Varón de 17 años con Tumor Pituitario y Alteraciones Craneales.

Un muchacho de 17 años fue visto en este hospital por un tumor pituitario, y alteraciones radiológicas en los huesos del cráneo. El paciente había estado bien hasta los 12 años de edad, cuando comenzó a presentar cefaleas. El tipo de dolor que refería iba desde un dolor sordo o sensación de pesadez cefálica hasta un dolor punzante de una intensidad de hasta 8 en una escala de 1 a 10 donde 10 es la máxima intensidad de dolor posible. El dolor estaba localizado en la región frontal izquierda (medial y retroorbitario izquierdo), y ocurría 1 o 2 veces por mes, sin eventos precipitantes. Ocasionalmente ocurrían náuseas sin vómitos por la mañana. Su visión periférica y su agudeza visual disminuyeron, y su rendimiento escolar decayó. Aproximadamente 2 años antes de la actual evaluación, su crecimiento se detuvo; sus padres notaron cambios del humor y crisis de ira, por lo que consultaron a un psiquiatra. Se le administró buspirona. Durante los siguientes 18 meses, la frecuencia de las cefaleas aumentó a 1 o 2 crisis de cefalea por semana, y comenzó a presentar fatiga, ocasional somnolencia, intolerancia al frio, oscurecimiento de la piel a nivel de los codos y cuello, y episodios de epistaxis. No había constipación, piel seca, o pérdida de pelo. Durante los 3 años anteriores a esta evaluación, el paciente ganó 13,6 kg de peso, y aparecieron estrías en su abdomen.
Aproximadamente 3 meses antes de la actual evaluación, las cefaleas se hicieron más punzantes, aumentaron su severidad, llegando a referirlas el paciente como de intensidad 10. Una TAC de senos paranasales llevada a cabo sin la administración de sustancia de contraste reveló senos normales, pero un aspecto de “apolillado” de la base de cráneo y del clivus (parte de la base de cráneo que conecta el dorso de la silla turca y foramen mágnum), con destrucción de la cortical ósea. Una RMN de cerebro con administración de gadolinio que reveló una lesión de apariencia quística de 2 cm de diámetro, en la región selar y expansión supraselar con compresión del quiasma óptico, y una masa sólida con intensidad de señal mixta y realce heterogéneo, que afectaba todo el clivus, se extendía a los huesos petrosos, improntaba en la protuberancia, y se extendía al ángulo médulo-cerebeloso.
Diez semanas antes de la actual evaluación, el paciente vió a un neurocirujano. En el examen había una leve parálisis del VI par; hemianopsia bitemporal; un signo de Hoffman positivo (la súbita flexión del tercer dedo de la mano por compresión de su lecho ungueal, induce extensión de la articulación interfalángica distal de ese dedo y flexión del pulgar e indica lesión del haz piramidal en alguna parte de su trayecto) del lado derecho; estrías en los hombros, axilas, y cintura; y áreas de hiperpigmentación del hombro derecho. No había pelos en la cara ni en el pecho y el paciente tenía un estadio 4 de la escala de Tanner para pubertad. Los resultados de los tests de laboratorio se muestran en la Tabla 1.






Tabla 1
Resultados de los Tests de Laboratorio.


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El examen oftalmológico mostró hemianopsia bitemporal no congruente, con hemianopsia temporal completa del lado derecho y menos severo déficit visual temporal izquierdo. La agudeza visual fue de 20/50 en ambos ojos, corrigiendo a 20/30 en el derecho y a 20/25 en el izquierdo. En la evaluación endocrinológica, el paciente reportó que el vello púbico, y el acné aparecieron a los 13 años. El peso era de 82,4 kg, la altura de 168 cm, el BMI DE 29,2; los signos vitales eran normales. Había leve acné facial y acantosis nigricans en el cuello y la axila. Un soplo sistólico eyectivo 2/6 se auscultaba en el borde esternal izquierdo, y el borde hepático se palpaba a 5 o 6 cm por debajo del reborde costal; el resto del examen físico era normal. La evaluación neuropsicológica reveló buena performance en casi todos los items explorados, alguna dificultad en la memoria a corto plazo, y mayor desarrrollo de la comunicación no verbal que verbal. Los resultados de los tests se muestran en la Tabla 1. Se comenzó el tratamiento con levotiroxina.
El paciente fue admitido en otro hospital. Los tests de laboratorio se muestran en la Tabla 1. El componente selar de la masa fue resecada a través de la vía transesfenoidal, con biopsia del clivus. El examen histopatológico reveló un adenoma secretor de prolactina. Dos días después de la operación, una RMN de cerebro y médula con gadolinio, reveló descompresión y resección del componente quístico hemorrágico en la región selar. El paciente fue dado de alta el 4º día de internación; la medicación de alta incluia cabergolina, dexametasona, levotiroxina, buspirona y ranitidina.
Dos semanas después de la operación, el paciente reportó mejoramiento de su visión, y cefaleas leves, infrecuentes y de un carácter sordo. La agudeza visual era de 20/25 en ambos ojos, y los campos visuales eran normales. Los resultados de los tests de laboratorio llevados a cabo 3 semanas de posoperatorio se muestran en la Tabla 1. Una tomografía por emisión de positrones (PET) de cuerpo entero y cráneo, con fluorodeoxiglucosa (18F-FDG) reveló una avidez variable pero en general baja de la 18F-FDG por la masa residual y sin evidencias de enfermedad en otra localización. Una punción lumbar fue negativa.
Cuatro semanas después de la cirugía, el paciente fue visto en la clínica de endocrinología pediátrica de este hospital, para evaluar la posibilidad de radioterapia con haces de protones (proton-beam irradiation) de la lesión ósea.
Su energía había mejorado, y las cefaleas habían disminuído en frecuencia y severidad.
El paciente había sido adoptado a la edad de 5 meses. El desarrollo temprano fue normal. El vivía con sus padres adoptivos. En la escuela secundaria había sido buen alumno y activo en deportes. No se conocían antecedentes de salud de su familia biológica.
Los signos vitales eran normales, y los hallazgos del examen físico no habían cambiado y consistían en un desarrolo puberal estadio 4 de Tanner. Los resultados de los tests de laboratorio se muestran en la Tabla 1. La dosis de cabergolina fue aumentada a 0,5 mg 2 veces por semana. La repetición de la RMN de cerebro con la administración de gadolinio reveló una gran masa con realce centrada en el clivus, con extensión a los huesos petrosos, borramiento de la cisterna prepontina con indentación en la protuberancia, y estrechamiento del ángulo pontocerebeloso.

Fue llevado a cabo un procedimiento diagnóstico.

Diagnóstico Diferencial.


Dr. Edward R. Smith: Este paciente de 17 años consultó por cefalea, pérdida progresiva de visión, cambios del humor, empeoramiento de su rendimiento académico, fatiga, intolerancia al frio, y aumento de peso.
El examen físico demostró una hemianopsia bitemporal; disminución de la agudeza visual; un signo de Hoffmann positivo del lado derecho; fuerza, sensibilidad, y otros reflejos normales; estrías en tronco; ausencia de vello facial y en tronco; y obesidad leve. Aunque yo vi a este paciente por primera vez después de que los estudios radiológicos se habían llevado a cabo, es pertinente revisar los hallazgos en la historia clínica y el examen físico que pueden indicar la presencia de una masa intracraneal.


Hallazgos Sugestivos de Proceso Intracraneal.

El problema del paciente puede ser agrupado en las siguientes tres categorías: cefalea, alteraciones visuales, y síntomas de disfunción endócrina.
Las cefaleas son comunes en este grupo etáreo, con casi un tercio de los adolescentes que refieren cefaleas semanales. (1) Uno de los temas más dificultosos con los que se enfrenta el médico pediatra en la evaluación de un niño con cefalea es identificar a ese aproximadamente 4% de tales niños que realmente tienen lesiones intracraneales. Llevar a cabo estudios de imágenes en todos los pacientes no es práctico por los costos, por la saturación de la disponibilidad de los servicios de imágenes, por los riesgos de la sedación en niños pequeños, y por el riesgo de la radiación (cuando se usa TAC). (2)

Los predictores de una masa incluyen: cefalea asociada al sueño, vómitos, confusión, signos de foco neurológico, la ausencia de fenómenos visuales típicos de la migraña, y la presencia de cefaleas de menos de 6 meses de evolución.

La presencia de déficits visuales, la ausencia de elementos de migraña, y la naturaleza progresiva de sus síntomas, sugieren en este paciente la necesidad de neuroimágenes.


Localización de la Lesión.

En este paciente, la hemianopsia bitemporal, es fuertemente sugestivo de compromiso del quiasma óptico, donde la compresión de las fibras cruzadas de los campos retinianos nasales puede causar este déficit. La disminución de la agudeza visual es indicativo de compresión de larga data del aparato óptico, o injuria secundaria a aumento de presión intracraneal. La fatiga, retraso de la aparición de caracteres sexuales secundarios, y la intolerancia al frio sugieren disfunción endócrina. Esos hallazgos dirigen al clínico directamente a la silla turca, con probable diagnóstico de masa de lento crecimiento pituitaria con compresión del quiasma óptico.

Las lesiones selares pueden causar cefalea por deformación anatómica de estructuras con receptores de dolor (duramadre) y aumento de presión intracraneana, así como efectos en el sistema trigémino-vascular a través de la alteración del metabolismo de la dopamina por tumores hormonalmente activos. (3)
Aunque la cefalea sola es un pobre elemento localizador, en este caso es más preocupante en este paciente que presenta signo de Hoffmann, usualmente indicativo de compresión del tracto corticospinal, o lesión de neurona motora superior. La naturaleza progresiva crónica de estos síntomas y la historia de cefalea que empeora a la mañana me llevan a sospechar una gran masa de lento crecimiento con aumento de la presión intracraneal o compresión del tronco cerebral o de la unión cérvico-medular.
Puedo ver los estudios radiológicos?

Dr. Stuart R. Pomerantz: La TAC de senos paranasales muestra un proceso destructivo extenso de la porción base-esfenoidal y base-occipital de la base de cráneo, con expansión difusa y destrucción del hueso cortical pero sin un patrón franco de matriz osteoide o condroide. (Figura 1 A).





Figura 1. TAC y RMN de Base de Cráneo.
Una TAC de senos paranasales muestra un proceso destructivo extenso de base-esfenoidal (Panel A flecha). Hay un aspecto “apolillado” de las estructuras óseas, incluyendo destrucción del hueso cortical, pero sin un franco patrón de matriz osteoide o condroide, son evidentes. La RMN de base de cráneo revela dos componentes distintos de lesiones. Una Imagen en T1 (Panel B) muestra que en la región selar y supraselar hay una masa expansiva de apariencia quística, hiperintensa, de aproximadamente 2 cm de diámetro (flecha), con niveles líquidos brillantes y oscuros en secuencias T2 (Panel C, flecha), hallazgos sugestivos de material hemorrágico o proteináceo. Cambios multiquísticos menores son vistos en al componente óseo adyacente (cabeza de flecha) Un corte coronal en T1 revela extensión supraselar comprimiendo el quiasma óptico, más a la izquierda (Panel D, flecha), e invasión de los senos cavernosos, más a la derecha (cabeza de flecha). Un corte sagital en T1 obtenida después de la administración de contraste (Panel E) revela una gran masa ósea de apariencia sólida, con intensidad de señal mixta y realce heterogéneo con gadolinio desde el piso de la silla turca hasta el foramen magno, con efecto de masa en la región ventral de la protuberancia (flecha) Una imagen axial en T1 obtenida después de la administración de contraste revela extensión al hueso petroso derecho (Panel F, flecha) y borramiento parcial de la cisterna del ángulo cerebelomedular (cabeza de flecha)



La RMN de base de cráneo reveló dos componentes distintos. En la región selar y supraselar, hay una lesión expansiva de aspecto quístico de 2 cm de diámetro (Figura 1B, 1C y 1D), que muestra hiperintensidad en secuencias T1 y T2 con nivel líquido sugestivo de material hemorrágico o proteináceo. Hay extensión supraselar que comprime el quiasma óptico, peor a la izquierda, e invasión de los senos cavernosos, peor a la derecha. La más grande, la porción ósea de la masa (Figura 1E y 1F) parece sólida, con intensidad de señal mixta y realce heterogéneo con gadolinio, y extensión desde el piso selar hasta el foramen magno, y dentro de los huesos petrosos bilateralmente, más extensamente a la derecha donde hay algún compromiso mastoideo. La lesión impronta la región anterior de la protuberancia, y ocupa parcialmente las cisterna del ángulo cerebelo-medular. La arteria basilar está desplazada lateralmente sin compresión ni estenosis.

Lesiones Selares.

Dr. Smith: El diagnóstico diferencial de las lesiones en esta región de la silla turca es amplio (Tabla 2). En este paciente, el hallazgo clave fue la elevación del nivel de prolactina. El nivel elevado de prolactina puede ser de varias causas, incluyendo agentes farmacológicos (particularmente drogas neurolépticas), compresión del infundíbulo o de la glándula pituitaria (el “efecto tallo”, donde por compresión de la glándula pituitaria o el tallo pituitario interfiere con la liberación de dopamina del hipotálamo a la pituitaria), o procesos normales (como el embarazo, lactancia, o estímulo del pezón). Sin embargo, la mayoría de esas causas no elevan los niveles de prolactina por encima de 100 a 200 ng/ml, y niveles de 500 ng/ml, como se vieron en este paciente, usualmente son indicativos de prolactinoma.
El tamaño tumoral y los niveles de prolactina sérica tienen correlación directa. (5) Niveles extraordinariamente altos de prolactina, pueden ocasionalmente aunque raramente dar resultados bajos en los dosajes (“efecto hook”). Si se sospechan niveles altos, y los resultados son bajos debe testearse a diluciones seriadas para evitar ese efecto. El hallazgo de niveles de 500 ng/ml de prolactina, en ausencia de agentes confundidores sugiere fuertemente el diagnóstico de prolactinoma en este caso. (6,7)










Tabla 2 Diagnóstico Diferencial de Lesiones Selares en Niños.












Lesiones de Base de Cráneo.

Un elemento que complica la interpretación de este caso es el extenso compromiso de la base de cráneo por un complejo proceso. La compresión del tronco cerebral en las imágenes provee una explicación para los hallazgos en el examen físico, de compromiso de neurona motora superior. El diagnóstico diferencial de las lesiones de base de cráneo en este grupo etáreo son mostradas en la Tabla 3.
El principio de la navaja de Occam sugiere que un adenoma pituitario invasivo o un carcinoma pituitario serían más probables. Otros posibilidades incluyen un craniofaringioma (10 a 20 veces más común que los adenomas pituitarios en este grupo etáreo), sarcomas (77% de los tumores pediátricos de base de cráneo), y cordoma. (4,8) Menos probable serían las lesiones óseas, tales como el osteoblastoma o la displasia fibrosa.









Tabla 3. Diagnóstico Diferencial de las Lesiones de Base de Cráneo.













Diagnóstico y Approach Terapéutico.

Mi primer diagnóstico es prolactinoma, sea invasivo, o asociado con un segundo proceso patológico distinto. El tratamiento de primera línea de los prolactinomas es usualmente farmacológico, pero en este caso, la necesidad de obtener tejido para diagnóstico, y los defectos en los campos visuales sería recomendable una intervención quirúrgica.
La indicación quirúrgica típicamente incluye: apoplejía pituitaria, rinorrea cerebroespinal (fístula de LCR), eventos adversos en relación a terapia con agonistas dopaminérgicos, y déficits de campos visuales en pacientes con macroadenomas (particularmente tumores quísticos), que rápidamente progresan, o no responden a la terapia médica.
Yo usaría la vía transesfenoidal para descomprimir el sistema óptico y obtener tejido de la lesión, tanto de la región selar, como de la base de cráneo. Este approach no está asociado con una tasa alta de efectos adversos, pero los riesgos incluyen fístula de líquido cefalorraquídeo (3% de los casos), infección, hipopituitarismo (18 a 87% de los casos), e injuria a las arterias carótidas internas o a los nervios craneales. (9) De importancia crítica es la administración de “dosis de stress” de corticosteroides en pacientes con situaciones de stress tales como la cirugía, para evitar una insuficiencia adrenal aguda. (6,7,10)


Diagnóstico del Dr. Edward R. Smith:
Prolactinoma, probablemente invasivo; descartar lesión ósea primaria.



Discusión Patológica

Dr. Anat Stemmer-Rachamimov: La revisión de los slides de otro hospital mostraron un tumor celular con un patrón de crecimiento difuso (Figura 2 A). Las células tumorales muestran un marcado pleomorfismo con nucléolos prominentes, células bizarras ocasionales, y figuras mitóticas (Figura 2 B). La apariencia inusual de la lesión histológica condujo a un amplio diagnóstico diferencial y a un gran panel de inmunotinciones fueron llevados a cabo para establecer el diagnóstico. La inmunotinción para hormonas pituitarias (Figura 2 C) mostró una fuerte tinción para prolactina, y débil tinción para hormona de crecimiento humana. El índice de proliferación medido con Ki 67, fue 3%, y la inmunotinción mostro raras células p53-positivas.









Figura 2. Muestra de Biopsia Transesfenoidal de la Masa de Silla Turca.
El tumor es celular, con figuras mitóticas dispersas y células pleomórficas (Panel A, hematoxilina-eosina). La preparación en frotis mostró células tumorales que tienen grandes núcleos irregulares con nucléolos prominentes (Panel B, hematoxilina-eosina). Las células tumorales muestran una fuerte y difusa tinción positiva para prolactina (Panel C, tinción inmuohistoquímica para prolactina)














La presencia de ocasionales células positivas para hormona de crecimiento humana aumenta la sospecha de un adenoma acidófilo de célula madre, un raro adenoma pituitario agresivo caracterizado por vacuolas intracitoplasmáticas, espirales de citoqueratina, y mitocondrias gigantes anormales en la microscopía electrónica. La tinción con citoqueratina no mostró cuerpos fibrosos en este caso, y el examen ultraestructural no reveló mitocondrias anormales. (11) En resumen, este es un adenoma secretor de prolactina con elementos atípicos, incluyendo actividad mitótica, nucléolos prominentes, y una elevada fracción de proliferación, que ha estado asociado a conducta agresiva. (12,13)

Dr. Smith: Nosotros concluimos que el paciente tenía un adenoma pituitario atípico invasivo. Se comenzó terapia farmacológica de la lesión, y se refirió a una clínica oncológica con orientación a radioterapia para discutir la posibilidad de radioterapia de la lesión ósea.

Dr. Jay Loeffler: La lesión ósea fue uno de los tumores más extensos vistos por nuestro grupo neuroendocrino en los últimos 20 años. El gran tamaño de la enfermedad residual sugiere que una sustancial cantidad de tumor debe estar pobremente diferenciado, porque de lo contrario, los niveles de prolactina debieran ser considerablemente mayores (en el orden de los miles de nanogramos por mililitro). La terapia radiante es raramente usada actualmente en el manejo de los adenomas hipofisarios secretores de prolactina, debido a la disponibilidad de la terapia agonista dopaminérgica, y solo se reserva para pacientes con eventos adversos asociados a la terapia con agonistas dopaminérgicos, y para aquellos con enfermedad inoperable (por ejemplo invasión de senos cavernosos o huesos de base de cráneo) La invasión de la base de cráneo en este paciente nos condujo a recomendar una agresiva terapia con haz de protones.
La planificación de la terapia con haz de protones fue llevada a cabo con RMN y contraste y TAC. El volumen tumoral y las estructuras normales críticas fueron delineadas en base a RMN asociada a TAC superpuestas. Se desarolló un plan que usó cuatro campos de protones para administrar 54 CGE (cobalt gray equivalents) en 30 fracciones en un período de 6 semanas. El plan final de tratamiento e imágenes fueron presentados en nuestra conferencia semanal de tratamiento protónico. El Dr. Norbert Liebsch, quien dirige la sección base de cráneo en el Departamento de Radiación Oncológica en este hospital, comentó que el componente expansivo óseo con fracciones osteolíticas y osteoblásticas era más sugestivo de un proceso óseo primario indolente, tal como displasia fibrosa u osteoblastoma, que de un hueso invadido por tumor.
Nosotros contactamos con el Dr, Smith, quien también tuvo la preocupación de que el compromiso óseo no era típico de un adenoma pituitario, y por esa razón se llevó a cabo una biopsia de clivus. Nosotros recomendamos que la muestra de biopsia sea obtenida a través del espacio retromastoideo, ya que el tejido de ese sitio estaba lo suficientemente alejado de la pituitaria, y no había entonces posibilidad de confusión.

Dr. Nancy Lee Harris (Patología): Dr. McKenna, podría describirnos el procedimiento?

Dr. Michael McKenna (ORL): Fue tomada la decisión de llevar a cabo una biopsia del componente mastoideo de la lesión ósea a través de un approach mastoideo. Se llevó a cabo una disección en la región del foramen yugular. Una masa ósea anormal fue encontrada. Se tomó una biopsia y se hicieron cortes para congelación para certificar que la muestra contenía tejido diagnóstico.

Dr. Miriam D. Post: La muestra consistió en un fragmento de hueso normal, de hueso reactivo, y de hueso neoplásico (Figura 3 A), con brusca demarcación entre el hueso neoplásico y no neoplásico, indicando un proceso de lento crecimiento. El tumor estaba compuesto de trabéculas distribuidas al azar, tejido fibroso con capilares prominentes, y una apariencia osteoblástica blanda a lo largo de la superficie ósea en crecimiento (Figura 3B). Esos hallazgos histológicos, en combinación con los hallazgos radiológicos de una masa expansiva heterogénea circunscripta, sostiene el diagnóstico de osteoblastoma. Una cuidadosa reevaluación de la muestra previa de biopsia mostró un diminuto fragmento de osteoblastoma. Había, sin embargo, insuficiente material para hacer diagnóstico.



Figura 3. Biopsia Transmastoidea de Hueso Petroso (Hematoxilina-Eosina).
A pequeño aumento (Panel A), una clara demarcación entre hueso reactivo (cabeza de flecha) y hueso neoplásico (flecha) es evidente. Esto provee evidencias de un proceso de lento crecimiento, en otras palabras, un proceso benigno. A mayor aumento (Panel B), osteoblastos blandos son vistos dentro de tejido conectivo fibroso rodeando las trabéculas neoplásicas (flechas), hallazgo característico de osteoblastoma. Este es uno de los principales hallazgos que distingue esta entidad de la displasia fibrosa.





La base de cráneo es un sitio inusual para osteoblastoma, una forma rara de neoplasia benigna que ocurre más comúnmente en la espina. Cuando el osteoblastoma afecta el cráneo, generalmente compromete la mandíbula o el maxilar superior. (14,15) El diagnóstico diferencial histológico en este caso incluye el osteoma osteoide (que es histológicamente idéntico pero se caracteriza por un tamaño de menos de 2 cm de diámetro), osteosarcoma, y la displasia fibrosa. El tumor de este paciente está bien circunscripto, a diferencia del osteosarcoma, que típicamente muestra bordes infiltrativos, y las células observadas no tienen aspecto de malignas. En base a los hallazgos de imágenes, la displasia fibrosa fue el mayor diagnóstico diferencial, pero se caracteriza por tejido fibroso con células en huso, blandas, y trabéculas óseas curvilíneas, que no muestran el anillo osteoblástico visto en este caso. (16)
El tratamiento del osteoblastoma típicamente consiste en curetaje, aunque la resección en bloque puede ser llevada a cabo si el tumor es grande y fácilmente accesible. El pronóstico es excelente; sin embargo, aproximadamente 20% de los tumores recurre, generalmente cuando son cureteadas zonas de difícil acceso quirúrgico. (17)

Dr. Harris: Dr. Misra, podría discutir el manejo del prolactinoma?

Dr. Madhusmita Misra: Este paciente tenía hiperprolactinemia (nivel de prolactina de 674 ng/ml) en el rango de macroadenoma, (18) sin ginecomastia, galactorrea, disminución de la líbido, ni disfunción eréctil. Tenía evidencias de laboratorio de hipotiroidismo secundario y bajos niveles de factor de crecimiento insulina-like I (IGF-I) para su estadio puberal, sugestivos de deficiencia de hormona de crecimiento. Aunque el tumor se teñía tanto para hormona de crecimiento como para prolactina, su curva de crecimiento no mostraba crecimiento acelerado, y el nivel de IGF I no sugería adenoma cosecretor. Aún después del ajuste para edad y duración de los síntomas, hay mayor prevalencia de macroadenomas en niños que en niñas púberes, lo cual ha sido atribuido a la facilidad del diagnóstico en niñas en base a las irregularidades menstruales. Los tumores son más grandes en varones, además de ser más resistentes a la terapia médica y más invasivos, (19) indicando diferencias sexuales específicas en la biología tumoral.
Dado que la secreción de prolactina es inhibida por la unión de la dopamina a los receptores D2, en los lactotropos, los niños con prolactinomas tales como este paciente tienen una excelente respuesta a la terapia médica con agonistas dopaminérgicos, típicamente la bromocriptina (20,21) y cabergolina. (22) Nosotros generalmente indicamos cabergolina, ya que requiere menos dosis, tiene menos efectos colaterales, y generalmente normaliza con más efectividad los niveles de prolactina así como también reduce más el tamaño tumoral que la bromocriptina, tanto en micro como en macroprolactinomas. (22,23) Nuestra mayor preocupación es la que surge de que la dosis acumulativa de cabergolina (por ejemplo en pacientes con enfermedad de Parkinson) se asocia a riesgo de regurgitación valvular cardíaca. (24) El riesgo con las dosis mucho menores usadas en prolactinomas todavía no es conocido; recientemente, un riesgo aumentado de regurgitación tricuspídea moderada fue reportada cuando la dosis acumulada excedió los 280 mg, (25) aunque los datos medidos en su totalidad no muestran riesgo aumentado de regurgitación clínicamente significatvo. (26,27,28) Por esta razón, se practicó una ecocardiografía en este paciente; él tenía una regurgitación pulmonar y tricuspídea mínimas, que fueron seguidas anualmente.
Después de la cirugia se comenzó con cabergolina a una dosis de 0,25 mg dos veces por semana lo cual llevó a normalización completa de los niveles de prolactina y estos permanecieron en el extremo inferior dentro del rango normal. Nosotros buscamos deficiencias de tirotrofina, corticotrofina, hormona antidiurética, y hormona de crecimiento para determinar qué hormona sería necesario reemplazar.
Levotiroxina 75 ug/día se comenzó preoperatoriamente, y el paciente permaneció eutiroideo con esta dosis. Un nivel de cortisol matutino preoperatorio indicó suficiente secreción basal, y un test de estimulación postoperatoria con cosintropina indicó un pico normal del nivel de cortisol, en 26,1 ug/dl. No desarrolló diabetes insípida. Los niveles de IGF-I continuaron en el rango normal-bajo para la edad y eran bajos para el estadio puberal (225 a 240 ng/ml), pero la estimulación con hormona de crecimiento a los 18,7 años de edad fue normal. A los 17 años de edad cronológica y una desviación standard para la altura de -1,16, la edad ósea era de 18 años indicando culminación del crecimiento estatural.
El hipogonadismo del paciente mejoró gradualmente, y los actuales niveles de testosterona están en el rango normal-bajo. Él no tiene evidencias de hiperparatiroidismo o tumor pancreático, que sugieran neoplasia endócrina múltiple tipo 1.
Una RMN anual no reveló crecimiento del adenoma pituitario o del osteoblastoma. El z score para densidad mineral ósea en columna era de -1,8 inmediatamente después de la cirugía, y -1,7 después de un año de terapia con agonistas dopaminérgicos. Se le había ofrecido la opción de rotar a bromocriptina pero él eligió seguir con cabergolina.

Dr. Harris: La ocurrencia de dos tumores poco frecuentes y no relacionados uno con otro en este niño produjo incredulidad y en forma comprensible, los médicos que atendieron a este niño asumieron un diagnóstico unificante a través de un adenoma pituitario agresivo con invasión ósea. Dos diagnósticos unificantes pueden ser considerados. Primero, el síndrome de McCune-Albright, que asocia tanto adenomas pituitarios como lesión fibrosa-ósea benigna; puede este síndrome explicar los tumores de este paciente? Segundo, puede la hiperprolactinemia haber causado por irritación un osteoblastoma en el tallo pituitario, con degeneración quística de la glándula pituitaria?

Dr. Misra: Nosotros consideramos el síndrome de McCune-Albright cuando se discutió diagnósticos diferenciales de lesiones de base de cráneo que incluyen procesos óseos primarios tales como tal como la displasia fibrosa. El síndrome de McCune-Albright causado por una mutación activante del GNAS1, que codificaGs alfa, está asociado a manchas café con leche, displasia fibrosa poliostótica, y una o más condiciones de excesos hormonales, incluyendo pubertad precoz, exceso de hormona de crecimiento (con o sin hiperprolactinemia), hipertiroidismo, hiperparatiroidismo, e hipercortisolismo. No hay reportes de prolactinomas aislados, ni siquiera de hiperprolactinemia aislada en el síndrome de McCune-Albright.
Nuestro paciente no evidenciaba exceso de hormona de crecimiento ni de ninguna otra manifestación del síndrome. Finalmente el síndrome de McCune –Albright se asocia con displasia fibrosa ósea, no con osteoblastoma. Por lo tanto, este diagnóstico es improbable. Los elevados niveles de prolactina secundarios a compresión del tallo pituitario no exceden usualmente los 200 ng/ml. Los niveles excesivamente altos de nuestro paciente, junto a los hallazgos patológicos, confirman el diagnóstico de adenoma pituitario secretor de prolactina.

Dr. Harris: Así que la navaja de Occam fue dejada de lado y en cambio adoptada la sentencia de Hickam que dice: “un paciente puede tener tantos diagnósticos como le venga en gana” (29).


Diagnóstico Anatómico:
Adenoma pituitario secretor de prolactina, con hallazgos atípicos y alta fracción de crecimiento.
Osteoblastoma de Cráneo.

Traducción de:
Case 37-2008 — A 17-Year-Old Boy with a Pituitary Tumor and Skull Abnormalities
Edward R. Smith, M.D., Jay Loeffler, M.D., Madhusmita Misra, M.D., Stuart R. Pomerantz, M.D., Anat Stemmer-Rachamimov, M.D., and Miriam D. Post, M.D.
CASE RECORDS OF THE MASSACHUSETTS GENERAL HOSPITAL

Volume 359:2367-2377 November 27, 2008 Number 22
The New England of Medicine.

Conclusiones Finales.

La cefalea es un síntoma al cual el médico clínico se enfrenta cotidianamente, y una de las causas más prevalentes de consulta en la práctica ambulatoria. La etiología de la cefalea es amplia, y la patofisiología de la misma tiene su explicación en el compromiso de las estructuras sensibles al dolor (nociceptores)alojadas en la cabeza. El cerebro carece de estos nociceptores, y por lo tanto, no es, en si mismo, causa de dolor. Las áreas de la cabeza y cuello que tienen estructuras sensibles al dolor, y que por lo tanto pueden ser el origen del mismo, en forma práctica se dividen en intracraneales (vasos sanguíneos, meninges y nervios) y extracraneales (periostio del cráneo, músculos de la cabeza y cuello, nervios, arterias, venas, tejido celular subcutáneo, ojos, oídos, senos paranasales, y membranas mucosas).
Uno de los dilemas a los que el clínico se enfrenta constantemente es el de decidir qué paciente amerita estudios. Y cuando decimos estudios, nos referimos a imágenes de SNC como tomografía computada (TAC) o resonancia magnética (RMN) fundamentalmente.
Nuestra formación clínica nos indica que un buen interrogatorio, y un examen físico completo, arrojan luz sobre el origen de la cefalea en la mayoría de los casos, que en un porcentaje mayoritario nos orientan a cefalea tensional, originada en estructuras extracraneales, o migraña, con un origen del dolor asentando en estructuras neurovasculares.
Sin embargo, hoy día, la creciente disponibilidad de las imágenes, la mayor accesibilidad de las mismas para la población general, y razones médico-legales, entre otras cosas, hace que casi todos los pacientes con cefalea, sobre todo cuando nos referimos a una cefalea crónica, sean sometidos en algún momento de la evolución de su trastorno a neuroimágenes.
Más allá de que en este ateneo, el expositor aborda este aspecto del problema, dejando perfectamente establecido cuales son las situaciones en las que, sin duda uno debe estudiar una cefalea, casi se podría decir, que es de buena práctica médica solicitar alguna imagen a estos pacientes con cefalea crónica, independientemente de que tengamos perfectamente establecido el diagnóstico de jaqueca, cefalea tensional etc. Todos recordamos siempre algún caso en que un paciente presentó durante años una cefalea rotulada como migraña o fibromialgia, hasta que a alguien se le ocurrió solicitar un estudio.
En el caso de este paciente de 17 años, no quedan dudas de que ameritó estudios desde el primer momento, ya que se presentó a la consulta con cefalea, alteraciones visuales, y síntomas de disfunción endócrina.
La presencia de niveles excesivamente elevados de prolactina que inicialmente fueron de 657 ng/ml, no dejaron dudas del origen tumoral de los mismos, asociados a las neuroimágenes que mostraban un tumor pituitario con expansión extraselar y compresión del quiasma óptico. Sin embargo, la presencia de lesiones óseas destructivas en la base de cráneo asociadas a este tumor pituitario, hizo que, una vez más se enfrentaran la navaja de Occam (“porqué buscar más de un diagnóstico, si uno solo puede justificarlo todo”), y el "Dictado de Hickam" (“el pacientes pueden tener tantos diagnósticos como le venga en ganas”).
Y es aquí donde el caso nos deja más enseñanzas, sobre todo en lo referido a cuando un experto comenta el caso, y donde la sutileza en el análisis de algún elemento, y la extensa experiencia en el tema, pueden ayudar a optar entre la postura de Occam y la de Hickam. En este caso el médico asume que si toda la lesión fuese prolactinoma, el nivel de prolactina sería mucho más elevada (en el orden de miles de ng/ml), y no 600, a no ser que el grado de indiferenciación del tumor impidiera que este fabricara ese nivel de hormona.
Finalmente, otro experto, en este caso en “base de cráneo”, termina inclinando más aún la balanza en favor de la pluralidad de diagnósticos cuando establece que “el componente expansivo óseo con fracciones osteolíticas y osteoblásticas era más sugestivo de un proceso óseo primario indolente, tal como displasia fibrosa u osteoblastoma, que de un hueso invadido por tumor”




Source Information
From the Department of Neurosurgery, Children's Hospital of Boston (E.R.S.); the Departments of Radiation Oncology (J.L.), Pediatrics (M.M.), Radiology (S.R.P.), and Pathology (A.S-R., M.D.P.), Massachusetts General Hospital; and the Departments of Surgery (E.R.S.), Radiation Oncology (J.L.), Pediatrics (M.M.), Radiology (S.R.P.), and Pathology (A.S.-R., M.D.P.), Harvard Medical School.
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Salvado por un Test de Laboratorio.

En este ejercicio clínico se presenta un caso que es discutido por un médico internista al que se le van proporcionando datos de la historia clínica en forma secuencial, y este analiza el cuadro a la luz de los nuevos elementos, de una manera análoga al proceso diagnóstico en la práctica real de la medicina.


Un hombre de 38 años consultó por inflamación simétrica de manos y pies. Dos meses antes había estado como turista en Moscú. Un mes más tarde el contrajo una enfermedad de tipo gripal, a lo que siguió malestar generalizado, fatiga, mialgias difusas, artralgias, y rigidez matinal. Esos síntomas mejoraron parcialmente durante un tratamiento con diclofenac.



Como primera impresión parece que el paciente padece artritis, que puede estar relacionada con la infección previa. La artritis puede acompañar enfermedades causada por un número de virus, incluyendo rubeola, parvovirus, enterovirus, y adenovirus. Usualmente los síntomas reumáticos se hacen aparentes al comienzo de la enfermedad. En algunas artritis virales, sin embargo, los síntomas articulares ocurren más tarde. Los síntomas constitucionales son usualmente leves, y la fiebre, si se presenta, es de bajo grado y sin escalofrios.
Otra posibilidad es la artritis reactiva. Esta entidad desarrolla rápidamente después, o durante una infección en otra parte del cuerpo, pero los microorganismos no pueden ser cultivados de las articulaciones afectadas. Las especies bacterianas que comúnmente se asocian con tales artritis son aquellas que residen en el tracto gastrointestinal o genitourinario.
En este paciente, no hay signos o síntomas sugestivos de compromiso gastrointestinal o urinario. Mas aún, la rigidez matinal combinada con inflamación simétrica de las pequeñas articulaciones aumenta la probabilidad de artritis reumatoidea de reciente inicio.



En el examen físico, el único hallazgo relevante era la presencia dedos ahusados dolorosos a nivel de articulaciones interfalángicas proximales, y articulaciones de muñecas dolorosas. No había hepatoesplenomegalia ni linfadenopatías. Los pulmones estaban claros, y los ruidos cardíacos eran normales sin soplos.



Los hallazgos del examen físico no estrechan la lista de diagnósticos diferenciales. Sin embargo, la ausencia de compromiso de grandes articulaciones y de compromiso axial así como de compromiso de tendones y ligamentos, hacen que el diagnóstico de artopatía reactiva sea mucho menos probable. La presencia de interfalángicas proximales ahusadas es compatible con el diagnóstico de artritis crónica más que artritis post viral. Un diagnóstico de artritis reumatoidea o artritis reumatoidea-like es más probable.



Los tests de laboratorio revelaron una eritrosedimentación de 80 mm en la primera hora, un recuento de glóbulos blancos de 7300/mm3, 420.000 plaquetas /mm3, y un nivel de hemoglobina de 12 g/dl. La ASTO era de 1:400 (normal hasta 1/300) y la proteína C reactiva de 2+ en una escala de 0 a 4. El nivel sérico de proteínas era de 7,5 g/dl, con una albúmina de 3,1 g/dl. El test para factor reumatoideo era positivo. El FAN y la reacción de Coombs fueron negativos. Las enzimas musculares eran normales, y los resultados de los tests hepáticos así como la función renal eran normales. Una Rx de tórax y un electrocardiograma eran normales.



La elevada eritrosedimentación, la hiperglobulinemia, el nivel elevado de proteína C reactiva, y la leve trombocitosis sugieren que el paciente tiene un proceso inflamatorio agudo.En vista del test positivo para factor reumatoideo y los signos físicos, creo que esta enfermedad debe ser agrupada en el grupo artritis reumatoidea-like. Sin embargo, en ausencia de manifestaciones extraarticulares y dada la corta duración de la enfermedad, no me atrevo a hacer un diagnóstico más específico



Se hizo un diagnóstico tentativo de artritis reumatoidea, y se le dió al paciente 400 mg de hidroxicloroquina diarios y se le dieron 3 inyecciones de corticoides en tres días seguidos.
En las siguientes 3 semanas, la condición del paciente se deterioró progresivamente. Él perdió 3 kg de peso, comenzó a sentirse débil, y tuvo fiebre (37,8ºC) con sudoración nocturna.
En el examen el paciente estaba pálido, y sus articulaciones estaban todavía inflamadas y dolorosas. El fondo de ojo era normal. Había múltiples hemorragias en astilla en sus lechos ungueales y pequeñas petequias en la yema de sus dedos. No había hepato ni esplenomegalia, ni tampoco adenopatías.
El paciente fue hospitalizado.



La presencia de hemorragias en astilla abre un amplio rango de probabilidades diagnósticas. Las hemorragias en astilla (splinter hemorrhages) son embolias en arterias terminales del lecho ungueal. Ocurren en varias condiciones, incluyendo endocarditis bacteriana, algunos pocos casos de estenosis mitral no infectadas, y raramente en enfermedad ulcerosa péptica, hipertensión, y neoplasias malignas. La combinación de bajo grado de fiebre, compromiso musculoesquelético, y hemorragias en astilla en el contexto de un proceso inflamatorio hacen al diagnóstico de endocarditis infecciosa muy probable. Sin embargo, la ausencia de enfermedad valvular previa, y la ausencia de la aparición de soplos nuevos argumentan contra este diagnóstico.
La vasculitis reumatoidea puede producir pequeñas manchas marrones o lesiones “astilla-like” en los lechos ungueales o en la yema de los dedos. El examen histológico de tales lesiones puede mostrar venulitis leve, vasculitis leucocitoclástica, o vasculitis necrotizante. La vasculitis reumatoidea está frecuentemente asociada con fiebre, leucocitosis, y otras manifestaciones de enfermedad sistémica. En este paciente los hallazgos en los dedos, el compromiso articular simétrico de pequeñas articulaciones, y la rigidez matinal sostienen el diagnóstico de artritis reumatoidea con vasculitis. No obstante, dado que el cuadro clínico no es ni específico ni patognomónico, otros síndromes vasculíticos deben ser considerados. Más aún, un posible proceso neoplásico con manifestaciones paraneoplásicas no puede descartarse.
Yo suspendería las drogas, chequearía los cultivos de sangre y orina, y haría una biopsia de una lesión de piel. Una nueva Rx de tórax y un ecocardiograma serían útiles. Buscaría proteínas en la orina, glóbulos rojos, y otros elementos formes.



Se suspendió la hidroxicloroquina. Varios cultivos de sangre y orina fueron estériles. El análisis de orina era normal. Un ecocardiograma transtorácico no mostró lesiones valvulares ni vegetaciones. Una ecografía y una TAC de abdomen no mostraron anormalidades a nivel de bazo, hígado, o riñones, ni en el tracto gastrointestinal. No había linfadenopatías paraaórticas ni retroperitoneales.
En el segundo día de hospital desarrolló fiebre y dificultad respiratoria, y el paciente se quejó de pérdida de sensibilidad en ambas manos y pies. Su temperatura era de 39,2ºC. Unas pocas úlceras mucosas eran evidentes en la lengua y paladar blando. Los pulmones estaban claros a la auscultación. Un completo examen neurológico demostró neuropatía periférica simétrica. La Rx de tórax mostró un infiltrado en el lóbulo inferior derecho y un posible ensanchamiento mediastinal.



Los nuevos e inesperados hallazgos en el pulmón y el sistema nervioso central desvían el diagnóstico diferencial hacia otras enfermedades. Micoplasma pneumoniae puede causar infiltrados pulmonares acompañado de hemólisis, neuropatía periférica, mialgia, y artralgia. La enfermedad puede persistir por 4 a 6 semanas con bajo grado de fiebre, que raramente excede los 39ºC. Sin embargo, el marcador de la enfermedad es la tos severa, paroxística, que a veces requiere narcóticos para su supresión. La ausencia de tos importante, la presencia de hemorragias en astilla, y la inflamación ahusada de las articulaciones, argumenta contra la infección por micoplasma.
Los hallazgos pulmonares, las úlceras orales, y los pródromos inespecíficos en un paciente que ha estado en Rusia deben hacer sospechar la posibilidad de histoplasmosis.
Sarcoidosis es otra causa posible, ya que se presenta con linfadenopatía hiliar bilateral, infiltrados pulmonares, lesiones en piel, compromiso muscular y articular, y neuropatía periférica. Sin embargo, no son comunes la fiebre alta y las hemorragias en astilla.
Un carcinoma o un linfoma deben ser considerados. En tales casos, presuntos factores tumorales pueden causar artritis, que puede mimetizar gota o artritis reumatoidea. Otros mediadores pueden conducir a varias manifestaciones paraneoplásicas, tales como neuropatía periférica y hemorragias en astilla. Los infiltrados pulmonares pueden ser consecuencia de diseminación linfangítica del proceso neoplásico. Sin embargo, no hay evidencias claras de cáncer en las imágenes. No hay esplenomegalia, y la presencia de linfadenopatía mediastinal está en duda.
Si yo intento unificar todos los síntomas y signos, un diagnóstico de vasculitis sistémica parece más probable. El paciente tiene mialgia y artritis, hemorragia en astilla, y petequias. Él tiene neuropatía periférica e infiltrados pulmonares difusos acompañados de fiebre, fatiga, y pérdida de peso. Los resultados de laboratorio sugieren un proceso inflamatorio activo. Por lo tanto, enfermedades tales como vasculitis reumatoidea, síndrome de Behcet, poliarteritis nodosa, o granulomatosis de Wegener deben ser consideradas. Sin embargo, es imperativo excluir los diagnósticos mencionados antes. Yo chequearía buscando la presencia de anticuerpos anti-micoplasmas y biopsia de médula ósea con cultivo, y buscaría células malignas. También chequearía la presencia de ANCA, y consideraría una biopsia de nervio sural.



En el 5º día de hospitalización, desarrolló disnea progresiva. Los valores de gases en sangre respirando aire ambiente eran los siguientes: PO2 48 mmHg: PCO2, 31 mmHg; bicarbonato 20 mmol por litro; saturación de oxígeno 85%; y pH 7,42. Fue llevada a cabo una broncoscopía, y un lavado broncoalveolar, que mostró pocos macrófagos, muchos eritrocitos, y pocas bacterias gram-positivas. Las muestras fueron negativas para micobacterias, hongos y Pneumocistis jiroveci. Una biopsia de pulmón demostró hemorragia alveolar pero ningún otro hallazgo relevante. Una biopsia de piel demostró vasculitis leucocitoclástica, y una biopsia de médula ósea demostró médula hipercelular con leve plasmocitosis y eosinofilia. No había evidencias de proceso neoplásico. Se comenzó el tratamiento con gentamicina, cefuroxima, y eritromicina, junto a 300 mg de hidrocortisona intravenosa diarias. El paciente continuó teniendo severa disnea. La Rx de tórax mostró diseminación de infiltrados pulmonares en ambos pulmones sin agrandamiento mediastínico.

Cuál es el diagnóstico?


La Rx de tórax sugiere síndrome de distress respiratorio del adulto, o una expresión de la enfermedad de base a nivel pulmonar. El distress respiratorio agudo del adulto puede ocurrir en asociación conuna variedad de condiciones, la más común de las cuales es la sepsis. En este paciente, la infección pulmonar o vasculitis podrían ser causa de esta complicación pulmonar.
Dada la rápida diseminación del proceso en ambos pulmones durante el tratamiento esteroideo, una infección oportunista es otra posibilidad. No sabemos aún si el paciente está infectado con el virus HIV. Sin embargo, dado que la biopsia pulmonar broncoscópica no mostró patógenos, una infección oportunista es menos probable.
La vasculitis pulmonar, como componente de la granulomatosis de Wegener es una posibilidad real, aún aunque la biopsia pulmonar mostró hemorragia alveolar y no vasculitis necrotizante o granulomas. Más aún, los riñones no están afectados, y no hay compromiso del tracto respiratorio superior, incluyendo senos maxilares, etmoidales ni frontales. El síndrome de Churg-Strauss es otra posibilidad aunque el paciente no tiene antecedentes de asma o poliposis nasal. El síndrome de Behcet explicaría muchos de los signos y síntomas del paciente, pero la ausencia de lesiones ulcerosas oculares o genitales hace este diagnóstico menos probable.
Dado que el lavado broncoalveolar y la biopsia no son concluyentes, yo creo que la biopsia pulmonar a cielo abierto o toracoscópica es obligatoria para determinar la exacta naturaleza del proceso infitrativo pulmonar. Yo recomendaría Rx de senos paranasales.


En el 6º día de hospitalización, una biopsia pulmonar a cielo abierto fue llevada a cabo. Esta mostró una bronconeumonía hemorrágica en organización. La TAC reveló engrosamiento de la mucosa del seno maxilar izquierdo y frontal derecho. Una biopsia del cornete inferior mostró inflamación inespecífica. No se encontró vasculitis ni granulomas. Un test para HIV fue negativo, Sin embargo, se recibió el resultado positivo para ANCAc en títulos altos.


La biopsia de cornete no confirma vasculitis, y la biopsia pulmonar no evidencia infección oportunista.Los senos paranasales están levemente afectados, aunque asintomáticos. Así, yo me quedo con el diagnóstico de bronconeumonía inespecífica. Sin embargo, el alto título de positividad de ANCA c puede dar un giro completo a las posibilidades diagnósticas. Esos anticuerpos están dirigidos contra la serina proteasa (proteinasa 3) encontrada en los gránulos azurófilos de los neutrófilos humanos. El test parece ser bastante específico para granulomatosis de Wegener, ya que ANCAc es encontrado en 90% de los pacientes con esta enfermedad. Estos anticuerpos también han sido encontrados en pacientes con poliangeítis microscópica y glomerulonefritis rápidamente evolutivas.
Si consideramos el cuadro clínico en su totalidad, incluyendo fiebre, malestar, pérdida de peso, mialgia, artritis, neuropatía periférica, infiltrados pulmonares, y sinusitis leve, el diagnóstico más apropiado parece ser granulomatosis de Wegener, a pesar de la ausencia de los hallazgos clásicos de granulomas y vasculitis necrotizantes en las muestras de biopsias, así como la ausencia de compromiso renal. Yo pararía la terapia antibiótica y agregaría ciclofosfamida al tratamiento del paciente.


En vista del resultado positivo de los ANCAc, el patólogo revisó la biopsia de pulmón nuevamente haciendo nuevos cortes del tejido obtenido por biopsia a cielo abierto. En esos nuevos cortes, se hicieron evidentes cambios vasculíticos. La terapia antibiótica fue suspendida y se agregó ciclofosfamida 150 mg/día al tratamiento de prednisona que el paciente venía recibiendo. Dentro del término de 2 semanas, la fiebre, mialgia, y artralgias remitieron, y los infiltrados pulmonares desaparecieron. EL nivel de hemoglobina aumentó. Tres meses después del alta los estudios de laboratorio estaban normales. Él está tratado en la actualidad con 30 mg de prednisona y 150 mg de ciclofosfamida diarios, y ha vuelto a su trabajo.


Comentario.

El clínico que atendió a este paciente, y el que discutió el caso, se encontraron frente a un dilema diagnóstico tan difícil como frecuente. La condición del paciente se deterioraba frente a sus ojos; ellos estaban ansiosos para comenzar algún tratamiento, pero fallaron en identificar el correcto diagnóstico, y por lo tanto eligieron la terapia equivocada. Dos diagnósticos pugnaban por prevalecer, ambos con tratamientos opuestos, a saber: algunas formas de vasculitis (incluyendo la granulomatosis de Wegener) que responde a los corticosteroides e inmunosupresores, y la endocarditis, que requiere terapia antibiótica.

El tratamiento de la granulomatosis de Wegener con glucocorticoides y ciclofosfamida resulta en una remisión completa en el 75% de los pacientes y una remisión parcial en otro 15% (1). En contraste, la sobrevida media de los pacientes que no son tratados es de 5 meses; aproximadamente 80% de los pacientes murieron dentro del año y 90% murieron dentro de los dos años (2). Pero el tratamiento no está libre de riesgos. El tratamiento combinado con ciclofosfamida y glucocorticoides aumenta la chance de infección, y, con el tiempo, aumenta el riesgo de cáncer, especialmente de vejiga y muchas veces linfomas (1)
El tratamiento de la endocarditis infecciosa con los antibióticos apropiados tiene similares beneficios terapéuticos; 70 a 95% de los pacientes (dependiendo del grupo bajo estudio) se recuperan completamente, mientras que la cura espontánea es muy rara (3) Aunque el riesgo de la terapia antibiótica, es lejos mucho menor que el riesgo que se corre con ciclofosfamida asociado a corticosteroides, la necesidad de un tratamiento antibiótico prolongado es lo suficientemente molesto como para desalentar a los médicos a no recomendarlo sin una buena razón.
Ahora, qué es exactamente una buena razón? Este concepto se refiere al grado de certeza diagnóstica que debe ser alcanzada antes de suministrar el tratamiento (4) Si los clínicos hubieran estado seguros en base a criterios clínicos solamente de que el paciente tenía granulomatosis de Wegener, no hubieran vacilado en suministrar ciclofosfamida y corticoides como tratamiento, a pesar de los riesgos. Si ellos en vez, hubieran considerado que el paciente tenía solo una pequeña chance de tener esta enfermedad, ellos ciertamente no hubiesen usado estas drogas, ya que su toxicidad hubiera superado los beneficios potenciales.
Cómo resuelven los clínicos estos problemas cotidianos? Primero, ellos reúnen toda la evidencia clínica disponible, y evalúan la probabilidad de que una enfermedad tratable esté presente. La probabilidad de la enfermedad, basada sólo en esos elementos, puede ser tan convincente, y tan fuerte que no se necesiten más tests, y se comience de inmediato el tratamiento. En este paciente, la fiebre, la pérdida de peso, artralgias, neuropatía periférica, y hemorragia pulmonar eran altamente sugestivas de granulomatosis de Wegener, pero otros diagnósticos que explicaban también esos hallazgos (incluyendo la endocarditis bacteriana) permanecían como probables. Por supuesto que uno no necesita alcanzar la certeza diagnóstica absoluta, solo un nivel lo suficientemente alto para asegurarse que los beneficios del tratamiento sobrepasen los riesgos del mismo (5). Dado la percepción de que el tratamiento de la granulomatosis de Wegener es beneficiosa pero también riesgosa, ni el clínico que atendió al paciente, ni el médico que analizó el caso creyeron que podían iniciar el tratamiento sin la búsqueda de nueva evidencia. En tales instancias, cuando el grado de certeza no es suficiente basado solo en los hallazgos clínicos, ulteriores tests son requeridos. En este caso, varias biposias fueron llevadas a cabo, pero los resultados de ninguna de ellas elevaron la sospecha diagnóstica de granulomatosis de Wegener hasta un nivel en el cual el tratamiento pudiese ser recomendado sin dudar. De hecho, las biopsias negativas redujeron la probabilidad de esta enfermedad.
El resultado del test de ANCAc fuertemente positivo, sin embargo, empujó a los clínicos por encima del umbral terapéutico (4). Este test tiene una especificidad de 90% para un grupo de síndromes que incluyen granulomatosis de Wegener, poliangeitis microscópica, y glomerulonefritis pauci-inmunes con formación de semilunas (6). En contraste, el test de ANCAc es raramente positivo en pacientes que tienen endocarditis sin compromiso renal (7). Dado los cultivos de sangre negativos, y la ausencia de lesiones valvulares en la ecocardiografía transesofágica, la probabilidad de endocarditis en este paciente pareció disminuir ostensiblemente, y aún con biopsias negativas, el test de ANCAc positivo fue suficiente para decidir en favor de tratamiento de granulomatosis de Wegener.


Traducción de:
Saved by a Test Result
Eldad Ben-Chetrit, and Galia Rahav
The New England Journal of Medicine
Solving Clinical-Problem
Volume 330:343-346 February 3, 1994 Number 5

Conclusiones Finales.

Un paciente con poliartritis simétrica de pequeñas articulaciones de manos y pies, asociado a rigidez matinal, dedos ahusados y síntomas generales de compromiso sistémico como se presentó este paciente de 38 años, debe despertar en el clínico un sistema de “alarmas” y la necesidad de tener la “mente abierta” a distintas posibilidades diagnósticas que pueden no ser evidentes en las primeras consultas. Debemos resistirnos a rotular este tipo de presentaciones con nombre y apellido en la consulta inicial, así como debe ser también la conducta en casi todas las enfermedades de inicio reumatológico. Salvo situaciones muy típicas, como por ejemplo una mujer joven con eritema en alas de mariposa, febril y con compromiso pleural que se presenta a la consulta con poliartritis no erosiva de las manos y úlceras orales, es muy difícil hacer el diagnóstico de una enfermedad reumática en el primer contacto con el paciente. En general, el diagnóstico de las enfermedades reumáticas es evolutivo, y la suma de criterios es secuencial en el seguimiento. Más aún en este caso, donde ni siquiera podemos saber si se trata de una enfermedad reumática, infecciosa, neoplásica etc. Una presentación “reumatológica” no es sinónimo de enfermedad reumática.
En estos pacientes es obligado el examen periódico y la búsqueda de elementos que aporten especificidad, tanto sea en el interrogatorio, en el examen físico o en datos de laboratorio. Todo lo que nos sea útil para acotar nuestro universo de diagnósticos diferenciales, que nos ayude a descartar hipótesis diagnósticas por un lado y a seguir sosteniendo otras por el otro.
En este caso, la presencia en la evolución de una polineuropatía periférica, el compromiso pulmonar, y los ANCA c positivos (más especificidad hubiera tenido si se hubieran solicitado anticuerpos anti-PR3) en títulos altos, facilitaron la resolución del caso y finalmente condujeron a la certeza diagnóstica.






Fuente

From the Rheumatology Unit, Division of Medicine (E.B.-C.), and the Department of Clinical Microbiology and Infectious Diseases (G.R.), Hadassah University Hospital, Jerusalem, Israel.
Address reprint requests to Dr. Ben-Chetrit at the Rheumatology Unit, Division of Medicine, Hadassah University Hospital, P.O. Box 12,000, Jerusalem, Israel.
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Mujer de 58 años con Dolor en Cuello y Fiebre.

Dr. Mary Pisculli (Infectología): Una mujer de 58 años fue transferida a este hospital debido a severo dolor en el lado derecho del cuello, fiebre y alteraciones encontradas en una RMN.
Dos semanas antes de la admisión, ella notó inflamación en la porción anterior derecha del cuello, que interpretó como un ganglio linfático agrandado; la inflamación estuvo asociada a dolor en el cuello. El dolor aumentó en severidad durante un período de varios días y comenzó a irradiarse intermitentemente al hombro derecho. Ella se sometió a masajes y acupuntura, sin alivio, y al día siguiente comenzó con hormigueos en todos los dedos de las manos, pero eran más severos en los primeros 3 dedos de la mano derecha. Ella tomó AINES sin mejoría.
Doce días antes de la admisión, la paciente fue a una clínica de urgencias de otro hospital. Ella refirió dolor intermitente en el lado derecho del cuello y cefalea leve que habían ocurrido en los últimos 3 meses, y que atribuyó a contractura muscular relacionada con su actividad laboral. En el examen, impresionaba en mal estado general. El rango de movimiento del cuello estaba disminuido en todas las direcciones, y los músculos laterales derechos del cuello estaban dolorosos y tensos. La fuerza y la sensibilidad estaban normales en los miembros superiores. No había evidencias de radiculopatía. Se le administró ciclobenzaprina, ibuprofen, y oxicodona-acetaminofen.
Cinco días antes de la internación, la paciente volvió a la clínica de urgencias debido al aumento del dolor, que no respondía al calor, así como un adormecimiento de la mano izquierda con una sensación de aumento de la temperatura. En el examen ella aparecía en mal estado general, y mantenía su cuello en una postura rígida. La temperatura era de 38,5ºC, la presión arterial 138/70 mm Hg, y el pulso de 92 latidos por minuto. Era incapaz de levantar sus brazos sobre su cabeza, y el rango de movimiento del cuello fue estimado como 25% del rango de movimiento normal. El músculo suboccipital y los músculos trapecios estaban tensos, sin puntos dolorosos. La fuerza de prensión de las manos, la sensibilidad en los brazos, y los reflejos osteotendinosos estaban normales.
El análisis de orina reveló valores de 100 mg/dl de glucosa y 15 mg de cetonas. La glucemia era de 156 mg/dl, y el nivel del sodio sérico de 132 mmol/litro; la medida de otros electrolitos, y de la función renal era normal. Otros tests de laboratorio se muestran en la Tabla 1.












Tabla 1. Resultados de los tests de laboratorio.

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Se le administró ketorolac trometamina 60 mg, con alivio del dolor en los siguientes 30 minutos. Se prescribió ketorolac 10 mg cada 4 a 6 horas (según dolor), y se le indicó un collar cervical. Se le aconsejó que volviera si su cuadro empeoraba; se solicitó una consulta con un ortopedista 3 días más tarde.
Dos días más tarde, 3 días antes de la internación, la temperatura aumentó a 40ºC, con escalofrios, tos, y dolor al tragar o en los movimientos del cuello. La paciente volvió a la sala de urgencias. No se quejaba de cefalea, alteraciones visuales, debilidad, alteraciones de esfínteres, disuria o disnea. En el examen, la temperatura era de 38,1ºC, el pulso 80 por minuto, la frecuencia respiratoria de 16 por minuto, y la presión arterial de 130/60 mmHg. El rango de movimiento del cuello estaba limitado por dolor; el resto del examen físico era normal. Se le prescribió un curso de 5 días de azitromicina.
Al día siguiente, su temperatura aumentó a 39,4ºC; la paciente visitó a su médico de cabecera y a un ortopedista. Ella refirió disminución del dolor en el cuello. La temperatura era de 37,2ºC; la cara impresionaba hinchada y con rubicundez. El cuello era doloroso, sin masas palpables; el dolor aumentaba tanto con la flexión como con la extensión del cuello. Los reflejos osteotendinosos bicipital y músculos braquiales del lado derecho estaban levemente disminuidos respecto del lado izquierdo.
Se enviaron muestras de sangre para cultivos. Los niveles de aldolasa y CPK eran normales; otros tests de laboratorio se pueden ver en la Tabla 1, y había tests adicionales pendientes. La RMN de columna cervical llevada a cabo sin la administración de sustancia de contraste, reveló una gran colección líquida epidural en el espacio discal extendiéndose desde la cuarta hasta la séptima vértebra cervical, con un mayor grosor a nivel de la quinta o sexta vertebra. Había evidencias de leve compresión medular.
El día siguiente fue vista por un especialista en enfermedades infecciosas.
La paciente era técnica en un laboratorio de bacteriología. Siete meses antes, ella había estado expuesta a una muestra obtenida por aspiración con aguja fina de la que posteriormente desarrolló Brucella melitensis. Dos semanas después de la exposición, cuando el organismo fue identificado, ella fue vista en el servicio de medicina ocupacional de este hospital. Una muestra de sangre fue extraída y depositada para testeo serológico para brucella. Se le aconsejó en ese momento que tomara antibióticos profilácticos, pero ella rehusó la terapia. Un seguimiento telefónico se realizó por los siguientes 3 1/2 meses, durante los cuales ella se sintió bien. Tres meses antes de la admisión, la paciente notó molestias en la región anterior y posterior derecha del cuello hasta la región torácica superior, notando asimismo inflamación en la región lateral derecha del cuello que atribuyó a un ganglio inflamado, y dolor al tragar; ella volvió a la clínica ocupacional de la clínica. No había tenido fiebre, escalofrios, sudoración nocturna, malestar, debilidad, o artralgias. La temperatura era de 37,1ºC. Un ganglio linfático levemente agrandado, blando, en la región cervical posterior fue palpado; el resto del examen era normal. En ese momento, se testearon anticuerpos para brucella de la muestra obtenida 4 meses antes, y de una muestra obtenida en ese momento. (Tabla 1)
La paciente había recibido la vacuna BCG (Bacille Calmette–Guérin ) en la niñez, y sus tests cutáneos con tuberculina habían sido positivos desde varios años antes. Ella nunca había tomado medicación para tuberculosis. Tenía escoliosis de la columna dorsal, osteoporosis, y dolor en cadera derecha ocasionalmente; una centelleografía ósea obtenida 17 días antes reveló cambios degenerativos mínimos en la columna lumbar, sin evidencias de fracturas de stress.
La paciente había nacido en Taiwan, había emigrado a los EE UU 30 años antes, y vivía en Nueva Inglaterra. Estaba casada y tenía dos hijos adultos en buen estado de salud.
Hacía trabajos de jardinería en forma frecuente, y tomaba ocasionalmente alcohol; no tenía antecedentes de tabaquismo ni de uso de drogas ilícitas, viajes recientes, o exposición a personas enfermas. La medicación que tomaba incluía ketorolac, ibuprofeno, aspirina, azitromicina, alendronato, y estrógenos conjugados con acetato de medroxiprogesterona. No refería alergias.
En el examen, la temperatura era de 36,8ºC. Había severo dolor a la palpación del lado derecho del cuello; no había masas palpables ni linfadenopatías , y el resto del examen físico era normal.

Al día siguiente, una RMN obtenida después de la administración de gadolinio reveló una colección líquida periférica que realzaba a lo largo de la parte posterior de los cuerpos vertebrales de C5 y C6; hallazgos consistentes con absceso epidural. Esta lesión provocaba efecto de masa sobre la cara anterior de la médula espinal. La paciente fue admitida al hospital. Los signos vitales eran normales, y los hallazgos del examen físico no tenían cambios. Se le administró vancomicina y analgesia con narcóticos intravenosos. La medida de los electrolitos séricos y de la función renal eran normales; los resultados de otros tests de laboratorio se muestran en la Tabla 1.
En el 5º día de internación se recibió el resultado de un test de laboratorio. La paciente fue transferida a este hospital para continuar su tratamiento.

Diagnóstico diferencial:


Dr. Javier M. Romero: Una RMN de columna cervical, obtenida el día de la admisión a otro hospital, muestra una alta intensidad de señal dentro de las vértebras C5 y C6, que probablemente represente edema (Figura 1 A). Las imágenes en T2 muestran una señal epidural hiperintensa a este nivel, representando probablemente una colección líquida epidural (Figura 1 B). Las imágenes obtenidas en T1 después de la administración de gadolinio ,muestran realce en el margen de la lesión epidural y de la dura que lo recubre, lo cual resulta en una leve compresión medular (Figura 1C)




Figura 1. Estudios Radiológicos.
Una RMN sagital (Short tau inversion recovery, STIR) de columna cervical, obtenida en otro hospital, muestra una alta intensidad de señal de la parte posterior de cuerpos vertebrales C5 y C6, representando edema (Panel A flechas) Una imagen en T2 una colección focal epidural en el mismo nivel, con aumento de la intensidad de señal (Panel B flechas), representando una colección epidural. Una RMN en T1 realzada con gadolinio muestra una colección líquida epidural con anillo de realce a nivel C5-C6 (Panel C, flecha), representando un absceso epidural. Hay un realce extensivo de la dura en la región anterior.


El diagnóstico diferencial de una lesión progresiva, con realce, que compromete dos cuepros vertebrales adyacentes, los tejidos blandos prevertebrales, y una colección líquida epidural que no compromete el disco intervertebral ni la parte posterior del cuerpo vertebral en contacto con el disco (vertebral end plates) incluye: una osteomielitis granulomatosa, y, menos probablemente una presentación atípica de una osteomielitis vertebral piogénica, una metástasis, o un linfoma. (1,2)

Dr. Julie L. Gerberding: Esta microbióloga fue admitida al hospital con síntomas y signos agudos sugestivos de absceso epidural, que siguieron a un antecedente de dolor en cuello y cefaleas por semanas a meses. La fiebre no se presentó hasta 5 días antes de la internación, cuando la severidad de sus síntomas empeoraron. Ella no tuvo la tríada clásica de signos y síntomas de absceso epidural cervical (fiebre, dolor en cuello, y radiculopatía) hasta el día antes de la admisión hospitalaria. Sin embargo, la mayoría de los pacientes con absceso epidural no se presentan inicialmente con esta tríada, y el diagnóstico debe ser sospechado cada vez que cualquier combinación de estos signos o síntomas ocurren. Un importante hallazgo de laboratorio incluye el gradual desarrollo de anemia en un período de 3 meses, una eritrosedimentación moderadamente elevada, elevación del nivel de fosfatasa alcalina y de aminotransferasas en el momento de la admisión, y los tests negativos para brucella.


Absceso Espinal Epidural.

Hay muchas causas de absceso espinal epidural. El Staphylococcus aureus es la causa más común en EE UU, y la enfermedad aguda de esta paciente son totalmente compatibles con este diagnóstico. (3) La diseminación hematógena desde un origen primario en un paciente con riesgo aumentado de enfermedad estafilocóccica invasiva es el mecanismo más común para el desarrollo de absceso epidural, pero esta paciente no tiene antecedentes sugestivos de ninguna de ellos. Desde la emergencia de infecciones estafilocóccicas meticilino-resistentes de la comunidad, ha aumentado la probabilidad de que el personal de salud puedan ser colonizados con estafilococos, el tratamiento con vancomicina fue apropiado.


Tuberculosis.

Los antecedentes de la paciente sugieren riesgo de exposición a dos patógenos que pueden dar cuenta de su enfermedad clínica. Ella nació en un lugar donde la tuberculosis es endémica. A pesar de recibir la vacuna BCG, puede haberse infectado con Mycobacterium tuberculosis antes de trasladarse a los EE UU.
La manifestación más común de una infección espinal tuberculosa, es la infección del cuerpo vertebral con colapso anterior de la vértebra (enfermedad de Pott). La columna torácica y lumbar se afectan mucho más frecuentemente que la columna cervical. La preservación del espacio discal, como se ve en este caso, es uno de los marcadores de la tuberculosis espinal. Aunque los abscesos paravertebrales se complican más comúnmente con la afectación de partes blandas, el absceso epidural también ocurre. Los hallazgos de la RMN del compromiso del cuepo vertebral, el respeto del disco, y el edema anterior, así como el absceso espinal epidural posterior, son todos compatibles con infección por M tuberculosis.


Brucelosis.

Esta paciente también reportó exposición ocupacional a una muestra de Brucella melitensis 7 meses antes de la admisión, y ella fue monitoreada en una clínica de enfermedades de personal de salud relacionadas a accidentes laborales por 4 meses después de la exposición. Los pacientes con brucelosis pueden presentarse con hallazgos focales, pero la enfermedad es siempre sistémica. Es una de las más comunes enfermedades zoonóticas en el mundo, y permanece siendo una seria amenaza para animales y humanos en los paises que rodean el Mar Mediterráneo, la Península Arábiga, y Sud América. Los humanos adquieren la infección por ingestión de productos lácteos no pasteurizados, o, menos comúnmente, la ingestión de carne mal cocida de animales infectados, por exposición directa a los organismos a través de las membranas mucosas o soluciones de continuidad de la piel, o por inhalación de material infeccioso.

En laboratorios, la inhalación de aerosoles es un modo extremadamente importante de transmisión, debido a que el inóculo necesario para causar la enfermedad es muy bajo. En países donde la enfermedad es endémica, es la infección más común ocurrida en laboratorios. En España por ejemplo, la prevalencia es de 12% entre los empleados de los laboratorios de acuerdo a un estudio. (4)

En los EE UU, la infección por especies de brucella es una de las más comunes enfermedades adquiridas en laboratorios, y 11% de las muertes atribuibles a exposición ocupacional. (5) Así, el riesgo que esta paciente tiene de adquirir brucelosis en el laboratorio es alta.
La brucelosis puede afectar cualquier tejido, incluyendo la columna, aunque la frecuencia del compromiso vertebral es difícil de medir de las series de casos publicadas. (6,7) El compromiso espinal puede ser focal, como en este caso, o puede afectar múltiples vértebras. El compromiso espinal típico es una discitis, o espondilitis, pero la osteomielitis y los abscesos no son raros, y las masas de tejidos blandos, incluyendo abscesos epidurales y edema prevertebral ocurren en más de la mitad de los casos. (6)
La exposición ocupacional ocurrió 7 meses antes de la internación, y 4 meses antes de que los síntomas del cuello aparecieran, los cuales, retrospectivamente podrían haber sido la primera evidencia de infección. El período de incubación de la brucella es altamente variable, y va desde pocos días a muchos meses. El CDC (Centers for Disease Control and Prevention) recomienda que los empleados de laboratorios expuestras a brucella, deben someterse a vigilancia activa para cualquier cuadro febril después de 6 meses de la última exposición, así como testear para seroconversión con el uso de técnicas de microaglutinación provistos por el CDC o los laboratorios de salud pública. (8) En este caso, las muestras de suero obtenidas 2 semanas y 4 meses después de la exposición fueron testeadas para anticuerpos anti-brucella, pero los resultados fueron normales. Los tests de anticuerpos son usualmente positivos en el momento en que el paciente tiene evidencias clínicas de brucelosis, pero igual se requiere ensayos serológicos cuantitativos seriados para el monitoreo de la exposición en laboratorio. El fenómeno de prozona, en que, títulos muy altos de anticuerpos interfieren con la aglutinación, pudiendo causar resultados falsos negativos. Alternativamente, esta paciente pudo haber tenido una segunda exposición, no sospechada o no reportada a brucella o secuestro del organismo dentro del absceso.
En pacientes con infección espinal aguda, los hemocultivos usualmente revelan el organismo.
Este paciente comenzó el tratamiento con azitromicina 24 horas antes de extraerse la muestra de hemocultivos. La azitromicina tiene alguna actividad in vitro contra especies de brucellas, pero no tiene alta actividad en fagolisosomas intracelulares donde el organismo está localizado. Un hemocultivo negativo, en presencia de terapia antimicrobiana con azitromicina puede, por lo tanto ser un resultado falso negativo.
Los clínicos y el staff de laboratorio afectados al diagnóstico de brucelosis deben estar en conocimiento si están dentro del territorio de los EE UU, de regulaciones federales en relación a esta enfermedad. La posesión, uso, y transferncia de B. abortus, B. suis, y B. melitensis, están reguladas bajo reglas llamadas “agentes seleccionados” del Departamento de Salud y Servicios Humanos y del Departamento de Agricultura, de acuerdo con el Códico de Regulaciones Federales (42 CFR 73, 7CFR 331, Y 9 CFR 121). El aislamiento de esas especies, así como exposiciones en laboratorio a las mismas, deben ser reportados ya sea al CDC o al USDA Animal and Plant Health Inspection Service.


Resumen:

La osteomielitis asociada a brucella, complicada con absceso epidural podría dar cuenta de los síntomas y signos de esta paciente. Aunque distinguir una infección espinal debida a tuberculosis de una infección por brucellas es dificultoso sólo por elementos clínicos, la probabilidad de pretest de brucelosis es alta en este caso por el antecedente de exposición en laboratorio, por la decisión de la paciente de no recibir profilaxis antimicrobiana después de la exposición, y la ausencia de condiciones que podrían causar reactivación de una tuberculosis latente.
Yo sospecho que el resultado del test diagnóstico fue un hemocultivo que mostró B. melitensis, un organismo de lento crecimiento, que puede además haber retrasado aún más su desarrollo por la administración de azitromicina que la paciente recibió.

Dr. Eric S. Rosenberg (Patología): Dr. Heller, cuál fue su impresión después de ver a este paciente en otro hospital.

Dr. Howard M. Heller (Enfermedades Infecciosas): Aunque estba preocupado por una probable infección por brucella, mi preocupación fue mitigada por los tests serológicos negativos tantos meses después de la exposición, así que en mi lista estaba primero una infección por estafilococo. Tanto el radiólogo como el neurocirujano consideraron que el absceso estaba en un área difícil de aspirar o drenar. Yo decidí tratar a la paciente con vancomicina sola mientras esperaba los resultados de los hemocultivos y los tests serológicos repetidos para brucella, llevados a cabo en diferntes laboratorios.

Dignóstico Clínico:
Osteomielitis por S aureus con absceso epidural.

Diagnóstico de la Dra Julie L. Gerberding:
Osteomielitis vertebral por B.melitensis complicada con absceso epidural.


Discusión Patológica.

Dr. Mary Jane Ferraro: El diagnóstico resultó del resultado de un hemocultivo. Después de 6 días de incubación, la sangre, que fue cultivada aeróbicamente, en una de los frascos de hemocultivo cultivó aeróbicamente un pequeño organismo cocobacilar gram-negativo, que fue considerado especie de brucella. El aislamiento fue referido ese mismo día al Laboratorio de Departamento de Salud Pública del Departamento de Massachusetts, de acuerdo a los actuales protocolos de Laboratory Response Network for Bioterrorism dependiente del CDC. Al día siguiente, una identificación presuntiva de brucella fue reportada. La rápida identificación fue lograda por el uso de amplificación de ácidos nucleicos por PCR y sondas de DNA específicas de género de brucella. El organismo fue finalmente tipificado como B. melitensis biovar 3 en el CDC.


Determinación del Origen de la Infección.

Nuestra primera pregunta fue si esta infección fue el resultado de la exposición 7 meses antes, o si hubo una segunda exposición. El organismo al que esta técnica de laboratorio había estado expuesta correspondía a una muestra de un absceso espinal de una mujer de 67 años, en quien se identificó una B. melitensis biovar 3. Para asociar definitivamente nuestro aislamiento con aquél, el Dr. Barum Kumar De, del CDC llevó a cabo un perfil genético basado en el número variable de repeticiones tandem en 15 diferentes locus genéticos (multilocus variable-number tandem repeats assay) para determinar la relación de los dos aislamientos. (9) Los aislamientos de B melitensis de la paciente original, su esposo (también infectado con B. melitensis), y el de la técnica de laboratorio (nuestra paciente) fueron comparados. El aislamiento de la técnica de laboratorio, se enfrentó con el aislamiento del paciente original aislado en 14 de 15 locus y enfrentado con el del marido en 13 de los 15 locus. El Dr. De, concluyó que la técnica se infectó con la B. melitensis cultivada 7 meses antes.
Nosotros nos preguntamos porqué, los resultados de los tests de microaglutinación para IgG e IgM para B. melitensis permanecieron negativos 4 meses después de la exposición. Una muestra de sangre obtenida en la admisión de la paciente en otro hospital fue testeado en otro laboratorio con el uso de ELISA (enzyme-linked immunosorbent assay) (10) El test reveló anticuerpos IgM e IgG para brucella. Una muestra obtenida 4 meses después de la exposición fue entonces re-testeado tanto en el CDC como en el Departamento de Salud Pública de Massachusetts. De acuerdo al método de ELISA, esta muestra fue positiva para anticuerpos IgM y negativa para IgG. Repetidos los tests de microaglutinación en los dos laboratorios detectaron títulos de anticuerpos totales de 1:40 y 1:80, respectivamente, cada uno de los cuales representó un aumento por un factor de tres sobre el test negativo inicial. Los tests para anticuerpos IgG fueron negativos en ambos laboratorios. Anticuerpos IgM fueron reportados en las muestras en ese momento, y, aún a esos bajos niveles el Servico de Salud Ocupacional, debió haber seguido monitoreando los síntomas clínicos de la paciente.


Lecciones Aprendidas del Laboratorio.

Un evento adverso, tal como este, es una oportunidad de aprender acerca de errores en nuestra práctica y corregirlos. Nosotros nos hicimos varias preguntas.

1) ¿Deben los laboratorios microbiológicos, cambiar el nivel de bio-seguridad para prácticas de muestras de tejidos? Nuestra conclusión es que el manejo de todos los cultivos de sangre positivos de cualquier organismo de lento crecimiento que recuerde una brucella debe ser llevada a cabo en un gabinete de bioseguridad, con el uso de medidad de nivel 3 de bioseguridad (camisolín, guantes, y evitar los aerosoles barbijos y usando gabinetes de bioseguridad). Esta técnica reportó que inicialmente sospechó que en el cultivo estaba desarrollando una especie de haemophilus, y llevó a cabo la apertura de las placas sólo con niveles 2 de bioseguridad.
2) ¿Son nuestros tests serológicos adecuados? Los discrepantes resultados de los tests serológicos obtenidos en este caso demuestran que los tests serológicos para brucellas no son perfectos, y, tanto la sensibilidad como la especificidad de los mismos pueden variar. Los tests de microaglutinación son considerados standard, (11) aunque ha habido reportes de menor sensibilidad con estos tests que con los más nuevos tests de ELISA. Sin embargo, resultados falsos positivos han sido reportados con ELISA. (11) En el futuro, seguramente se utilizarán nuevos métodos.

3) ¿Pueden los clínicos ayudar? Para minimizar el riesgo de exposición del staff del laboratorio, cualquier sospecha de brucelosis, basados en la información clínica o epidemiológica, debe ser comunicado al laboratorio donde se envían las muestras. Esta práctica no solo protege al staff de laboratorio, sino también beneficia al paciente, ya que los técnicos saben qué están buscando y técnicas más adecuadas y más específicas pueden ser utilizadas. Presentando este caso en Conferencia Clínico-Patológica, nosotros esperamos despertar inquietudes sobre este tema entre los clínicos.

Dr. Rosenberg: Dr. Atkins, que haría el Servicio de Salud Ocupacional si ocurre otro caso de infección por brucella?

Dr. Elisha H. Atkins (Occupational Health Service): Aunque hay evidencias que sostienen que el uso de profilaxis post-exposición es limitada, nosotros la alentamos fuertemente, particularmente a aquellos de mayor riesgo de manipulación de las muestras. Segundo, nosotros seguiríamos a los empleados expuestos durante 6 meses. En este caso, nosotros consultamos al Departamento de Salud Pública, y el período de incubación de la brucella fue considerado de hasta 60 días, así que seguimos a esta técnica por el doble de tiempo, por 120 días. Nosotros hubiéramos cambiado esta estrategia si la paciente hubiera tenido síntomas. Yo ví a esta empleada cuando desarrolló síntomas, 4 meses después de la exposición, y consideré que la probabilidad de brucelosis era baja debido a que los síntomas comenzaron después del tiempo máximo considerado y los tests de brucella eran negativos. En situaciones similares en el futuro, yo chequearía los hemocultivos, y lo más importante, me aseguraría un más cercano y más largo seguimiento.

Dr. Rosenberg: Dr. Heller, Como manejó a esta paciente, y como está ella ahora?

Dr. Heller: Una vez que los resultados del hemocultivo indicó infección por brucella, nosotros discontinuamos la vancomicina y comenzamos a administrar doxiciclina con gentamicina. Después de que los tests hepáticos se normalizaron, nosotros rotamos la combinación a doxiciclina y rifampicina. La resolución de sus síntomas y el mejoramiento radiológico fueron lentos, y nosotros la tratamos por un total de tres meses. Dieciocho meses después del tratamiento ella está bien. Tiene algún dolor residual en el cuello, pero por lo demás, tiene una recuperación completa.

Diagnóstico Anatómico:
Infección por B. melitensis adquirida en laboratorio, con osteomielitis espinal cervical y absceso epidural.

Fuente
From the Centers for Disease Control and Prevention, Atlanta (J.L.G.); the Department of Radiology (J.M.R.) and the Clinical Microbiology Laboratory and Department of Pathology (M.J.F.), Massachusetts General Hospital, Boston; and the Departments of Radiology (J.M.R.) and Pathology (M.J.F.), Harvard Medical School, Boston.

Traducción de
Case 34-2008 — A 58-Year-Old Woman with Neck Pain and Fever
Julie L. Gerberding, M.D., M.P.H., Javier M. Romero, M.D., and Mary Jane Ferraro, Ph.D., M.P.H.

CASE RECORDS OF THE MASSACHUSETTS GENERAL HOSPITAL
The New England Journal of Medicine.



Conclusiones Finales

Este ateneo tiene un fuerte tono crítico hacia el error de interpretación de los resultados de laboratorio, la falta de sensibilidad de los métodos de microaglutinación, haciendo especial hincapié en las dificultades que a veces la brucelosis plantea en cuanto a la interpretación de los resultados, enfatizando la posibilidad de falsos negativos por el fenómeno de prozona. El método de ELISA, aunque con menor especificidad podría ser una alternativa asociada a la microaglutinación cuando el nivel de sospecha es alto y los resultados de estos últimos son negativos. Curiosamente no se analiza el grave error de interpretación de la sintomatología clínica de esta paciente, que estuvo presente por varias semanas sin despertar siquiera sospechas de que podría tratarse de un cuadro serio como un absceso epidural asociado a espondilitis brucelar. Los médicos que atendieron a esta paciente que se quejaba de dolor severo en cuello, fiebre y sintomatología de compresión neurológica cervical que venía presentando desde hacía 3 meses en forma leve al principio para intensificarse en las últimas dos semanas, la trataron con antinflamatorios, miorrelajantes, analgésicos y opiáceos.
Cinco días antes de la internación, esta paciente de 58 años volvió a la clínica de urgencias debido a aumento del dolor, adormecimiento de la mano, con mal estado general, febril, con incapacidad de levantar los brazos por sobre el nivel de su cabeza, y con con gran limitación del rango de movimiento en cuello. En esta oportunidad se le prescribió ketorolac y se le indicó un collar cervical? Se le dijo que volviera si empeoraba y que viera en 3 días a un ortopedista. Tres días antes de la internación vuelve a consultar con 40ºC de fiebre, escalofrios, tos, odinofagia y dolor al mover el cuello. Allí se le prescribió un curso de azitromicina...
Probablemente los médicos del Hospital General de Massachusetts se limiten solo a criticar solo los errores cometidos “puertas adentro”, y prefieren no opinar sobre los errores cometidos en otras instituciones, una práctica que sería bueno que adoptáramos los médicos en Argentina.
Finalmente digamos que esta paciente tuvo suerte porque el agente etiológico fue Brucella melitensis, un germen que a pesar de su agresividad, y su capacidad de dañar severamente distintos órganos, y aún llevar a la muerte si no es adecuada y oportunamente tratada, tiene un crecimiento lento, y no Staphilococcus aureus de mucha mayor virulencia, que la podrían haber llevado a un cuadro de compresión neurológica cervical más serio.






Bibliografía.
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10) Araj GF, Kattar MM, Fattouh LG, Bajakian KO, Kobeissi SA. Evaluation of the PANBIO Brucella immunoglobulin G (IgG) and IgM enzyme-linked immunosorbent assays for diagnosis of human brucellosis. Clin Diagn Lab Immunol 2005;12:1334-1335. [CrossRef][Medline]
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Elefantiasis Nostras Verrrucosa.

Un hombre de 70 años con obesidad, hipertensión, y fallo cardíaco congestivo se presentó a la consulta con fiebre de 4 días de evolución y dolor en ambas regiones tibiales anteriores. Él tenía un linfedema crónico progresivo de las extremidades inferiores de 5 años de evolución. El linfedema había comenzado como inflamación recurrente del dorso de sus pies, que siguió por cara anterior y posterior de ambas piernas; los genitales no estaban afectados. No había viajado fuera de Italia en los últimos 10 años antes de comenzar el linfedema.
El examen físico reveló cambios crónicos de piel bilaterales que afectaban los 2/3 inferiores de sus piernas. La piel estaba sensible a la palpación y de color marrón, con liquenificación verrugosa, pápulas de aspecto de adoquín, y nódulos que le daban a sus piernas un aspecto “leñoso” (Figura 1A, Figura 1B). Había pequeñas fisuras entre algunos de los nódulos.

Figura 1:
A) Severo linfedema marrón leñoso que afecta ambas piernas y dorso de pies.
B) Piel símil adoquín en los 2/3 inferiores de ambas piernas.

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Los cultivos de piel tomados de áreas seleccionadas, desarrolló Candida albicans, Staphylococcus epidermidis y Estreptococo beta hemolítico grupo A. Una biopsia de una lesión nodular mostró hiperqueratosis, paraqueratosis y acantosis de la epidermis, así como edema y espacios linfáticos dilatados en la dermis reticular y papilar. No se vieron cambios neoplásicos.

Cuál es el diagnóstico?

a) Elefantiasis nostras verrucosa.
b) Dermatitis por estasis venoso.
c) Mixedema pretibial.
d) Filariasis.
e) Ictiosis.



Se hizo diagnóstico de elefantiasis nostras verrucosa (a) causado por su linfedema secundario a fallo cardíaco congestivo. La condición del paciente fue inicialmente tratada con elevación de las piernas y antibióticos en forma empírica, seguido de 2 semanas de antibióticos orales y 4 semanas de cremas antifúngicas. Su fiebre y dolor en pierna se resolvieron. El edema disminuyó pero el aspecto nodular no se modificó.
La elefantiasis puede ocurrir debido a una variedad de enfermedades obstructivas del sistema linfático. La obstrucción permanente de los canales linfáticos principales causa agrandamiento progresivo, y pérdida de la arquitectura de la piel, aparición de arrugas y fisuras tanto en la piel como en el tejido subcutáneo. (1)
Clásicamente, el término elefantiasis verrucosa se aplica a la inflamación de las piernas causada por la infestación por Wuchereria bancrofti. En tales casos, los pacientes adquieren filarias en áreas tropicales donde este gusano es endémico. Los gusanos bloquean los canales linfáticos, llevando a inflamación crónica severa en piernas y genitales. En 1934, el término “nostras” fue agregado para distinguir trastornos linfedematosos de regiones templadas, no dependientes de filaria. (2)
La elefantiasis nostras verrucosa ocurre como resultado de linfedema asociado a infecciones estreptocóccicas recurrentes, que juegan un rol crítico. Ello causa inflamación crónica, que a su vez lleva a fibrosis de la dermis, y de los canales linfáticos. Cualquier área con linfedema crónico puede ser potencialmente afectada.
El diagnóstico de elefantiasis nostras verrucosa se basa en los antecedentes del paciente, y los cambios característicos de la piel. La linfografía y el examen histopatológico de piel y tejido subcutáneo pueden proveer mayor información. La TAC, la RMN y la linfoscintigrafía pueden ser útiles en un número limitado de pacientes para excluir el linfosarcoma y el fibrosarcoma.
El diagnóstico diferencial de la elefantiasis nostras verrucos incluye la dermatitis del estasis venoso, el mixedema pretibial, la filariasis y la ictiosis. (Tabla 1).

Tabla 1.
Diadnósticos Diferenciales de Elefantiasis Nostras Verrucosa.








El tratamiento incluye medidas conservadoras para reducir el estasis venoso (vendas y medias elásticas, botas neumáticas, masaje mecánico), manejo médico del edema y prevención de infecciones (higiene de la piel)(3) y tratamiento con cursos prolongados de antibióticos, diuréticos, antibacterianos tópicos, y antifúngicos. Sin embargo, los cambios crónicos nodulares de piel son irreversibles. Los retinoides se han propuestos para el tratamiento. Raramente la cirugía o la amputación es llevada acabo en casos recalcitrantes con edema sólido que no responde al manejo médico. (1,4)


Traducido de:
Cobblestone-like skin
Claudio Guarneri, MD and Mario Vaccaro, MD PhD
Department of Social Territorial Medicine, Section of Dermatology, University of Messina, Messina, Italy
CMAJ. 2008 September 23; 179(7): 673–674.
doi: 10.1503/cmaj.080642.





Referencias Bibliográficas:
1) Routh HB. Elephantiasis. Int J Dermatol 1992;31:845-52.[CrossRef][Medline]
2) Castellani A. Elephantiasis nostras. J Trop Med Hyg 1934;37:257-64.
3) Narahari SR, Ryan TJ, Mahadevan PE, et al. Integrated management of filarial lymphedema for rural communities. Lymphology 2007;40:3-13.[Medline]
4) Vaccaro M, Borgia F, Guarneri F, et al. Elephantiasis nostras verrucosa. Int J Dermatol 2000;39:764-6.[CrossRef][Medline]


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Can. Med. Assoc. J. 2008 179: 617. [Full Text] [PDF]
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Can. Med. Assoc. J. 2008 179: 619. [Full Text] [PDF]