Paciente Varón de 43 años con Fatiga, y Lesiones en Pituitaria y Cerebelo.

Un hombre de 43 años, fue visto en una clínica neuro-oncológica debido a fatiga, lesión en hipófisis y cerebelo detectados en una radiografía.
Él había estado bien hasta hacía 9 años, cuando comenzó a tener sed, insomnio, fatiga y artralgias. En una evaluación en otro centro, se le hizo diagnóstico de diabetes insípida, y se le prescribió desmopresina. Los síntomas se resolvieron; sin embargo, durante los años siguientes, él, y su esposa fueron incapaces de concebir un segundo hijo. Aproximadamente 3 años antes, él comenzó con insomnio, fatiga, y los dolores articulares recidivaron, asociados ahora con intolerancia al frio. La evaluación no demostró evidencias de apnea del sueño. Los resultados de los tests de laboratorio se muestran en la Tabla 1.









Tabla 1. Análisis hematológicos y resultado de tests químicos.

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La RMN de cerebro reveló una masa supraselar con realce nodular que comprometía el tallo pituitario superior y el hipotálamo y un nódulo que realzaba con el contraste en el hemisferio cerebeloso izquierdo. La TAC de tórax, abdomen y pelvis mostró focos escleróticos en la cabeza humeral derecha, varias vértebras torácicas, y las crestas ilíacas, con llenado correcto del sistema colector renal. Los resultados de la TAC fueron por otra parte normales.
Se le administró sulfato ferroso, levotiroxina, y testosterona transdérmica con lo que sus síntomas desaparecieron.
Dos años antes de la evaluación actual, el paciente fue visto en un hospital local debido a episodios de síncope; el examen físico fue normal, y no había hipotensión ortostática. La TAC de cabeza y cuello, llevada a cabo sin contraste, reveló engrosamiento mucoso en el seno frontal derecho y los senos etmoidales, y áreas escleróticas dentro del cráneo. La RMN mostró una lesión supraselar de aproximadamente 4 mm por 6 mm, por 9 mm que afectaba el tallo pituitario y el hipotálamo; una lesión en la sustancia blanca cerebelosa profunda, se 1,2 cm de diámetro; y leve engrosamiento mucoso del seno maxilar derecho y del seno etmoidal anterior.
En una visita de seguimiento por un neurólogo, se le realizaron un electroencefalograma y un examen oftalmológico que no mostraron anormalidades.
Una TAC de tórax y abdomen superior, llevada a cabo después de la administración de sustancia de contraste, mostró leve prominencia de ambos riñones, sin linfadenopatías. Una pequeña cantidad de líquido se observó alrededor de la aorta en el retroperitoneo y tórax, y se observaron focos escleróticos en múltiples vértebras.
Una ecografía de ambos riñones mostró que el riñón derecho media 12,1 cm y el izquierdo 10,9 cm de largo, con hidronefrosis bilateral grado 2; no había masas renales, quistes, ni litiasis. La TAC de pelvis reveló edema leve rodeando ambos riñones y un posible cálculo de menos de 3 mm de diámetro en el uréter distal. La punción lumbar y el examen del estudio del líquido cefalorraquídeo fueron normales; no había bandas oligoclonales y el nivel de acetilcolinesterasa estaba normal. Los resultados de los tests de laboratorio se muestran en la Tabla 1.
Se administró prednisona 80 mg/día por sospecha de sarcoidosis.
Un mes más tarde del comienzo de la terapia con prednisona, otra RMN de cerebro fue obtenida después de la administración de gadolinio, que reveló que las lesiones cerebelosas y neurohipofisarias habían disminuido de tamaño con respecto al estudio de RMN previo. Una pielografía retrógrada y una cistoscopia mostró agrandamiento difuso de los cálices y no se observaron litiasis ni evidencias de obstrucción. El paciente se sentía mejor, y la fatiga y los dolores articulares se habían resuelto. La prednisona fue gradualmente disminuida, pero los síntomas reaparecieron cuando se redujo la dosis a menos de 40 mg por día.
Dos RMN de cráneo obtenidas 18 meses y 12 meses antes de la evaluación actual no mostró cambios. Aumento de peso, acné, e hipertensión arterial (130/104 mmHg) aparecieron en la evolución. La prednisona se descendió a 10 mg/día.
Un año antes de la actual evaluación, el paciente fue visto por un neuro-oncólogo en este hospital. Él refería fatiga, ansiedad, dificultades en el sueño, debilidad proximal en miembros inferiores, alteraciones del equilibrio e intolerancia al frio. No tenía cefalea, rash cutáneo, úlceras genitales, derrame articular, uretritis, diarrea, o síntomas visuales; la función eréctil era normal. Él vivía con su esposa e hijo y trabajaba en una oficina. No fumaba, y raramente consumía alcohol. Su padre tenía diabetes y enfermedad de Alzheimer, su madre se había sometido a una tiroidectomía por enfermedad tiroidea, un tío había muerto de un tumor cerebral, y su hija tenía un síndrome de Tourette; sus 3 hermanos estaban sanos. Su medicación incluía prednisona (10 mg), desmopresina, atenolol, levotiroxina, y testosterona tópica.
En el examen, su tensión arterial era de 132/80 mmHg, y el pulso de 80 por minuto; su frecuencia respiratoria de 16 por minuto. Su status mental era normal. Sus campos visuales eran normales, y la agudeza visual era de 20/30 bilateralmente, no había rasgos acromegálicos ni cushingoides. La cabeza estaba inclinada hacia la derecha, y la pupila izquierda estaba mínimamente agrandada (1 mm) cuando se la comparaba con la derecha, con una sutil ptosis del párpado izquierdo. Su cara era simétrica, con movimientos oculars normales, y campos visuales normales, y papilas normales.
La fuerza en brazos y piernas era normal. Rápidos movimientos alternantes del brazo y pierna derechos, y el paciente no podía mantenerse parado sobre su pie derecho. Los reflejos eran simétricos y 2+, con respuestas plantares flexoras. El resto del exmen era normal. El test para anticuerpos contra SSA(Ro), SSB (La), Smith (Sm), y RNP eran negativos; otros resultados se muestran en la Tabla 1.
El examen oftalmológico mostró cámaras anterior y posterior limpias, campos visuales normales, y un resultado normal en el examen con la lámpara de hendidura.
Tres semanas más tarde, se discontinuó la prednisona; sin embargo, la fatiga y la intolerancia al frio empeoraron, y recurrieron los dolores articulares. Se comenzó tratamiento con hidrocortisona a una dosis de 10 mg 2 veces por día.
Ocho meses antes de la actual evaluación, una RMN obtenida después de la administración de gadolinio, mostró un proceso expansivo que realzaba, y que comprometía el receso infundibular del tercer ventrículo y el tallo pituitario; una lesión redondeada con leve realce, redondeada, de 1,7 cm de diámetro, en la zona medial del cerebelo izquierdo; y un foco esclerótico sin realce en hueso frontal y parietal izquierdos.
Se llevó a cabo una punción lumbar; el análisis del líquido cefalorraquídeo no mostró aumento de leucocitos, tenía un nivel normal de proteínas, glucosa y acetilcolinesterasa. El análisis citológico no mostró células tumorales malignas; la citometría de flujo no mostró evidencias de población de células-B monoclonal o inusual población de células T. Otros tests de laboratorio se muestran en la Tabla 1.
Cinco meses antes de la actual evaluación, una RMN de cerebro no mostró cambios.
Se realizó una biopsia transesfenoidal de la glándula pituitaria en este hospital.
El examen histopatológico reveló una glándula pituitaria anterior normal, sin evidencias de granulomas ni inflamación; la inmunotinción para hormonas pituitarias mostró una población mixta de células. El paciente no estuvo de acuerdo en realizar una craneotomía, que se le propuso para realizar una biopsia más amplia.
La fatiga, somnolencia y la dificultad en la coordinación y el equilibrio empeoraron. Tres meses antes de la actual evaluación, una RMN no mostró cambios.
Un mes más tarde, una densitometría ósea mostró osteoporosis de la columna lumbar y una osteopenia leve de cuellos femorales. Los resultados de los tests de laboratorio se muestran en la Tabla 1. La dosis de hidrocortisona se aumentó a 40 mg/día y se inició alendronato (70 g/semana) y carbonato de calcio (600 mg/día).
La fatiga disminuyó, y la dosis de hidrocortisona se bajó a 30 mg/día.
El paciente regresó por consultorio externo de neuro-oncología clínica, donde fue visto por un segundo neurooncólogo.
El paciente refirió insomnio, fatiga, tos ocasional, humor depresivo, dolor en músculos y articulaciones, palabra arrastrada, y dificultad en el equilibrio y la coordinación, sin vértigo ni caídas.
Su esposa dijo que en los dos años previos su palabra se había vuelto más lenta y más difícil de comprender. Su medicación incluía carbonato de calcio, desmopresina, sulfato ferroso, alendronato, hidrocortisona, y levotiroxina. En el examen el peso era de 88,6 kg, la presión arterial de 148/82 mmHg, el pulso de 92 por minuto, la frecuencia respiratoria de 18 por minuto, y la temperatura de 36,3C. Su palabra era disártrica y había leve dismetría en el test dedo/nariz-dedo del lado izquierdo. La marcha en tandem era levemente insegura. El resto del examen era normal. Los resultados de los tests de coagulación fueron normales, así como el nivel de electrolitos, glucosa, calcio, bilirrubina, proteínas totales, albúmina y globulinas; los tests de función renal y hepática eran normales; otros tests se muestran en la Tabla 1.
Otra RMN de cerebro reveló un crecimiento leve de la lesió cerebelosa izquierda (diámetro máximo de 1,8 cm) y el resto estaba sin cambios. Los tests de anticuerpos séricos para virus de HIV. Borrelia burgdorferi y toxoplasma (IgG e IgM) fueron negativos.
Una TAC de tórax, abdomen y pelvis con contraste endovenoso reveló densidad de partes blandas en una zona que se extendía desde el origen de la arteria subclavia izquierda a través de la aorta descendente y la aorta abdominal (grosor aproximado de 5 a 10 mm; densidad 75 unidades Hounsfield) y rodeando los riñones (grosor aproximado 5 mm), con leve hidronefrosis bilateral y leve engrosamiento de las suprarrenales. Focos escleróticos fueron vistos en la cabeza humeral, varios cuerpos vertebrales, y los ilíacos. No había masas, nódulos pulmonares ni linfadenopatías.


Un procedimiento diagnóstico fue llevado a cabo.

Diagnóstico diferencial

Este hombre comenzó entre los 30 y 40 años con un cuadro de diabetes insípida. El resultado de los tests endocrinológicos de ese momento no están disponibles, pero él respondió a la administración de vasopresina. La diabetes insípida es causada por trastornos que afectan ya sea la región infundibular del hipotálamo como el cuello pituitario. Varios años más tarde, aparecieron dolores articulares, intolerancia al frío, y trastornos del sueño, y los estudios endocrinos documentaron hipotiroidismo, y un bajo nivel de testosterona sérica, lo cual apunta al compromiso de la hipófisis en si misma o a alteración de la estimulación de la pars anterior de la hipófisis por las hormonas hipotalámicas. El nivel de hormona prolactina no estaba elevado, indicando que el sistema portal hipotálamo-hipofisario estaba funcionando. Las imágenes cerebrales demostraron lesions en la region del tallo pituitario y el cerebelo.
Un año antes del procedimiento diagnóstico, la paciente vio a un oncólogo en este hospital quien encontró evidencias de leve disfunción del tercer par craneal y del cerebelo. Podemos ver los estudios de imágenes del cerebro?
Dr. R. Gilberto Gonzalez: Las RMN de cerebro fueron obtenidas durante un período de 4 años, tanto en otro hospital como en este. Todas mostraron anormalidades en la señal centradas en el receso infundibular en el piso del tercer ventrículo (Figura 1 A)

Figura 1. RMN de cerebro.

Una imagen sagital en T1 con técnica de supresión supresión grasa y obtenida después de la administración de material de contraste, 5 meses antes de la actual evaluación, muestra una masa que realza en el receso infundibular del piso del tercer ventrículo y en el extremo del infundíbulo (Panel A, flecha). Hay una masa que realza con contraste en el hemisferio cerebeloso izquierdo en T1 obtenida después de la administración de contraste (Panel B, flecha). Ambas anormalidades permanecieron estables en un período de 2 años precediendo a una exploración más reciente, en la que se vió que la lesión del hemisferio cerebeloso izquierdo, hubo un leve aumento del tamaño de la lesión cuando se la compara con un hallazgo 3 meses previo(Panel C flecha).


Una serie de RMN de cerebro, fueron obtenidas a lo largo de un período de 4 años, tanto en establecimientos fuera como en el servicio de radiología de este hospital. Todos estos estudios mostraron anormalidades centradas en el receso infundibular, en el piso del tercer ventrículo y en la punta del infundíbulo (Figura 1A). La glándula pituitaria parece normal. Una segunda anormalidad fue una masa que realza con contraste en el hemisferio cerebeloso izquierdo (Figura 1B); en T2, la masa era hipointensa y tenía un anillo de hiperintensidad, sugiriendo edema. Ambas lesiones realzan después de la administración de contraste. Ambas lesiones se mantuvieron estables en un período de 4 años hasta que en el último examen, en el que se vió que la lesión en el hemisferio cerebeloso izquierdo se agrandó levemente comparado con un estudio realizado 3 meses antes.
Hipopituitarismo

Alguna de las muchas causas de hipopituitarismo (Tabla 2) pueden ser descartadas con razonable certeza en este caso. La presencia de una masa en el área infundibular, así como los hallazgos de lesiones adicionales en el pedúnculo cerebeloso, descarta la mayoría de los tumores, excepto algunos tipos de germinomas (1) y un linfoma primario de sistema nervioso central. La ausencia de cefalea y un curso prolongado hacen a estos diagnósticos improbables. La granulomatosis de Wegener puede ser descartada por la ausencia de erosión ósea en el área de la silla turca, ya que la enfermedad habitualmente invade la fosa pituitaria desde los senos paranasales. (2)

Tabla 2
Posibles causas de Diabetes Insípida.

El curso es muy largo para ser una paquimeningitis tuberculosa. El resultado normal de los tests en líquido cefalorraquídeo descartan la mayoría de los procesos infecciosos, excepto la enfermedad de Whipple. La deficiencia de hierro de causa oscura fue una manifestación clínica temprana en este paciente, y puede ser la primera pista que oriente hacia la presencia de malabsorción como resultado de una enfermedad de Whipple, pero este paciente no tenía otros signos de malabsorción. Además, las alteraciones cognitivas y conductuales (hallazgos cardinales de casi todos los casos de enfermedad de Whipple que afectan el sistema nervioso central (3) ), no están presentes. No hay evidencias de amiloidosis o hemocromatosis extracraneal.
La hipofisitis linfocitaria o autoinmune es una enfermedad que ocurre en mujeres en el período periparto.

Un raro trastorno granulomatoso que pueda afectar la región neurohipofisaria, en ambos sexos, que presenta diabetes insípida, y que puede ser dificultoso de diferenciar, aún en el examen histopatológico, nos lleva a considerar dos posibles diagnósticos: la sarcoidosis y una variante de histiocitosis sistémica.

Sarcoidosis:

La neurosarcoidosis fue el diagnóstico más atractivo desde el principio. La diabetes insípida es una forma de presentación en alrededor del 40% de los casos. (5) La presencia de lesiones aisladas en otra región del cerebro y particularmente el hallazgo de disfunción del tercer par craneal provee un mayor sostén a este diagnóstico. Sin embargo, en la neurosarcoidosis existe en al menos 90% de los pacientes, manifestaciones extracraneales de la enfermedad. En este caso, no existían síntomas aparentes de compromiso extracraneal. Un examen oftalmológico fue normal. Los estudios de TAC de tórax y abdomen no mostraron anormalidades. Una leve hidronefrosis y un tejido perinéfrico de partes blandas vistas en la TAC de abdomen fueron considerados no diagnósticos.
El tratamiento primario de la sarcoidosis de sistema nervioso central son los glucocorticoides. (6) Este paciente recibió tratamiento con 80 mg de prednisona por un período de al menos 4 meses, y en algún momento se agregó azatioprina. La fiebre y los sudores nocturnos desaparecieron, pero las lesiones cerebrales no se resolvieron. Los hallazgos radiológicos de la sarcoidosis de sistema nervioso central, usualmente mejoran o desaparecen con la terapia glucocorticoidea, aunque la endocrinopatía raramente mejora. (5) Aunque no hay una evidencia clara de enfermedad intraselar, fue llevada a cabo una biopsia transesfenoidal, que mostró solo tejido pituitario anterior normal. La biopsia del área infundibular a través de la craneostomía fue rechazada por el paciente.
Algunos meses más tarde, aparecieron alteraciones de la palabra con una palabra arrastrada y trastornos del equilibrio en la marcha. Otra RMN mostró que las lesiones del cerebelo habían aumentado de tamaño. Aún así, la sarcoidosis de sistema nervioso central siguió siendo la presunción diagnóstico más firme, y aunque el paciente no tuvo en ningún momento de su enfermedad síntomas respiratorios, se solicitó una TAC de tórax de alta resolución buscando evidencias de enfermedad extracraneal.

Imágenes

La TAC de tórax llevada a cabo en este hospital, mostró una densidad de partes blandas que se extendía desde el origen de la arteria subclavia izquierda hasta el abdomen, rodeando circunferencialmente a la aorta, de un grosor que iba de los 5 a los 10 mm (Figura 2A). En el abdomen (Figura 2B), este tejido rodeaba la aorta y las arterias renales y terminaba justo antes de la bifurcación de la aorta. El tejido rodeaba los riñones, que tenían hidronefrosis leve. Había focos escleróticos en el húmero, cuerpos vertebrales (Figura 2B), y los huesos ilíacos. Yo revisé las tomografías llevadas a cabo en otro hospital y encontré evidencias de tejidos anormales alrededor de la aorta y los riñones 4 y 2 años antes, aunque los hallazgos no eran tan notables como se observa en las imágenes actuales.



Figura 2 TAC de Tórax y Abdomen.
Una TAC con contraste de tórax a nivel de la carina (Panel A) muestra una anomalía de partes blandas que rodea la aorta ascendente, con un grosor de 5 a 10 mm (flecha blanca). Una lesión esclerótica está localizada en la cara dorsal de un cuerpo vertebral (flecha negra). Una TAC con contraste a nivel de los riñones muetra una densidad de partes blandas que rodea la circunferencia de la aorta, las arterias renales, y los riñones (Panel B, flecha blanca); una lesión esclerótica está localizada en la cara ventral de un cuerpo vertebral (flecha negra)



En este momento, el diagnóstico diferencial de las manifesatciones radiográficas incluia fibrosis retroperitoneal y posiblemente una forma de periaortitis.
El linfoma fue también considerado, pero la ausencia de masas y adenopatías hicieron que este diagnóstico fuera considerado improbable. No había hallazgos sugestivos de sarcoidosis. Un hallazgo radiográfico adicional fue la presencia de varios focos escleróticos en cráneo, cabeza humeral, cuerpos vertebrales, y pelvis. Esos focos no fueron evaluados y no se obtuvieron radiografías de huesos largos.

Fibrosis Retroperitoneal:

La fibrosis retroperitoneal puede explicar la hidronefrosis vista tanto en los estudios iniciales como en las actuales TAC, y la fibrosis retroperitoneal puede afectar el mediastino también. Sin embargo, la fibrosis retroperitoneal no rodea la total circunferencia de la aorta y usualmente afecta los urétres. (7) Además, las lesiones del sistema nervioso central no podrían ser explicados por este trastorno.

Aortitis

Las aortitis del tipo del Takayasu, pueden afectar la aorta y sus ramas en jóvenes o en adultos; sin embargo, la disminución de los pulsos periféricos y la claudicación, que son comunes en este trastorno, no están presentes en este caso. Aunque las vasculitis del sistema nervioso central pueden considerarse para explicar los síntomas neurológicos y endócrinos de este paciente, los hallazgos radiográficos y clínicos, son atípicos para esta condición. La aortitis de Takayasu puede estar asociada a isquemia cerebral debido a compromiso de las arterias carótidas, pero no afecta los vasos intracraneales.
Otras formas de aortitis asociadas con enfermedades del tejido conectivo, tales como el síndrome de Behcet, o la policondritis recidivante, son improbables debido a la ausencia de otras manifestaciones clínicas. Las causas infecciosas incluyen la sífilis, que sería improbable que afecta la aorta en toda su extensión, y la periaortitis granulomatosa por hongos. Finalmente, una forma de periaortitis puede ocurrir en la enfermedad aterosclerótica severa, que es considerada una reacción autoinmune a componentes del proceso aterosclerótico. La periaortitis generalmente es parcheada o parcelar, pero puede envolver toda la aorta. Sin embargo, ninguna forma de periaortitis puede explicar el sorprendente revestimiento de toda la aorta, y ni la fibrosis retroperitoneal ni la peiaortitis explicarían el infiltrado perinéfrico.

Histiocitosis

La histiocitosis de células de Langerhans, la mejor caracterizada de las histiocitosis, es una neoplasia de origen en las células dendríticas, que puede causar disfunción pituitaria debido a compromiso del infundíbulo, forma conocida como enfermedad de Hand-Schüller-Christian. (8) Los pacientes con esta condición, a menudo tienen lesiones craneales, huesos largos, y costillas, y lesiones escleróticas reportadas en múltiples huesos, como se vieron en este paciente en TAC y RMN. Sin embargo, las lesiones óseas en la histiocitosis de células de Langerhans son típicamente osteolíticas más que escleróticas; los pacientes afectados usualmente son más jóvenes que este paciente en el inicio de la enfermedad y la presencia de densidad de partes blandas rodeando la aorta y el tejido perirenal serían muy inusuales.

Los hallazgos radiográficos más remarcables, la envoltura e revestimiento externo circunferncial de la aorta es patognomónico de la enfermedad de Erdheim-Chester, una histiocitosis sistémica no Langerhans. (9,10)

Este raro trastorno se manifiesta típicamente por dolor y lesiones escleróticas de los huesos largos, particularmente las diáfisis, pero el compromiso extraesquelético, incluyendo la órbita, el área de la silla turca, pituitaria e hipotálamo, el retroperitoneo y los tejidos periaórticos, los pulmones, y el corazón, son comunes. Las lesiones escleróticas vistas en los huesos en este paciente pueden representar lesiones de enfermedad de Erdheim-Chester, y el patrón del sistema nervioso central es típico. Desafortunadamente, la enfermedad es usualmente progresiva en forma constante, con la muerte que sobreviene en alrededor de la mitad de los casos debido a compromiso cardíaco o pulmonar.
Una biopsia de partes blandas del tejido que rodea a los riñones es el procedimiento indicado para confirmar el diagnóstico.

Diagnóstico presuntivo
Enfermedad de Erdheim–Chester .

Discusión Patológica:

El procedimiento diagnóstico fue una biopsia con aguja guiada por TAC de las partes blandas perinéfricas. En una primera revisión de la muestra de biopsia con aguja realizada en este hospital, se vieron histiocitos espumosos, inflamación crónica, y fibrosis fueron descriptos, sin evidencias de granulomas o vasculitis. No se realizó, en esta primera observación de la muestra ningún diagnóstico específico. Varios meses más tarde, el paciente vió al Dr. Mills, quien sugirió el diagnóstico de enfermedad de Erdheim-Chester, y los slides de la anatomía patológica fueron enviados al Dr. Ronald Jaffe, un experto en trastornos histiocíticos. Yo invité al Dr. Jaffe a discutir a este ateneo los hallazgos anatomo-patológicos.

Una biopsia con aguja del riñón, y del tejido perinéfrico contenía fragmentos de riñón normal. La grasa perirrenal contenía un infiltrado de células de apariencia histiocitaria, mezcladas con linfocitos (Figura 3A). Alguno de los histiocitos eran xantomatosos con citoplasma espumoso; otros tenían citoplasma eosinofílico más compacto. (Figuras 3 B y 3C). Células gigantes, en particular células tipo Touton con un núcleo central, estaban ausentes. No había hallazgos citológicos sugestivos de cáncer, y no había evidencias de células en huso.



Figura 3. Hallazgos anatomopatológicos del infiltrado perirrenal.
Una biopsia con aguja del riñón y tejidos perirrenales muestran un infiltrado celular reemplazando la grasa perirrenal (Panel A, hematoxilina-eosina). Mayor magnificación revela que las células son predominantemente histiocitos con núcleos blandos y abundante citoplasma, con pocos linfocitos y células plasmáticas dispersos entre ellos. (Panel B, hematoxilina-eosina). En otras áreas, histiocitos con citoplasmas espumosos están presentes. En la tinción con inmunoperoxidasa, las células son positivas para CD14(no mostrado), CD68 (Panel D), y CD163 (Panel E), que es característico de la mayoría de los macrófagos, y para factor 13ª (Panel F) y fascina (no mostrado), que es más típico de células dendríticas intersticiales. Las células son negativas para S100, langerina, y CD1a (no mostrada), que es característica de las células de Langerhans,




El diagnóstico diferencial anatomo-patológico de un infiltrado histiocítico de partes blandas retroperitoneal, incluye enfermedades granulomatosas, enfermedad de Whipple, malacoplaquia, y pielonefritis xantogranulomatosa, así como inflamación inespecífica, neoplasias histiocíticas, e histiocitosis.

La sarcoidosis, y los procesos infecciosos caracterizados por granulomas bien formados pueden ser descartados. El diagnóstico de pielonefritis xantogranulomatosa no puede ser sostenido por las imágenes renales. La ausencia de células en huso y hallazgo de células cancerosas descarta histiocitoma fibroso inflamatorio y fibrosarcoma inflamatorio, y la fibrosis retroperitoneal tiene un infiltrado inflamatorio linfocitaro más pronunciado. Este proceso de exclusión, nos deja con las únicas posibilidades de un proceso inflamatorio inespecífico, o una histiocitosis sistémica. Los histiocitos no tienen los hallazgos morfológicos de las células de Langerhans, que tienen núcleos estriados.
La presencia de histiocitos en una muestra de biopsia de retroperitoneo, combinado con los hallazgos clínicos, sugiere fuertemente el diagnóstico de enfermedad de Erdheim-Chester(11). El diagnóstico fue confirmado por los distintos fenotipos del infiltrado histiocitario (12). Esas células expresan tres moléculas comunes a los macrófagos: CD14 (un receptor monocítico-macrofágico que se fija a lipopolisacáridos), CD68 (principalmente unlisosoma macrosiálico) (Figura 3D), y CD13 (un receptor scavenger de hemoglobina-haptoglobina) (Figura 3E). Además, las células expresaban factor 13ª (una transglutaminasa tisular) (Figura 3F) y fascina (una proteína actina de envoltura), ambas de las cuales son típicas de células dendríticas interdigitantes. Estos histiocitos carecen de S100, CD1a, y langerina, todos ellos marcadores de células de Langerhans. Este inusual inmunofenotipo es compartido por todos los miembros de la familia de histiocitos xantogranulomas. (Tabla 3 y Figura 4) Yo creo que la combinación de los hallazgos clínicos. Los hallazgos morfológicos característicos, y el inmunofenotipo, son diagnósticos de enfermedad de Erdheim-Chester en este paciente.

Tabla 3. Hallazgos Clínicos de los Trastornos Relacionados con la Jóven Familia Xantogranuloma

Figura 4. Esquema Hipotético de el Origen de los Histiocitos y las Células Dendríticas de los Precursores Mieloides.
Un sistema mieloide común da lugar a tres líneas de histiocitos y células dendríticas. Los monocitos de la sangre dan origen a los histiocitos tisulares (células intersticiales y macrófagos) que procesan los antígenos y los presentan a las células T. Los precursores de las células de la sangre dan origen a un grupo de células presentadoras de antígenos que incluyen las células intraepiteliales de Langerhans, células en velo, células dendríticas interdigitantes, que se encuentran en los ganglios linfáticos y otros tejidos.
Otros precursores de la sangre dan origen a las células dendríticas plasmocitoides productoras de interferon, también encontradas en ganglios linfáticos y otros tejidos; in vitro, esos precursores pueden ser inducidos con interleukina-3 y CD40 ligando (CD40L) para diferenciarlo de las células dendríticas.



Los histiocitos xantogranulomatosos son distintos de las células de la histiocitosis de las células de Langerhans, aunque tienen muchas similitudes. (13) En ambos trastornos, ha habido debate sobre si son procesos neoplásicos o procesos conducidos por citoquinas, y ambos tienen un amplio rango de agresividad clínica, desde la lesión cutánea aislada, hasta una enfermedad diseminada fatal, que no pueden ser predichos por los hallazgos anatomo-patológicos. La clonalidad ha sido confirmada en algunos casos de enfermedad de Erdheim-Chester. (14,15,16) Han sido descriptos casos raros, en que los pacientes con esta enfermedad, también tienen enfermedad de histiocitosis de células de Langerhans clásica en otrso sitios (9) o tienen células de Langerhans dentro de una lesión típica de enfermedad de Erdheim-Chester. (17)

 La enfermedad de Erdheim-Chester no responde típicamente a la terapia con glucocorticoides. Se ha descripto el mejoramiento o estabilización de la enfermedad conirradiación y altas dosis de quimioterapia con rescate con stem-cell. Muchas combinaciones de agentes se han probado sin mucho éxito, pero la cladribina puede ser algo más efectiva que otras drogas. Recientemente, dos series de casos mostraron regresión de enfermedad radiológica y mejoramiento de de las manifestaciones clínicas con interferon alfa-2ª. (18,19) Desde la aparición de estos agentes, el tratamiento parece ser más efectivo que otros tratamientos, aún en pacientes en los que otras terapias han fallado, y ha sido propuesto como primera línea de tratamiento en la enfermedad de Erdheim-Chester.(19) Nosotros comenzamos el tratamiento de este paciente con interferon alfa pegylado, a una dosis de 150 ug/semana.

 El paciente tenía severa fatiga y depresión, y nosotros redujimos la dosis de interferon a 50 ug/semana. Seis meses después del comienzo del tratamiento con interferon, los signos y síntomas neurológicos, así como las imágenes permanecían sin cambios.

Parece que este caso nos da una lección a radiólogos, patólogos, e internistas. Dr Mills, ya que la mayoría de nosotros somos internistas, qué aprendizaje podemos sacar de este caso, y como debemos mejorar nuestra destreza para diagnosticar antes este tipo de procesos?

Yo conocía esta enfermedad debido a que mi orientación es vasculitis, y especialemente aortitis. La apariencia radiográfica de la enfermedad de Erdheim-Chester que afecta la aorta a menudo plantea diagnósticos diferenciales con aortitis. Yo he visto varios pacientes con enfermedad de Erdheim-Chester, los cuales me fueron derivados con diagnóstico de aortitis, como lo fue este paciente. Si uno no acude a la literatura, es muy difícil arribar al diagnóstico. Yo pienso que la repetición de las imágenes de tórax y abdomen deberían haberse hecho antes, dado que la presencia de neurosarcoidosis progresiva sin evidencias de compromiso extracraneal es muy inusual. Cuando yo espero algo y no lo encuentro en el primer momento, es una buena idea hacer una segunda búsqueda.

Este paciente vió internistas, neurólogos, oftalmólogos, en su ciudad, y en este hospital vió a dos neurólogos, un neuroendocrinólogo, y un onco-hematólogo (debido a la sospecha de linfoma). Él también vió a otro reumatólogo después de que estuviera el informe de la biopsia y antes de ver al Dr. Mills. Un patólogo experimentado no consideró el diagnóstico cuando vió la biopsia. El Dr. Mills sospechó el diagnóstico con las imágenes y estudios de varios años atrás.
Unas radiografías obtenidas recientemente, que muestran agrandamiento simétrico y esclerosis heterogénea del fémur distal con engrosamiento perióstico, todos ellos consistentes con enfermedad de Erdheim-Chester.
Esta experiencia nos dice que el diagnóstico de histiocitosis puede ser remarcablemente dificultoso, aún con toda nuestra experiencia y tecnología.Diagnóstico Anatómico:
Enfermedad de Erdheim-Chester.

Traducción de:
Case 25-2008 — A 43-Year-Old Man with Fatigue and Lesions in the Pituitary and Cerebellum
John A. Mills, M.D., R. Gilberto Gonzalez, M.D., Ph.D., and Ronald Jaffe, M.D.

CASE RECORDS OF THE MASSACHUSETTS GENERAL HOSPITAL
Volume 359:736-747 August 14, 2008 Number 7



Síntesis y conclusiones del Ateneo

En este paciente de 43 años se arribó a un diagnóstico de una entidad sumamente infrecuente, que probablemente nunca veamos en nuestra práctica. Sin embargo, a modo de ejercicio de síntesis, puede servir el tratar de abarcar, las diversas manifestaciones clínicas, de laboratorio y de imágenes con que este proceso se presentó a la consulta, además de refrescarnos el concepto a veces olvidado de las llamadas histiocitosis X.
Los elementos claves de la historia son: diabetes insípida, en relación a masa supraselar que afectaba el hipotálamo y el tallo hipofisario, así como también, masa en hemisferio cerebeloso izquierdo, que comienza 9 años antes, seguida de un panhipopituitarismo con afectación predominante en la esfera sexual, tiroides, y suprarrenal (evidenciado sólo después de la prueba de estimulación con ACTH), asociado esto a la presencia de lesiones óseas condensantes difusas, y de un tejido con densidad radiológica de partes blandas descripto en alguna parte de la Historia Clínica como “fibrosis”, que abarca todo el trayecto de la aorta torácica, desde el origen de la subclavia izquierda, aorta abdominal, retroperitoneo, englobando ambos riñones, y produciendo una hidronefrosis bilateral obstructiva, y probablemente infiltrando en el mismo proceso a ambas suprarrenales.
De entrada se presenta la dificultad de interpretar los componentes que llamaremos “intracraneales” (hipotálamo-hipofisarios, y cerebelosos) de los que llamaremos “extracraneales” (mediastino, retroperitoneo, huesos) como expresión de un mismo proceso, o considerarlas como dos enfermedades independientes.
Lógicamente, nuestro criterio unicista nos obliga a pensar en una causa que explique todas las manifestaciones (Ley de Occam), lo cual no es sencillo en este caso.
El primer síntoma que presentó el paciente fue diabetes insípida, a lo que se agregó posteriormente un hipopituitarismo parcial como dijimos.
La diabetes insípida (DI) es un trastorno producido por una deficiencia absoluta o relativa de vasopresina (ADH), o por resistencia a su efecto (DI nefrogénica).
La DI central es causada por trastornos que afectan ya sea la región infundibular (lesión más caudal) del hipotálamo, el tallo pituitario, o la hipófisis posterior, ya que la ADH es sintetizada en los núcleos supraóptico y paraventricular hipotalámicos, y es depositada en la neurohipófisis a través de axones que viajan por el tallo pituitario terminando en la neurohipófisis.
Las causas de DI de origen central, si bien son múltiples, no son una lista muy grande.

*La causa más frecuente de DI no traumática es la idiopática, que se asocia a un proceso autoinmune caracterizado por infiltración linfocitaria del hipotálamo, del tallo pituitario y de la hipófisis posterior. Pueden verse asociados a este proceso de inmunidad celular, anticuerpos dirigidos contra la ADH que son predictores del desarrollo de DI.

*Otra causa es la posoperatoria (considerada traumática), sobre todo aquella que sigue a la resección transesfenoidal de un adenoma hipofisario, en los que 10 a 20% pueden presentarla, aunque en la resección de tumores grandes este porcentaje puede elevarse a 60 a 80%. Esta DI es transitoria y al cabo de 3 meses solo 8% siguen con el trastorno.

*El traumatismo craneal severo puede presentar DI en alrededor de 15% de los individuos.

*Los tumores intracraneales que causan DI incluyen el craniofaringioma, los tumores pineales, y los tumores de células germinales extragonadales supraselares o pineales.

*Otras causas neoplásicas causantes de DI incluyen las metástasis de cáncer de mama y pulmón, así como infiltración por linfomas y leucemias.

*Las enfermedades infiltrativas como las histiocitosis X, la sarcoidosis, la hemocromatosis y la amiloidosis.

*Las enfermedades infecciosas que pueden dar DI incluyen todas aquellas que puedan dar una paquimeningitis basal como la tuberculosis, histoplasmosis y la sífilis entre otras. En esta categoría de infecciosas se puede incluir a la enfermedad de Whipple.

*Algunas vasculitis como la granulomatosis de Wegener.

*En misceláneas se pueden incluir a las malformaciones arteriovenosas o aneurismas que provocan síntomas compresivos en infundíbulo hipotalámico o tallo pituitario, y la anorexia nerviosa.

En este caso, la DI está dada por la masa supraselar hipotalámica, que afectaba también el tallo pituitario y el hemisferio cerebeloso izquierdo, con lo que queda establecido el diagnóstico anatómico de lesión.
En cuanto al diagnóstico etiológico, es lo que se intentó hacer con la primera biopsia transesfenoidal, que no mostró elementos categóricos (seguramente porque la masa no era intraselar), por lo que se propuso una craneotomía con nueva biopsia, a lo que el paciente “sabiamente” se niega. Decimos “sabiamente” porque, de considerar la enfermedad intra y extra craneal como un mismo proceso, es mucho más accesible una biopsia de tejidos perirrenales, que es lo que finalmente se hizo.
Después de analizar todos los diagnósticos diferenciales, sobre lo que no nos detendremos porque ya fue desarrollado extensamente en el ateneo, sólo se mantienen dos diagnósticos que pueden explicar este cuadro clínico, la sarcoidosis y las histiocitosis X. La primera descartada rápidamente por la ausencia de adenomegalias en las tomografías sobre todo de mediastino.
Aún con la biopsia retroperitoneal no se arribó a un diagnóstico de certeza, hasta que fue consultado un experto, a quien la presencia de histiocitos xantomatosos asociados a linfocitos, en una biopsia de retroperitoneo, en un contexto clínico e imagenológico como el que este paciente presentaba, evocaron rápidamente el diagnóstico de esta rara forma de histiocitosis.

Nadie diagnostica lo que no conoce. A este paciente, como bien dice la historia lo vieron varios internistas, oftalmólogos, neurólogos, endocrinólogos, reumatólogos, neuro-oncólogos, onco-hematólogos, que desconocían la enfermedad. Y cuando lo que se ve, no tiene una representación mental en forma de un cuadro clínico conocido, uno puede limitarse a describir lo que encuentra, que es lo que hicieron los médicos que vieron a este paciente, incluyendo el anatomo-patólogo que analizó la biopsia. Es así como se describen las nuevas enfermedades. Solo que esta, ya estaba descripta.

Los histiocitos son células pertenecientes al sistema monocito-macrofágico (antiguamente llamado sistema reticuloendotelial). Son macrófagos tisulares grandes de citoplasma eosinofílico, con una cantidad variables de lisosomas, que tienen su origen en la stem-cell de la médula ósea, desde donde, viajando por la sangre encuentra su lugar definitivo de residencia en un determinado tejido, no volviendo a migrar. Su membrana plasmática alberga receptores para opsoninas, tales como IgG, y el fragmento C3b del complemento. Expresan antígeno común leucocitario, CD45, CD14, CD33, y CD4 (también expresados por las células T Helper).
Las células de Langerhans son un tipo de histiocitos de la epidermis, llamadas también células dendríticas, que tiene la particularidad, a diferencia de la mayoría de los histiocitos tisulares, de poder migrar hacia órganos linfáticos secundarios como por ejemplo los ganglios linfáticos. La célula dendrítica es una célula capaz de captar antígenos bacterianos en las infecciones de piel, procesarlos en su interior, y comportarse como célula presentadora de antígeno. A medida que procesa el antígeno para presentarlo se diferencia y se transforma en una célula capaz de interactuar con las células T naive.
O sea que los histiocitos son parte del sistema inmune, que cumplen fundamentalmente 2 funciones, la fagocitosis, cumplida por los macrófagos, y la presentación de antígenos, función ejercida por las células dentríticas o de Langerhans. Tanto los macrófagos, como las células dendríticas derivan de las mismas células precursoras en la médula ósea, sometiéndose a diferenciación, bajo la influencia de varios factores ambientales y de crecimiento, tales como GM-CSF, TNF, e IL4. Las varias categorías de histiocitos, se diferencian por su morfología, por su fenotipo, y por su tamaño. Los macrófagos son altamente variables en tamaño, su citoplasma tiene numerosos lisosomas cargados con fosfatasa ácida, en relación a su capacidad fagocítica. Las células dendríticas tienen un núcleo indentado, con forma de poroto, y un citoplasma con finas prolongaciones (de ahí el término dendrítica). Su principal función, como dijimos es presentar antígenos.
Las histiocitosis son un grupo de diversos trastornos con un evento primario común, que es la acumulación e infiltración de monocitos, macrófagos, y células dendríticas en los tejidos afectados. Tal descripción excluye a las enfermedades en las que la infiltración de esas células ocurre en respuesta a una patología primaria de base (“histiocitosis secundaria”). La presentación clínica de estas enfermedades tiene un rango completamente variable, desde formas leves, hasta enfermedades que ponen en riesgo la vida.
En los últimos años ha habido nuevas clasificaciones para estos cuadros, dividiéndoselas en histiocitosis de células de Langerhans, que inicialmente incluia tres entidades: granuloma eosinófilo, enfermedad de Hand-Schüller-Chrstian, y la enfermedad de Letterer-Siwe, dependiendo del tipo y severidad, y las granulomatosis de células no Langerhans, dentro de las cuales está la enfermedad de Erdheim-Chester.

Para terminar, analizemos si podríamos haber sospechado el diagnóstico de histiocitosis en este paciente con los datos suministrados en la Historia Clínica.
Cuando uno analiza un caso clínico, trata de buscar para ordenar su diagnóstico diferencial lo que llamaremos “datos pesados”, que bien podríamos llamarlos de cualquier otra forma (signo o síntoma guía, sintoma o signo principal, etc). Como definir “dato pesado”?, creo que es aquel dato con relativa especificidad, que nos ayuda a acotar nuestra búsqueda. Debe ser un dato específico, y que en lo posible, sea expresión de un número limitado de diagnósticos diferenciales. Por ejemplo, casi nunca el decaimiento, la astenia, el adelgazamiento, van a ser datos pesados porque la cantidad de situaciones en que estos pueden verse es tan amplia, que no contribuyen a estrechar nuestro universo de causas. Si tenemos la “suerte” de que nuestro paciente tiene un dato de alta especificidad en su cuadro clínico, no tenemos más que analizar las causas descriptas en la bibliografía, para posteriormente someter a cada una de ellas al “tamizaje”, que es fácil para algunas causas, y no tan fácil para otras.
En este caso, el paciente tiene un dato pesado que es la diabetes insípida(DI). No es muy grande la lista de diagnósticos diferenciales de DI. Si uno después de analizar las causas realiza un tamizaje en base a clínica, tiempo evolutivo, datos de laboratorio e imágenes, se queda con muy pocas. Si se piensa cuales son las causas de DI que puedan además presentar panhipopituitarismo, y que además tengan manifestaciones en otra región no relacionada anatómicamente con la región hipotálamo-hipofisaria (en este caso el cerebelo), la lista se estrecha notablemente.
Si a esta acotada lista la sometemos al tamizaje de: cuáles entidades de las que quedaron analizando sólo las manifestaciones “intracraneales” del proceso, pueden dar manifestaciones extracraneales, afectando huesos, y ocasionando una infiltración de la región periaórtica desde el mediastino hasta el retroperitoneo, vemos que siguen en pie una, dos o a lo sumo tres entidades, como la sarcoidosis, los linfomas y las histiocitosis X.
De acá en adelante, ya los clínicos tenemos que escuchar a los patólogos, que con suerte, estrecharán la lista hasta quedarse con un solo diagnóstico posible que será el definitivo.
Sin embargo, hoy en día, con el advenimiento de los marcadores de membrana, del inmunofenotipo, etc, el diagnóstico definitivo se ha complejizado de tal forma, que ni siquiera la anatomía patológica la tiene tan fácil, y la quimera del diagnóstico a través del microscopio es parte ya de la Historia de la Medicina.




Fuente
From the Rheumatology, Allergy, and Immunology Division (J.A.M.) and the Department of Radiology (R.G.G.), Massachusetts General Hospital, Boston; the Departments of Rheumatology (J.A.M.) and Radiology (R.G.G.), Harvard Medical School, Boston; and the Department of Pathology, University of Pittsburgh School of Medicine, Pittsburgh (R.J.).
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Siempre recordar el A, B, C...

En este ejercicio clínico se presenta un caso que es discutido por un médico internista al que se le van proporcionando datos de la historia clínica en forma secuencial, y este analiza el cuadro a la luz de los nuevos elementos, de una manera análoga al proceso diagnóstico en la práctica real de la medicina.

Durante una hospitalización por neumonitis recurrente, una mujer de 40 años con síndrome de Down, enfermedad de Crohn, trastorno convulsivo, y enfermedad renal crónica en tratamiento hemodialítico comenzó a presentar dolor ocular bilateral.

No hay nada que un nefrólogo, como yo, pueda asociar específicamente el fallo renal con dolor ocular bilateral. La conjuntivitis mineral, característica del fallo renal, con ojos rojos, ocurre cuando una diálisis inadecuada resulta en una elevada relación calcio/fósforo con la consiguiente calcificación metastásica en ojos como en cualquier otro órgano; esta complicación, es muy rara ya de verse, sobre todo en un centro moderno de diálisis. La enfermedad de Crohn puede tener iritis y uveitis como manifestación extraintestinal; una consulta oftalmológica ayudaría en aclarar el diagnóstico. No estoy seguro si el síndrome de Down puede explicar problemas oculares, por mi escasa experiencia con pacientes con dicho síndrome; creo que cabría una consulta con especialista, con experiencia en este área.

Una semana antes, la paciente había tenido el mismo síntoma, de dolor ocular bilateral, por lo que fue vista en un sistema de emergencia por un oftalmólogo. El diagnóstico presuntivo en ese momento fue el de conjuntivitis infecciosa, y se medicó con antibióticos tópicos.

Las entidades comunes, ocurren comúnmente, y la conjuntivitis infecciosa es frecuentemente bilateral. Estoy sorprendido que los antibióticos no hayan mejorado el cuadro después de una semana. La neumonitis recurrente sugiere que puede tratarse de una paciente con inmunodeficiencia, que quizás tenga ahora una infección fúngica complicando la terapia antibiótica. La conjuntivitis viral puede ser también responsable. Una tinción de Gram y cultivo de cualquier exudado serían importantes para hacer un correcto diagnóstico.

La paciente había estado tratada con hemodiálisis en los últimos 3 años pero no se había sentido bien. Por varios meses, ella había estado comiendo pocos alimentos sólidos. Durante sus sesiones de diálisis, que realizaba 3 veces por semana, ella había estado recibiendo nutrición parenteral; se le administraba también Nephro-Vite, una preparación de vitaminas hidrosolubles. Su diarrea, atribuida a enfermedad de Crohn, fue controlada con esteroides y antiespasmódicos, y sus convulsiones, controladas con difenilhidantoina.

La paciente ciertamente es un huésped inmunocomprometido, con malnutrición asociada a esteroides. No solo ella está comiendo poco, sino que hay agregado un insulto catabólico asociado a la diálisis, y, quizás algo de malabsorción por la enfermedad de Crohn. La malnutrición es una sustancial amenaza para pacientes en diálisis, dado que su nivel de albúmina está directamente relacionado con su sobrevida. Aún con nutrición parenteral, y vitaminas hidrosolubles, ella probablemente esté mal nutrida, y por lo tanto inmunodeficiente; la terapia con esteroides estaría exagerando esta deficiencia. Yo estaría preocupado acerca de alguna infección oportunista.

En el examen, la paciente impresionaba severamente mal nutrida, con piel seca y característica de papel de lija. Tenía disnea de reposo, pero estaba afebril. Sus ojos estaban inflamados, y las conjuntivas inyectadas; existía un severo dolor en los ojos al movimiento de los párpados.
El examen del tórax, revelaba rales en lóbulo inferior izquierdo. La Rx de tórax demostró un infiltrado en lóbulo inferior izquierdo, por lo que se comenzó el tratamiento con cefalosporinas con diagnóstico de neumonía. Un segundo oftalmólogo examinó a la paciente, y su interpretación fue que los antibióticos tópicos habían producido una reacción de conjuntivitis alérgica, y sugirió interrumpir la administración de los mismos. Él recomendó compresas con solución salina solamente.

Los antibióticos tópicos pueden causar una reacción alérgica, y suspenderlos, ciertamente parece apropiado; el clínico depende de la recomendación del especialista consultado, y lógicamente debe acatar la sugerencia. La característica de la piel, descripta como “papel de lija” aporta evidencia adicional de que la malnutrición y la deficiencia de vitaminas son un elemento importante en esta paciente. Los pacientes con largo tiempo de tratamiento dialítico tienen la piel seca, pero los hallazgos en esta paciente parecen más severos. Quizás lo que está ocurriendo en su piel, está ocurriendo en sus ojos.

Después de 3 días de hospitalización, la disnea se resolvió, y fue dada de alta con instrucciones de completar un curso de antibióticos orales. Sin embargo, el dolor ocular persistió. La paciente fue vista por un tercer oftalmólogo, quien estuvo de acuerdo con el diagnóstico de conjuntivitis alérgica. Cuatro semanas después del alta hospitalaria fue readmitida por dolor ocular que había empeorado, y había comprometido su visión.

Cuál es el diagnóstico?


Aún sospecho que la infección no es la única explicación para el problema ocular de esta paciente. Puede ser que ella haya traumatizado sus ojos por lesión de rascado, o puede haber estado sometida a desecación por cierre incompleto de sus párpados. La malnutrición puede, ciertamente, contribuir al problema en alguna forma. Ella está recibiendo solo vitaminas hidrosolubles, lo que hace que la deficiencia de vitaminas liposolubles sea aún posible. La deficiencia de vitamina A es causa de ceguera, aunque nunca he visto un caso, aún en pacientes severamente desnutridos.

En el examen, la paciente tenía los ojos casi cerrados por la inflamación. El dolor era tan severo, que evitaba cualquier exposición a la luz. Su visión estaba marcadamente disminuida, y había úlceras corneales además de la inyección conjuntival. Se obtuvieron muestras para cultivos, y se comenzó a colocar gotas de anfotericina por temor a una infección por hongos. Un cuarto oftalmólogo quedó impresionado por la sequedad de los ojos de la paciente y demostró la ausencia de células caliciformes en un estudio citológico realizado en una toma de conjuntiva. Él pensó que esos hallazgos, asociados al estado nutricional de la paciente y las características de la piel, eran virtualmente diagnósticos de deficiencia de vitamina A.

El diagnóstico de esta paciente eludió las sospechas clínicas por un largo tiempo, pero esta situación no es sorprendente a la luz de cuán frecuentemente nosotros, como clínicos, pasamos por alto estas situaciones de carencia nutricional. Su manejo de diálisis debe ser replanteado, ya que la inadecuada eliminación de la urea, así como la de otros derivados nitrogenados pueden contribuir a la anorexia y a la pobre ingesta oral; esas condiciones, pueden a veces ser no reconocidas, dado que a veces aceptamos que un valor bajo de concentración de urea en suero, es sinónimo de diálisis adecuada, aunque pueda haber signos claros de desnutrición. La medida de la cinética de la urea puede ayudar a identificar pacientes en quienes la malnutrición es un problema.

La concentración de vitamina A fue de 6 ug/litro, un valor marcadamente bajo. La paciente fue tratada con preparaciones de vitamina A parenteral; dentro de los 10 días, las lesiones curaron completamente, y su visión volvió a ser totalmente normal.


Comentario:

Los errores en el razonamiento clínico son casi la regla cuando no se hace una lista completa de diagnósticos diferenciales en el intento de explicar un complejo sintomático. El médico que analizó el caso, un nefrólogo, reconoció los límites de su conocimiento acerca de problemas oculares en una paciente con síndrome de Down, por lo que buscó la ayuda de un oftalmólogo.
El médico consultado, debe tener una apropiada visión del conjunto del paciente, en base a una rigurosa historia clínica, y a una descripción detallada del clínico que le deriva el paciente. Muy frecuentemente, cuando un paciente tiene un curso clínico complejo, el consultante enfoca en forma limitada el problema.
Para obtener el mayor rédito de la consulta con el especialista, debe hacerse una discusión con él, antes y después del examen del paciente. Hay razones para creer que los primeros 3 oftalmólogos que vieron a esta paciente, no estaban en conocimiento de los complejos antecedentes que poseía, y restringieron su análisis y comentarios exclusivamente al ojo.
El médico nefrólogo que analizó el caso, en cambio, aludió a aspectos especiales del cuidado de una paciente con síndrome de Down, pero ninguno de esos datos clínicos le revelaron alguna asociación entre este síndrome y problemas oculares. Él puntualizó un aspecto importante para los clínicos que tratan adultos, sin embargo, ahora que muchos pacientes con enfermedades congénitas o hereditarias, que antiguamente morían durante la niñez, están llegando a la edad adulta. En tales pacientes, un diagnóstico temprano y cuidados preventivos han permitido el reconocimiento y el tratamiento de complicaciones de situaciones que antes llevaban a muerte temprana. El síndrome de Down, la drepanocitosis, y la fibrosis quística, son ejemplos de tales trastornos. (1,2,3)
Frecuentes episodios de neumonía complicaron el curso de esta paciente, y el médico enfatizó correctamente la necesidad de considerarla como un huésped inmunocomprometida debido a malnutrición. Él no mencionó el hecho de que los pacientes con síndrome de Down están especialmente propensos a las infecciones respiratorias debido a varios factores, incluyendo alteración de la función neutrofílica, (4) anormalidades en la anatomía de segmentos de la tráquea, (5) y alteración de la función muscular en la vía aérea. (6)
El ojo puede ser un blanco para el daño en el síndrome de Down, por el desarrollo de queratocono, una alteración en “tienda” de la córnea. Esta condición es a menudo causada por excesivo rascado de los ojos por estos pacientes con blefaritis y pueden complicarse con edema corneal, que puede evolucionar a la ceguera(7); en tales casos, una visión borrosa y ectasia de la córnea es acompañada de dolor, enrojecimiento, y epífora. Como dijo el médico que analizó el caso, el trauma autoinducido debe ser considerado en los problemas oculares de estos pacientes.
La pista que condujo al nefrólogo a considerar deficiencia de vitamina A como explicación de la casi ceguera de esta paciente, fue el deplorable estado nutricional y la restricción dietética, asociado a la ausencia de vitamina A en el complejo de vitaminas hidrosolubles que se le administraban como suplemento. Todos los médicos que la vieron, fallaron en reconocer la importante asociación que existía entre su malnutrición y la pérdida progresiva de la visión. La contribuciónde la deficiencia de vitamina A al problema de su ojo no fue considerada, dado que esta causa común de ceguera en paises del Tercer Mundo, es rara en los EE UU. El nefrólogo mencionó haber visto pacientes severamente desnutridos en diálisis, pero que nunca había visto deficiencias de vitamina A. De hecho, los niveles de vitamina A están usualmente elevados en los pacientes en diálisis (8). Más probablemente, la combinación entre enfermedad de Crohn, y una dieta carenciada explique el desarrollo de deficiencia de vitamina A. De hecho, la deficiencia de vitamina A está descripta como complicación nutricional de pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal. (9)
El correcto, aunque retrasado diagnóstico fue hecho por un oftalmólogo en base al examen de los ojos de la paciente. La deficiencia de vitamina A produce un reemplazo de las células secretoras de moco (células caliciformes), por células productoras de queratina en todos los tejidos del cuerpo. La xeroftalmia (ojos secos) ocurre después de que las células caliciformes productoras de moco han desaparecido de la conjuntiva, (11) sobreviniendo irritación secundaria y, a menudo, infección. La descripción de ceguera nocturna podría haber sido una pista temprana que orientara a la causa, pero el retardo mental de la paciente probablemente dificultó su reconocimiento. Retrospectivamente, al menos, hubo suficientes pistas en la historia, que podrían haber orientado hacia déficit nutricional, y de vitaminas. Su ingesta calórica, era insuficiente, y este dato era conocido por los médicos tratantes que agregaron suplementos de nutrición parenteral durante las sesiones de diálisis. La deficiencia de vitamina A es una complicación tardía de la nutrición parenteral, (12) y es un problema frecuente en pacientes con enfermedad de Crohn. El rash, junto a la sensación de piel como”papel de lija” es también característica; la dificiencia de vitamina A causa foliculitis hiperqueratósica con atrofia de glándulas sebaceas y sudoríparas, que lleva a obstrucción de los folículos pilosos, y a piel de carácter rugoso. El médico que analizó el caso estuvo correcto en especular que el problema de la piel y de los ojos tuvieran el mismo origen.
Comjuntivitis infecciosa fue el diagnóstico original, y la infección puede bien haber estado presente como complicación de la xeroftalmia. Además, de la pérdida de las barreras epiteliales normales, los pacientes con deficiencias de vitamina A, también pueden tener varias alteraciones en sus defensas por alteraciones en la inmunidad humoral y celular. (13) A la vitamina A se la conoce desde siempre como la vitamina “anti-infecciosa”, en base al notable aumento del número de infecciones observadas en pacientes y animales con deficiencia de vitamina A.
La experiencia con este paciente puede parecer mera curiosidad, una rara causa de ceguera en el mundo occidental. De una manera similar, la deficiencia de tiamina como contribuyente a la acidosis láctica puede escapar al reconocimiento; un equipo médico tratante de pacientes con síndrome de inmunodeficiencia adquirida pueden pasar por alto la contribución que la deficiencia de tiamina produce en una demencia asociada a HIV. (15) La prevalencia de la encefalopatía de Wernicke en autopsias excede la tasa de reconocimientos de este trastorno durante la vida; en solo 20% de los pacientes de los pacientes con este trastorno, el diagnóstico se hizo antes de la muerte. (16) La pelagra es de manera análoga poco reconocida por los clínicos, ya que la triada clásica de dermatitis, diarrea, y demencia está presente solo en 20% de los pacientes con deficiencia probada de niacina. (17) Aún con las tremendas herramientas diagnósticas disponibles hoy día en la clínica moderna, algo tan elemental e importante como la deficiencia de vitaminas puede eludir nuestra capacidad diagnóstica. (18)

Enseñanzas del caso:

Creo que este caso contribuye a nuestra educación médica continua, por lo menos en dos puntos:

1) Nos refresca la a veces olvidada función de una vitamina, cuya utilidad conocíamos más hace muchos años cuando estudiábamos Fisiología Médica, que después de varios años de práctica de la Medicina. Y agrega un aspecto no muy difundido de sus propiedades “antiinfecciosas” a las más “populares” xerostomía, xerodermia, xeroftalmia, y nictalopía (ceguera nocturna).

2) Un aspecto muy importante de la práctica diaria que es la Interconsulta Médica con un Especialista, y la importancia no sólo de solicitarla oportunamente, sino de conversar con el colega “antes y después de la misma”, yo agregaría, si es posible durante la misma. Es a través de esta práctica, como se puede sacar el mayor rédito a la opinión especializada, porque aporta datos importantes de la Historia Clínica no siempre bien explicitados en la misma ni desarrollados adecuadamente, y contextualiza el pedido de la opinión de un especialista en un determinado punto evolutivo de la enfermedad.

Seguramente este segundo punto es por todos conocido, y no siempre fácil de llevarlo a cabo, ya que los tiempos en la práctica de la Medicina no siempre lo permiten. Sin embargo, si tenemos en cuenta el costo/beneficio, probablemente ahorremos tiempo futuro en la toma de decisiones, y en arribar más rápidamente al diagnóstico. Lógicamente esta práctica no es necesaria en todos los casos, pero sí, es importante por lo menos en los casos que como este, en los que la presentación es compleja, y el diagnóstico esquivo.


Traducción de:
Remembering the ABC's
Thomas P. Duffy
Clinical Problem-Solving
Volume 331:551 August 25, 1994 Number 8
The New England Journal of Medicine.
Fuente
From Yale University School of Medicine, 333 Cedar St., New Haven, CT 06510, where reprint requests should be addressed to Dr. Duffy.
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Imágenes de la Sala. Reacción por Drogas con Eosinofilia y Síntomas Sistémicos ("DRESS") asociado a Minociclina.

Se presenta una paciente internada en la Sala de Clínica Médica del Hospital Pintos de Azul, quien consultó por un cuadro interpretado como: Reacción por Drogas con Eosinofilia y Síntomas Sistémicos asociado a Minociclina. Este síndrome se lo conoce en la literatura Inglesa como DRESS (drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms syndrome).

Presentación del Caso:



Una paciente de 25 años, en tratamiento por acné severo con minociclina 200 mg diarios presentó al cabo de 20 días de la administración del antibiótico: fiebre, rash morbiliforme pruriginoso generalizado asociado a malestar general, poliadenopatías, poliartralgias, eosinofilia y aumento de transaminasas.
A pesar de la suspensión del agente ofensor en forma inmediata al sospecharse la asociación, los síntomas no remitieron por lo que se interna para tratamiento parenteral.

Examen físico:
Paciente en mal estado general, con prurito generalizado severo, subfebril, (37,6ºC) edema facial con eritema difuso, TA 105/60 mmHg, frecuencia cardíaca 100 por minuto, frecuencia respiratoria 18 por minuto. Refiere poliartralgias en codos hombros y rodillas, así como lumbalgia baja. No se objetivó artritis en ninguna de las articulaciones mencionadas.
Se observa a nivel de piel, rash generalizado de tipo morbiliforme con leve componente purpúrico en región anterior de muslos.
Se palpan adenomegalias en regiones supraclaviculares, laterocervicales, submentonianas, axilares, e inguinales, algunas de más de 1 cm de diámetro, moviles, y exquisitamente dolorosas.
El hígado impresiona levemente aumentado de tamaño y sensible a la palpación. No hay esplenomegalia.





















Laboratorio:
GR 4450000, Hto 39%, VCM 87 u3, Hb 11 g/dl. GB 16900 Neutrófilos 50% (8450/mm3) Eosinófilos 15% (2535/mm3) Basófilos 0% Linfocitos 31% (5239), Monocitos 4% (676/mm3).
Urea 18 mg/dl, creatinina 0,8 mg/dl.
TGO 66 (VR hasta 30) TGP 305 (VR hasta 30) FAL 417 (VR hasta 250).
Eritrosedimentación 10 mm. Sedimento de orina normal, aunque con un notable aumento de la celularidad. Al no disponer de la técnica de Hansel, no podemos saber si había predominancia de eosinófilos en el sedimento.
FAN, Latex AR, CMV, EBV, negativos.
Ecografía abdominal normal. ECG normal.
Rx de tórax, normal
La paciente fue medicada con prednisona 1 mg/kg de peso asociado a antihistamínicos H1 Y H2 con mejoría del cuadro en el término de 3 o 4 días, en relación a disminución del eritema, pero persistían al cabo de 1 semana.

Debido al franco mejoramiento del estado general, y a la no evolución a formas más graves de dermopatía (dermatitis exfoliativa, síndrome de Stevens-Johnson la paciente se externa para seguimiento ambulatorio. En el último control de laboratorio, hubo una pequeño aumento de las enzimas hepáticas






















Presentamos un caso de DRESS asociado a minociclina, que es un antibiótico derivado semisintético de tetraciclina, usado muy frecuentemente en dermatología para el tratamiento del acné vulgaris.
La minociclina produce efectos colaterales bien conocidos comunes a otras tetraciclinas. Esos síntomas incluyen: malestar gastrointestinal, fotosensibilidad, hiperpigmentación, rash, síntomas vestibulares, fiebre y eosinofilia. Reacciones menos comunes incluyen el síndrome de hipersensibilidad, lupus inducido por drogas, y reacción de tipo "enfermedad del suero-like".
El síndrome de hipersensibilidad, también llamado reacción por drogas con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS) es un raro efecto adverso del uso de minociclina, que consiste en fiebre, erupción cutánea, y compromiso de órganos internos dentro de las 8 semanas de comenzado el tratamiento.


Reaccion por Drogas con Eosinofilia y Síntomas Sistémicos.(Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms (DRESS))


Definición:

Se refiere a una respuesta severa de hipersensibilidad idiosincrásica manifestada por rash cutáneo de tipo pápulo-pustular o eritematoso que a veces puede evolucionar a dermatitis exfoliativa, con fiebre, linfadenopatía, y compromiso visceral, pudiendo ocasionar hepatitis, neumonitis, miocarditis, pericarditis, y nefritis. Las alteraciones hematológicas son también características con eosinofilia en 90% de los casos, y mononucleosis en 40% de los casos.
La incidencia es variable pero es cercana a 1/5000 exposiciones a drogas que se mencionan en etiología.


Etiología y Factores de Riesgo:

Por definición, las drogas son los agentes causales. Anticonvulsivantes, sulfonamidas, dapsona, allopurinol, minociclina y sales de oro son las drogas más frecuentemente implicadas en el desarrollo de este síndrome.

En la patofisiología del cuadro se han implicado defectos en la detoxificación de estas sustancias, así como factores hereditarios. Los acetiladores lentos son los pacientes que presentan el mayor factor de riesgo de evolucionar a DRESS cuando se los expone a alguna de las drogas mencionadas. Se ha sospechado que una co-infección viral puede ser la causa cuando se le asocia una de estas drogas (específicamente la reactivación del herpes virus HHV6).

Pronóstico:
El DRESS es una condición que potencialmente puede poner en riesgo la vida. La mortalidad es cercana al 10% El rash y la hepatitis pueden persistir semanas a meses.

Tratamiento:

Período Agudo:
El DRESS debe ser reconocido rápidamente y suspender inmediatamente las drogas culpables. El período entre la administración de la droga y la iniciación del cuadro es clásicamente entre 2 y 6 semanas.
Los corticoides sistémicos son usados frecuentemente (0,5 a 1 mg/kg de peso) Esta terapia mejora rápidamente los síntomas y las alteraciones de laboratorio, aunque su impacto a largo plazo en el curso de la enfermedad no es conocido. Se carece de ensayos controlados. Cuando se comienza a descender la dosis de corticosteroides pueden reaparecer el rash y la hepatitis. Estas recidivas pueden estar explicadas por una activación crónica del HHV6.
A la espera de mejor evidencia se recomienda actualmente usar corticoides solo para pacientes con manifestaciones viscerales severas tales como nefritis o neumonitis. En casos más leves, los esteroides tópicos mejoran las manifestaciones de piel. El interferon ha sido usado en algunos casos de DRESS. Sin embargo, no hay suficiente evidencia para recomendar su uso.
Cuando el rash cutáneo resulta en una dermatitis exfoliativa, los cuidados de sostén consisten en mantener una temperatura ambiente adecuada y uso de antisépticos y corticoides tópicos. Si la eritrodermia es severa, el flujo sanguíneo está significativamente aumentado, y en algunos pacientes, sobre todo ancianos, puede sobrevenir un fallo cardíaco.

Prevención de la recurrencia.
Debe ser documentado con exactitud cuál fue la droga culpable realizando una detallada historia clínica que contemple todas las drogas utilizadas, y el “timing” de la administración de las mismas, así como la relación de su uso y la aparición de los síntomas.
Cuando las drogas utilizadas son varias, a veces es dificultoso saber cuál es la causante. Los tests cutáneos con desafíos de drogas en pequeñas concentraciones así como tests de linfocitos in vitro han sido utilizados en estos casos pero la sensibilidad y especificidad de estos tests es variable.
Pueden existir reacciones cruzadas entre los tres principales anticonvulsivantes aromáticos (fenitoína, carbamazepina, fenobarbital), y los tres deben ser evitados cuando uno de ellos está implicado en el cuadro. En esos casos puede ser dificultoso encontrar una terapia anticonvulsiva alternativa.
Como para otras reacciones graves por drogas (NET, síndrome de Stevens-Johnson), los familiares en primer grado de estos pacientes deben estar alertas cuando se utilice la misma droga.


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Varón de 64 años con dolor abdominal, náuseas, y elevación de la creatinina sérica.

Un hombre de 64 años fue admitido al hospital debido a dolor abdominal, náuseas, y elevación de la creatinina sérica. El paciente había estado en buen estado de salud hasta 4 meses antes, momento en el que fue internado en un hospital por 10 días debido a dolor abdominal. Se diagnosticó en ese momento pancreatitis aguda y gastritis por Helicobacter Pylori. Sus síntomas mejoraron mínimamente después de tratamiento con amoxicilina, metronidazol, y un inhibidor de la bomba de protones asociado a una dieta blanda.
Durante los siguientes 2 meses, fue evaluado repetidamente por gastroenterólogos, visitó el departamento de emergencias en varias oportunidades por dolor abdominal, y fue, entonces readmitido al hospital por 5 días. Los hallazgos de la eco-endoscopía fueron sugestivos de dilatación del conducto pancreático; la biopsia de la mucosa gástrica fue negativa para H. pylori. Dieciocho días más tarde, una colangiopancreatografía retrógrada (CPRE) no mostró dilatación del conducto pancreático. El dolor abdominal disminuyó gradualmente.
Aproximadamente 1 mes antes de la internación actual, el paciente notó sangre en su materia fecal, e intermitentemente en el papel higiénico. Un examen abdominal y rectal llevado a cabo por su médico clínico 2 semanas más tarde (11 días antes de la actual internación) fue normal; fue detectada sangre oculta en materia fecal. Una semana antes de la internación el paciente refirió dolor epigástrico similar al dolor que había experimentado antes, asociado a síntomas de reflujo. Anorexia, nauseas, y vómitos ocasionales desarrollaron y persistieron a pesar de la disminución de la ingesta oral.
Cuatro días antes de la actual internación se realizó una colonoscopía que reveló hemorroides externas no sangrantes de menos de 1 cm de diámetro; el resto del examen fue normal.
Durante los siguientes 3 días, el paciente dejó de comer y de tomar líquidos, pero el dolor abdominal y las arcadas empeoraron. Por ello concurrió al departamento de emergencias de este hospital donde quedó internado.

En la internación, el paciente describió el dolor como inicialmente epigástrico, irradiándose al cuadrante superior derecho y flanco derecho, de una intensidad de 6 en una escala de 1 a 10, donde 10 representa el dolor más severo.

Él tenía antecedentes de enfermedad por reflujo gastroesofágico, hipertensión, hipertrofia prostática benigna, cefalea histamínica, y lumbalgia crónica por enfermedad articular lumbar degenerativa, con canal medular estrecho y espondilosis generalizada.
Tres años antes había sido sometido a una colonoscopía donde se visualizaron pólipos colónicos. Los antecedentes quirúrgicos incluian una resección de paladar blando por carcinoma hacía más de 10 años, escisión de un lipoma en el cuello, reparación de un hidrocele, y cirugía artroscópica de rodilla izquierda. No había tomado antiinflamatorios no esteroides, y no refería antecedentes de viajes recientes o exposición infecciosa.
La medicación incluia esomeprazol y nifedipina diarios, y oxycodona (10 mg) según necesidad. No refería alergias medicamentosas. Había trabajado de maquinista pero había abandonado el trabajo por lumbalgia crónica. Había nacido en el sudeste de los EE UU, era divorciado y estaba involucrado en una relación heterosexual monogámica. No tenía antecedentes de enfermedades de transmisión sexual. Tenía una historia de fumador (20-pack-year), pero había dejado 15 años antes. También había sido un bebedor de grandes dosis de alcohol en el pasado pero había suspendido el hábito 7 meses antes. No usaba drogas ilícitas. Su madre había muerto a los 80 años de enfermedad cardíaca, su padre había muerto en un accidente automovilístico, y tenía una hermana hipertensa. Sus seis hijos eran sanos.
En el examen en el departamento de emergencias, su temperatura era de 36,4ºC, la presión arterial de 178/88 mmHg, el pulso 54 por minuto, la frecuencia respiratoria de 18 x minuto, y la saturación de oxígeno de 100% mientras el paciente respiraba aire ambiente. La piel estaba sudorosa. La úvula estaba ausente, y el paladar era asimétrico. El rango de movimientos del cuello estaba disminuido; las venas yugulares estaban distendidas a 7 cm. El abdomen era plano, con ruidos intestinales activos, timpanismo normal, y dolor a la palpación del hemiabdomen derecho y región suprapúbica. El borde hepático era liso y se palpaba 3 a 4 cm debajo del reborde costal. El tono rectal era normal, y no había sangre en la materia fecal. Los reflejos estaban presentes y no había clonus. El resto del examen era normal.

El recuento de plaquetas, el recuento de glóbulos blancos, los estudios de coagulación, y los tests hepáticos y la función tiroidea, así como la glucemia, proteínas, globulinas y albúmina eran normales. Las enzimas cardíacas eran normales. Otros resultados de laboratorio se muestran en las Tablas 1 y 2.











Tabla 1.
Datos de laboratorio


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Tabla 2.
Análisis de orina.

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Una Rx de tórax reveló una densidad linear en la región periférica del lóbulo superior derecho que fue interpretado como atelectasia.
Un ECG reveló agrandamiento auricular izquierdo con bradicardia sinusal.
Una ecografía abdominal mostró un hígado una leve disminución de la ecoestructura sugestiva de edema, sin dilatación de vía biliar intra ni extrahepática, una vesícula normal, un colédoco de 5 mm de diámetro, un páncreas difusamente hipoecoico, y un bazo normal. El riñón derecho medía 12,7 cm de largo, y el el izquierdo 10,7 cm. Había un quiste renal de 1,4 cm de diámetro del lado izquierdo, sin hidronefrosis ni cálculos. Se le prescribió ácido acetilsalicílico, morfina (4 mg)sulfato de magnesio, ranitidina, nitroglicerina y 4 litros de líquido intravenoso en las primeras 12 horas de internación en el departamento de emergencias. El gasto urinario fue de 650 ml en esas 12 horas y desarrolló edema periférico.
El paciente fue admitido al hospital 12 horas después de su internación en emergencias.
Los resultados de los tests de laboratorio durante los siguientes 8 días se muestran en la Tabla 1.

La electroforesis de proteínas fue normal, y un test para anticuerpos antinucleares fue negativo. Un screening para toxinas reveló opiáceos en orina; el resto de las sustancias testeadas dieron resultados negativos. Los anticuerpos para H pylori eran de 1,90 (un valor mayor de 1,09 se considera positivo), y una muestra de antígeno de H pylori en materia fecal fue negativa. Un test para HIV fue negativo y no se detectaron proteínas de Bence Jones en orina.
Una nueva ecografía abdominal realizada el tercer día de internación mostró dilatación del conducto pancreático principal nueva, y riñones de tamaño normal, sin evidencias de estenosis de la arteria renal. Un urocultivo mostró desarrollo de bacilos gram negativos, de la especie proteus, y probables enterococos; se administró amoxicilina-clavulánico y levofloxacina por 7 días.
En el 5º día de internación hospitalaria, se administraron líquidos intravenosos y furosemida.
Los tests de laboratorio del 6º día de internación se muestran en Tabla 1 y Tabla 2.
El 7º día de internación se llevó a cabo una RMN del páncreas, que reveló un páncreas normal, con una mínima dilatación del árbol biliar intrahepático proximal, una adenoma adrenal derecho de 1,2 cm de diámetro, y algunos quistes hepáticos que impresionaban benignos. Al día siguiente, los cultivos de sangre y orina eran estériles. Los niveles séricos de vitamina B12 y folato fueron normales; los resultados de otros tests de laboratorios se muestran en las Tablas 1 y Tabla 2.
Un procedimiento diagnóstico fue llevado a cabo el día 11º de internación.



Cuál es el diagnóstico?



Dr. Theodore I. Steinman: Este hombre de 64 años con síntomas gastrointestinales persistentes ingresó al hospital con una injuria renal aguda, sobreimpuesto a un deterioro basal previo de su función renal. Usando la fórmula de enfermedad renal modificada por la dieta (Modification of Diet in Renal Disease o MDRD), basada en el nivel de creatinina sérica, la edad, sexo, y raza para calcular la tasa de filtración glomerular (1), encontramos que este paciente tenía un filtrado glomerular basal de 54 ml/minuto/1,73 m2 de área de superficie corporal tanto 4 meses como 2 meses antes de la internación actual. Esta tasa de filtrado glomerular indica insuficiencia renal crónica en estadio 3. El estadio 1 es definido por una tasa mayor de 90 ml por minuto/1,73 m2, estadio 2, de más de 60 hasta 90 ml/minuto/1,73 m2, estadio 3, de más de 30 a 60 ml/minuto/1,73 m2, estadio 4 más de 15 a 30 ml/minuto/1,73 m2, y estadio 5 menos de 15 ml/minuto/1,73 m2 (2).
Tiene relación la injuria renal aguda con el proceso gastrointestinal, o son problemas separados? No hay relación entre la infección por H pylori y la injuria renal aguda, pero qué otras posibilidades existen?
Primero quisiera ver el resultado de los estudios radiológicos.

Dr. Anthony E. Samir: El examen ultrasónico (Figura 1A) llevado a cabo 4 meses antes de la internación actual, para visualizar el páncreas, muestra riñones normales con un páncreas de difícil visualización por gases intestinales interpuestos. Los riñones son menos ecogénicos que el hígado, lo cual es normal. La ultrasonografía abdominal obtenida durante su internación actual (Figura 1 B), sin embargo, mostró hiperecogenicidad de los riñones comparada con la del hígado. Los riñones permanecieron de tamaño normal, sin evidencias de uronefrosis, y se veian hiperecoicos en relación al páncreas así como al hígado, con una dilatación borderline del conducto pancreático. La velocidad de las arterias renales era normal.





Figura 1. Ultrasonografía renal.
Una imagen ultrasónica del riñón derecho obtenida 4 meses antes de la internación actual no muestra hidronefrosis y existe una ecogenicidad renal normal (hipoecoico respecto del hígado) (Panel A, flecha). Una imagen del riñón derecho obtenida en la internación actual no muestra hidronefrosis, pero existe una hiperecogenicidad difusa de nueva aparición, cuando se la compara con el hígado adyacente. (Panel B, flecha)

Azotemia prerrenal:

Dr. Steinman: El paciente pudo haber tenido azotemia prerrenal debido a deshidratación. Había contracción de volumen presumiblemente al ingreso, dado que el paciente presentó varios días de náuseas y vómitos con disminución de la ingesta oral. No hay informe del peso del paciente al ingreso, o después de su internación, y aunque la piel está descripta como diaforética, no se menciona la turgencia de la misma. Su presión arterial estaba elevada (178/88 mmHg) pero no están documentados cambios posturales de la misma.

Existe un dato de evidencia fuerte en contra de la azotemia prerrenal que es el hecho que el nivel elevado de creatinina sérica no cambió sustancialmente después de la administración de 4 litros de líquidos para expansión de volumen.

Además, el volumen urinario no aumentó después de la expansión con líquidos. Con las muestras de orina y sangre obtenidas al ingreso es posible calcular la fracción excretada de sodio, potasio, y la relación de creatinina urinaria/plasmática. (3) Esos cálculos han sido usados para diferenciar la azotemia prerrenal de la necrosis tubular aguda y otras causas de injuria renal intrínseca. (Tabla 3) La fracción excretada de sodio era de 2,3%, potasio 15,2% y la relación orina/plasma de la creatinina fue de 23. El nivel de sodio era de 78 mmol por litro. No hay datos de la urea urinaria en la internación, por lo que la fracción excretada de urea no puede ser calculada. Esos valores no sostienen el diagnóstico de azotemia prerrenal asociada a contracción de volumen.

Tabla 3.
Guias generales para el uso de valores químicos urinarios y la fracción excretada de sodio y nitrógeno ureico en el diagnóstico diferencial del fallo renal agudo.











Injuria renal aguda post renal


A pesar de los antecedentes de hipertrofia prostática benigna, y un limitado gasto urinario después de la expansión con volumen, la ultrasonografía renal no mostró uronefrosis y los riñones estaban de tamaño normal. La uropatía obstructiva puede ocurrir con hallazgos negativos en la radiología en el caso de que ambos uréteres estén ocluidos en el espacio retroperitoneal debido a fibrosis retroperitoneal o metástasis de del cáncer de paladar blando 10 años antes. Ni la ultrasonografía ni la historia sostiene tales diagnósticos.


Enfermedad renal intrínseca:


La ausencia de proteinuria, como lo demostró el test de dipstick y cuantificado por microalbuminuria, y hallazgos repetidamente normales en el examen del sedimento de orina, argumentan tanto contra una necrosis tubular aguda como contra una injuria glomerular. La presión arterial estaba elevada 177/88 mmHg. Puede este paciente tener hipertensión maligna, y tener la presión más baja de lo esperado para ese trastorno debido a la contracción de volumen? No se detallan los resultados del examen del fondo de ojo. El estudio de RMN el 7º día de internación reveló un adenoma suprarrenal derecho. El hiperaldosteronismo primario sería improbable que cause fallo renal agudo, a menos que esté presente la hipertensión maligna, y en ningún momento se documentó hipokalemia. La fracción excretada de potasio, 15,2%, valor normal, argumenta contra un hiperaldosteronismo fisiológicamente significativo. Por lo tanto dicha posibilidad queda excluida.
Puede una pielonefritis aguda causar injuria renal aguda? Un cultivo de orina fue positivo. No fueron reportados hemocultivos inicialmente, pero en el 8º día de hospital, después del tratamiento con levofloxacina y amoxicilina clavulánico, tanto los hemo como el urocultivo fueron reportados negativos. Una pielonefritis aguda, usualmente no causa fallo renal agudo a menos que haya sepsis sobre una enfermedad renal preexistente. (4) El sedimento de orina normal, la ausencia de fiebre, y la ausencia de evidencias de sepsis, argumentan contra esta posibilidad.


Fallo renal agudo y pancreatitis:


Puede una injuria renal aguda estar relacionada con trastornos gastrointestinales? El fallo renal agudo, la necrosis cortical bilateral, y el síndrome urémico hemolítico pueden ocurrir en pacientes con severa pancreatitis, pero la vasta mayoría de tales pacientes tienen factores de riesgo mayores, incluyendo enfermedades crónicas preexistentes y pancreatitis severa, así como ictericia y fallo multiorgánico, antes del inicio de la fallo renal agudo. (5,6,7,8) El nivel de bilirrubina sérica era normal, y el diagnóstico de pancreatitis aguda no fue confirmado: él tenía un esfínter normal en la colangiopancreatografía endoscópica retrógrada, y no tenía un patrón de dolor típico, niveles de amilasa ni lipasa elevados más de tres veces el valor normal, así como tampoco tenía alteraciones en las imágenes. (7)

Nefritis intersticial aguda por Inhibidores de Bomba de Protones:


Cuatro meses antes de la internación, el paciente comenzó a tomar un inhibidor de la bomba de protones (esomeprazol). Los inhibidores de la bomba de protones han estado asociado con el desarrollo de nefritis intersticial aguda. (9,10,11,12) El intervalo promedio entre el comienzo del tratamiento con la medicacióny el diagnóstico de nefritis intersticial aguda es de 2 a 3 meses. La mayoría de los pacientes recuperan la función renal normal después de suspender la medicación, y el manejo es suspender el inhibidor de bomba y posiblemente el uso de corticosteroides. Sin embargo, la exposición continuada a la droga debido a un fallo en el reconocimiento de la asociación, puede resultar en un fallo renal crónico. (13)
La tríada clásica de fiebre, rash y eosinofilia vista en pacientes con nefritis intersticial inducida por drogas, no es tan común cuando la droga productora de la nefritis intersticial es un inhibidor de la bomba de protones.

Los hallazgos de laboratorio incluyen hematuria, proteinuria, piuria y anemia. El sedimento urinario frecuentemente contiene algunas células rojas y algunas células blancas, con eosinofiluria. No se observaron eosinófilos en la orina del paciente examinada en dos ocasiones. El nivel de proteína C reactiva y la eritrosedimentación están frecuentemente elevados. Aparentemente, tales tests de laboratorio inespecíficos no fueron llevados a cabo. Aunque algunos hallazgos de este caso sugieren nefritis intersticial aguda debida a exposición a inhibidores de la bomba de protones, dado los hallazgos negativos del laboratorio, creo que esta no es la causa de su injuria renal aguda.


Nefropatía debido a Solución de Fosfato Sódico Oral:

Este paciente se sometió a una colonoscopía 4 días antes de su internación. La preparación para la colonoscopía puede incluir la administración de solución de fosfato sódico oral; la dosis standard contiene 11.250 mg de fósforo. Cada dosis de 45 ml de fosfato de sodio oral causa una pérdida de 1.0 a 1.8 litros de líquido hipotónico, y a veces ocurre depleción de volumen e hipernatremia.

La administración de solución de fosfato de sodio oral puede resultar en una hiperfosfatemia aguda asociada a hiperfosfaturia; el nivel de fósforo sérico puede subir desde un valor normal hasta un valor de 15 mg por decilitro dentro de 1 a 2 días después de la administración de la solución. Hacia el 4º o 5º día después de la administración de la solución, los niveles de fósforo vuelven a sus valores normales. La hiperfosfatemia puede ser aún mayor, si el paciente tiene un deterioro previo de su función renal y un bajo flujo urinario. En un paciente tal como este, con un deterioro previo de su función renal, y una contracción de volumen debido a ingesta oral disminuida y vómitos, puede desarrollar una nefropatía aguda por fosfatos, también conocida como nefrocalcinosis, (14) por deposición difusa en la luz tubular de fosfato de calcio. (15,16)

El nivel normal de fósforo sérico en este paciente no descarta el diagnóstico, dado que existe un período de 6 días desde que se administró la solución y la medición del nivel de fósforo sérico.
Los factores de riesgo para la nefropatía aguda por fosfatos incluyen, enfermedad renal preexistente, hipertensión arterial, edad avanzada, sexo femenino, depleción de volumen, y uso de inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, diurético o antiinflamatorios no esteroides. Los trastornos de la motilidad intestinal (que permiten que la solución esté en el lugar por largos períodos de tiempo) pueden también aumentar su toxicidad. (14,15,17,18) Aunque este paciente tenía hipertensión, no tomaba inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina; también tenía una enfermedad renal previa. La precipitación de fosfato de calcio se ve favorecida en presencia de alcalosis metabólica. Aunque no se reportan la medición de gases en sangre en este paciente, los vómitos persistentes que presentó pueden haberlo llevado a un estado de alcalosis metabólica.
En suma, yo creo que este paciente probablemente tomó una solución de fosfato sódico oral que lo llevó a una nefropatía aguda por fosfatos; el procedimiento que se utilizó en este caso diagnóstico debe haber sido una biopsia renal. Las chances de recuperación son limitadas; después de producido el fallo renal, cabe esperar algún grado de recuperación con el tiempo, pero la recuperación de la función renal a niveles anteriores al fallo renal son raras, debido a que la deposición de fosfato de calcio conduce a fibrosis y pérdida de nefronas. (14,19) La insuficiencia renal crónica terminal desarrolla en tanto como hasta 1/3 de los pacientes.

Dr. Nancy Lee Harris (Patología): Dr. Schopick, podría comentarnos que pensaron ustedes en el momento del procedimiento diagnóstico?

Dr. Emily L. Schopick (División Nefrología, Brigham and Women's Hospital): El paciente tenía una manera vaga de describir cronológicamente su historia médica. Él no nos dijo que se le había practicado recientemente una colonoscopía. Para complicar más aún el cuadro, él tenía dos historias clínicas, la de internación y la ambulatoria. En la ambulatoria figuraba la realización de la colonoscopía, y lamentablemente nosotros no tuvimos acceso a ella.
Dado el antecedente de mala ingesta oral de liquidos, vómitos, y sospecha de pancreatitis, nosotros inicialmente indicamos hidratación adicional. Sin embargo, desarrolló edema por expansión del extracelular, a pesar de lo cual sus niveles de creatinina siguieron persistentemente elevados. Los resultados de los tests de laboratorio no eran sugestivos de nefritis intersticial aguda ni de un proceso glomerular de ningún tipo, y los hallazgos de la ultrasonografía y la diuresis conservada argumentaban contra causas post renales obstructivas. Nosotros creimos que el paciente tenía una necrosis tubular aguda, a pesar del sedimento de orina normal. Sin embargo, no estábamos convencidos del diagnóstico y decidimos llevar a cabo una biopsia renal.


Dr. Harris: Dr. Rubin, Quiere hacer algún comentario?

Dr. Nina Tolkoff-Rubin (Medicina Interna): Aunque este paciente no tenía evidencias de pancreatitis, el dolor abdominal persistió a lo largo de toda su internación, y fue difícil asociar que el dolor pudiese ser la pista de su fallo renal.

Dr. Peter Banks (Medicina, Brigham and Women's Hospital): Hay una tendencia a sobrediagnosticar pancreatitis aguda. Como apuntó correctamente el Dr Steinman, un umbral, o un corte razonable para diagnosticar pancreatitis aguda es el aumento del nivel sérico de amilasa (o lipasa) de al menos tres veces por encima del límite superior normal, asociado a una historia de dolor característica. Si la amilasa (o la lipasa) no alcanzan este umbral, es mejor no hacer diagnóstico de pancreatitis aguda, a menos que una TAC o una RMN revelen cambios característicos de la pancreatitis aguda. Una vez que el diagnóstico de pancreatitis aguda es escrito en la historia clínica, como en este caso, hay una tendencia por parte de los médicos a aceptarlo.

Dr. Steinman: En la historia clínica que se me suministró, figuraban la colonoscopía y la preparación con solución oral de fosfato de sodio, lo cual me dió una ventaja sobre los médicos que atendieron al paciente.


Diagnóstico Clínico:
Necrosis tubular aguda debido a deshidratación.

Diagnóstico del Dr Thedore Steinman:
Nefropatía aguda por fosfato debido a la ingestión de solución oral de fosfato de sodio.


Discusión Patológica.
Dr. Lynn D. Cornell: Una biopsia renal fue llevada a cabo. Los túbulos renales mostraban signos de injuria aguda, con dilatación, vacuolización epitelial, y aplanamiento y pérdida del ribete en cepillo. En la coloración con hematoxilina-eosina muchas luces tubulares contenían calcificaciones redondeadas basófilas (Figura 2A y 2B) que eran positivas en la tinción de von Kossa (Figura 2C); las calcificaciones no eran reflejadas por la luz polarizada. No se visualizaron calcificaciones de la membrana basal tubular. Las calcificaciones pueden también ser vistas en la microscopía electrónica (Figura 2D).






Figura 2. Biopsia renal.
Pueden verse muchas calcificaciones dentro de múltiples luces tubulares, y un glomérulo normal puede ser visto (Panel A, hematoxilina-eosina). A mayor aumento, calcificaciones luminales son vistas como rodeando concreciones basófilas. (Panel B, hematoxilina-eosina). Las calcificaciones tubulares son positivas en la tinción con coloración de von Kossa (Panel C, áreas negras), indicando que están compuestas por fosfato de calcio. Una micrografía electrónica muestra que la luz tubular contiene calcificaciones electrón-densas (Panel D) La escala indica 10 um.


El calcio es depositado en el riñón como oxalato de calcio o fosfato de calcio. Los cristales de oxalato de calcio aparecen translúcidos en la coloración con hematoxilina-eosina y son refractados bajo la luz polarizada. En contraste, los cristales de fosfato de calcio, vistos en este caso, son basófilos en la tinción con hematoxilina-eosina, no son refractados por la luz polarizada, y son positivos en la tinción de von Kossa. Los estudios de inmunofluorescencia no mostraron depósitos de inmunocomplejos en el riñón. Los glomérulos y arteriolas mostraron cambios compatibles con los antecedentes del paciente de historia previa de hipertensión arterial. Había leve enfermedad tubulointersticial; fibrosis intersticial y atrofia tubular afectando aproximadamente 10% de la muestra cortical.
Estos hallazgos son diagnósticos de nefropatía aguda por fosfatos. Aunque el término “nefrocalcinosis” ha sido usado para esta condición, la utilización actual del término “nefrocalcinosis” se reserva para condiciones caracterizadas por fibrosis intersticial, atrofia tubular, y deposición de fosfato de calcio dentro del parénquima renal, que generalmente se socian a condiciones que causan hipercalcemia, tales como el hiperparatiroidismo, cáncer, intoxicación por vitamina D, sarcoidosis, y síndrome de leche y álcalis. La nefropatía aguda por fosfatos, en contraste, se caracteriza por fallo renal agudo después de la ingestión oral de fosfato de sodio, y no se asocia a hipercalcemia. Histológicamente, la injuria aguda es vista en todos los segmentos de los túbulos renales, pero la deposición de fosfato de calcio está restringida a los túbulos distales y túbulos colectores. (19)
La hiperfosfatemia (20,21) resulta en un producto calcio-fósforo elevado. Este producto de calcio por fósforo dentro de los túbulos distales, aunque no medibles, son los determinantes de si el fosfato de calcio precipita o no. El asa de Henle no es permeable a los fosfatos, mientras que en la fina asa descendente son permeables al agua; así, el fosfato es retenido en el túbulo, mientras que el agua es removida, lo que da por resultado un mayor producto intratubular de fósforo por calcio en el túbulo distal comparado con el proximal. (22) Un alto producto calcio-fosfato es exacerbado por la depleción de volumen.

Más del 80% de los casos de nefropatía aguda por fosfatos que se diagnostican en la biopsia renal se deben a la ingesta de soluciones orales de fosfato de sodio. (15)

Aunque no es común que la ingesta de soluciones orales de fosfato de sodio ocasionen nefropatía aguda por fosfatos, su ocurrencia, la mayoría de las veces no es reconocida. Aún aunque los niveles de creatinina aumenten rápidamente después de la administración de fosfato de sodio oral, esta elevación puede no ser reconocida hasta mucho tiempo después, aún meses después de la colonoscopía, y en ese momento es difícil pensar en la asociación. (15)


Dr. Harris: Dr. Schopick, puede usted decirnos como manejaron a este paciente?

Dr. Schopick: Después de recibir los resultados de la biopsia renal, se conversó nuevamente con el paciente, quien reveló el antecedente de una colonoscopía reciente. Ahí nos percatamos de la existencia de dos historias clínicas. Los niveles de parathormona y de vitamina D fueron normales. Al alta, 2 días después de la biopsia, la creatinina sérica era de 2,2 mg/dl. Dos semanas más tarde, en una visita de seguimiento por el servicio de nefrología, era de 1,8 mg/dl y la última visita, 6 semanas después del alta era de 1,4 mg/dl. Él continuó teniendo dolores epigástricos intermitentes los que fueron atribuidos a reflujo gastroesofágico.

Dr. Harris: Dr. Steinman, usted indicó que este paciente tenía enfermedad renal crónica estadio 3 antes de la administración de fosfato, pero los niveles de urea y creatinina estaban dentro de los rangos de referencias normales de nuestro laboratorio, y en el momento que el paciente fue visto, nuestro laboratorio no había implementado el cálculo de la tasa de filtrado glomerular calculado con la ecuación MDRD. Que guias deben seguir los gastroenterólogos para decidir como preparar a sus pacientes para una colonoscopía?

Dr. Steinman: La mayoría de los laboratorios tienen un amplio rango de valores de referencia normales para la creatinina sérica, debido a que esos valores tienen relación con la masa muscular en adultos. Un nivel típico de creatinina en un hombre es de 0,7 a 0,8 mg/dl; en una mujer es de 0,6 a 0,7 mg/dl. Si el paciente tiene un nivel sérico del doble del límite superior normal, por ejemplo de 0,8 a 1,6, significa que el filtrado glomerular ha caido aproximadamente al 50% del valor normal.
Cuando el nivel de creatinina sérico es medido, una estimación de la filtración glomerular basada en la ecuación de MDRD es ahora reportada por la mayoría de los laboratorios, incluyendo el de este hospital. La ecuación de MDRD puede subestimar la tasa de filtrado glomerular en los ancianos, en aquellos con pesos extremos, altos o bajos, y aquello con enfermedades crónicas entre otros. Como con todos los otros valores de laboratorio la tasa de filtración glomerular debe ser interpretada en el contexto de otras informaciones clínicas. Así y todo, yo creo que es beneficioso saber esta tasa, porque puede llamar la atención de una posible anormalidad de la función renal que puede aumentar el riesgo de eventos adversos cuando un paciente es expuesto a un agente que puede ser nefrotóxico.

En Mayo de 2006, la Food and Drug Administration advirtió acerca del potencial peligro de fallo renal agudo luego de la ingesta de solución oral de fosfato de sodio. Por ello, las soluciones de fosfato de sodio no deben usarse más en la preparación de los pacientes para la colonoscopía.


Diagnóstico anatómico:
Nefropatía aguda por fosfatos debida a la ingestión de solución de fosfato de sodio oral.



Conclusiones del Ateneo:

Se puede sospechar el diagnóstico de nefropatía aguda por fosfatos antes de los resultados de los procedimientos diagnósticos, en este caso la biopsia renal? De hecho el médico que analizó el caso lo hizo. Cuales fueron los elementos de la historia clínica que lo llevaron a suscribir ese diagnóstico y no otro?
Creo que las claves en este caso, surgen del interrogatorio, seguramente mal realizado por los médicos de la sala (ellos también se equivocan) en el que existe el antecedente de una colonoscopía realizada días antes de que se produjera la injuria renal aguda. Más allá que los médicos de la sala se defienden diciendo que el interrogatorio era dificultoso (nadie se olvida de que le realizaron una colonoscopía 4 días antes), y de la existencia de 2 historias clínicas, este dato es de un valor insoslayable.
El médico que analiza el caso creo hace este razonamiento, primero hace abstracción del dolor abdominal que motivó su sintomatología desde los últimos 4 meses, y se centra en la injuria renal aguda, por el aumento notable de la creatinina desde un valor basal de 1,4 mg/dl 4 meses antes, hasta un valor de 3,5 mg/dl en la internación y durante el transcurso de la misma, con valores de urea normales. Descarta rápidamente las causas pre-renales y la post-renales (obstructivas) en base a datos clínicos, de respuesta a expansión y de imágenes, y se aboca a analizar causas parenquimatosas de injuria renal aguda. Descarta fácilmente la necrosis tubular aguda por un sedimento totalmente anodino, y también por la falta de proteinuria, aumento de células, cilindros, piuria eosinofiluria descarta patología a nivel glomerular, y la nefritis intersticial aguda. La carencia de datos de HTA severa lo llevan a descartar patología a nivel de los vasos renales, y por descarte queda el sector tubular (la luz tubular)como única fuente posible de fracaso renal agudo. Eso sumado a la supuesta ingesta de sales de fosfato de sodio en un contexto de vómitos y de deshidratación lo llevan a pensar en depósito agudo de fosfatos a nivel tubular como causa patofisiológica del cuadro.
En otras palabras: injuria renal aguda, se descartan causas pre y post renales quedando las causas parenquimatosas. Dentro de las causas parenquimatosas hay cuatro sectores que pueden ser causa del fracaso renal agudo:

1) sector glomerular.
2) sector intersticial.
3) sector tubular.
4) sector vascular.

El sector glomerular, como dijimos, se descarta fácilmente por la ausencia de sedimento alterado con proteinuria, hematuria, cilindros hemáticos etc.
El sector intersticial comprometido puede dar un cuadro de insuficiencia renal aguda por medio de la nefritis intersticial aguda, que puede ser medicamentosa, infecciosa(por ej leptospirosis) o por algunas colagenopatías (síndrome de Sjögren, LES, etc). En esta entidad suele verse fiebre, rash cutáneo, eosinofilia y eosinofiluria, con aumento de celularidad en el sedimento, piuria, y proteinuria a veces en rangos que pueden confundir con causas glomerulares. Nada de eso se vió en este paciente.
El sector vascular se puede descartar fácilmente también ya que el paciente no cursa ninguna de las entidades de afectación de este sector (HTA maligna, esclerodermia, microangiopatías trombóticas, síndrome antifosfolipídico, aneurisma de aorta abdominal etc).
Por último, queda el sector tubular dentro del cual, la necrosis tubular aguda es la causa más frecuente de insuficiencia renal aguda de causa parenquimatosa. En este caso se puede descartar sin dificultad, basados en la ausencia de cilindros pigmentarios granulosos ni hialinos, así como ausencia de aumento de celularidad en el sedimento (sedimento “sucio”). Por lo tanto queda la posibilidad de que la afectación del sector tubular sea por obstrucción tubular (por ej hemoglobina en reacciones transfusionales, u otras causas de hemólisis intravasculares, proteinas, cadenas livianas, ácido úrico como en el síndrome de lisis tumoral agudo, o fosfato de calcio, u oxalato de calcio en la nefrocalcinosis). Por los antecedentes de ingesta de sales de fosfato en la preparación para la colonoscopía, este diagnóstico es el que más explica un cuadro de insuficiencia renal aguda parenquimatosa con un sedimento casi normal.

Visto retrospectivamente no es imposible seguir ese curso de razonamiento y llegar a esa conclusión.
Respecto del dolor abdominal, no existe un diagnóstico de causa por lo que se desprende de la historia, mas allá de que se lo quiera atribuir a reflujo gastroesofágico? (un reflujo gastroesofágico no dá dolores de 6 en una escala de 10). Tampoco se habla de las características de la personalidad del paciente, dado que una personalidad pusilánime con umbral bajo de tolerancia al dolor, y algún componente de hipocondría podrían haber explicado un poco la sintomatología.
Pudo el depósito agudo de fosfatos en la luz tubular haberse comportado como un "cólico renal intratubular bilateral" y haber agregado un componente doloroso diferente?
Finalmente no creo que sea fácil descartar definitivamente origen pancreático del dolor, dado las características y la localización del mismo, la presencia de un ducto biliar dilatado en la eco-endoscopía y un aumento de leve, pero no explicado por otra causa de la amilasa sérica, más allá que la CPRE no haya mostrado alteraciones anatómicas de la vía, y que el nivel de amilasa no alcance el valor de una pancreatitis aguda. (Pancreatitis crónica?)

Fuente
From the Renal Division, Beth Israel Deaconess Medical Center (T.I.S.); the Departments of Radiology (A.E.S.) and Pathology (L.D.C.), Massachusetts General Hospital; and the Departments of Medicine (T.I.S.), Radiology (A.E.S.), and Pathology (L.D.C.), Harvard Medical School — all in Boston.

Traducción de:
A 64-Year-Old Man with Abdominal Pain, Nausea, and an Elevated Level of Serum Creatinine
Theodore I. Steinman, M.D., Anthony E. Samir, M.D., and Lynn D. Cornell, M.D.
Volume 359:951-960 August 28, 2008 Number 9
CASE RECORDS OF THE MASSACHUSETTS GENERAL HOSPITAL
The New England of Medicine.




Bibliografía:
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22) Brenner BM. Brenner & Rector's the kidney. 7th ed. Philadelphia: Saunders, 2004.

Heterocromía. Síndrome de Horner.

Una mujer de 35 años se presentó al departamento de emergencias con una crisis hipertensiva y confusión. En el examen se notó que tenía color diferente en sus ojos (heterocromía) y miosis en ojo izquierdo. (Figura 1). La paciente reportó que sus ojos eran de diferente color desde su niñez.

Figura 1. Esta mujer de 35 años tuvo diferentes colores de ojos desde su niñez. El ojo derecho es de color marrón, y el iris del ojo izquierdo es de un color cercano al verde. Su pupila izquierda es más chica que la derecha. Esto es consistente con síndrome de Horner




Aunque algunos pacientes tienen cambios pigmentarios que afectan solo 1 segmento del iris (heterocromía iridum segmentaria), (1) nuestra paciente tiene todo su ojo afectado (heterocromía iridium completa). La heterocromía iridium es rara afectando con una incidencia de 1/200.000 personas. (2) Aunque es raro en humanos, es común en gatos, perros, y caballos.

El color de los ojos es determinado por la concentración y distribución de melanina en el iris. Factores genéticos y fisiológicos afectan la determinación y el mantenimiento del color del iris. La mayoría de los casos de heterocromía humana son esporádicos y benignos y ocurren sin ninguna enfermedad de base detectable.
La heterocromía congénita ocurre en una variedad de síndromes, incluyendo el síndrome de Sturge-Weber, el síndrome de Waardenburg y de Parry-Romberg (Tabla 1).

Tabla 1. Causas congénitas de heterocromía.

Los factores adquiridos que pueden producir heterocromía incluyen: trauma ocular, cuerpos extraños (siderosis ocular), infiltración melanocítica (nevus o melanoma difuso del iris), y disminución del tono simpático que lleva a hipo o hiperpigmentación de 1 ojo.
El uso de latanoprost, un análogo de la prostaglandina F2 alfa usada en el tratamiento del glaucoma (el cual no fue usado en nuestra paciente), ha estado asociado con color en el color de los ojos en hasta 1/3 de las personas que usan la droga por más de 5 años. (3)
La interrupción de la estimulación simpática de los melanocitos en el estroma superficial del iris (especialmente en la niñez) puede llevar a la heterocromía.
El síndrome de Horner secundario a alteración simpática unilateral produce un cuadro de ptosis, miosis, un retraso en la dilatación pupilar, enoftalmos (impresión de “ojo hundido” y anhidrosis facial unilateral (disminución de la sudoración en un lado de la cara). La heterocromía adquirida en adultos por síndrome de Horner es rara.
En adultos con heterocromía adquirida y miosis deben considerarse como diagnósticos diferenciales la uveitis heterocrómica de Fuchs, y la heterocromía simpática.
Las lesiones unilaterales de los nervios simpáticos tales como el neurilemoma paravertebral y el neuroblastoma deben considerarse.
La paciente del caso presentado no tenía elementos de ningún elemento para sospechar esas dos entidades. Se sospechó heterocromía simpática, pero las investigaciones de laboratorio, incluyendo catecolaminas urinarias y centelleograma con MIBG (iodo-131-meta-iodobenzilguanidina) no revelaron exceso de secreción de catecolaminas ni tumor simpático respectivamente.
La presión arterial fue manejada con medicación adecuada y fue dada de alta con normalización de su estado confusional que se interpretó como encefalopatía hipertensiva.
No se siguió investigando la alteración del color de su ojo.




Bibliografía
1) Gladstone RM. Development and significance of heterochromia of the iris. Ann Neurol 1969;21:184-91.
2) National Institutes of Health, Office of Rare Diseases. Rare diseases and related terms. Available: http://rarediseases.info.nih.gov/asp/diseases/diseases.asp?this=H#toplist (accessed 2008 Jul 10).
3) Alm A, Schoenfelder J, McDermott J. A 5-year, multicenter, open-label, safety study of adjunctive latanoprost therapy for glaucoma. Arch Ophthalmol 2004;122:957-65.[Abstract/Free Full Text]