Mujer de 58 años con Dolor en Cuello y Fiebre.

Dr. Mary Pisculli (Infectología): Una mujer de 58 años fue transferida a este hospital debido a severo dolor en el lado derecho del cuello, fiebre y alteraciones encontradas en una RMN.
Dos semanas antes de la admisión, ella notó inflamación en la porción anterior derecha del cuello, que interpretó como un ganglio linfático agrandado; la inflamación estuvo asociada a dolor en el cuello. El dolor aumentó en severidad durante un período de varios días y comenzó a irradiarse intermitentemente al hombro derecho. Ella se sometió a masajes y acupuntura, sin alivio, y al día siguiente comenzó con hormigueos en todos los dedos de las manos, pero eran más severos en los primeros 3 dedos de la mano derecha. Ella tomó AINES sin mejoría.
Doce días antes de la admisión, la paciente fue a una clínica de urgencias de otro hospital. Ella refirió dolor intermitente en el lado derecho del cuello y cefalea leve que habían ocurrido en los últimos 3 meses, y que atribuyó a contractura muscular relacionada con su actividad laboral. En el examen, impresionaba en mal estado general. El rango de movimiento del cuello estaba disminuido en todas las direcciones, y los músculos laterales derechos del cuello estaban dolorosos y tensos. La fuerza y la sensibilidad estaban normales en los miembros superiores. No había evidencias de radiculopatía. Se le administró ciclobenzaprina, ibuprofen, y oxicodona-acetaminofen.
Cinco días antes de la internación, la paciente volvió a la clínica de urgencias debido al aumento del dolor, que no respondía al calor, así como un adormecimiento de la mano izquierda con una sensación de aumento de la temperatura. En el examen ella aparecía en mal estado general, y mantenía su cuello en una postura rígida. La temperatura era de 38,5ºC, la presión arterial 138/70 mm Hg, y el pulso de 92 latidos por minuto. Era incapaz de levantar sus brazos sobre su cabeza, y el rango de movimiento del cuello fue estimado como 25% del rango de movimiento normal. El músculo suboccipital y los músculos trapecios estaban tensos, sin puntos dolorosos. La fuerza de prensión de las manos, la sensibilidad en los brazos, y los reflejos osteotendinosos estaban normales.
El análisis de orina reveló valores de 100 mg/dl de glucosa y 15 mg de cetonas. La glucemia era de 156 mg/dl, y el nivel del sodio sérico de 132 mmol/litro; la medida de otros electrolitos, y de la función renal era normal. Otros tests de laboratorio se muestran en la Tabla 1.












Tabla 1. Resultados de los tests de laboratorio.

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Se le administró ketorolac trometamina 60 mg, con alivio del dolor en los siguientes 30 minutos. Se prescribió ketorolac 10 mg cada 4 a 6 horas (según dolor), y se le indicó un collar cervical. Se le aconsejó que volviera si su cuadro empeoraba; se solicitó una consulta con un ortopedista 3 días más tarde.
Dos días más tarde, 3 días antes de la internación, la temperatura aumentó a 40ºC, con escalofrios, tos, y dolor al tragar o en los movimientos del cuello. La paciente volvió a la sala de urgencias. No se quejaba de cefalea, alteraciones visuales, debilidad, alteraciones de esfínteres, disuria o disnea. En el examen, la temperatura era de 38,1ºC, el pulso 80 por minuto, la frecuencia respiratoria de 16 por minuto, y la presión arterial de 130/60 mmHg. El rango de movimiento del cuello estaba limitado por dolor; el resto del examen físico era normal. Se le prescribió un curso de 5 días de azitromicina.
Al día siguiente, su temperatura aumentó a 39,4ºC; la paciente visitó a su médico de cabecera y a un ortopedista. Ella refirió disminución del dolor en el cuello. La temperatura era de 37,2ºC; la cara impresionaba hinchada y con rubicundez. El cuello era doloroso, sin masas palpables; el dolor aumentaba tanto con la flexión como con la extensión del cuello. Los reflejos osteotendinosos bicipital y músculos braquiales del lado derecho estaban levemente disminuidos respecto del lado izquierdo.
Se enviaron muestras de sangre para cultivos. Los niveles de aldolasa y CPK eran normales; otros tests de laboratorio se pueden ver en la Tabla 1, y había tests adicionales pendientes. La RMN de columna cervical llevada a cabo sin la administración de sustancia de contraste, reveló una gran colección líquida epidural en el espacio discal extendiéndose desde la cuarta hasta la séptima vértebra cervical, con un mayor grosor a nivel de la quinta o sexta vertebra. Había evidencias de leve compresión medular.
El día siguiente fue vista por un especialista en enfermedades infecciosas.
La paciente era técnica en un laboratorio de bacteriología. Siete meses antes, ella había estado expuesta a una muestra obtenida por aspiración con aguja fina de la que posteriormente desarrolló Brucella melitensis. Dos semanas después de la exposición, cuando el organismo fue identificado, ella fue vista en el servicio de medicina ocupacional de este hospital. Una muestra de sangre fue extraída y depositada para testeo serológico para brucella. Se le aconsejó en ese momento que tomara antibióticos profilácticos, pero ella rehusó la terapia. Un seguimiento telefónico se realizó por los siguientes 3 1/2 meses, durante los cuales ella se sintió bien. Tres meses antes de la admisión, la paciente notó molestias en la región anterior y posterior derecha del cuello hasta la región torácica superior, notando asimismo inflamación en la región lateral derecha del cuello que atribuyó a un ganglio inflamado, y dolor al tragar; ella volvió a la clínica ocupacional de la clínica. No había tenido fiebre, escalofrios, sudoración nocturna, malestar, debilidad, o artralgias. La temperatura era de 37,1ºC. Un ganglio linfático levemente agrandado, blando, en la región cervical posterior fue palpado; el resto del examen era normal. En ese momento, se testearon anticuerpos para brucella de la muestra obtenida 4 meses antes, y de una muestra obtenida en ese momento. (Tabla 1)
La paciente había recibido la vacuna BCG (Bacille Calmette–Guérin ) en la niñez, y sus tests cutáneos con tuberculina habían sido positivos desde varios años antes. Ella nunca había tomado medicación para tuberculosis. Tenía escoliosis de la columna dorsal, osteoporosis, y dolor en cadera derecha ocasionalmente; una centelleografía ósea obtenida 17 días antes reveló cambios degenerativos mínimos en la columna lumbar, sin evidencias de fracturas de stress.
La paciente había nacido en Taiwan, había emigrado a los EE UU 30 años antes, y vivía en Nueva Inglaterra. Estaba casada y tenía dos hijos adultos en buen estado de salud.
Hacía trabajos de jardinería en forma frecuente, y tomaba ocasionalmente alcohol; no tenía antecedentes de tabaquismo ni de uso de drogas ilícitas, viajes recientes, o exposición a personas enfermas. La medicación que tomaba incluía ketorolac, ibuprofeno, aspirina, azitromicina, alendronato, y estrógenos conjugados con acetato de medroxiprogesterona. No refería alergias.
En el examen, la temperatura era de 36,8ºC. Había severo dolor a la palpación del lado derecho del cuello; no había masas palpables ni linfadenopatías , y el resto del examen físico era normal.

Al día siguiente, una RMN obtenida después de la administración de gadolinio reveló una colección líquida periférica que realzaba a lo largo de la parte posterior de los cuerpos vertebrales de C5 y C6; hallazgos consistentes con absceso epidural. Esta lesión provocaba efecto de masa sobre la cara anterior de la médula espinal. La paciente fue admitida al hospital. Los signos vitales eran normales, y los hallazgos del examen físico no tenían cambios. Se le administró vancomicina y analgesia con narcóticos intravenosos. La medida de los electrolitos séricos y de la función renal eran normales; los resultados de otros tests de laboratorio se muestran en la Tabla 1.
En el 5º día de internación se recibió el resultado de un test de laboratorio. La paciente fue transferida a este hospital para continuar su tratamiento.

Diagnóstico diferencial:


Dr. Javier M. Romero: Una RMN de columna cervical, obtenida el día de la admisión a otro hospital, muestra una alta intensidad de señal dentro de las vértebras C5 y C6, que probablemente represente edema (Figura 1 A). Las imágenes en T2 muestran una señal epidural hiperintensa a este nivel, representando probablemente una colección líquida epidural (Figura 1 B). Las imágenes obtenidas en T1 después de la administración de gadolinio ,muestran realce en el margen de la lesión epidural y de la dura que lo recubre, lo cual resulta en una leve compresión medular (Figura 1C)




Figura 1. Estudios Radiológicos.
Una RMN sagital (Short tau inversion recovery, STIR) de columna cervical, obtenida en otro hospital, muestra una alta intensidad de señal de la parte posterior de cuerpos vertebrales C5 y C6, representando edema (Panel A flechas) Una imagen en T2 una colección focal epidural en el mismo nivel, con aumento de la intensidad de señal (Panel B flechas), representando una colección epidural. Una RMN en T1 realzada con gadolinio muestra una colección líquida epidural con anillo de realce a nivel C5-C6 (Panel C, flecha), representando un absceso epidural. Hay un realce extensivo de la dura en la región anterior.


El diagnóstico diferencial de una lesión progresiva, con realce, que compromete dos cuepros vertebrales adyacentes, los tejidos blandos prevertebrales, y una colección líquida epidural que no compromete el disco intervertebral ni la parte posterior del cuerpo vertebral en contacto con el disco (vertebral end plates) incluye: una osteomielitis granulomatosa, y, menos probablemente una presentación atípica de una osteomielitis vertebral piogénica, una metástasis, o un linfoma. (1,2)

Dr. Julie L. Gerberding: Esta microbióloga fue admitida al hospital con síntomas y signos agudos sugestivos de absceso epidural, que siguieron a un antecedente de dolor en cuello y cefaleas por semanas a meses. La fiebre no se presentó hasta 5 días antes de la internación, cuando la severidad de sus síntomas empeoraron. Ella no tuvo la tríada clásica de signos y síntomas de absceso epidural cervical (fiebre, dolor en cuello, y radiculopatía) hasta el día antes de la admisión hospitalaria. Sin embargo, la mayoría de los pacientes con absceso epidural no se presentan inicialmente con esta tríada, y el diagnóstico debe ser sospechado cada vez que cualquier combinación de estos signos o síntomas ocurren. Un importante hallazgo de laboratorio incluye el gradual desarrollo de anemia en un período de 3 meses, una eritrosedimentación moderadamente elevada, elevación del nivel de fosfatasa alcalina y de aminotransferasas en el momento de la admisión, y los tests negativos para brucella.


Absceso Espinal Epidural.

Hay muchas causas de absceso espinal epidural. El Staphylococcus aureus es la causa más común en EE UU, y la enfermedad aguda de esta paciente son totalmente compatibles con este diagnóstico. (3) La diseminación hematógena desde un origen primario en un paciente con riesgo aumentado de enfermedad estafilocóccica invasiva es el mecanismo más común para el desarrollo de absceso epidural, pero esta paciente no tiene antecedentes sugestivos de ninguna de ellos. Desde la emergencia de infecciones estafilocóccicas meticilino-resistentes de la comunidad, ha aumentado la probabilidad de que el personal de salud puedan ser colonizados con estafilococos, el tratamiento con vancomicina fue apropiado.


Tuberculosis.

Los antecedentes de la paciente sugieren riesgo de exposición a dos patógenos que pueden dar cuenta de su enfermedad clínica. Ella nació en un lugar donde la tuberculosis es endémica. A pesar de recibir la vacuna BCG, puede haberse infectado con Mycobacterium tuberculosis antes de trasladarse a los EE UU.
La manifestación más común de una infección espinal tuberculosa, es la infección del cuerpo vertebral con colapso anterior de la vértebra (enfermedad de Pott). La columna torácica y lumbar se afectan mucho más frecuentemente que la columna cervical. La preservación del espacio discal, como se ve en este caso, es uno de los marcadores de la tuberculosis espinal. Aunque los abscesos paravertebrales se complican más comúnmente con la afectación de partes blandas, el absceso epidural también ocurre. Los hallazgos de la RMN del compromiso del cuepo vertebral, el respeto del disco, y el edema anterior, así como el absceso espinal epidural posterior, son todos compatibles con infección por M tuberculosis.


Brucelosis.

Esta paciente también reportó exposición ocupacional a una muestra de Brucella melitensis 7 meses antes de la admisión, y ella fue monitoreada en una clínica de enfermedades de personal de salud relacionadas a accidentes laborales por 4 meses después de la exposición. Los pacientes con brucelosis pueden presentarse con hallazgos focales, pero la enfermedad es siempre sistémica. Es una de las más comunes enfermedades zoonóticas en el mundo, y permanece siendo una seria amenaza para animales y humanos en los paises que rodean el Mar Mediterráneo, la Península Arábiga, y Sud América. Los humanos adquieren la infección por ingestión de productos lácteos no pasteurizados, o, menos comúnmente, la ingestión de carne mal cocida de animales infectados, por exposición directa a los organismos a través de las membranas mucosas o soluciones de continuidad de la piel, o por inhalación de material infeccioso.

En laboratorios, la inhalación de aerosoles es un modo extremadamente importante de transmisión, debido a que el inóculo necesario para causar la enfermedad es muy bajo. En países donde la enfermedad es endémica, es la infección más común ocurrida en laboratorios. En España por ejemplo, la prevalencia es de 12% entre los empleados de los laboratorios de acuerdo a un estudio. (4)

En los EE UU, la infección por especies de brucella es una de las más comunes enfermedades adquiridas en laboratorios, y 11% de las muertes atribuibles a exposición ocupacional. (5) Así, el riesgo que esta paciente tiene de adquirir brucelosis en el laboratorio es alta.
La brucelosis puede afectar cualquier tejido, incluyendo la columna, aunque la frecuencia del compromiso vertebral es difícil de medir de las series de casos publicadas. (6,7) El compromiso espinal puede ser focal, como en este caso, o puede afectar múltiples vértebras. El compromiso espinal típico es una discitis, o espondilitis, pero la osteomielitis y los abscesos no son raros, y las masas de tejidos blandos, incluyendo abscesos epidurales y edema prevertebral ocurren en más de la mitad de los casos. (6)
La exposición ocupacional ocurrió 7 meses antes de la internación, y 4 meses antes de que los síntomas del cuello aparecieran, los cuales, retrospectivamente podrían haber sido la primera evidencia de infección. El período de incubación de la brucella es altamente variable, y va desde pocos días a muchos meses. El CDC (Centers for Disease Control and Prevention) recomienda que los empleados de laboratorios expuestras a brucella, deben someterse a vigilancia activa para cualquier cuadro febril después de 6 meses de la última exposición, así como testear para seroconversión con el uso de técnicas de microaglutinación provistos por el CDC o los laboratorios de salud pública. (8) En este caso, las muestras de suero obtenidas 2 semanas y 4 meses después de la exposición fueron testeadas para anticuerpos anti-brucella, pero los resultados fueron normales. Los tests de anticuerpos son usualmente positivos en el momento en que el paciente tiene evidencias clínicas de brucelosis, pero igual se requiere ensayos serológicos cuantitativos seriados para el monitoreo de la exposición en laboratorio. El fenómeno de prozona, en que, títulos muy altos de anticuerpos interfieren con la aglutinación, pudiendo causar resultados falsos negativos. Alternativamente, esta paciente pudo haber tenido una segunda exposición, no sospechada o no reportada a brucella o secuestro del organismo dentro del absceso.
En pacientes con infección espinal aguda, los hemocultivos usualmente revelan el organismo.
Este paciente comenzó el tratamiento con azitromicina 24 horas antes de extraerse la muestra de hemocultivos. La azitromicina tiene alguna actividad in vitro contra especies de brucellas, pero no tiene alta actividad en fagolisosomas intracelulares donde el organismo está localizado. Un hemocultivo negativo, en presencia de terapia antimicrobiana con azitromicina puede, por lo tanto ser un resultado falso negativo.
Los clínicos y el staff de laboratorio afectados al diagnóstico de brucelosis deben estar en conocimiento si están dentro del territorio de los EE UU, de regulaciones federales en relación a esta enfermedad. La posesión, uso, y transferncia de B. abortus, B. suis, y B. melitensis, están reguladas bajo reglas llamadas “agentes seleccionados” del Departamento de Salud y Servicios Humanos y del Departamento de Agricultura, de acuerdo con el Códico de Regulaciones Federales (42 CFR 73, 7CFR 331, Y 9 CFR 121). El aislamiento de esas especies, así como exposiciones en laboratorio a las mismas, deben ser reportados ya sea al CDC o al USDA Animal and Plant Health Inspection Service.


Resumen:

La osteomielitis asociada a brucella, complicada con absceso epidural podría dar cuenta de los síntomas y signos de esta paciente. Aunque distinguir una infección espinal debida a tuberculosis de una infección por brucellas es dificultoso sólo por elementos clínicos, la probabilidad de pretest de brucelosis es alta en este caso por el antecedente de exposición en laboratorio, por la decisión de la paciente de no recibir profilaxis antimicrobiana después de la exposición, y la ausencia de condiciones que podrían causar reactivación de una tuberculosis latente.
Yo sospecho que el resultado del test diagnóstico fue un hemocultivo que mostró B. melitensis, un organismo de lento crecimiento, que puede además haber retrasado aún más su desarrollo por la administración de azitromicina que la paciente recibió.

Dr. Eric S. Rosenberg (Patología): Dr. Heller, cuál fue su impresión después de ver a este paciente en otro hospital.

Dr. Howard M. Heller (Enfermedades Infecciosas): Aunque estba preocupado por una probable infección por brucella, mi preocupación fue mitigada por los tests serológicos negativos tantos meses después de la exposición, así que en mi lista estaba primero una infección por estafilococo. Tanto el radiólogo como el neurocirujano consideraron que el absceso estaba en un área difícil de aspirar o drenar. Yo decidí tratar a la paciente con vancomicina sola mientras esperaba los resultados de los hemocultivos y los tests serológicos repetidos para brucella, llevados a cabo en diferntes laboratorios.

Dignóstico Clínico:
Osteomielitis por S aureus con absceso epidural.

Diagnóstico de la Dra Julie L. Gerberding:
Osteomielitis vertebral por B.melitensis complicada con absceso epidural.


Discusión Patológica.

Dr. Mary Jane Ferraro: El diagnóstico resultó del resultado de un hemocultivo. Después de 6 días de incubación, la sangre, que fue cultivada aeróbicamente, en una de los frascos de hemocultivo cultivó aeróbicamente un pequeño organismo cocobacilar gram-negativo, que fue considerado especie de brucella. El aislamiento fue referido ese mismo día al Laboratorio de Departamento de Salud Pública del Departamento de Massachusetts, de acuerdo a los actuales protocolos de Laboratory Response Network for Bioterrorism dependiente del CDC. Al día siguiente, una identificación presuntiva de brucella fue reportada. La rápida identificación fue lograda por el uso de amplificación de ácidos nucleicos por PCR y sondas de DNA específicas de género de brucella. El organismo fue finalmente tipificado como B. melitensis biovar 3 en el CDC.


Determinación del Origen de la Infección.

Nuestra primera pregunta fue si esta infección fue el resultado de la exposición 7 meses antes, o si hubo una segunda exposición. El organismo al que esta técnica de laboratorio había estado expuesta correspondía a una muestra de un absceso espinal de una mujer de 67 años, en quien se identificó una B. melitensis biovar 3. Para asociar definitivamente nuestro aislamiento con aquél, el Dr. Barum Kumar De, del CDC llevó a cabo un perfil genético basado en el número variable de repeticiones tandem en 15 diferentes locus genéticos (multilocus variable-number tandem repeats assay) para determinar la relación de los dos aislamientos. (9) Los aislamientos de B melitensis de la paciente original, su esposo (también infectado con B. melitensis), y el de la técnica de laboratorio (nuestra paciente) fueron comparados. El aislamiento de la técnica de laboratorio, se enfrentó con el aislamiento del paciente original aislado en 14 de 15 locus y enfrentado con el del marido en 13 de los 15 locus. El Dr. De, concluyó que la técnica se infectó con la B. melitensis cultivada 7 meses antes.
Nosotros nos preguntamos porqué, los resultados de los tests de microaglutinación para IgG e IgM para B. melitensis permanecieron negativos 4 meses después de la exposición. Una muestra de sangre obtenida en la admisión de la paciente en otro hospital fue testeado en otro laboratorio con el uso de ELISA (enzyme-linked immunosorbent assay) (10) El test reveló anticuerpos IgM e IgG para brucella. Una muestra obtenida 4 meses después de la exposición fue entonces re-testeado tanto en el CDC como en el Departamento de Salud Pública de Massachusetts. De acuerdo al método de ELISA, esta muestra fue positiva para anticuerpos IgM y negativa para IgG. Repetidos los tests de microaglutinación en los dos laboratorios detectaron títulos de anticuerpos totales de 1:40 y 1:80, respectivamente, cada uno de los cuales representó un aumento por un factor de tres sobre el test negativo inicial. Los tests para anticuerpos IgG fueron negativos en ambos laboratorios. Anticuerpos IgM fueron reportados en las muestras en ese momento, y, aún a esos bajos niveles el Servico de Salud Ocupacional, debió haber seguido monitoreando los síntomas clínicos de la paciente.


Lecciones Aprendidas del Laboratorio.

Un evento adverso, tal como este, es una oportunidad de aprender acerca de errores en nuestra práctica y corregirlos. Nosotros nos hicimos varias preguntas.

1) ¿Deben los laboratorios microbiológicos, cambiar el nivel de bio-seguridad para prácticas de muestras de tejidos? Nuestra conclusión es que el manejo de todos los cultivos de sangre positivos de cualquier organismo de lento crecimiento que recuerde una brucella debe ser llevada a cabo en un gabinete de bioseguridad, con el uso de medidad de nivel 3 de bioseguridad (camisolín, guantes, y evitar los aerosoles barbijos y usando gabinetes de bioseguridad). Esta técnica reportó que inicialmente sospechó que en el cultivo estaba desarrollando una especie de haemophilus, y llevó a cabo la apertura de las placas sólo con niveles 2 de bioseguridad.
2) ¿Son nuestros tests serológicos adecuados? Los discrepantes resultados de los tests serológicos obtenidos en este caso demuestran que los tests serológicos para brucellas no son perfectos, y, tanto la sensibilidad como la especificidad de los mismos pueden variar. Los tests de microaglutinación son considerados standard, (11) aunque ha habido reportes de menor sensibilidad con estos tests que con los más nuevos tests de ELISA. Sin embargo, resultados falsos positivos han sido reportados con ELISA. (11) En el futuro, seguramente se utilizarán nuevos métodos.

3) ¿Pueden los clínicos ayudar? Para minimizar el riesgo de exposición del staff del laboratorio, cualquier sospecha de brucelosis, basados en la información clínica o epidemiológica, debe ser comunicado al laboratorio donde se envían las muestras. Esta práctica no solo protege al staff de laboratorio, sino también beneficia al paciente, ya que los técnicos saben qué están buscando y técnicas más adecuadas y más específicas pueden ser utilizadas. Presentando este caso en Conferencia Clínico-Patológica, nosotros esperamos despertar inquietudes sobre este tema entre los clínicos.

Dr. Rosenberg: Dr. Atkins, que haría el Servicio de Salud Ocupacional si ocurre otro caso de infección por brucella?

Dr. Elisha H. Atkins (Occupational Health Service): Aunque hay evidencias que sostienen que el uso de profilaxis post-exposición es limitada, nosotros la alentamos fuertemente, particularmente a aquellos de mayor riesgo de manipulación de las muestras. Segundo, nosotros seguiríamos a los empleados expuestos durante 6 meses. En este caso, nosotros consultamos al Departamento de Salud Pública, y el período de incubación de la brucella fue considerado de hasta 60 días, así que seguimos a esta técnica por el doble de tiempo, por 120 días. Nosotros hubiéramos cambiado esta estrategia si la paciente hubiera tenido síntomas. Yo ví a esta empleada cuando desarrolló síntomas, 4 meses después de la exposición, y consideré que la probabilidad de brucelosis era baja debido a que los síntomas comenzaron después del tiempo máximo considerado y los tests de brucella eran negativos. En situaciones similares en el futuro, yo chequearía los hemocultivos, y lo más importante, me aseguraría un más cercano y más largo seguimiento.

Dr. Rosenberg: Dr. Heller, Como manejó a esta paciente, y como está ella ahora?

Dr. Heller: Una vez que los resultados del hemocultivo indicó infección por brucella, nosotros discontinuamos la vancomicina y comenzamos a administrar doxiciclina con gentamicina. Después de que los tests hepáticos se normalizaron, nosotros rotamos la combinación a doxiciclina y rifampicina. La resolución de sus síntomas y el mejoramiento radiológico fueron lentos, y nosotros la tratamos por un total de tres meses. Dieciocho meses después del tratamiento ella está bien. Tiene algún dolor residual en el cuello, pero por lo demás, tiene una recuperación completa.

Diagnóstico Anatómico:
Infección por B. melitensis adquirida en laboratorio, con osteomielitis espinal cervical y absceso epidural.

Fuente
From the Centers for Disease Control and Prevention, Atlanta (J.L.G.); the Department of Radiology (J.M.R.) and the Clinical Microbiology Laboratory and Department of Pathology (M.J.F.), Massachusetts General Hospital, Boston; and the Departments of Radiology (J.M.R.) and Pathology (M.J.F.), Harvard Medical School, Boston.

Traducción de
Case 34-2008 — A 58-Year-Old Woman with Neck Pain and Fever
Julie L. Gerberding, M.D., M.P.H., Javier M. Romero, M.D., and Mary Jane Ferraro, Ph.D., M.P.H.

CASE RECORDS OF THE MASSACHUSETTS GENERAL HOSPITAL
The New England Journal of Medicine.



Conclusiones Finales

Este ateneo tiene un fuerte tono crítico hacia el error de interpretación de los resultados de laboratorio, la falta de sensibilidad de los métodos de microaglutinación, haciendo especial hincapié en las dificultades que a veces la brucelosis plantea en cuanto a la interpretación de los resultados, enfatizando la posibilidad de falsos negativos por el fenómeno de prozona. El método de ELISA, aunque con menor especificidad podría ser una alternativa asociada a la microaglutinación cuando el nivel de sospecha es alto y los resultados de estos últimos son negativos. Curiosamente no se analiza el grave error de interpretación de la sintomatología clínica de esta paciente, que estuvo presente por varias semanas sin despertar siquiera sospechas de que podría tratarse de un cuadro serio como un absceso epidural asociado a espondilitis brucelar. Los médicos que atendieron a esta paciente que se quejaba de dolor severo en cuello, fiebre y sintomatología de compresión neurológica cervical que venía presentando desde hacía 3 meses en forma leve al principio para intensificarse en las últimas dos semanas, la trataron con antinflamatorios, miorrelajantes, analgésicos y opiáceos.
Cinco días antes de la internación, esta paciente de 58 años volvió a la clínica de urgencias debido a aumento del dolor, adormecimiento de la mano, con mal estado general, febril, con incapacidad de levantar los brazos por sobre el nivel de su cabeza, y con con gran limitación del rango de movimiento en cuello. En esta oportunidad se le prescribió ketorolac y se le indicó un collar cervical? Se le dijo que volviera si empeoraba y que viera en 3 días a un ortopedista. Tres días antes de la internación vuelve a consultar con 40ºC de fiebre, escalofrios, tos, odinofagia y dolor al mover el cuello. Allí se le prescribió un curso de azitromicina...
Probablemente los médicos del Hospital General de Massachusetts se limiten solo a criticar solo los errores cometidos “puertas adentro”, y prefieren no opinar sobre los errores cometidos en otras instituciones, una práctica que sería bueno que adoptáramos los médicos en Argentina.
Finalmente digamos que esta paciente tuvo suerte porque el agente etiológico fue Brucella melitensis, un germen que a pesar de su agresividad, y su capacidad de dañar severamente distintos órganos, y aún llevar a la muerte si no es adecuada y oportunamente tratada, tiene un crecimiento lento, y no Staphilococcus aureus de mucha mayor virulencia, que la podrían haber llevado a un cuadro de compresión neurológica cervical más serio.






Bibliografía.
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10) Araj GF, Kattar MM, Fattouh LG, Bajakian KO, Kobeissi SA. Evaluation of the PANBIO Brucella immunoglobulin G (IgG) and IgM enzyme-linked immunosorbent assays for diagnosis of human brucellosis. Clin Diagn Lab Immunol 2005;12:1334-1335. [CrossRef][Medline]
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Elefantiasis Nostras Verrrucosa.

Un hombre de 70 años con obesidad, hipertensión, y fallo cardíaco congestivo se presentó a la consulta con fiebre de 4 días de evolución y dolor en ambas regiones tibiales anteriores. Él tenía un linfedema crónico progresivo de las extremidades inferiores de 5 años de evolución. El linfedema había comenzado como inflamación recurrente del dorso de sus pies, que siguió por cara anterior y posterior de ambas piernas; los genitales no estaban afectados. No había viajado fuera de Italia en los últimos 10 años antes de comenzar el linfedema.
El examen físico reveló cambios crónicos de piel bilaterales que afectaban los 2/3 inferiores de sus piernas. La piel estaba sensible a la palpación y de color marrón, con liquenificación verrugosa, pápulas de aspecto de adoquín, y nódulos que le daban a sus piernas un aspecto “leñoso” (Figura 1A, Figura 1B). Había pequeñas fisuras entre algunos de los nódulos.

Figura 1:
A) Severo linfedema marrón leñoso que afecta ambas piernas y dorso de pies.
B) Piel símil adoquín en los 2/3 inferiores de ambas piernas.

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Los cultivos de piel tomados de áreas seleccionadas, desarrolló Candida albicans, Staphylococcus epidermidis y Estreptococo beta hemolítico grupo A. Una biopsia de una lesión nodular mostró hiperqueratosis, paraqueratosis y acantosis de la epidermis, así como edema y espacios linfáticos dilatados en la dermis reticular y papilar. No se vieron cambios neoplásicos.

Cuál es el diagnóstico?

a) Elefantiasis nostras verrucosa.
b) Dermatitis por estasis venoso.
c) Mixedema pretibial.
d) Filariasis.
e) Ictiosis.



Se hizo diagnóstico de elefantiasis nostras verrucosa (a) causado por su linfedema secundario a fallo cardíaco congestivo. La condición del paciente fue inicialmente tratada con elevación de las piernas y antibióticos en forma empírica, seguido de 2 semanas de antibióticos orales y 4 semanas de cremas antifúngicas. Su fiebre y dolor en pierna se resolvieron. El edema disminuyó pero el aspecto nodular no se modificó.
La elefantiasis puede ocurrir debido a una variedad de enfermedades obstructivas del sistema linfático. La obstrucción permanente de los canales linfáticos principales causa agrandamiento progresivo, y pérdida de la arquitectura de la piel, aparición de arrugas y fisuras tanto en la piel como en el tejido subcutáneo. (1)
Clásicamente, el término elefantiasis verrucosa se aplica a la inflamación de las piernas causada por la infestación por Wuchereria bancrofti. En tales casos, los pacientes adquieren filarias en áreas tropicales donde este gusano es endémico. Los gusanos bloquean los canales linfáticos, llevando a inflamación crónica severa en piernas y genitales. En 1934, el término “nostras” fue agregado para distinguir trastornos linfedematosos de regiones templadas, no dependientes de filaria. (2)
La elefantiasis nostras verrucosa ocurre como resultado de linfedema asociado a infecciones estreptocóccicas recurrentes, que juegan un rol crítico. Ello causa inflamación crónica, que a su vez lleva a fibrosis de la dermis, y de los canales linfáticos. Cualquier área con linfedema crónico puede ser potencialmente afectada.
El diagnóstico de elefantiasis nostras verrucosa se basa en los antecedentes del paciente, y los cambios característicos de la piel. La linfografía y el examen histopatológico de piel y tejido subcutáneo pueden proveer mayor información. La TAC, la RMN y la linfoscintigrafía pueden ser útiles en un número limitado de pacientes para excluir el linfosarcoma y el fibrosarcoma.
El diagnóstico diferencial de la elefantiasis nostras verrucos incluye la dermatitis del estasis venoso, el mixedema pretibial, la filariasis y la ictiosis. (Tabla 1).

Tabla 1.
Diadnósticos Diferenciales de Elefantiasis Nostras Verrucosa.








El tratamiento incluye medidas conservadoras para reducir el estasis venoso (vendas y medias elásticas, botas neumáticas, masaje mecánico), manejo médico del edema y prevención de infecciones (higiene de la piel)(3) y tratamiento con cursos prolongados de antibióticos, diuréticos, antibacterianos tópicos, y antifúngicos. Sin embargo, los cambios crónicos nodulares de piel son irreversibles. Los retinoides se han propuestos para el tratamiento. Raramente la cirugía o la amputación es llevada acabo en casos recalcitrantes con edema sólido que no responde al manejo médico. (1,4)


Traducido de:
Cobblestone-like skin
Claudio Guarneri, MD and Mario Vaccaro, MD PhD
Department of Social Territorial Medicine, Section of Dermatology, University of Messina, Messina, Italy
CMAJ. 2008 September 23; 179(7): 673–674.
doi: 10.1503/cmaj.080642.





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Tratamientos Desesperantes para Enfermedades Desesperantes.

En este ejercicio clínico se presenta un caso que es discutido por un médico internista al que se le van proporcionando datos de la historia clínica en forma secuencial, y este analiza el cuadro a la luz de los nuevos elementos, de una manera análoga al proceso diagnóstico en la práctica real de la medicina.


Un hombre de 64 años se presentó a la sala de emergencias con fiebre, escalofrios, nauseas, malestar general y dolor en pierna izquierda de 4 días de evolución. En los últimos 2 días, él había sido incapaz de levantar la pierna izquierda.



Yo asumo que el paciente era incapaz de levantar su pierna debido al dolor. El dolor agudo que produce incapacidad de mover una pierna me hace pensar inmediatamente en una catástrofe vascular, trauma o fractura. No sabemos demasiado de su historia clínica excepto que tiene una enfermedad febril inespecífica que puede o no, comprometer el tracto gastrointestinal.


Él tenía antecedentes de fractura de cadera derecha reparada quirúrgicamente 35 años atrás. Hacía dos años, había sido sometido a drenaje quirúrgico por una artritis séptica de cadera izquierda por Staphylococcus aureus. Él tenía antecedentes de infarto de miocardio muchos años antes y tenía en forma crónica una fibrilación auricular. Un año antes, su fracción de eyección ventricular izquierda medida por ecocardiograma era de 60%. Él tenía además, estasis venoso crónico en miembros inferiores, con úlceras varicosas pobremente cicatrizadas, y algunas en curso actual. Su medicación actual consistía en digoxina y warfarina.

A pesar de la terapia con warfarina, él es un candidato a embolias sistémicas, sobre todo si su rango de anticoagulación no está en valores efectivos. Tiene una compleja historia ortopédica de infecciones comprometiendo sus caderas. Me preocupa la posibilidad de trombosis venosa profunda. Él también está en riesgo de osteomielitis persistente o recurrente. El paciente está febril, e impresiona comprometido. Me preocupa más que nada un cuadro infeccioso, pero mantengo “in mente” la posibilidad de trombosis venosa profunda y/o embolia arterial, o ambas.

En el examen, el paciente era obeso, impresionaba como con un estado tóxico, y se quejaba de dolor en la pierna izquierda. La presión sanguínea era de 95/65 mmHg, y la frecuencia cardíaca de 140 por minuto e irregular. La temperatura era de 40,3ºC, y la frecuencia respiratoria de 32 por minuto. Las venas del cuello no eran visibles. El examen cardíaco era normal excepto por taquicardia. El examen de los pulmones revelaba solo rales bibasales. El examen abdominal no presentaba alteraciones; un test de guayaco para investigación de sangre en materia fecal fue positivo. La pierna izquierda estaba inflamada y tensa con úlceras superficiales rezumantes; había marcado eritema, especialmente sobre la pantorrilla. Los pulsos no eran palpables en la pierna izquierda, pero se detectaban con eco-Doppler. Los pulsos en la pierna derecha eran 2+. El examen neurológico era normal.


El paciente tiene hipotensión, taquicardia, fiebre, y taquipnea. Puede tener depleción de volumen intravascular, aunque, los rales bibasales sugieren que puede tener fallo ventricular izquierdo. El test de guayaco positivo en heces es preocupante por la posibilidad de hemorragia gastrointestinal. Lo que más me preocupa es la pierna izquierda. La “inflamación tensa”, puede ser consecuencia de obstrucción venosa, insuficiencia arterial, o infección.
El hecho de que el pulso está presente en el Doppler, me dice que no tiene obstrucción arterial completa, o que ha desarrollado circulación colateral. Me preocupa cuánto tiempo ha estado comprometida su pierna y si tiene bacteriemia o sepsis. Creo que urge evaluar el flujo sanguíneo de esa pierna mientras lo comenzamos a tratar como una celulitis y medimos su volumen intravascular.


Los resultados de los tests de laboratorio son: sodio 137 mmol/l; potasio, 4,2 mmol/l; cloro, 109 mmol/l; bicarbonato, 16 mmol/l; urea 33 mg/dl; creatinina, 1,9 mg/dl; creatinkinasa (CPK), 2510 U/L; LDH 224 U/L; hematocrito, 40%; glóbulos blancos 8900/mm3, con 89% de polimorfonucleares; tiempo de protrombina de 18 seg; KPTT 35 segundos. Los gases en sangre medidos cuando el paciente respiraba 5 litros de oxígeno reveló una PO2 de 121 mmHg, una PCO2 de 27 mmHg, y un pH de 7,34. Un ECG reveló una fibrilación auricular a una frecuencia de 140 por minuto, con alteraciones inespecíficas del segmento-ST y de la onda T. Una Rx de tórax reveló cardiomegalia con redistribución vascular pulmonar. Los análisis de orina no revelaron células ni microorganismos, pero había muchos cilindros granulosos pigmentarios. Una Rx de pierna izquierda no mostró alteraciones a nivel óseo ni aire en partes blandas. Una Rx de cadera no mostró cambios respecto de Rx previas.


La CPK es de 2510 U/L, lo cual me hace preocupar acerca de la viabilidad de su pierna y acerca de inminente insuficiencia renal. Estoy sorprendido que no tenga un recuento de glóbulos blancos mayor. Los gases no son fáciles de interpretar, pero al menos no tiene insuficiencia respiratoria. Su ECG muestra fibrilación auricular a una frecuencia de 140 por minuto. La Rx de tórax muestra redistribución vascular, así que posiblemente tenga algún grado de isquemia con disfunción ventricular.
Aún me preocupa la posibilidad de un cuadro de obstrucción arterial aguda, posiblemente una embolia a punto de partida de la fibrilación auricular, aún aunque su tiempo de protrombina está en rango terapéutico en este momento. También me preocupa la posibilidad de trombosis venosa profunda, que puede causar una disminución de la circulación arterial y en su forma más severa produce la flegmasia cerúlea dolens. Quisiera medir objetivamente el flujo arterial y venoso. Quisiera comenzar con antibióticos por la probabilidad de celulitis. Principalmente me preocupa la probabilidad de infección por streptococcus y staphylococcus, como organismos causales, aunque también se debe considerar la posibilidad de infección clostridial. Yo consultaría inmediatamente con un cirujano.


El paciente fue admitido a una unidad de cuidados intensivos. Se le realizaron hemocultivos, urocultivo, y cultivo de un hisopado de la pierna izquierda. Se inició tratamiento con vancomicina, ceftazidima, y ciprofloxacina. Se agregaron líquidos intravenosos y bicarbonato sódico. Se le administró plasma fresco y congelado. La manometría de la pierna izquierda reveló solo presiones ligeramente elevadas, descartando así un síndrome compartimental. Un cirujano ortopédico que fue consultado trató de aspirar punzando la cadera izquierda, pero no obtuvo líquido. Un cirujano general no creyó que estuviera indicada una cirugía de emergencia. Un especialista en enfermedades infecciosas consultado, estuvo de acuerdo con la selección de antibióticos.


La cobertura antibiótica es apropiada, dada la gravedad de la enfermedad de este paciente, aunque la cobertura solo para organismos gram positivos sería suficiente. A mi aún me preocupa su pierna izquierda. Aunque no soy cirujano, no estoy de acuerdo con la opinión del cirujano, y me gustaría discutirla con él. Aún creo que este paciente requiere una exploración quirúrgica inmediata de la pierna izquierda.



En las siguientes 24 horas, el paciente tuvo hipotensión progresiva y oliguria, que progresó a la anuria. La creatinina aumentó a 3,0 mg/dl, y la CPK aumentó a 6000U/L. Un catéter de Swan-Ganz fue insertado, obteniéndose las siguientes medidas hemodinámicas: presión en la aurícula derecha, 5 mm Hg; presión ventricular derecha, 52/12 mm Hg; presión en la arteria pulmonar, 60/30 mmHg; presión enclavada capilar pulmonar (wedge), 26 mm Hg; gasto cardíaco, 3,9 litros/minuto; y resistencia vascular sistémica, 1100 dyn.seg.cm5. El ecocardiograma transtorácico hipoquinesia ventricular izquierda severa global.


Cuál es el diagnóstico?



El paciente tiene ahora, hipoquinesia ventricular izquierda global, y tiene hallazgos hemodinámicos de fallo ventricular izquierdo con hipertensión pulmonar reactiva. Su gasto cardíaco es menor, y su resistencia vascular mayor, que la que debiera esperarse en una sepsis. Los hallazgos hemodinámicos son más consistentescon fallo ventricular izquierdo. El nivel de CPK ha seguido aumentando, y su origen sea probablemente el músculo esquelético de su pierna izquierda, aunque no se puede descartar infarto de miocardio.
Una electroforesis de CPK o el dosaje de sus isoenzimas ayudarían a determinar su origen. El aumento en el nivel de creatinina puede ser consecuencia de mala perfusión más rabdomiolisis. Hay dos razones por las que aumenta la creatinina sérica en la rabdomiolisis. Por un lado, la mioglobina es directamente nefrotóxica. Por otro lado, hay también conversión no enzimática de creatina a creatinina si la actividad de la creatin-kinasa está marcadamente elevada, aunque esto solamente ocurre con actividades de creatin kinasa en el rango de 100.000.
Creo todavía que el paciente tiene una infección severa en su pierna izquierda, la cual tiene una viabilidad comprometida a causa de inflamación masiva. Una fascitis necrotizante puede causar este cuadro clínico, y creo que hay que volver a consultar urgentemente con un cirujano para intervenir quirurgicamente al paciente. Creo que la pierna izquierda estuvo en riesgo desde que el paciente fue visto en emergencias.


Después de una discusión con cirujanos e infectólogos, la pierna fue amputada por encima de la rodilla. La coloración de Gram de una muestra del tejido quirúrgico mostró abundantes polimorfonucleares y cocos Gram positivos en cadenas. La anatomía patológica mostró fascitis necrotizante sin mionecrosis. Los cultivos de sangre tomados en la admisión fueron positivos para estreptococos del grupo A.

No sé si pudiésemos haber hecho algo para alterar la evolución de este paciente, pero yo lo hubiera operado por lo menos 12 horas antes.

Dentro de las 48 horas de la cirugía, el status hemodinámico del paciente volvió a lo normal, y 24 hs más tarde un ecocardiograma mostró función ventricular izquierda normal. La función renal volvió a lo normal en las siguientes semanas. EN el 5º día de posoperatorio se examinó el muñon operatorio, y el día 12 del posoperatorio este fue cerrado. El día 25 de posoperatorio, fue transferido al servicio de rehabilitación, y fue dado de alta el día 50 de su posoperatorio.

El paciente tuvo fascitis necrotizante, que es fundamentalmente un diagnóstico clínico. El aspecto de la pierna, los valores crecientes de creatinina, y el progresivo fallo multiorgánico fueron las principales pistas para sospechar este proceso que amenaza la vida. Afortunadamente, tanto la insuficiencia renal como el fallo cardíaco fueron totalmente reversibles.


Comentario

Hay situaciones en las que el rol más importante del Internista, es saber cuándo pedir ayuda, y donde buscar esa ayuda. El médico que analizó el caso (un experimentado Internista y Nefrólogo) tuvo la sensación desde un principio de que estaba tratando no solo con un paciente críticamente enfermo, sino también, de que estaba frente a una situaciónque probablemente requiriera intervención quirúrgica. Este instinto estaba basado no tanto en la especificidad de su diagnóstico ni en ningún hallazgo en especial sino mas bien en el aspecto general del paciente. A medida que el status del paciente se deterioraba, el médico se puso más insistente en la necesidad de la intervención quirúrgica. A veces, el fallo multiorgánico es una razón legítima para no intervenir quirúrgicamente hasta que la condición del paciente se estabilice. En otras circunstancias, sin embargo, solo una intervención puede revertir una condición clínica inexorable.

El médico, al principio consideró diagnósticos diferenciales que incluian trauma y catástrofes vasculares. A medida que iba disponiendo de más información clínica, él agregó infección a los diagnósticos diferenciales. Él reiteró su preocupación acerca de una catástrofe vascular o de infecciones con riesgo de vida aún después de conocer la opinión del cirujano quien se manifestó contrario a la intervención quirúrgica.
A medida que la condición del paciente se deterioraba, con fallo renal progresivo, fallo cardíaco, y valores crecientes de CPK, sugirió que un proceso infeccioso con severas manifestaciones sistémicas, era la causa del severo cuadro clínico. Él propuso entonces, fascitis necrotizante como explicación unificadora, y esta hipótesis lo condujo otra vez a insistir con la consulta quirúrgica.
La fascitis necrotizante es una de un grupo de de entidades que se presentan como celulitis crepitantes o gangrenosas. (1) Usualmente es resultado de una herida local superficial; menos comúnmente, sigue a una cirugía o a un trauma mayor. El organismo etiológico es más frecuentemente el estreptococo del grupo A, aunque otros organismos, incluyenso staphylococcus, pueden ser la causa. El estreptococo del grupo A es un agente bien conocido causante de infecciones piogénicas, pero este organismo puede ser también responsable de una rápidamente progresiva, y a menudo fatal enfermedad sistémica. Las manifestaciones sistémicas están frecuentemente fuera de proporción con los hallazgos locales en esta infección profunda de partes blandas. La liberación de exotoxinas y citoquinas endógenas son las responsables del cuadro y de los efectos sistémicos. Esos efectos sistémicos incluyen: fallo renal, fallo cardíaco, fallo respiratorio, hipocalcemia, hipotensión, y síndrome de shock-tóxico. (3)

El diagnóstico de fascitis necrotizante, está finalmente basado en criterios histológicos. Los hallazgos característicos son la necrosis de la fascia superficial con infiltración de polimorfonucleares y necrosis fibrinoide de las paredes de los vasos arteriales y venosos asociado a oclusión trombótica.

Los microorganismos están presentes en la fascia y en la dermis inferior. El uso de una biopsia por congelación para establecer el diagnóstico puede resultar en una indicación quirúrgica temprana y mejor evolución final de los pacientes.(4) El diagnóstico diferencial incluye la celulitis clostridial (1) y la miositis, la gangrena bacteriana progresiva sinergística, la celulitis necrotizante sinergística (gangrena de Fournier), y la piomiositis no clostridial.
Es de hacer notar que 20 a 50% de la tasa de mortalidad de este síndrome ha sido modificada por el uso de antibióticos. La sobrevida está más directamente relacionada con el apropiado “timing” de la intervención quirúrgica. (5,6,7,8,9,10,11,12) Esta enfermedad puede afectar tanto a pacientes jóvenes como viejos. Los pacientes más añosos y con patologías concomitantes tienen lógicamente mayor mortalidad. Este paciente tenía úlceras varicosas mal cicatrizadas, y estasis venoso crónico, condiciones que lo predispusieron al cuadro, y lo ubicaron en un grupo de pacientes con tasas de mortalidad cercanas al 50%. (8,9,11)
Es difícil decir si el resultado final hubiese sido distinto si el diagnóstico se hubiera realizado más precozmente. En el arribo al hospital, el paciente ya estaba muy comprometido y con severas manifestaciones sistémicas de la enfermedad. Los mejores resultados de los pacientes con fascitis necrotizantes se han asociado a cirugía dentro de las primeras 24 a 48 hs de enfermedad, y este paciente llevaba más de 4 días de evolución cuando consultó a emergencias. Aunque el médico que analizó el caso no estuvo de acuerdo con el cirujano en la decisión de no operar, es difícil analizar conductas en este caso aún retrospectivamente. Al momento de la presentación, el diagnóstico no estaba claro para nadie. La intervención quirúrgica en un paciente hipotenso, con probable septicemia no tratada, está asociada con una extremedamente alta mortalidad operatoria. La lección crucial en este paciente, que puede aplicarse a otras situaciones de pacientes críticamente enfermos, es que la decisión inicial, debe ser continuamente reconsiderada a la luz de nuevos datos de laboratorio y de la evolución clínica. Cuando el fallo sistémico multiorgánico empeoró en las primeras 24 horas a pesar del uso de antibióticos de amplio espectro, la necesidad de la intervención quirúrgica se hizo más clara. En este punto, el deterioro del curso evolutivo del paciente justificó los altos riesgos de la cirugía. Se hicieron observaciones, nuevos datos fueron analizados, y nuevas discusiones tuvieron lugar entre los integrantes del equipo médico que asistió al paciente y los especialistas consultados. Retrospectivamente podemos especular que si el diagnóstico de fascitis necrotizante se hubiera sospechado en el momento de la admisión, una biopsia por congelación podría haber sido realizada para confirmar el diagnóstico. (4) Aún con el diagnóstico hecho, sin embargo, es dudoso que un procedimiento quirúrgico menor (tal como un drenaje abierto y fasciotomía) hubiesen sido suficientes, debido al estadio avanzado de la enfermedad del paciente en el momento de la presentación.
La astucia clínica necesita reconocer cuándo es necesario la consulta urgente, y los internistas y especialistas deben sopesar los riesgos y beneficios, cuando deciden que está indicada una intervención agresiva en un paciente gravemente enfermo. En esta instancia, la remoción de los tejidos profundos, y con ellos los mediadores de enfermedad sistémica llevaron a la reversión del cuadro con recuperación a la normalidad de todos los sistemas afectados.

El concepto de Claudius en Hamlet, "Diseases desperate grown by desperate appliance are relieved, or not at all," (Una enfermedad desesperante requiere un tratamiento desesperante, o no hacer absolutamente nada del todo), es todavía aplicable hoy en día.

Traducción de:
"Desperate Appliance"
George E. Thibault
Solving Clinical-Problem
The New England Journal of Medicine
Volume 330:623-626 March 3, 1994 Number 9



Fuente
From the Veterans Affairs Medical Center, 1400 VFW Pky., West Roxbury, MA 02132, where reprint requests should be addressed to Dr. Thibault.


Comentarios del Caso.

La presentación de este caso desgraciado debiera dejarnos una enseñanza para no cometer los mismos errores que aquí se cometieron. Cada vez que nos enfrentamos a una fascitis necrotizante, o a alguna otra infección severa de partes blandas como por ejemplo una gangrena gaseosa, tomamos conciencia de la tremenda agresividad que pueden adquirir este tipo de entidades, y de cómo suelen exigir del cuerpo médico un alto índice de sospecha, y una toma de decisiones, que muchas veces es tan agresiva como la enfermedad misma.
En este caso, como suele suceder en la fascitis necrotizante, los elementos que debieron haber orientado al diagnóstico y a tratarlo agresivamente con un debridamiento quirúrgico amplio y exéresis de todos los tejidos desvitalizados, fueron el intenso dolor en la pierna, la impotencia funcional, y la desproporción entre los hallazgos locales y los signos sistémicos, a lo que se sumó el fallo multiorgánico. El paciente al ingreso, como dice la historia, presentaba un severo compromiso: impresionaba tóxico, TA 95/65, frecuencia cardíaca 140 por minuto, irregular, temperatura 40,3ºC, y frecuencia respiratoria de 32 por minuto. El intenso dolor en la pierna que el paciente refirió siempre, ayudaban a reconocer a este segmento del cuerpo como el responsable de su estado. Y esto ameritaba inicialmente una conducta más agresiva.
Este tipo de situaciones sin embargo, no son fáciles en cuanto a la toma de decisiones, y el análisis tranquilo que uno puede hacer cuando lo lee en formato de ateneo, dista mucho de la situación de tensión que vive el cuerpo médico cuando se enfrenta con estos pacientes. Cualquier decisión puede ser la diferencia entre la conservación o no de un miembro, o entre la vida y la muerte. Una cirugía indicada en un enfermo con inestabilidad hemodinámica, en fallo multiorgánico, puede significar perder al paciente en el intento de salvarle la vida, y una demora en adoptar esta conducta puede conducirnos al punto en el cual esta ya no sea una opción posible. El “timing” de la toma de conductas, como bien se menciona en el desarrollo del caso, es el punto más difícil de elegir, y sólo la extensa experiencia clínica, el manejo multidisciplinario, asociada a un seguimiento minuto a minuto de estos pacientes, pueden darnos las respuestas adecuadas a este complejo acertijo.


References
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Dermatitis vulvo-crural crónica pruriginosa. Enfermedad de Hailey-Hailey o Pénfigo Familiar Benigno.

Una mujer de 73 años se presentó a la consulta con antecedentes de rash en región inguinal, prurito y sensación de “quemazón” vulvar, asociado a dispareunia de 18 años de evolución. El rash había comenzado en los labios, y se había diseminado a toda la vulva, región inguinal y periné en un período de 2 semanas (Figura 1).


Figura 1.
Una erupción ampollar eritematosa que afecta la totalidad de la vulva (izquierda); placas bien delimitadas, fisuradas, y malolientes en la región inguinal (derecha)



Además, ella tenía grietas malolientes en la piel de la región inguinal. Los síntomas de la paciente recurrían estacionalmente, siendo más irritantes durante las estaciones cálidas. Había sido tratada con antifúngicos con remisiones cortas. Además del rash cutáneo, la paciente tenía bandas longitudinales en los lechos ungueales de sus manos, y dijo que su hermana tenía una erupción similar localizadas en sus antebrazos y axilas (Figura 2)








Figura 2.
La hermana de la paciente tenía una lesión erosiva con cicatriz atrófica en la región flexora del antebrazo.












Cuál es el diagnóstico?

A) Intertrigo candidiásico.
B) Eczema.
C) Herpes simplex recurrente.
D) Psoriasis invertida.
E) Enfermedad de Hailey-Hailey

Discusión:

La respuesta correcta es la (E), enfermedad de Hailey-Hailey o pénfigo familiar benigno. Se hizo el diagnóstico en base a su historia familiar (la hermana y el hijo de la paciente tenían lesiones similares), cambios ungueales (estrías blancas) y signos histopatológicos (Figura 3).

Figura 3.
Biopsia de piel mostrando acantolisis suprabasilar incompleta (flecha blanca) afectando la capa espinosa, con características de “pared de ladrillos deteriorada” (corchete) (hematoxilina-eosina x 25 aumentos). Hay respeto por el folículo piloso.



La enfermedad de Hailey-Hailey es una enfermedad autosómica dominante que se manifiesta en la tercera o cuarta década de la vida con una prevalencia estimada de 1 en 50.000. (1) Este defecto genético ha sido caracterizado como un defecto del cromosoma 3q21 por una mutación den el gen ATP2C1, que codifica para una bomba de calcio de transmembrana activada por ATP. (2)
Alrededor de un 15% de los pacientes con enfermedad de Hailey-Hailey no tienen antecedentes familiares, posiblemente debido a mutación esporádica del gen, o debido a que otros miembros de la familia tienen formas leves no diagnosticadas. (3) Las áreas de flexión e intertriginosas son usualmente afectadas, y el compromiso aislado de la vulva no es común. Vesículas, pápulas, erosiones, y placas con borde cicatrizal estan típicamente presentes. Cuando la enfermedad está activa, las placas son aterciopeladas, hipertróficas y fisuradas, a menudo malolientes debido a colonización bacteriana. Cuando la enfermedad es menos florida, la descamación seca con parches eczematosos o las erosiones cicatrizales predominan. La fricción, el calor, la sudoración, y la infección viral, fúngica y bacteriana exacerban esta condición.
La severidad de la enfermedad de Hailey-Hailey fluctúa en el tiempo y mejora con la edad, siendo posibles remisiones prolongadas. Las bandas longitudinales asintomáticas de las uñas están presentes en más de 70% de los casos. (1) Esta enfermedad es frecuentemente no diagnosticada o erroneamente diagnosticada como eczema o infección fúngica o bacteriana, debido a respuestas temporales a los corticoides combinados con antibióticos o antifúngicos.
En la paciente presentada, la ausencia de células de Tzanck (células gigantes multinucleadas encontradas en el herpes simplex, varicela, y pénfigo vulgar) y la combinación con bandas en lecho ungueal, argumentan contra el diagnóstico de herpes simplex. Para el diagnóstico de parapsoriasis, se esperaría ver escamas plateadas de las zonas pilosas, las cuales no estan presentes.
En los estadios tempranos de la enfermedad e Hailey-Hailey, las lesiones pueden ser erroneamente diagnosticadas como eritrasma, una infección superficial por corinebacterias identificadas por una coloración rojo-coral fluorescente con la lámpara de Wood. Las lesiones avanzadas de la enfermedad e Hailey-Hailey pueden también simular un pénfico vulgar; sin embargo, en el pénfigo vulgar, las bullas fláccidas tienen a menudo manifestaciones mucosas. Otros posibles diagnósticos que deberían ser descartados por el examen histológico incluyen enfermedad e Paget extramamaria y liquen plano erosivo.
No hay acuerdo en cuanto al tratamiento de las lesiones causadas por la enfermedad de Hailey-Hailey. Un rango amplio de opciones terapéuticas han sido descriptas, incluyendo esteroides tópicos o sistémicos, con agentes antibacterianos, ciclosporina, retinoides, dapsona, metotrexato, talidomida, PUVA, o tacrolimus, tacalcitol y calcitriol. Los reportes preliminares han descripto resultados favorables siguiendo al tratamiento con terapia fotodinámica con ácido 5-aminolevulínico tópico y subsecuente irradiación con luz roja, dermoabrasión, ablación con láser dióxido de carbono, electrodesecación y criocirugía (4,6) La colonización bacteriana puede ser tratada con antibióticos.



Traducción de:
“Chronic vulvocrural dermatitis with burning and itching”
Maria Le Donne, MD,* Maria Lentini, MD,† Giovanna Moretti, MD,‡ and Serafinella Patrizia Cannavò, MD§
*Department of Gynecological, Obstetric Sciences and Reproductive Medicine, University of Messina.
CMAJ. 2008 September 9; 179(6): 555–556.
doi: 10.1503/cmaj.080151

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Mujer de 63 años con disnea de esfuerzo.

Una mujer de 63 años fue admitida al hospital debido a disnea de esfuerzo.
La paciente había estado en su habitual estado de salud hasta aproximadamente 3 semanas antes de la internación, cuando comenzó a presentar disnea. Aproximadamente 1 semana más tarde comenzó a presentar opresión precordial al esfuerzo, así como un dolor quemante en la región subescapular izquierda que se irradiaba al brazo izquierdo y que se aliviaba con masajes, acetaminofen e ibuprofeno.
La disnea gradualmente aumentó en severidad, hasta producir franca limitación y respiraciones dificultosas al subir por escalera un piso, o mover algunos metros una silla de jardín. Ella presentaba tos seca pero no fiebre, escalofrios, hemoptisis, náuseas, vómitos, diaforesis, sudores nocturnos, pérdida de peso, anorexia, dolor articular, o rash.
La tarde antes de la internación, la paciente concurrió al departamento de emergencias de un hospital debido a su disnea progresiva. En el examen, impresionaba en buen estado. El dolor subescapular era de 3 en una escala de 0 a 10 en la que 10 es el dolor más severo. La presión sanguínea era de 104/72, el pulso de 105 por minuto, la temperatura de 36,4ºC, la frecuencia respiratoria 20 latidos por minuto, y la saturación de oxígeno de 93% mientras respiraba aire ambiente. Había rales en ambos campos pulmonares hasta la mitad de ambos hemitórax. El resto del examen era normal. Un análisis de sangre arterial, mientras el paciente respiraba aire ambiente reveló un pH de 7,40, una PCO2 DE 38 mmHg una PO2 de 69 mmHg. Otros tests de laboratorio se muestran en la Tabla 1. Un electrocardiograma reveló taquicardia sinusal pero era por otro lado normal. Una Rx de tórax reveló una enfermedad del espacio aéreo leve en ambos pulmones, sin derrame pleural; el corazón era de tamaño normal.






Tabla 1. Resultado de los tests de laboratorio.

Clickear sobre la imagen para ampliarla.












Una TAC de tórax mostró múltiples infiltrados periféricos en ambas bases. La vía aérea central estaba libre; la arteria pulmonar era de 2,2 cm de diámetro, y no había evidencias de embolia pulmonar o linfadenopatía. Fue internada en este hospital.
La paciente había tenido colitis ulcerosa por más de 10 años, con episodios recurrentes de calambres abdominales, diarrea, tenesmo, urgencia evacuatoria, y moco. Ella había sido tratada con balsalazida, enemas de hidrocortisona, azatioprina, y cursos cortos de prednisona oral. Nueve meses antes, presentó una diarrea hemorrágica persistente, que no respondió a prednisona; 6 meses antes de la internación actual, se suspendió la prednisona. Un test cutáneo para tuberculosis fue negativo; se hizo un curso de 90 días de azatioprina diaria e infusiones mensuales de infliximab. La dosis más reciente de infliximab había sido administrada 15 días antes de la internación actual. Se hicieron colonoscopías regularmente las cuales mostraron pancolitis sin evidencias de displasia. Había antecedentes de osteoporosis, sinusitis, y bronquitis. En el momento de inicio de los síntomas, ella vivía con su esposo en el sudeste de los EE UU, y había estado expuesta a humo por incendios en el área que habitaba. Durante los 6 meses precedentes había viajado al sudoeste de los EE UU, y había estado en contacto con una persona que tomaba antibióticos por presentar bronquiectasias. Diez días antes de la internación, hacia finales de la primavera, ella había viajado en auto y en una embarcación hacia una isla cercana a las costas de Massachusetts, regresando 6 días antes de la internación. Ella tomaba menos de un vaso de vino diario, había dejado de fumar 30 años antes, y tenía un perro.
No había exposición a tuberculosis o a pájaros, y no refería picaduras recientes de insectos o garrapatas. Otras medicaciones incluian balsalazida disódica, ibandronato, y estrógenos conjugados. No refería alergias a ninguna medicación.
En el examen, la presión arterial era de 130/74 mmHg, el pulso de 88 por minuto, la frecuencia respiratoria era de 16 por minuto, y la saturación de oxígeno de 95% mientras respiraba 2 litros de oxígeno suplementario por cánula nasal. Se auscultaban rales en la mitad inferior de ambos pulmones. No había dolor a la palpación de la escápula derecha o el brazo. El resto del examen era normal. Los resultados de los tests de laboratorio se muestran en la Tabla 1.
En el departamento de emergencias, se le administró furosemida intravenosa. Una Rx de tórax reveló opacidades en ambos lóbulos inferiores que se interpretaron como neumonía. Durante las siguientes 5 horas, la presión disminuyó a 86/54 mm Hg. Se le administró levofloxacina intravenosa, y se la expandió con líquidos, con lo cual la presión arterial aumentó a 101/52 mm Hg.
Un neumonólogo consultado encontró escasas sibilancias inspiratorias en los lóbulos superiores de ambos pulmones, roncus en ambos lóbulos inferiores, y disminución del timpanismo a la percusión de la base del pulmón derecho. No había egofonía. Las yugulares se visualizaban ingurgitadas a una altura de 6 cm mientras la paciente estaba sentada en un ángulo de 30º. El resto del examen era normal. Se enviaron muestras de sangre para cultivo.
La paciente fue admitida a una habitación del hospital con presión negativa. Se discontinuó la levofloxacina debido a náuseas; continuó con oxígeno suplementario, estrógenos, y balsalazida; se le aplicó una dosis de ondasentron, y se comenzó con azitromicina y ceftriaxona. Los análisis de muestras obtenidas de la mucosa nasal fueron negativas para antígenos de adenovirus; influenza A y B; parainfluenza 1, 2, y 3, y virus sincitial respiratorio, muestras de orina negativas para antígeno de Legionella pneumofila serogrupo 1. Se llevó a cabo un test de tuberculina.
Al día siguiente, una TAC de tórax, llevada a cabo después de la administración de sustancia de contraste, reveló opacidades en “vidrio esmerilado” bilaterales, principalmente concentrados en las bases pulmonares.
Un test de ANCA por inmunofluorescencia indirecta, mostró un patrón de tinción interpretado como no característico de vasculitis asociadas a ANCA. Al día siguiente, después de 48 horas, el test de tuberculina era negativo. Durante los 3 primeros días de internación, los intentos de rescatar una muestra de esputo para análisis fueron infructuosos.
El 4º día de hospital, se llevó a cabo una broncoscopía. La vía aérea parecía normal; el examen citológico de una muestra de lavado broncoalveolar (BAL), obtenido del lóbulo inferior derecho reveló células columnares bronquiales, macrófagos pulmonares, y evidencias de inflamación crónica, sin células malignas. El recuento de glóbulos blancos en el líquido de BAL fue de 280 células /mm3, con 53% de linfocitos, 1% de neutrófilos, 9% de monocitos, 15% de eosinófilos, 1% de basófilos, y 21% de células no hemáticas. No se observaron microorganismos. Los resultados de los tests de ácidos nucleicos para Mycoplasma pneumoniae, pneumocistis, y antígenos de adenovirus, influenza A y B, virus sincitial respiratorio y parainfluenza 1, 2, y 3 fueron negativos. La evaluación de los marcadores de superficie celular por citometría de flujo reveló 66% de linfocitos, sin evidencias de células-B monoclonales ni poblaciones inusuales de células-T. El líquido del BAL fue cultivado.
La disnea de esfuerzo persistió. Cuando transitoriamente se discontinuó el oxígeno suplementario, la saturación de oxígeno disminuyó a entre 85% y 90%.
El 7º día de internación se llevó a cabo un procedimiento diagnóstico.

Cuál es el Diagnóstico?

Diagnóstico Diferencial.
Una Rx de tórax en la internación mostró volúmenes pulmonares normales con opacidades multifocales periféricas bilaterales, en los lóbulos inferiores, sin evidencias de derrame pleural. La silueta cardíaca era normal. La TAC de alta resolución de tórax llevada a cabo al día siguiente confirmó la presencia de opacidades bilaterales en vidrio esmerilado, más prominentes en las bases (Figuras 1 A y 1 B), sin distorsión de la arquitectura ni bronquiectasias por tracción.


Figura 1. TAC de Alta Resolución Pulmonar al Ingreso.

Opacidades periféricas en “vidrio esmerilado” (Panel A y B) más predominantes en las bases.

Esta mujer de 63 años, con colitis ulcerosa, que está recibiendo infliximab y balsalazida, presenta una enfermedad respiratoria de 3 semanas de evolución, caracterizada por disnea de esfuerzo, hipoxemia, rales, y sibilancias espiratorias, sin fiebre, ni recuento de glóbulos blancos elevados. Los estudios de imágenes muestran opacidades periféricas en “vidrio esmerilado”, evaluación de laboratorio para infección negativo, y un lavado broncoalveolar (BAL) con un número aumentado de linfocitos y eosinófilos.

Hallazgos Importantes del Caso.

Yo enfatizaría algunos elementos salientes de este caso.

El primero es el “timing”: su enfermedad ha estado presente desde las últimas 3 semanas y no desde los últimos 3 días, sugiriendo un proceso subagudo, más que un proceso agudo como una neumonía.

El segundo es la naturaleza de sus sonidos respiratorios inspiratorios en el examen del tórax. La presencia de rales y sibilancias inspiratorias, en ausencia de sibilancias espiratorias sugiere un proceso focalizado en la región alveolar y bronquiolar.

Tercero, el recuento normal de glóbulos blancos, con estudios microbiológicos negativos también sugiere que esto no es una neumonía aguda.

Cuarto, la Rx de tórax muestra un infiltrado periférico, y la TAC muestra opacidades en “vidrio esmerilado”

Las opacidades en “vidrio esmerilado” se definen como una zona de atenuación aumentada en pulmón, con márgenes bronquiales y vasculares preservados, en contraste a la consolidación, en la que los márgenes vasculares y bronquiolares son borrosos. Histológicamente, las opacidades en “vidrio esmerilado” corresponden a llenado parcial del espacio aéreo, engrosamiento intersticial, atelectasia parcial, y aumentado volumen capilar de los pulmones. (1) El diagnóstico diferencial de las opacidades en “vidrio esmerilado” es muy amplia. (2)
Finalmente, los resultados del BAL será tremendamente útil en afinar nuestro diagnóstico diferencial.
El BAL fue popularizado en la década de 1980, no mucho tiempo después del desarrollo de la técnica de la broncoscopía de fibra óptica. El BAL es descripto como “una ventana al pulmón” debido a que el material que se obtiene, es como prolongar la mirada hacia zonas más distales de la vía aérea, lo que nos permite interpretar aspectos de la pequeña vía aérea y aproximadamente 1 millón de alvéolos. Los hallazgos del BAL, a menudo complementan a la histopatología. (3) El BAL es ampliamente usado como herramienta diagnóstica debido a que es seguro, y, a menudo puede establecer una diagnóstico definitivo en pacientes con trastornos pulmonares tales como proteinosis alveolar, la hemorragia alveolar difusa, tumores malignos, y una variedad de infecciones oportunistas. Típicamente, 85 a 93% de las células en el lavado broncoalveolar son macrófagos, aproximadamente 10% son linfocitos, y menos de 2% son neutrófilos y eosinófilos (4) (Tabla 2)



Tabla 2. Análisis del BAL de Acuerdo al Recuento Celular Diferencial.


En este caso hay un aumento del recuento celular total, y en la fracción de linfocitos y eosinófilos, y no había organismos infecciosos; esos hallazgos son consistentes con una enfermedad respiratoria subaguda.

Dos preguntas ayudan al marco del diagnóstico diferencial en esta paciente:

1) Porqué esta paciente está enferma?
2) Porqué está enferma en este momento?(5)

Las respuestas a esas preguntas las obtendremos de analizar su enfermedad actual, en el contexto de varios factores: su estado de inmunocompromiso (ya que está recibiendo medicación fuertemente inmunosupresora), su colitis ulcerosa de base, la medicación que está recibiendo, para tratar su enfermedad de base (independientemente de su estado inmune), y procesos independientes que no estén relacionados con la colitis ulcerosa ni con la medicación.

Inmunosupresión.

La paciente recientemente comenzó con infliximab, un anticuerpo monoclonal quimérico del factor de necrosis tumoral alfa (TNF-alfa) que es beneficioso como terapia de inducción de la remisión y mantenimiento de la colitis ulcerosa. (6) El infliximab es un potente agente inmunosupresor, y numerosos reportes documentan un riesgo aumentado de infección asociado con su uso, incluyendo infecciones por micobacterias y otras bacterias (por ej listeria, neumococos, legionella, salmonella, y bartonella), hongos (por ej histoplasma, coccidioides, cándida, pneumocystis, aspergillus, y sporothrix), y virus (por ej herpes simplex, varicella-zoster, y citomegalovirus). (7,8) En el 2001, la FDA colocó en la lista de black-box warning al infliximab, advirtiendo del riesgo de infecciones serias y potencialmente fatales.
En vista de la seriedad de esas infecciones y la necesidad de terapias específicas, nosotros debemos considerarlas en primer término en nuestro diagnóstico diferencial. De la lista de infecciones oportunistas a considerar, aquellas que más frecuentemente causan infiltrados pulmonares son la tuberculosis, pneumocystis, CMV, y otras infecciones virales. Este paciente tenía una reacción cutánea negativa para tuberculina antes de recibir infliximab. Durante su enfermedad de 3 semanas, ella nunco tuvo fiebre ni recuento de blancos elevados; no tenía evidencias clínicas de tuberculosis extrapulmonar ni diseminada en su columna, sistema nervioso central, u orina, por ejemplo; y además el BAL fue negativo para micobacterias. Por lo tanto, no creo que su enfermedad tenga que ver con tuberculosis diseminada.
Aunque esta paciente tenía antecedentes de exposición que podría preocuparnos por la posibilidad de hongos como histoplasma, coccidioides, y aspergillus, ella no tuvo fiebre, recuento elevado o reducido de glóbulos blancos, o neumonía focal, y además tuvo un cultivo negativo del BAL que fue llevado a cabo para identificar elementos fúngicos. Más aún, los tests serológicos para hongos, Beta-D- glucano y galactomanano, fueron negativos. Esos tests tienen valor predictivo negativo de 99% para infecciones fúngicas oportunistas (excepto para criptococo y zygomicetos), haciendo que estas infecciones (histoplasmosis, coccidioidomicosis, y aspergilosis) sean muy poco probables.La condición radiográfica y clínica de este paciente es compatible con neumonía por pneumocystis, que ha sido reportada en pacientes que reciben infliximab. Sin embargo, el BAL es un test extremadamente sensible para neumocystis, y la combinación de BAL negativo y beta-D-glucano hacen a este diagnóstico improbable. Finalmente, CMV y otros virus pueden presentarse con este cuadro clínico radiológico; sin embargo, no se documentó fiebre, o recuento anormal de glóbulos blancos, y los estudios de BAL(incluyendo citopatología) y estudios séricos no sugieren infección viral. (3) A pesar del efecto del infliximab en su estado inmune, yo no creo que la enfermedad de este paciente sea causada por una infección oportunista.

Complicaciones Pulmonares de la Colitis Ulcerosa.

Si la enfermedad no es causada por una infección oportunista, puede ser el resultado de una manifestación pulmonar de la colitis ulcerosa? La colitis ulcerosa puede afectar el pulmón en forma de vasculitis, enfermedad intersticial, neumonía organizativa criptogenética (NOC) antiguamente llamada bronquiolitis obliterante con neumonía en organización (BOOP), enfermedad tromboembólica, pleuritis, y bronquiectasias; Sin embargo, el compromiso pulmonar es lejos menos común que el compromiso articular, piel, ojos, o sistema hepatobiliar. Más aún, las manifestaciones pulmonares de la colitis ulcerosa han sido dificultosas de diferenciar de reacciones a drogas usadas para tratar la colitis ulcerosa. (10) En ausencia de otras manifestaciones extraintestinales y debido a la dificultad en diferenciar esto de enfermedad relacionada a drogas, yo enfocaré el cuadro y trataré de explicar porqué pienso que esta enfermedad está más relacionada a su medicación.

Enfermedades Pulmonares Relacionadas con las Medicaciones.

Las enfermedades pulmonares relacionadas a las medicaciones, típicamente se presentan ya sea en forma aguda, o en forma subaguda. (11)

Las enfermedades que se presentan en forma aguda incluyen el daño alveolar difuso, y la neumonía eosinofílica.El daño alveolar difuso, clásicamente causado por agentes citotóxicos, se presenta radiográficamente como una consolidación bilateral difusa del espacio aéreo, y en el líquido del BAL hay predominancia de neutrófilos.

La neumonía eosinofílica aguda es usualmente idiopática, pero ha sido descripta en respuesta a fumar cigarrillos y al uso de minociclina. (12) Es una enfermedad febril aguda, con síntomas respiratorios prominentes, incluyendo fallo respiratorio. Las radiografías muestras infiltrados bilaterales periféricos en “vidrio esmerilado”, y el líquido del BAL tiene una alta proporción de eosinófilos (más de 25%).
Ni el daño alveolar difuso, ni la neumonía eosinofílica aguda son compatibles con la presentación clínica ni con los resultados del BAL en este caso.

La manifestación histopatológica de la enfermedad pulmonar inducida por drogas de presentación clínica subaguda, incluye la neumonía intersticial no específica, y la neumonía organizativa criptogenética (NOC). (11,12)

Radiográficamente, la neumonía intersticial no específica está caracterizada por opacidades en “vidrio esmerilado” de distribución en parches con predominancia en las bases, como se vió en este paciente. La fibrosis crónica, con bronquiectasias por tracción pueden desarrollar. El líquido del BAL, revela linfocitosis. El nivel elevado de eosinófilos (aunque no en el nivel de la neumonía eosinofílica) puede estar presente.
La neumonía organizativa criptogenética puede ser una manifestación de enfermedad pulmonar inducida por drogas. (13) Radiográficamente la NOC es similar a la enfermedad de este paciente, con opacidades en “vidrio esmerilado” en parches bilaterales, a menudo con consolidación. Los infiltrados tienden a ser predominantemente periféricos en los lóbulos inferiores, con una distribución subpleural y peribronquial. El líquido del BAL muestra un aumento del recuento celular con predominancia de linfocitos, a menudo con eosinófilos y neutrófilos.
La presentación clínico radiográfica de este paciente, y los resultados del BAL son entonces consistentes con neumonía intersticial no específica o neumonía organizativa criptogenética.

Están asociadas, tanto la balsalazida como el infliximab a enfermedad pulmonar inducida por drogas?
La balsalazida es una prodroga de aminosalicilato que es metabolizada en el colon para liberar la forma activa, el ácido 5-aminosalicílico o mesalamina. La mesalamina es esencialmente sulfasalazina sin sulfa. La balsalazida es tan efectiva como la mesalamina o la sulfasalazina para la colitis ulcerosa leve a moderada, pero con una tasa de efectos adversos más aceptable. (14) Los efectos tóxicos de la sulfasalazina y la mesalamina en los pulmones han sido reportados en más de 50 pacientes, principalmente en aquellos con colitis ulcerosa. (15) La mayoría de los pacientes tuvieron enfermedad pulmonar intersticial no específica o neumonía organizativa criptogenética, (16) con elevado nivel de linfocitos y eosinófilos. Muchos pacientes tienen fiebre y eosinofilia periférica, que no están presentes en este paciente.
Infliximab también ha estado implicado recientemente como causa de enfermedad pulmonar intersticial inducida por drogas, incluyendo la neumonía eosinofílica. (16) En contraste con nuestro paciente, la mayoría de los pacientes reportados estaban también recibiendo metotrexato, una droga que es conocida por su toxicidad pulmonar. El infliximab ha sido también reportado como causante de linfoma, que puede estar presente como enfermedad subaguda con opacidades en “vidrio esmerilado” Sin embargo, la citometría de flujo del BAL no fue consistente con linfoma.

Enfermedad Pulmonar Intersticial Idiopática.

Finalmente, es posible que la enfermedad de este paciente no estuviera relacionada ni con la colitis ulcerosa ni con la medicación. Los diagnósticos más probables, que explican tanto la enfermedad subaguda, los cambios radiográficos y los hallazgos del BAL, son la neumonía atípica o una enfermedad pulmonar intersticial idiopática. La neumonía es improbable dado la ausencia de fiebre y la evaluación microbiológica negativa. La neumonía intersticial no específica o la neumonía organizativa criptogenética, pueden presentarse esporádicamente sin ninguna causa precipitante.
La neumonitis por hipersensibilidad o la alveolitis alérgica extrínseca debido a la inhalación de antígenos orgánicos, polvos, o toxinas (por ej pulmón de granjero, pulmón de las tuberías, o el pulmón de los criadores de pájaros) aparecen en las radiografías como opacidades en “vidrio esmerilado” en parches periféricos, y el líquido del BAL muestra marcada linfocitosis. Ambas entidades pueden explicar los hallazgos de nuestra paciente. (4) Sin embargo, ella no tiene antecedentes de exposición a tales materiales orgánicos.

Resumen.

Porqué esta paciente tiene esta enfermedad, y porqué la tiene en este momento?
Yo creo que ella tiene neumonía organizativa criptogenética o neumonía intersticial no específica debido enfermedad pulmonar inducida por drogas, más probablemente relacionada a balsalazida o infliximab. Yo creo que el procedimiento diagnóstico fue una biopsia para descartar infección y permitir un diagnóstico histopatológico, que será importante en determinar el plan terapéutico tanto para la enfermedad pulmonar como para la colitis ulcerosa. El examen de la biopsia transbronquial obtenida por broncoscopía por fibra óptica es usualmente inadecuada para el diagnóstico de enfermedad pulmonar intersticial.

Nosotros pensamos que una enfermedad pulmonar inducida por drogas, era el diagnóstico más probable, y nos inclinamos por el infliximab, debido a que era una droga nueva para ella.

Diagnóstico Clínico:
Enfermedad Pulmonar inducida por drogas, infliximab o balsalazida.
Discusión Patológica.

El procedimiento diagnóstico fue una biopsia a cielo abierto de pulmón. El pulmón estaba difusamente anormal (Figura 2 A ), con un componente tanto intersticial como alveolar. El componente intersticial era un infiltrado linfocitario con ensanchamiento de las paredes alveolares y los septos. El componente del espacio aéreo era un infiltrado eosinofílico que llenaba los alvéolos y los ductos alveolares (Figura 2 B) Había edema llenando algunos espacios alveolares. Algunas regiones del pulmón mostraban cicatrices, incluyendo cicatrices bronquiolares con fibrosis y Lambertosis (extensión distal del epitelio respiratorio hacia los alvéolos adjacentes, también conocido como metaplasia bronquiolar multifocal) (Figura 2 C), así como metaplasia escamosa alrededor de bronquiolos cicatrizados (Figura 2D). No había evidencias de infección ni de neumonía organizativa criptogenética.




Figura 2. Biopsia de Pulmón (Hematoxilina-Eosina)
Panel A muestra enfermedad pulmonar difusa que afecta los espacios aéreos alveolares y el intersticio. Los alvéolos están expandidos por un infiltrado mixto de histiocitos y eosinófilos (Panel B). El Panel C muestra extensa fibrosis intersticial cicatrizal, con extensión distal del epitelio respiratorio (Lambertosis). El Panel D muestra cicatrización peribronquial con marcada metaplasia escamosa.

Dado que las drogas que ella había recibido y los antecedentes de enfermedad inflamatoria intestinal, el diagnóstico diferencial incluyó los trastornos pulmonares que pueden ser vistos en pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal y las varias reacciones por drogas que pueden ocurrir en el pulmón (Tabla 3)




Tabla 3. Manifestaciones de Enfermedades Pulmonares Debidas a Reacciones a Drogas, y Manifestaciones Pulmonares de las Enfermedades Inflamatorias Intestinales.





Hay alguna superposición, en la neumonitis granulomatosa, la neumonitis intersticial (incluyendo la neumonitis intersticial no específica), y la neumonía organizativa (incluyendo neumonía organizativa criptogenética) que pueden ocurrir en ambos contextos.
Los pacientes que reciben infliximab y presentan neumonitis, a menudo se las interpreta como secundaria a la enfermedad de base, sea esta una enfermedad inflamatoria intestinal o artritis reumatoidea o debida a otras drogas, particularmente metotrexate. En este caso, el diagnóstico anatómico es neumonitis intersticial linfocitaria y neumonía histiocítica con eosinófilos. Aunque el hallazgo de un infiltrado linfocítico intersticial es consistente con el diagnóstico de neumonitis intersticial no específica, la presencia de eosinófilos y exposición conocida a drogas es más consistente con reacción por hipersensibilidad a drogas tales como infliximab. La histopatología de la neumonitis por hipersensibilidad está pobremente descripta en la literatura. Yo he visto otros dos pacientes con la combinación observada aquí (una neumonitis interstical linfocitaria y una neumonía histiocítica, sin componente granulomatoso. En resumen, los hallazgos en este caso son consistentes con reacción a drogas o a una reacción por hipersensibilidad, tal como neumonitis por infliximab.

Nosotros comenzamos con corticosteroides inmediatamente. Ella tuvo un mejoramiento dramático; dentro del mes no necesitó más oxígeno suplementario y dentro de las 6 semanas a 2 meses, ella caminaba sin ningún síntoma, mientras continuaba tomando 40 mg de prednisona por día. Nosotros bajamos la dosis, quizás demasiado rápidamente, y después de estar tomando 25 mg durante 1 a 2 semanas, sus síntomas recurrieron, incluyendo la hipoxemia. Ella tuvo otro dramático mejoramiento después de aumentar la prednisona a 40 mg. Ahora los corticoides están siendo descendidos más lentamente. Ella se siente mejor y su función pulmonar ha vuelto a la normalidad.

Una TAC de tórax en el 9º día de hospital (Figura 3 A) muestra consolidación en ambos pulmones y derrame pleural bilateral. Una TAC repetida 2 semanas más tarde (Figura 3 B), después de la iniciación del tratamiento corticosteroideo, muestra resolución de las opacidades en “vidrio esmerilado” pero con desarrollo de distorsión arquitectural subpleural.

Figura 3. Imágenes de seguimiento en TAC.
Tres días después de la biopsia de pulmón, en el día 10 de internación, una TAC de alta resolución muestra consolidación bilateral y derrame pleural. Panel A). Una TAC 2 semanas más tarde (Panel B), muestra resolución de las opacidades en “vidrio esmerilado” y desarrollo de distorsión arquitectural.

Nosotros nos enfrentamos ante una situación clínica difícil, en parte debido a que no sabíamos qué medicación había causado la neumonitis. Discontinuamos la balsalazida, ya que ésta no había controlado la enfermedad, pero ella tenía una enfermedad severa que no respondía a otros agentes. Su colitis había respondido bien a los corticosteroides, pero queríamos una medicación alternativa. Es posible que ella pueda responder a tratamientos más prolongados con azatioprina o 6-mercaptopurina. El adalimumab, otro inhibidor del TNF-alfa, está en etapa de ensayo clínico para el tratamiento de la colitis ulcerosa. Nosotros no sabemos si el adalimumab provocaría la misma respuesta en esta paciente



Diagnóstico Final:
Neumonitis intersticial linfocitaria y neumonía histiocitaria con eosinófilos, hallazgos consistentes con hipersensibilidad a drogas, posiblemente debidas a infliximab.

Conclusiones Finales.

Más allá del diagnóstico definitivo de este caso, digamos que esta paciente de 63 años presentó un cuadro de disnea progresiva de 20 días de evolución, que comprometió severamente su capacidad funcional. Semejante grado de compromiso, generalmente no representa mayor dificultad diagnóstica para el médico en cuanto a la localización del problema, el órgano o los órganos involucrados, al mecanismo de la disnea, y la fisiopatología del cuadro.
En este caso, se hizo inicialmente un approach de diagnóstico diferencial de causas de disnea. La insuficiencia cardíaca se descartó rápidamente, a pesar de que la paciente presentaba rales hasta la mitad de ambos hemitórax, en base al resto del examen clínico, la ausencia de cardiomegalia, y la normalidad de los péptidos natriuréticos, sobre todo el BNP (péptido natriurético cerebral), que se ha transformado en una útil herramienta ,a la hora de categorizar pacientes con disnea (su normalidad descarta la causa cardíaca de la disnea en estos pacientes). Tampoco se observaron en la Rx de tórax, derrame pleural masivo, neumotórax hipertensivo, grandes condensaciones pulmonares, edema pulmonar etc, además de un infiltrado en “vidrio esmerilado” bibasal. El pH de 7,40 decartó acidosis metabólica como causa de su taquipnea, y el valor normal del hematocrito excluyó a la anemia como causa de disnea. El approach diagnóstico se completó con TAC, y angio TAC que descartaron embolia pulmonar (junto a un aumento muy leve de dímero-D), linfadenopatías, así como obstrucción de la vía aérea. La serología para virus influenza A y B, parainfluenza, adenovirus, Mycoplasma, y para Legionella pneumófila, descartaron distintas causas infecciosas virales y bacterianas . El galactomanano se solicitó por la probabilidad de aspergilosis invasiva en una paciente con cierto grado de inmunocompromiso por su enfermedad de base , y sobre todo por la medicación que recibía. Los ANCA por inmunofluorescencia y los anticuerpos anti PR3 y anti MPO se solicitaron para excluir vasculitis asociadas a ANCA, y el B D glucano por neumonía por P jiroveci.Más allá de la “exquisitez semiológica” del médico neumonólogo consultado, que en base a la presencia de sibilancias inspiratorias, ausencia de sibilancias espiratorias en presencia de rales, localiza el problema en la región alveolar y bronquiolar, la Rx de tórax y la TAC de tórax de alta resolución con contraste EV reveló “opacidades en vidrio esmerilado bilaterales principalmente en bases” , lo cual, sumado a la negatividad de los estudios ya mencionados, nos enfrenta a un síndrome de enfermedad pulmonar intersticial como causa de disnea.

Las enfermedades del intersticio pulmonar (ILD, interstitial lung disease), también conocidas como enfermedades difusas del parénquima pulmonar, son un grupo heterogéneo de enfermedades que afectan el intersticio pulmonar (el tejido y el espacio alrededor de los sacos alveolares de los pulmones). En él están incluidos el epitelio alveolar, el endotelio de los capilares pulmonares, la membrana basal capilar, y los tejidos perivasculares y perilinfáticos.
El advenimiento de la TAC de alta resolución pulmonar (TACAR), ha permitido estudiar en detalle estas estructuras, con una precisión casi “histológica”. A través de ella se puede observar claramente al llamado lobulillo pulmonar secundario (figura). El lobulillo pulmonar secundario es la unidad anatómica y funcional básica del pulmón. Está rodeada por los septos conectivos, y mide 1 a 2 cm, y constituido por 5 a 15 acinos pulmonares que contienen a los sacos alveolares don de se lleva a cabo el intercambio gaseoso.
El lobulillo pulmonar secundario contiene en su centro un pequeño bronquiolo llamado bronquiolo terminal, junto a la arteriola centrolobulillar (en azul).
Las venas (en rojo) y linfáticos pulmonares (amarillo) transcurren en la periferia del lobulillo en los septos interlobulillarres.
Bajo condiciones normales solo unos pocos de esos finos septos pueden ser visualizados.
El compromiso del área centrolobulillar (esfera azul), se ve sobre todo en enfermedades del pulmón que entran a través de la vía aérea (por ej neumonitis por hipersensibilidad, bronquiolitis respiratoria, enfisema centrolobulillar). El compromiso de las áreas perilinfáticas (líneas amarillas) se ve en enfermedades localizadas en los linfáticos de los septos interlobulillares (sarcoidosis, linfangitis carcinomatosa, edema pulmonar).
Aunque no se pretende desarrollar aquí el tema de las enfermedades intersticiales del pulmón, digamos que la TACAR puede orientar definitivamente el diagnóstico en base a tres elementos como:

1) Patrón radiológico dominante (reticular, nodular, alta densidad, baja densidad).

2) Distribución dentro del lobulillo pulmonar secundario (centrolobulillar, perilinfático, al azar).

3) Distribución dentro del pulmón (regiones superiores, regiones inferiores, centrales o periféricos).

Es decir que frente a un cuadro de enfermedad pulmonar intersticial, debemos hacernos las siguientes preguntas:
Cuál es el patrón dominante (reticular, nodular, alta atenuación tipo vidrio esmerilado o tipo consolidación, baja atenuación como en el enfisema quístico)?
Donde se localiza el proceso dentro del lobulillo pulmonar secundario (centrolobulillar, perilinfático o al azar)?

Hay una predominancia de las zonas superiores, sobre las inferiores, o las centrales?

Hay hallazgos adicionales (derrame pleural, linfadenopatías, bronquiectasias por tracción)?

En base a estos hallazgos morfológicos, asociados a la historia clínica del paciente, es que se puede arribar a una aproximación diagnóstica con un alto nivel de certeza.
A mejorar este nivel de certeza pueden contribuir una diversidad de estudios que van desde los exámenes de laboratorios, hasta los exámenes funcionales respiratorios, estudios de volúmenes pulmonares, difusión etc, y el lavado broncoalveolar (BAL).

En muchas ocasiones se debe recurrir además a la biopsia pulmonar para un diagnóstico definitivo. El abordaje para la biopsia generalmente es biopsia a cielo abierto o toracoscópica, dejando a la biopsia transbronquial, de menor rédito diagnóstico, para situaciones con diagnóstico presuntivo de sarcoidosis o de linfangitis carcinomatosa.
En el caso de esta paciente se arribó al diagnóstico finalmente, recurriendo a la biopsia pulmonar a cielo abierto que condujo al diagnóstico definitivo de neumonitis por hipersensibilidad a drogas (infliximab).
Este ateneo es útil para refrescar la lista de las enfermedades intersticiales pulmonares, su diagnóstico diferencial, sus distintas presentaciones, y su metodología de estudio. Nos enfrenta con una patología que es tan compleja como heterogénea, y nos muestra como con un adecuado interrogatorio, y un plan de estudio inteligentemente elaborado para cada caso particular, asociados a TAC de alta definición pulmonar, y lavado broncoalveolar, se puede alcanzar un diagnóstico de casi certeza en un gran número de casos, y antes del resultado de la anatomía patológica, que es finalmente el gold standard para el diagnóstico definitivo.

Fuente:
From the Department of Medicine, Johns Hopkins Hospital; and the Department of Medicine, Johns Hopkins University School of Medicine — both in Baltimore (C.M.W.); and the Departments of Radiology (V.V.M.) and Pathology (E.J.M.), Massachusetts General Hospital; and the Departments of Radiology (V.V.M.) and Pathology (E.J.M.), Harvard Medical School — both in Boston.


Traducción de:
Case 33-2008 — A 63-Year-Old Woman with Dyspnea on Exertion
Charles M. Wiener, M.D., Victorine V. Muse, M.D., and Eugene J. Mark, M.D
CASE RECORDS OF THE MASSACHUSETTS GENERAL HOSPITAL
The New England Journal of Medicine
Volume 359:1823-1832 October 23, 2008 Number 17

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