es la TC para esta entidad particular.



Figura 2. TAC de Senos Paranasles.
Imágenes coronales (Panel A) y axiales (Panel B) de senos paranasales en una ventana para partes blandas muestra opacificación completa de los senos paranasales, llenos de material de alta densidad. Las imágenes axiales de la TAC en ventana ósea muestran la formación de mucocele con expansión de las paredes óseas de los senos etmoidales anteriores, y del esfenoidal derecho(Panel C, flechas). Las imágenes coronales muestran erosión de la pared inferior de los canales ópticos bilateralmente (Panel D, flechas)







Dr. Cestari: Dado que este paciente es inmunocompetente, es muy improbable que se trate de una sinusitis fúngica invasiva, y el diagnóstico más probable es el de sinusitis fúngica alérgica. Sin embargo, un proceso invasivo no puede ser descartado en base al examen clínico solamente, por lo tanto yo consulté al Dr. Metson para evaluar a este paciente y considerar un procedimiento de exploración y limpieza de esa región, que sea tanto diagnóstico como curativo.

Resúmen.

Dr. Ralph B. Metson: Este paciente se presentó con muchos síntomas vistos en las sinusitis, incluyendo infección del tracto respiratorio superior, congestión nasal, y malestar periorbitario. El hallazgo de altas densidades dentro de los senos esfenoidales en la TAC y baja señal en la misma región en la RMN en secuencia T2 son altamente sugestivas de sinusitis fúngica alérgica. Los senos esfenoidales están rodeados por ramas maxilares del nervio trigémino, las arterias carótidas, y los canales ópticos. Una capa de hueso típicamente protege a los nervios ópticos de cualquier proceso patológico en el seno esfenoidal, pero si el hueso es erosionado, por ejemplo en un caso de sinusitis severa, puede haber compresión del nervio óptico. Todos los hallazgos clínicos y radiológicos de este caso son fuertemente sugestivos de que tal condición sea la causa de la pérdida de visión de este paciente. Para confirmar el diagnóstico y proveer alivio, llevamos a cabo una exploración endoscópica transnasal del seno esfenoidal.


Hallazgos Intraoperatorios.

En el momento de la cirugía, la cavidad nasal derecha estaba llena de pólipos inflamatorios que fueron removidos por una máquina aspiradora (ver video en http://content.nejm.org/cgi/content/full/359/26/2825/DC1).

http://content.nejm.org/cgi/content/full/359/26/2825/DC1

En el seno esfenoidal, se encontró un espeso material de consistencia de manteca de maní, hallazgo clásico en la sinusitis alérgica fúngica.
Los restos de este material llenaban el receso óptico-carotídeo (espacio entre el nervio óptico y la arteria carótida) ejerciendo presión sobre el nervio óptico. Este material fue limpiado de la cavidad del seno esfenoidal, y fue identificada un área de erosión ósea de 5 mm en el canal óptico, con exposición del nervio óptico. El nervio en si mismo impresionaba intacto. Una vez que este material fue removido, los senos comenzaron a drenar restableciéndose el clearence mucociliar.
El drenaje quirúrgico de una cavidad del seno obstruído es un tratamiento suficiente para la mayoría de los pacientes con sinusitis alérgica fúngica. Posteriormente a la cirugía se prescriben corticosteroides, ya sea tópicos en forma de sprays nasales, o por vía oral, en un intento de controlar el crecimiento de nuevos pólipos nasales asociados a esta enfermedad. Lavados diarios con solución salina de la cavidad nasal parecen beneficiosos también. (4) El uso de terapia antifúngica sistémica, o agentes tópicos no ha mejorado los resultados en los pacientes inmunocompetentes.

Diagnóstico Clínico:
Sinusitis fúngica alérgica con compresión del nervio óptico derecho.


Discusión Patológica:

Dr. William C. Faquin: La evaluación microscópica del contenido de los senos, reveló fragmentos polipoideos edematosos de tejido revestidos de tenue epitelio respiratorio. Un marcado infiltrado inflamatorio crónico estaba presente. Había gran cantidad de células plasmáticas, linfocitos, y muchos eosinófilos. Los eosinófilos tenían núcleos con dos lóbulos y citoplasma con gruesos gránulos (Figura 3 A inserta). Abundantes eosinófilos estaban presentes en el contenido (Figura 3B). Cristales de Charcot-Leyden, producto de degranulación de eosinófilos fueron identificados (Figura 3B inserta, flecha). Una tinción argéntica reveló ocasionales septos de hifas fúngicas con dicotomización en ángulos agudos compatibles con especies de aspergillus. )Figura 3C). Esos hallazgos confirman el diagnóstico de sinusitis alérgica fúngica.




Figura 3. Contenido del Seno.
La muestra quirúrgica contenía fragmentos polipoides de tejido sinusal con un denso infiltrado inflamatorio que incluía eosinófilos (Panel A inserto, hematoxilina-eosina). El contenido del seno consistía en un espeso material de mucina extracelular con muchos restos de eosinófilos (Panel B hematoxilina-eosina). Había cristales de Charcot-Leyden, producto de degradación de eosinófilos (inserto, flecha).
Esos cristales son característicos de las sinusitis alérgicas. Una tinción con Gomori-metenamina de plata revela la presencia de hifas fúngicas septadas dentro de la mucina (Panel C), confirmando el diagnóstico de sinusitis fúngica alérgica.


En contraste con la sinusitis fúngica invasiva, que es una entidad rara, de instalación aguda, que compromete la vida, y que se ve principalmente en inmunocomprometidos, la sinusitis fúngica alérgica es una condición crónica, que ocurre típicamente en inmunocompetentes tales como el presentado en este ateneo. (5) Una variedad de organismos fúngicos que muestran variaciones geográficas han sido demostrados en pacientes con sinusitis fúngica alérgica, incluyendo especies de aspergillus y otros hongos, tales como bipolaris, curvularia, fusarium, y alternaria. (6,7)
La sinusitis fúngica alérgica puede ser una reacción inmune a alergenos fúngicos ubicuos, similar a la aspergilosis broncopulmonar alérgica (8); sin embargo, varios estudios han demostrado que aún las personas más sanas sin enfermedad sinusal tienen evidencias de hongos en su mucina nasal, (9,10,11) así que el rol de los hongos en la iniciación de este trastorno es controversial. (6,7,12,13)

Dr. Cestari: El día después de la cirugía, el paciente notó un rápido mejoramiento en su visión. Su agudeza visual mejoró de 20/40 a 20/13, que fue casi tan buena como el ojo izquierdo que era de 20/10. La visión de colores se normalizó completamente, y no se detectaron ya alteraciones del reflejo pupilar aferente. Sus campos visuales mejoraron.

Un clínico: Las sinusitis fúngicas ocurren como complicación de sinusitis bacteriana crónica?

Dr. Metson: Pueden ocurrir en pacientes con sinusitis bacteriana crónica. El factor iniciador común de ambas condiciones, es más probablemente el bloqueo de los senos.

Dr. Mandakolathur R. Murali (Allergy and Immunology): Debió considerarse granulomatosis de Wegener en el diagnóstico diferncial de este caso?

Dr. Metson: La presentación inicial podría haber sido debida a granulomatosis de Wegener o a cualquier otro proceso granulomatoso que afecte senos paranasales y órbita. Sin embargo, tales procesos no tienen hiperplasia de la mucosa con pólipos; mas bien tienen mucosa atrófica, membranas secas, costras, y perforaciones septales.

Dr. Cestari: Para los clínicos que hacen medicina asistencial, yo creo que hay varios puntos que debieran servir como aprendizaje de este caso:

1) Cuando uno ve un paciente con pérdida de visión, hacer el test de pinhole en consultorio (observando si la visión mejora mirando a través de un orifico de 2 mm).

2) Cuando se sospecha neuropatía óptica, hacer un test para discromatopsia (visión de colores) y explorar un defecto pupilar aferente.

3) Siempre recordar que sus hallazgos del examen físico son reales, aún si no están sostenidos por los hallazgos neuroradiológicos (La RMN puede no descubrir hallazgos que son demostrados por la TAC)

Diagnóstico Anatómico:
Sinusitis Fúngica Alérgica.


Traducción de:
Case 40-2008 — A 26-Year-Old Man with Blurred Vision
Dean M. Cestari, M.D., Ralph B. Metson, M.D., Mary E. Cunnane, M.D., and William C. Faquin, M.D., Ph.D.

CASE RECORDS OF THE MASSACHUSETTS GENERAL HOSPITAL.
Volume 359:2825-2833 December 25, 2008 Number 26.

The New England of Medicine


Conclusiones del Ateneo

Las sinusitis agudas son una causa frecuente de consulta en la práctica médica, por lo que los clínicos estamos familiarizados con el manejo de esta entidad. Los síntomas de las mismas incluyen congestión nasal, secreciones nasales purulentas, dolor facial, alteraciones del gusto, tos, sensación de peso cefálico sobre todo cuando el paciente se inclina hacia adelante, cefalea, fiebre y malestar general, y en el examen físico pueden verse edema de cornetes, costras nasales, purulencia de las secreciones de la cavidad nasal y de la faringe posterior, así como alteraciones de la transiluminación cuando se dirige un potente haz de luz sobre el área de proyección facial de los senos, y se intenta observar la misma en el paladar del paciente con la boca abierta.
Probablemente el mayor desafío para el médico clínico es diferenciar entre sinusitis viral de sinusitis bacteriana, y de esa manera, usar antibióticos sólo cuando están específicamente indicados. Una secuencia cronológica habitual en las sinusitis bacterianas agudas, es el comienzo con una enfermedad viral causando un resfrío simple, y mejorando espontáneamente al cabo de 7 a 10 días, a lo que luego de un intervalo libre de síntomas de 2 o 3 días, o continuando en forma ininterrumpida, aparecen un recrudecimiento de los síntomas asociado a cambio del aspecto claro de las secreciones nasales por purulencia de las mismas. Estas últimas son claras durante el cuadro de sinusitis viral y amarillo-verdosas a veces con sangre durante la sinusitis bacteriana. Probablemente este elemento ayuda a diferenciar entre los dos cuadros. Streptococcus pneumoniae y Haemophilus influenzae son los patógenos habituales de las sinusitis bacterianas, aunque estreptococos beta hemolítico, Staphylococcus aureus, y anaerobios pueden en ocasiones estar presentes.
Se estima que el uso indiscriminado e innecesario de antibióticos en rinosinusitis viral es muy alto, ocasionando exceso de gastos, y una inducción de resistencia bacteriana, en una patología de curación espontánea. Sin embargo, también se sabe que este uso amplio de antibacterianos ha contribuido a disminuir las potenciales y afortunadamente poco frecuentes complicaciones de las sinusitis bacterianas agudas incluyendo la extensión local (osteítis de los huesos de los senos, infección intracraneal y celulitis orbitaria) y diseminación de la infección al sistema nervioso central (con meningitis, absceso cerebral, o infección intracraneal de los senos venosos, incluyendo el seno cavernoso), descriptas más frecuentemente en la era pre-antibiótca.
La sinusitis fúngica alérgica es una rara complicación de las sinusitis, sobre todo cuando existe algún grado de obstrucción al drenaje de los senos. La presencia de hongos de especie aspergilus, así como otros en menor medida, colonizando los senos paranasales de estos pacientes, parecería disparar, sobre un fondo alérgico individual esta forma de sinusitis. Sin embargo, para algunos autores, la presencia del hongo parecería tener en esta entidad, un valor dudoso, en cuanto al rol patogénico, ya que el mismo coloniza a muchas personas sanas sin causar enfermedad. Es entonces un mecanismo innato de tipo alérgico lo que parecería crítico en la patogenia. Otro hecho que nos hace reforzar esta línea de pensamiento, es que el tratamiento es en base a corticoides y no a antifúngicos, de una manera análoga a lo que sucede con la aspergilosis broncopulmonar alérgica.
Si bien es cierto que cuando se presenta esta forma de sinusitis plantea diagnósticos diferenciales con sinusitis crónica, hay casos como los que se presentó en este ateneo que, por la agresividad de su presentación se asemejan a las formas agudas del síndrome.
La forma de presentación oftalmológica de este caso, nos hace reflexionar sobre la anatomía de la región de los senos paranasales, y de la órbita, el canal del nervio óptico etc. Muchas veces cuando tratamos procesos inflamatorios/infecciosos de la región, no reparamos en el hecho de que una delgada lámina ósea de no más de 1 mm!!! separa el seno esfenoidal del canal óptico.
Lo que debe quedarnos como enseñanza de este ateneo, además de refrescar la sinusitis alérgica fúngica por aspergilus y otros hongos, es relacionar una sintomatología oftalmológica como la visión borrosa y la pérdida de agudeza visual, con una complicación de sinusitis.
Es interesante la prueba de pinhole que fue utilizada en la exploración semiológica de este paciente, fácilmente reproducible en el consultorio, a través de la cual podemos diferenciar un vicio de refracción en el caso de mejorar la agudeza visual mirando a través de un orificio de 2 mm, de un problema más serio, de tipo orgánico. Y es también interesante la semiología del defecto pupilar aferente, por patología del nervio óptico o de la retina. La pupila de Marcus Gunn evidenciada con la prueba de haz de luz alternante, es una exploración que deberíamos realizar siempre en el consultorio cuando estamos frente a un paciente con alteraciones de la visión.
Recomiendo el siguiente enlace que reproduce la exploración práctica del defecto pupilar aferente:
http://retinapanama.com/paginas/medicos/art-47.htm



Bibliografía
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11) Ponikau JU, Sherris DA, Kern EB, et al. The diagnosis and incidence of allergic fungal sinusitis. Mayo Clin Proc 1999;74:877-884. [Abstract]
12) Gosepath J, Mann WJ. Role of fungus in eosinophilic sinusitis. Curr Opin Otolaryngol Head Neck Surg 2005;13:9-13. [CrossRef][Medline]
13) Kuhn FA, Swain R Jr. Allergic fungal sinusitis: diagnosis and treatment. Curr Opin Otolaryngol Head Neck Surg 2003;11:1-5. [CrossRef][Medline]

La Página no se actualizará hasta el 15/02/2010.

Hasta entonces.

MUJER DE 51 AÑOS CON LINFOMA ESPLÉNICO DE LA ZONA MARGINAL.

Una mujer de 51 años fue admitida a este hospital por anemia y esplenomegalia.

La paciente había estado bien hasta hacía 2 meses, cuando empezó a presentar fatiga, seguida por sudoración nocturna, sensación de plenitud en el cuadrante superior izquierdo del abdomen, saciedad temprana, edema en miembros inferiores, y disnea de esfuerzo. Se le prescribió furosemida pero los síntomas persistieron. Un mes antes de la admisión, fue internadada en otro hospital.
En el examen físico el bazo estaba agrandado y llegaba hasta la cresta ilíaca, y había edema en miembros inferiores. Una prueba de Coombs directa fue negativa para IgG y complemento. El resto de los tests de laboratorio se muestran en la Tabla 1, Tabla 2, y Tabla 3. Se transfundieron 2 unidades de glóbulos rojos. Una TAC de tórax, abdomen y pelvis, llevada a cabo después de la administración de sustancia de contraste mostró esplenomegalia (30 cm x 10 cm), ascitis y adenomegalias en múltiples sitios, incluyendo la base de cuello a la izquierda, el hilio esplénico, y la región periaórtica. Un test para HIV fue negativo.
En el 5º día de internación, el tiempo de tromboplastina parcial no corrigió con plasma normal en una relación de 1:1, y permaneció prolongado después de 2 horas. Tres unidades de plasma fresco-congelado fueron administrados, así como dos unidades adicionales de glóbulos rojos. Una biopsia de médula ósea fue realizada y la paciente fue dada de alta del hospital.

Tabla 1. Resultados de los Tests Hematológicos de Laboratorio.

Tabla 2. Resultado de los Tests Séricos Químicos e Inmunológicos.





















Tabla 3. Resultados de Estudios de Coagulación.













El examen anatomopatológico de la biopsia de médula ósea reveló agregados linfoides que representaban aproximadamente el 10% de la celularidad, y células linfoides intersticiales aumentadas. La citometría de flujo mostró células B con cadenas livianas kappa, que expresaban CD19 pero no CD5, CD23, CD10, y CD103. Tres semanas antes de la admisión, la paciente vió a un hematólogo en una clínica oncológica en otro hospital. Los resultados de laboratorio se muestran en las Tabla 1, Tabla 2, y Tabla 3. Se derivó al Centro de Cáncer de este Hospital, pero antes de ser vista, debió ser readmitida en otro hospital debido a empeoramiento de su estado general, edema en miembros inferiores, y fiebre de 38,6ºC, con sudoración nocturna. Los resultados de los tests de laboratorio se muestran en la Tabla 1, Tabla 2, y Tabla 3. Dos unidades de células rojas fueron transfundidas. En el segundo día, fue transferida a este hospital.
Muchos años antes se había diagnosticado carcinoma folicular de tiroides que había sido tratado con tiroidectomía e iodo radioactivo. La paciente tenía migrañas, temblor, depresión y ansiedad. Había fumado en el pasado pero no había tomado alcohol o usado drogas ilícitas. Su madre había tenido lupus eritematoso sistémico, enfermedad arterial coronaria, y stroke, y había fallecido a los 55 años. Su padre de 80 años tenía temblor, había tenido stroke, infarto de miocardio, y aneurisma cerebral. Sus tres hermanas estaban sanas. Ella vivía con su esposo y un hijo, y no trabajaba fuera de su casa. Sus medicamentos incluían citalopram, ziprasidona, clonacepan, lamotrigina, furosemida, zolpidem, levotiroxina, sulfato ferroso, y eletriptan según necesidad por sus cefaleas. No presentaba alergias a medicamentos.
En el examen estaba ansiosa. La temperatura era de 38,3 ºC, la TA de 110/68, el pulso de 105 latidos por minuto, la respiración de 18 por minuto, y la saturación de oxígeno de 96% mientras respiraba aire ambiente. Había leve ictericia en las conjuntivas. El abdomen estaba blando, sin dolor ni distensión. El bazo era duro e indoloro y llegaba a la cresta ilíaca. No había linfadenopatías. El resto del examen físico era normal. La sangre era de tipo A Rh-positiva; el panel de screening de anticuerpos era negativo. La glucemia era normal, los electrolitos, fósforo, magnesio, y fosfatasa alcalina así como la función renal eran normales; el test de Coombs directo era negativo, y el test para crioaglutininas era negativo.
El análisis de orina mostraba bilirrubina 1+. Un electrocardiograma era normal. La electroforesis de proteínas revelaba una paraproteina IgM kappa, y una marcada disminución de las inmunoglobulinas normales. Un test para anticuerpo y antígeno de superficie de hepatitis B y antígeno de hepatitis C (HCV) fueron negativos. Los niveles de vitamina B12 y folato eran normales. El resto de los resultados del laboratorio son mostrados en las Tabla 1, Tabla 2, y Tabla 3. Una TAC tóraco-abdómino-pélvica no mostró cambios en cuanto a la esplenomegalia y las linfadenopatías. Dos unidades de glóbulos rojos fueron transfundidos. Zolpidem y eletriptan fueron suspendidos, y el resto de las medicaciones continuadas. Se comenzó con ácido fólico, y se comenzó con vitamina K subcutánea.
El tercer día de hospital, hubo que administrar otras 2 unidades más de glóbulos rojos, y 4 unidades de plasma fresco congelado; el tiempo parcial de tromboplastina no corregía con plasma normal. Los niveles de los factores de coagulación II, V, y X estaban en rango normal. El anticuerpo IgM para hepatitis A fue positivo; el anticuerpo total para hepatitis A fue negativo.
El cuarto día de internación se llevó a cabo un procedimiento diagnóstico.

Diagnóstico Diferencial.

Los datos claves de la presentación en este caso son: esplenomegalia masiva, anemia, paraproteinemia, y coagulopatía. Podemos ver los estudios radiológicos?

La TAC de abdomen después de la administración de contraste (Figura 1) reveló esplenomegalia masiva, y algunos ganglios agrandados dispersos en las regiones para-aórtica e hiliar esplénica. El bazo mostró realce homogéneo del contraste, sin evidencias de masas o ruptura de la cápsula.

Figura 1. TAC de Abdomen.
Las imágenes coronal (Panel A), y axial (Panel B) muestran esplenomegalia (30 cm de largo mayor, Panel A) y ganglios linfáticos dispersos en la región para-aórtica y del hilio esplénico (flechas, Panel B).

















Aunque el diagnóstico diferencial de esplenomegalia es amplio, las entidades que pueden causar una esplenomegalia masiva que llegan hasta la pelvis son mucho menos. (Tabla 4) Yo consideraré primero el diagnóstico en base a los hallazgos clínicos y de laboratorio, antes de considerar la biopsia de médula ósea, y después usaré información adicional para estrechar las posibilidades diagnósticas. >

Tabla 4. Causas de esplenomegalia.

Entidades Benignas.

El único trastorno hematológico benigno que puede causar tan masiva esplenomegalia es la talasemia mayor, pero la edad de la paciente, y la ausencia de problemas hematológicos previos descartan este diagnóstico. Pocas infecciones pueden producir este grado de esplenomegalia, incluyendo leishmaniasis visceral, esplenomegalia palúdica hiperreactiva, y una infección pos Mycobacterium avium complex, aunque esas entidades son improbables en vista de la ausencia de antecedentes de viajes a áreas donde esos organismos sean endémicos, ausencia de inmunodeficiencia, y ausencia de otros signos o síntomas típicos de esas infecciones. La enfermedad de Gaucher (1,2) se presenta comúnmente con esplenomegalia, y citopenias, y, aunque típicamente se presente en la niñez, 20% de los pacientes tienen más de 30 años de edad en el momento del diagnóstico; así, debe ser considerada en adultos con esplenomegalia masiva. (2) Esta paciente no tiene historia familiar conocida de esta enfermedad, no es miembro de un grupo étnico que tenga alta prevalencia de la enfermedad, no tiene hepatomegalia o enfermedad ósea, y tiene una profunda anemia y síntomas sistémicos, que no son característicos de la enfermedad de Gaucher.

Enfermedades Mieloproliferativas.

Las enfermedades mieloproliferativas son enfermedades clonales de la stem-cell caracterizadas clínicamente por el aumento en una o más líneas celulares. Ellas a menudo tienen esplenomegalia. Entra esas enfermedades, la mielofibrosis idiopática crónica puede presentarse con citopenias y esplenomegalia. Sin embargo, este trastorno, se caracteriza por una prominente fibrosis de la médula ósea, resultando en los hallazgos característicos de la sangre periférica, incluyendo células rojas nucleadas, células rojas en lágrima (teardrop erythrocytes), y precursores de células blancas, ninguna de las cuales son reportadas en este caso.

Linfomas de Células-B.

Muchos linfomas pueden afectar el bazo y presentarse cono esplenomegalia. El linfoma difuso de células B grandes es el linfoma más común en adultos en los EE-UU, pero no se presenta comúnmente con esplenomegalia en ausencia de enfermedad nodal o extranodal, y produce típicamente masas dentro del bazo, más que agrandamiento difuso del mismo. El linfoma folicular y del manto, a menudo se presentan con esplenomegalia, y pueden tener compromiso difuso, pero ambos usualmente, tienen también linfadenopatías generalizadas. Ninguna de esas entidades comúnmente produce paraproteinemia IgM.
La leucemia linfocítica crónica, o linfoma linfocítico pequeño es una neoplasia de células B indolente, en pacientes de más de 50 años, que frecuentemente afecta el bazo, así como la sangre periférica y ganglios linfáticos.(3) Puede verse aquí hipogamaglobulinemia y paraproteína monoclonal, como en este paciente, pero el tamaño de la esplenomegalia en ausencia de linfocitosis periférica sería muy inusual.
El linfoma linfoblástico infiltra típicamente la médula ósea, los ganglios linfáticos, el bazo, y otros órganos, y a menudo produce una paraproteína IgM, un síndrome conocido como macroglobulinemia de Waldenström. (3) La paraproteína IgM está a menudo asociada con hiperviscosidad y fenómenos autoinmunes, incluyendo citopenias, y puede también unirse a factores de coagulación, produciendo una coagulopatía, que fue un notable hallazgo en esta paciente. El nivel de IgM en la macroglobulinemia de Waldenström está usualmente por encima de 3 grs /dl, y, aunque los criterios diagnósticos para esta enfermedad no se definen por un nivel sérico mínimo de IgM, en este paciente, el nivel relativamente bajo de IgM a pesar de la gran masa tumoral en el bazo, argumentan en contra de ese diagnóstico.
La leucemia de células peludas, pilosas o tricoleucemia, también se presenta con esplenomegalia y pancitopenia, (3) característicamente con monocitopenia. La médula ósea está virtualmente siempre afectada, y en sangre periférica pueden ser identificadas células malignas con proyecciones citoplasmáticas circunferenciales; ellas no fueron vistas en este caso. Esta paciente tenía esplenomegalia masiva sin gran cantidad de poliadenopatías, lo cual podrían ser compatibles con esta enfermedad, aunque la ausencia de pancitopenia y monocitopenia argumenta contra el diagnóstico de leucemia de células pilosas, como también lo hace la paraproteinemia, que no es característica de esa enfermedad. El infiltrado de la leucemia de células pilosas en la médula ósea es característico obtenido por biopsias por trepanación, y los hallazgos de la biopsia de médula ósea ayudarán a distinguir de otras entidades.
El linfoma de la zona marginal esplénico, un raro linfoma de células-B, es una enfermedad indolente que afecta el bazo y la médula ósea, merece consideración. Los pacientes se presentan típicamente con esplenomegalia (que puede ser masiva), mínima cantidad de linfadenopatías, y anemia; linfocitos vellosos circulantes y paraproteína IgM pueden ser vistos, pero el síndrome de hiperviscosidad es raro. (3,5,6,7,8,9) Los fenómenos autoinmunes son comunes, (10)particularmente la anemia hemolítica autoinmune, pero también han sido reportados púrpura trombocitopénica autoinmune, anticuerpos IgM anticardiolipinas, y anticoagulante lúpico. (10,11,12,13,14) Una asociación con hepatitis C es reportada en algunas partes del mundo. (15) Los hallazgos clínicos y de laboratorio de esta paciente encajan perfectamente con el diagnóstico de linfoma de la zona marginal esplénica.

Linfomas de Células-T.

Los linfomas de células T son mucho menos comunes que los linfomas de células-B, representando tan solo el 12% de los linfomas no-Hodgkin. (3) Hay muy pocos de ellos que presentan esplenomegalia predominante y debemos considerarlos.
La leucemia prolinfocítica de células-T típicamente se presenta con esplenomegalia masiva; sin embargo, los pacientes usualmente tienen marcada linfocitosis con recuento de glóbulos blancos elevados a diferencia de nuestra paciente.
La leucemia linfocítica de células-T grandes granular, se presenta con esplenomegalia, (3) sin linfadenopatía, y con modesta linfocitosis caracterizada por grandes linfocitos granulares y neutropenia. Los fenómenos autoinmunes, incluyendo anemia hemolítica, ocurren frecuentemente, (16) pero la esplenomegalia es raramente tan masiva como la encontrada en nuestra paciente, y, este hecho asociado a la ausencia de neutropenia hace a este diagnóstico improbable.
El linfoma de células-T hepatoesplénico (3) se presenta con hepatoesplenomegalia y citopenias, más a menudo trombocitopenia y anemia, sin compromiso de la sangre periférica con células neoplásicas, ni linfadenopatías, similar a lo encontrado en nuestra paciente. Esta enfermedad, típicamente afecta hombres entre los 20 y los 30 años, muchos de los cuales tienen inmunosupresión después de un transplante de órgano sólido (17,18); sin embargo, pueden ser afectadas también mujeres mayores. El sexo de nuestra paciente, su edad, la ausencia de hepatomegalia, y un recuento de plaquetas normal, hacen a este diagnóstico improbable.

Anemia.

Esta paciente también tiene anemia y un tiempo de tromboplastina parcial anormal. Pueden estos elementos ayudar al diagnóstico? El recuento aumentado de reticulocitos sugiere aumento de destrucción de glóbulos rojos, o sangrado. Este recuento aumentado de reticulocitos asociado a la combinación de LDH aumentada, una haptoglobina sérica indetectable, y un aumento de la bilirrubina indirecta son todos altamente específicos de anemia hemolítica. (19)
Los defectos intrínsecos de los glóbulos rojos son poco probables en este caso. Causas extrínsecas que actúan sobre los glóbulos rojos pueden ser clasificadas como inmunes o no inmunes. Esta paciente no tiene evidencias clínicas de síndromes asociados con hemólisis mecánica, o la presencia de esquistocitos en sangre periférica. La destrucción mecánica vía secuestro esplénico es probable en esta paciente con esplenomegalia masiva, pero, por si misma, no justifica el aumento progresivo de los requerimientos transfusionales. El nivel de LDH parece desproporcionadamente elevado; aunque los linfomas por si mismos producen elevación de la LDH, esto es inusual en el caso de linfomas indolentes.
Aunque esta paciente tiene un test de Coombs directo negativo, 3% a 7% de las anemias hemolíticas autoinmunes por anticuerpos calientes, pueden dar tests de Coombs negativos. (20) El test de Coombs de rutina evalúa la unión de IgG y complemento a los glóbulos rojos. Un test negativo puede resultar de la presencia de la presencia de autoanticuerpos IgA o IgM calientes. Esta paciente tenía una paraproteína IgM, que puede haber estado funcionando como anticuerpo caliente, causando anemia hemolítica autoinmune, junto a otros epifenómenos, incluyendo la anticardiolipina IgM y un análisis falso positivo para hepatitis A (IgM anti HAV).

Coagulopatía.

El diagnóstico diferencial de coagulopatía es guiado por el patrón de prolongación del tiempo de protrombina, del tiempo de tromboplastina parcial (aPTT), y del tiempo de trombina. Inicialmente la coagulopatía de esta paciente se caracterizó por una aumento del tiempo de protrombina y del tiempo de tromboplastina parcial, con un tiempo de trombina normal. El tiempo de protrombina fue corregido después del tratamiento con vitamina K y plasma presco congelado, sugiriendo una leve deficiencia nutricional, quedando solo un tiempo de tromboplastina parcial prolongado. La enfermedad de Von Willebrand adquirida así como los inhibidores adquiridos de los factores VIII, IX, y X han sido reportados en pacientes con enfermedades linfoproliferativas, (21,22, 23, 25, 25, 26) pero el tiempo de tromboplastina parcial de esta paciente no se corrigió ni in vitro ni in vivo por plasma normal, hallazgos que argumentan contra deficiencia de factores. Un panel de screening para enfermedad de Von Willebrand o para inhibidores de factores fue negativo, pero se encontró un anticoagulante lúpico que fue la causa del tiempo prolongado de tromboplastina parcial.

Resumen y conclusiones.

En esta mujer de 51 años con esplenomegalia masiva, mínima linfadenopatías, anemia aislada, y paraproteinemia IgM leve, el diagnóstico de linfoma de la zona marginal esplénica es el más probable. La anemia hemolítica y la coagulopatía son hallazgos característicos de esta enfermedad y apuntalan más aún el diagnóstico. El próximo paso es confirmar el diagnóstico por PAMO y biopsia de médula ósea, así como testear la médula ósea y la sangre periférica con citometría de flujo. Una población de células-B clonal fue positiva para CD19 y negativa para CD5, CD10, y CD23, hallazgo consistente con este diagnóstico; sin embargo, ese inmunofenotipo, no es específico de los linfomas de la zona marginal, y pueden ser vistos en los linfomas linfoplasmocíticos, en la leucemia de células pilosas, en el linfoma folicular o en el linfoma de las células del manto. La característica del infiltrado en la médula ósea obtenida por biopsia por trepanación y en el bazo son útiles en distinguir entre estas entidades. Así, el primer procedimiento diagnóstico fue obtener las muestras de la médula ósea previas para reveerlas. Además, dado la masiva esplenomegalia asintomática, se llevó a cabo esplenectomía, terapéutica y diagnóstica.

Diagnóstico del Dr. Jeremy S. Abramson:

Linfoma de la zona marginal esplénica, con anemia debida a hemólisis autoinmune Coombs negativa y secuestro esplénico, con prolongación del tiempo de tromboplastina parcial debido a anticoagulante lúpico.

Discusión Patológica.

El examen anatomopatológico de la biopsia de médula ósea llevada a cabo en otro hospital confirmó la presencia de agregados de células-B pequeñas, alguna de las cuales se presentaron dentro de los senos medulares. (Figura 2A). Este patrón de infiltración excluye el diagnóstico de leucemia de células pilosas, que produce una infiltración intersticial difusa, más que un infiltrado nodular. La presencia de infiltración sinusoidal es característica pero no específica del linfoma de la zona marginal esplénica. Las células no muestran diferenciación plasmocítica prominente. El examen de la sangre periférica mostró ocasionales linfocitos levemente agrandados con citoplasma moderadamente abundante conteniendo proyecciones vellosas no circunferenciales (Figura 2A, inserto inferior) La citometría de flujo de la sangre periférica confirmó la presencia de una población de células-B expresando cadenas livianas kappa, pero sin marcadores específicos de ningún subtipo especial de linfoma-B de células pequeñas. La combinación de estos hallazgos morfológicos e inmunofenotípicos son característicos del linfoma de la zona marginal esplénica. (27,28)

Figura 2. Médula ósea, Sangre Periférica, y Bazo.
La muestra de médula ósea (Panel A) contiene múltiples agregados linfoides mal circunscritos y no paratrabeculares agregados linfoides (flecha) y linfocitos intersticiales aumentados; los linfocitos constituyen un 10% de la celularidad de la médula. Los agregados linfoides y los linfocitos intersticiales son principalmente células-B CD20+ (Panel A, inserto arriba); la tinción CD20 revela una distribución linear de algunas células-B, sugiriendo localización dentro de los sinusoides óseos. Un frotis de sangre periférica (Panel A, inserto abajo) muestra ocasionaleslinfocitos levemente agrandados, con cromatina levemente abierta, pequeños nucléolos, y un moderadamente abundante citoplasma basófilo pálido con proyecciones citoplasmáticas vellosas (flecha).
En el examen macroscópico de la superficie de corte del bazo (Panel B), hay una relativa prominencia de la pulpa blanca, con nódulos que van de 0,1 a 0,3 cm de diámetro. En el examen microscópico, los nódulos de la pulpa blanca están expandidos y reemplazados por un infiltrado monomorfo, pequeños linfocitos con nucleos irregulares y escaso a moderadamente abundante citoplasma (Panel B inserto).Cluster de células similares son vistos también en la pulpa roja. Las tinciones inmunohistoquímicas muestran que las células atípicas son células –B CD20+ (Panel D). La fuertemente coexpresada cadena pesada IgM pero no IgD con cadenas livianas kappa por hibridización in situ no se muestran.



El bazo pesaba 2,42 kg. El examen macroscópico mostraba prominencia de la pulpa blanca sin lesiones de masa (Figura 2B). El examen histológico mostró que la pulpa blanca estaba reemplazada por un infiltrado monomorfo de pequeñas células que tenían núcleo irregular y un moderadamente abundante citoplasma pálido similar al de la médula ósea (Figura 2C e inserto). Pequeños clusters de células de apariencia similar estaban presentes en la pulpa roja. Un infiltrado similar estaba presente en un bazo accesorio y en un ganglio linfático hiliar esplénico. El análisis por citometría de flujo del tejido esplénico confirmó la presencia de una población de células-B con el mismo inmunofenotipo del visto en la sangre periférica. La tinción inmunohistoquímica reveló células B CD20 (Figura rD) que expresaban fuertemente cadenas pesadas IgM, con con cadena liviana kappa por hibridización iu situ, y carencia de IgD. El análisis citogenético del tejido esplénico reveló un cariotipo femenino normal sin deleción de 7q21-32 por hibridización in situ fluorescente. El hallazgo morfológico e inmunofenotípico es diagnóstico de linfoma de la zona marginal esplénico.
El linfoma de la zona marginal esplénico deriva su nombre del hecho que en muchos casos, las células neoplásicas expanden las zonas marginales hasta la periferia de los folículos de pulpa blanca; sin embargo, también compromete el resto del folículo, y en muchos casos, tal como este, la acentuación en la zona marginal no se ve. Aunque originalmente se creía que correspondía a centro post-germinal, la célula B de la zona marginal, no se conoce su contrapartida. El inmunofenotipo y los hallazgos genéticos de los linfomas de la zona marginal esplénica son heterogéneos y puede predecirse su pronóstico. (29,30,31) Los casos que carecen de hipermutación somática en los genes de la región variable de las inmunoglobulinas, tienen pérdida de 7q21-32, y expresan IgD tienden a tener un curso clínico más agresivo que los que carecen de estos hallazgos. El análisis mutacional de la región variable de la cadena pesada de la inmunoglobulina no es rutinariamente llevada a cabo, pero en este caso, la ausencia de IgD y los hallazgos citogenéticos normales sugieren la presencia de hipermutación y predicen un pronóstico favorable.
El anticoagulante lúpico y el anticuerpo anticardiolipina detectados en esta paciente son autoanticuerpos adquiridos dirigidos contra los complejos proteína-fosfolípidos, que están asociados con riesgo aumentado de trombosis tanto arterial como venoso. (32) Aunque promueve hipercoagulabilidad, el anticoagulante lúpico prolonga los tiempos de coagulación in vitro debido a que se une a los fosfolípidos e interfiere con su capacidad de servir como cofactores de coagulación. (33) Por esta razón, los factores VIII y XII pueden no ser adecuadamente cuantificados en esta paciente con el uso de técnicas standard basadas en el tiempo de tromboplastina parcial. Los aparentemente bajos niveles de factores IX y XI reportados en otro laboratorio, antes de que se supiera de la presencia de un anticoagulante lúpico, es probablemente una falsa subestimación debido a la interferencia del anticoagulante lúpico. Los autoanticuerpos encontrados en esta paciente, y otros encontrados en los linfomas de la zona marginal esplénica (11,12,13,14,34) pueden representar un efecto autoinmune de la IgM producida por el linfoma, que en esta enfermedad, como en algunos otros linfomas, frecuentemente tienen regiones variables que son típicas de autoanticuerpos (14,30,31) En otros casos, los autoanticuerpos pueden resultar de estimulación indirecta por las células –T de antígenos independientes, que promueven la expansión clonal de las células-B. (14,31)

Discusión del Manejo.

Aunque virtualmente todos los pacientes con linfoma de la zona marginal esplénica se presentan como lo hizo esta paciente, con estadio IV de enfermedad, el pronóstico es generalmente favorable con una sobrevida media de 10 años desde el diagnóstico. (7,9,10) Los factores de mal pronóstico incluyen anemia, hipoalbuminemia, y elevado nivel de LDH, que han sido incorporados en un modelo predictor de sobrevida a los 5 años que va de 56% de sobrevida a los 5 años en la cohorte de peor pronóstico hasta sobrevidas de 83% a los 5 años en la cohorte de pronóstico más favorable. (5) Otros hallazgos clínicos de pronóstico adverso incluyen linfocitosis, la presencia de paraproteína, una elevada beta2 microglobulina, y el compromiso de órganos no-hemopoyéticos. (7.9,10) En base a estos factores, esta paciente estaba en la cohorte de peor pronóstico. Dado que su enfermedad no puede ser curada, nuestro objetivo fue prolongar su sobrevida, tratar los síntomas, y prevenir las complicaciones. Si ella hubiese estado asintomática, podría haber sido mantenida en seguimiento sin tratamiento (5,35); sin embargo, el tratamiento estaba indicado debido a esplenomegalia sintomática, citopenias, síntomas sistémicos, y complicaciones autoinmunes.
Nuestras opciones incluían esplenectomía, irradiación esplénica, quimioterapia, y terapia con el anticuerpo monoclonal rituximab. (36,37,38) Si ella hubiera tenido infección por HCV, el tratamiento con interferón/ribavirina hubiera probablemente producido alguna respuesta. (39,40) Dado que la quimioterapia sistémica con agentes alquilantes y análogos de las purinas, efectivos en otros linfomas, ha sido desalentador en esta enfermedad, la estrategia más común es la esplenectomía sola. Esto puede producir respuestas sostenidas, (6, 10, 35, 41) incluyendo la resolución de las citopenias, los síntomas B (fiebre, pérdida de peso no buscada, y sudoración nocturna), y paraproteinemia, (10,41) y la resolución parcial o completa de las complicaciones autoinmunes tales como la anemia hemolítica. Se administró heparina de bajo peso molecular como profilaxis perioperatoria contra la trombosis y después fue discontinuada. Después de la esplenectomía, el hematocrito y la hemoglobina volvieron a valores normales en el término de 6 semanas, pero la LDH permaneció alta y la haptoglobina baja, sugiriendo que la hemólisis persistía. El tiempo de tromboplastina parcial se normalizó, pero el nivel de anticardiolipina IgM permaneció elevado, y el nivel de paraproteína disminuyó pero no desapareció. Una pequeña población de células B clonales persistió en la sangre periférica, dtectada por citometría de flujo. Ella inicialmente fue seguida sin ninguna otra intervención terapéutica para el linfoma.
Desafortunadamente, 15 meses después de la esplenectomía, recurrió la fatiga, y la paciente volvió a anemizarse, con recurrencia de la elevación de la paraproteína IgM, un elevado nivel de anticardiolipina IgM, un débilmente positivo test de Coombs para complemento pero no para IgG (hallazgo consistente con actividad de autoanticuerpo IgM de su paraproteína), y linfadenopatías retroperitoneales.
Se diagnosticó una trombosis venosa profunda, y se comenzó terapia con heparina de bajo peso molecular. Una biopsia con aguja de un ganglio retroperitoneal con control por TAC fue realizada para descartar transformación a linfoma-B difuso de células grandes. La biopsia mostró recurrencia del linfoma de zona marginal. Se comenzó tratamiento con rituximab, ciclofosfamida, vincristina y prednisona; la anemia se resolvió rápidamente, las linfadenopatías disminuyeron, y los niveles de paraproteínas y anticuerpos anticardiolipinas cayeron. Ella está actualmente en el 7º de los 8 ciclos planeados de tratamiento y está respondiendo con una reducción de las linfadenopatías y una disminución en el nivel de paraproteínas.

Diagnóstico Anatómico:
Linfoma de la zona marginal esplénico, con paraproteína IgM, anticuerpos antifosfolipídicos (anticoagulante lúpico e IgM anticardiolipina), y anemia hemolítica autoinmune.

Traducción de:
Case 39-2008 — A 51-Year-Old Woman with Splenomegaly and Anemia
Jeremy S. Abramson, M.D., Manjil Chatterji, M.D., and Aliyah Rahemtullah, M.D.
Volume 359:2707-2718 December 18, 2008 Number 25
CASE RECORDS OF THE MASSACHUSETTS GENERAL HOSPITAL

Fuente:
From the Cancer Center (J.S.A.) and the Departments of Radiology (M.C.) and Pathology (A.R.), Massachusetts General Hospital; and the Departments of Medicine (J.S.A.), Radiology (M.C.), and Pathology (A.R.), Harvard Medical School.

Conclusiones del Ateneo:

No es infrecuente que una enfermedad hematológica se presente con sintomatología dispéptica por crecimiento desmesurado del bazo, llevando a los pacientes a consultar por síntomas como distensión abdominal, pesadez posprandial, y saciedad precoz por compresión de dicha víscera sobre el estómago. Clásicamente la leucemia mieloide crónica se presenta de esta manera.
No hay muchas causas de esplenomegalia gigante (cuando el bazo rebasa la línea media del abdomen alcanzando la cresta ilíaca). Los libros básicos antiguos de Medicina Interna mencionan a la leucemia mieloide crónica, la policitemia vera, la metaplasia mieloide, el paludismo, el kala-azar, y la enfermedad de Gaucher. Curiosamente no mencionaban a los linfomas dentro de las causas. Sin embargo, todos hemos tenido oportunidad de ver linfomas (no-Hodgkin) con esplenomegalias gigantes, a veces inclusive a forma de comienzo esplénico, y como única manifestación de enfermedad.
Este caso, analiza el espectro clínico de los linfomas no Hodgkin de células B, y el nivel de complejidad que requiere hoy día su categorización, y su ubicación en la intrincada clasificación de los mismos.
En el estudio y clasificación de estas enfermedades intervienen elementos clínicos que van desde la edad y el sexo del paciente, datos del examen físico que van desde la presencia o no de esplenomegalia (gigante en este caso) la profusión o no de linfadenopatías, el compromiso de órganos extralinfáticos, el tiempo de evolución, la sintomatología, el laboratorio, las imágenes, asociado a una adecuada tipificación morfológica, inmunofenotípica, citogenética y molecular entre otros datos, en un contexto de certificación de clonalidad por técnicas de citometría de flujo.En este caso se agregaron elementos de interés clínico como la presencia de una paraproteinemia sintomática, fenómenos de autoinmunidad caracterizados por anemia hemolítica autoinmune, la presencia de anticoagulante lúpico y anticuerpos anticardiolipinas, además de resultados falsos positivos para el virus HAV, producto de la paraproteína IgM.

El linfoma de la zona marginal esplénico es una enfermedad neoplásica de células B poco frecuente, que se desarrolla, como su nombre lo indica, en la zona marginal del bazo. La zona marginal es la que rodea a la región del manto del folículo germinal secundario del bazo, aunque también se localiza en todos los órganos linfáticos, ganglios, placas de Peyer amígdalas etc.
El linfoma de la zona marginal esplénico, es un linfoma de bajo grado, indolente, de lenta evolución. La paciente que nos ocupa, sin embargo, se presentó con manifestaciones de enfermedad aguda/subaguda de 2 meses de evolución. El motivo de esta forma de comienzo, es que ella en realidad consulta por su síndrome anémico (hematocrito de 21%) ocasionado por anemia hemolítica autoinmune secundaria a paraproteína IgM. Este cuadro agregado, así como la presencia de otros autoanticuerpos que le ocasionaban un síndrome antifosfolipídico contribuyeron a la riqueza signo sintomatológica, haciendo que una enfermedad crónica se manifestara por un cuadro relativamente agudo.
La esplenomegalia gigante está descripta en esta entidad, a veces como primera manifestación de la misma, lo que nos obliga a considerarla en el diagnóstico diferencial de las esplenomegalias gigantes a partir de ahora.


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Ensamblando una Historia Coherente.

En este ejercicio clínico se presenta un caso que es discutido por un médico internista al que se le van proporcionando datos de la historia clínica en forma secuencial, y este analiza el cuadro a la luz de los nuevos elementos, de una manera análoga al proceso diagnóstico en la práctica real de la medicina.



Un paciente Israelí de 44 años, trabajador agropecuario, que vivía en el Valle del Jordán fue admitido al hospital por un cuadro de 2 semanas de fiebre, ictericia, y malestar general. Su historia familiar no mostraba antecedentes de importancia. No tenía antecedentes de enfermedades hepáticas. No tomaba leche no-pasteurizada, ni consumía alcohol. No fumaba ni usaba drogas, era heterosexual y no tomaba medicamentos.



Aunque fiebre y malestar son síntomas inespecíficos que pueden ser atribuidos a casi cualquier proceso inflamatorio, el paciente claramente tiene compromiso del sistema hepatobiliar. Yo descartaría primero hepatitis aguda, aunque una causa obstructiva debe ser tenida en cuenta, aún en ausencia de dolor abdominal. Dado que el paciente vive cerca del Desierto de Judea, yo estaría preocupado por muchas enfermedades exóticas, incluyendo leishmaniasis, brucelosis, malaria, toxoplasmosis, tuberculosis, y rickettsiosis.



La temperatura del paciente era de 37,8ºC. Había unas pequeñas adenomegalias cervicales blandas. No había soplos. El bazo y el hígado se palpaban 4 cm debajo del reborde costal. No había otras alteraciones en el examen físico.



Los hallazgos en este punto pueden ser indicativos de hepatitis viral aguda. Yo solicitaría estudios de rutina, incluyendo recuentos de sangre, un frotis de sangre periférica, y tests de función hepática. Yo además ordenaría cultivos de sangre y tests serológicos específicos para descartar algunos agentes infecciosos determinados, incluyendo hepatitis A, hepatitis B, hepatitis C, virus de Epstein-Barr (EBV), y citomegalovirus (CMV).



Los resultados de laboratorio incluian una eritrosedimentación normal; hemoglobina 13,2 g/dl; volumen corpuscular medio de 84,7 u3; recuento de glóbulos blancos 8100/mm3 con 90% de neutrófilos y 10% de linfocitos atípicos; y plaquetas 271.000/mm3. Los resultados de los tests de función hepática son los siguientes: TGO 111 U/litro (normal 6 a 53); TGP 134 U/litro (normal 7 a 40); FAL 417 U/litro (normal 40 a 130); bilirrubina total 3,6 mg/dl (normal 0,1 a 1); albúmina sérica 3,8 g/dl; y un tiempo de protrombina normal. El paciente tenía altos títulos de anticuerpos IgM anti EBV, pero los tests para otros anticuerpos antivirales fueron negativos.
Los hemocultivos eran estériles.



Los hallazgos clínicos y de laboratorio son compatibles con hepatitis viral aguda causada por EBV. Lo único que llama la atención es la edad del paciente, dado que la mayoría de los sujetos con este cuadro son más jóvenes.



Se hizo diagnóstico de mononucleosis infecciosa con hepatitis. La ictericia del paciente y el malestar mejoraron con medidas generales, y fue dado de alta del hospital.
Ocho semanas más tarde, sin embargo, reapareció la fiebre, acompañada de escalofrios. Su temperatura era de 40 ºC, y fue rehospitalizado.



El segundo episodio de fiebre, acompañado ahora por escalofrios, me hace sospechar que el diagnóstico inicial amerita reevaluación. Yo repeteiría el examen físico, haría investigaciones de laboratorio más extensas, y buscaría causas infecciosas alternativas.



El paciente impresionaba en muy mal estado general. Había perdido 7 kg de peso en las últimas 8 semanas. Su temperatura era de 39,8ºC; su presión arterial era de 100/60 mmHg; su frecuencia cardíaca de 98 por minuto, y su frecuencia respiratoria de 18 por minuto. El examen cardíaco era normal excepto por un soplo sistólico grado 1/6 a 2/6 en el apex. Excepto por hepatoesplenomegalia, el resto del examen físico era normal.



En este punto, mi plan diagnóstico se orienta a sepsis; yo obtendría numerosos hemocultivos. Buscaría otro probable foco de infección, tal como el aparato urinario, pulmones, huesos, y piel. El hallazgo más relevante en este contexto es la aparición de un soplo cardíaco nuevo. Una evaluación completa para descartar endocarditis debe ser realizada, incluyendo un ecocardiograma en forma inmediata. La pregunta es, si iniciar tratamiento inmediatamente una vez tomadas las muestras para los diferentes cultivos, o tratar sintomáticamente al paciente asumiendo que el soplo es de origen funcional, como resultado de los cambios hemodinámicos causados por la fiebre alta. Un cuidadoso seguimiento es esencial.



La eritrosedimentación era de 120 mm en la primera hora. Los resultados de los tests de laboratorio fueron los siguientes: hemoglobina 8 g/dl; volumen corpuscular medio, 85 u3; recuento de glóbulos blancos 8200/mm3, con 90% de neutrófilos y algunos linfocitos atípicos en sangre periférica; un recuento de plaquetas normal; aspartato aminotransferasa 458U/L; alaninoaminotransferasa 690 U/L; FAL 717 U/L; bilirrubina total 4,4 mg/dl; bilirrubina directa 3,8 mg/dl. El tiempo de protrombina fue nuevamente normal. Los cultivos de sangre y orina fueron estériles, y los tests serológicos para fiebre tifoidea, brucelosis, toxoplasmosis, fiebre Q, y otras rickettsias, y psitacosis fueron negativos; no se observaron parásitos.



La eritrosedimentación elevada es inespecífica, aunque un marcado aumento dentro de 8 semanas es completamente remarcable. La endocarditis es una de las pocas enfermedades en que hay a menudo correlación directa entre el curso y la severidad de la enfermedad, con la velocidad de la sedimentación globular. La anemia normocítica es probablemente corresponde a la anemia de los trastornos crónicos, pero una biopsia de médula ósea puede estar indicada tanto para el examen morfológico, como para cultivos para tuberculosis brucelosis y leishmaniasis. En este punto, una Rx de tórax y abdomen están también indicadas.



Una biopsia de médula ósea reveló una aplasia pura de glóbulos rojos con precursores de las otras series normales.



Una aplasia pura de glóbulos rojos puede ser causada por una variedad de trastornos, los más relevantes de los cuales son una variedad de agentes infecciosos, incluyendo parvovirus, HIV, parotiditis, CMV, EBV, y virus de hepatitis. La leucemia de células T es otra posibilidad.



La Rx de tórax mostró derrame pleural bilateral pequeño. La ecografía abdominal confirmó la presencia de leve a moderada hepatoesplenomegalia, y la TAC reveló múltiples infartos esplénicos, un posible infarto renal derecho y cardiomegalia.


Cuál es el diagnóstico?


La combinación de fiebre alta, anemia, nuevo soplo cardíaco, e infartos esplénicos es casi patognomónico de endocarditis. Un ecocardiograma está urgentemente indicado.

Tres días después, de que el soplo fuera escuchado, el paciente desarrolló súbitamente edema agudo de pulmón. Una disminución de la intensidad del primer ruido cardíaco con un soplo holosistólico grado 3 sobre el área mitral, irradiándose a la axila fue escuchado, y fueron observadas hemorragias en astilla en los lechos ungueales de las manos. Un ecocardiograma bidimensional reveló una vegetación en la válvula mitral.


El paciente tiene endocarditis con cultivos negativos. La descompensación hemodinámica es indicación de urgente tratamiento que incluya antibióticos de amplio espectro.


El paciente fue transferido a una unidad de cuidados intensivos, y se comenzó tratamiento con nitratos, enalapril, furosemida, digoxina, vancomicina, tetraciclina, gentamicina, y metronidazol. Un ecocardiograma transesofágico reveló una buena función ventricular, moderada a severa regurgitación mitral, y una única vegetación de la valva posterior mitral.


Aunque el paciente fue adecuadamente tratado con antibióticos cubriendo el espectro de endocarditis a cultivos negativos, el tiene un severo fallo cardíaco congestivo, y su válvula mitral debe ser reemplazada.


El reemplazo de la válvula mitral fue llevado a cabo 5 días después de que desarrollara fallo cardíaco. Una vegetación de 1,5 cm fue encontrada en la valva posterior de la válvula mitral con perforación e invasión del anillo. Había también una vegetación en la valva anterior de la mitral. Después de la cirugía, el paciente mejoró gradualmente. Él permaneció hemodinámicamente estable, sin signos clínicos de fallo cardíaco. Una semana después de la cirugía, cuatro cultivos de sangre obtenidos justo antes de la operación fueron informados como positivos para Haemophilus parainfluenzae. Todos los demás cultivos siguieron siendo negativos.

H parainfluenzae es un agente inusual de endocarditis infecciosa. Yo ajustaría el régimen antibiótico de acuerdo a la sensibilidad in vitro del agente y probablemente incluya tanto ampicilina como un aminoglucósido.


La terapia antibiótica fue cambiada a ampicilina solamente, 12 gramos por día durante 6 semanas. El paciente gradualmente se recuperó, y su nivel de hemoglobina y los tests de función hepática volvieron a lo normal.


Comentario.

Muchas preguntas intrigantes surgen de la enfermedad de este paciente.
1) Tuvo hepatitis por virus de Epstein-Barr, y si así fuera, porqué a esta edad?

2) Cuál es la causa de la aplasia pura de glóbulos rojos?

3) Porqué desarrolló endocarditis, y porqué el organismo es una especie tan inusual?

4) Debió llegarse antes al diagnóstico?

5) Cuán urgente era el reemplazo valvular?

Más que enfrentarnos con estas preguntas, nosotros elegimos tratar de desarrollar una explicación coherente para los principales elementos de este caso.
Al inicio de los síntomas, el paciente tuvo un cuadro compatible con injuria hepática aguda, una eritrosedimentación normal, y ninguna manifestación de endocarditis. Hubo un largo período cuando él dejo de tener fiebre entre su enfermedad inicial y la segunda fase de su enfermedad. Esas observaciones argumentan a favor de la hipótesis que la endocarditis bacteriana desarrolló varias semanas después del inicio de su primera enfermedad, que nosotros creimos que se trataba de hepatitis por virus de Epstein-Barr. Si bien existen resultados falsos positivos por anticuerpos para virus de Epstein- Barr en endocarditis infecciosa, (1) nosotros creemos que este fue un resultado verdadero positivo.
La causa de la aplasia pura de glóbulos rojos nunca fue identificada. Una aplasia pura de glóbulos rojos aguda reversible es una complicación bien conocida de una variedad de infecciones incluyendo algunos virus mencionados por el médico que discutió el caso, así como infecciones con algunas bacterias, tales como meningococos y estafilococos (2). La endocarditis no es una causa conocida de anemia pura de glóbulos rojos, y nosotros nos orientamos más a atribuir la anormalidad hematológica a la infección por EBV en este paciente.
El hallazgo de endocarditis infecciosa en este paciente fue sorprendente, dado que el paciente nunca tuvo enfermedad valvular preexistente, ni ninguna otra causa de inmunocompromiso. (3) Muy a menudo, la historia de los pacientes con endocarditis provee pistas de gran valor diagnóstico, (4) pero en este caso, el paciente no tenía antecedentes de enfermedad cardíaca, y el soplo que apareció durante la segunda internación, fue primero interpretado como en relación a su estado hiperdinámico por la fiebre.

Otro hallazgo inusual fue el organismo cultivado de la sangre. H. parainfluenzae es una causa infrecuente de endocarditis. Especies de Haemophilus pueden causar endocarditis con cultivos negativos debido a que estos organismos son dificultosos para cultivar. H. parainfluenzae es un organismo fastidioso que crece lentamente, o decididamente no crece en los medios de cultivos de rutina. Sin embargo, la endocarditis causada por H. parainfluenzae puede distinguirse clínicamente de otros tipos de endocarditis dado que frecuentemente produce embolización de grandes arterias, mientras que los signos periféricos característicos de la endocarditis incluyendo manchas de Roth o lesiones de Janeway no son vistos con este germen. La presencia de valvulopatía de base está presente en sólo la mitad de los pacientes, y en algunos casos, el soplo, puede ser la única manifestación de endocarditis en el examen físico (5,6,7,8,9,10). El lento crecimiento de H. parainfluenzae, y la pobreza de signos clínicos fueron vistos en el paciente bajo discusión.
Podemos proponer una cadena patofisiológica causal que pueda dar cuenta de los síntomas de este paciente? Aunque es posible que desde el principio, el paciente tuviera endocarditis asentando en una válvula normal, nosotros nos inclinamos a pensar que la endocarditis fue un evento secundario y una segunda enfermedad. Nosotros creemos que el paciente tuvo hepatitis por EBV, asociado a aplasia pura de glóbulos rojos. Y sospechamos que algún grado de inmunocompromiso en relación a infección viral, y acompañando al daño hepático fue el factor que H. parainfluenzae infectara a un paciente por otro lado normal y sin valvulopatía previa.
No hace falta decir que el hecho de que una manifestación clínica siga a otra, no es suficiente justificación para asumir una asociación causal entre las dos. La cadena patofisiológica está basada en conceptos de sentido común y causalidad, que incluye los siguientes requerimientos: un efecto debe ser generado por una causa atendible o lógica; la causa y el efecto deben estar relacionadas en tiempo y espacio; y la causa y el efecto deben ser coherentes en términos de intensidad y magnitud. (11) En el caso de este paciente, la cadena patofisiológica que proponemos, reúne esos criterios.
Los clínicos deben siempre tratar de ensamblar un cuadro coherente de la enfermedad del paciente. Para hacerlo, deben tratar de explicar los hallazgos positivos y negativos, y establecer si los factores predisponentes y las complicaciones, son coherentes con la hipótesis diagnóstica. Si en el camino se encuentran muchas inconsistencias, la hipótesis diagnóstica debe ser cuestionada, y se debe comenzar a buscar otras alternativas diagnósticas.
Finalmente, aunque nosotros describimos una razonable cadena patofisiológica, que pueden dar cuenta de los hallazgos de este caso, no tenemos garantía de validez. De hecho, seguimos abiertos a otras explicaciones alternativas.

Fuente
From the Department of Medicine (R.O.) and the Hematology Unit (Y.M.), Hadassah University Hospital, Mount Scopus, Jerusalem, Israel.
Address reprint requests to Dr. Oren at the Department of Medicine, Hadassah University Hospital, Mount Scopus, Jerusalem 91240, Israel.

Traducción de:
Assembling a Coherent Story
Ran Oren, and Yaacov Matzner
Clinical Problem-Solving.
Volume 330:1618 June 2, 1994 Number 22
The New England Journal of Medicine.

Comentarios Finales.
Este caso clínico fue presentado en la sesión Clinical Problem-Solving de “The New England Journal of Medicine” en enero de 1994. Sin embargo, el caso de este paciente Israelí debe haberse desarrollado probablemente al comienzo de la década de 1980. Prueba de ello son las fechas de la bibliografía aportada, y algunos elementos que surgen de la historia clínica. Uno de ellos es que en presencia de un síndrome mononucleósico, evidenciado en este paciente por un síndrome febril con poliadenopatías, hepatoesplenomegalia, hepatitis, y 10% de linfocitos atípicos en sangre periférica no se haya planteado dentro de la lista de diagnósticos diferenciales, a la infección aguda por HIV. De hecho no figuran en la historia, la solicitud de una prueba de laboratorio destinada a descartar la infección por este retrovirus.
Otro elemento que nos hace sospechar de la antigüedad de este caso, es considerar como excepcional a la endocarditis por especies de Haemophilus. Sabemos que este germen hoy en día es un agente causal frecuente y pertenece al llamado grupo HACEK (el acrónimo HACEK se refiere a un grupo de bacilos gram negativos: Haemophilus species (Haemophilus parainfluenzae, Haemophilus aphrophilus, Haemophilus paraphrophilus), Actinobacillus actinomycetemcomitans, Cardiobacterium hominis, Eikenella corrodens, y a especies de Kingella). Esta familia de gérmenes son una causa frecuente de endocarditis que debemos sospechar, sobre todo en endocarditis con “cultivos negativos”, y es una entidad en la que más que nunca debe haber una estrecha comunicación entre los médicos tratantes y personal de laboratorio de bacteriología, alertando al mismo sobre la sospecha clínica, y de esta manera llevar a cabo técnicas especiales y sobre todo someter a estas muestras a medios de cultivo adecuados. Un alto nivel de sospecha se requiere para el diagnóstico de esta entidad que da cuenta del 5 a 10% de todos los casos de endocarditis de válvulas nativas en individuos no drogadictos endovenosos. Se requiere no menos de 6 días de incubación para su desarrollo en medios de cultivos tradicionales no automatizados, aunque la introducción de los sistemas de cultivo automatizados permite aislarlos antes de 5 días.
Pero el aspecto más significativo de la historia está dado por la duda instalada de si este paciente tuvo endocarditis de entrada, o si tuvo primero mononucleosis y 8 semanas después desarrolló endocarditis bacteriana, relacionada o no con la primera enfermedad. Más allá de el valorable intento de ensamblar una “historia coherente” por los autores del artículo a través de un supuesto inmunocompromiso ocasionado por el virus de Epstein-Barr que habría predispuesto al paciente a endocarditis, no parece haber dudas de que el paciente tuvo mononucleosis infecciosa primero, y por supuesto endocarditis después. El lógico intento de buscar relación entre los dos procesos, no está avalado por la evidencia, y no hay descriptas enfermedades bacterianas secundarias al inmunocompromiso por EBV.
Si bien es cierto que hay algunas molestas “inconsistencias” para el diagnóstico de mononucleosis en la primera enfermedad, como hepatoesplenomegalia (la hepatomegalia es rara en la mononucleosis) y 90% de neutrófilos en el frotis de sangre periférica, la presencia de 10% de linfocitos atípicos, en el contexto de una hepatitis con títulos altos de IgM anti EBV le ponen el sello al diagnóstico, más aún habiéndose descartado la presencia de otros agentes como los de la hepatitis A, hepatitis B, hepatitis C, y citomegalovirus (CMV). No aclara, sin embargo, que metodología diagnóstica fue utilizada, aunque suponemos que fue solicitado un VCA IgM que es el anticuerpo dirigido contra la cápside viral ( VCA=viral capsid antigen) de alta sensibilidad y especificidad para el diagnóstico de infección aguda por EBV.
Finalmente digamos que es obligatorio tratar de ensamblar una historia coherente, pero que ello no siempre es posible. Creo que en este caso no se puede, y que un paciente “tiene derecho” a padecer dos enfermedades como las que tuvo, sin relación una con otra, aunque estas, estén separadas por un estrecho período de tiempo. De hecho, la probabilidad existe, y el azar interviene permanentemente en estas cuestiones.
Para terminar debemos recordar una frase del gran Maestro Sir William Osler “La Medicina es una Ciencia de Probabilidades y un Arte de manejar la Incertidumbre"


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