ATEROEMBOLISMO.

Un paciente de 79 años se sometió a un estudio angiográfico de aorta abdominal, en el contexto de evaluación preoperatoria de aneurisma de aorta abdominal (AAA).
Cuarenta y ocho horas después de realizado el procedimiento, presentó dolor en ambos miembros inferiores, a predominio distal, asociado a lesiones de tipo livedo reticularis en ambas piernas, y la observación de las plantas de sus pies mostraba las lesiones de la imagen.

Los pulsos periféricos estaban presentes, y la temperatura de los miembros inferiores era normal o levemente disminuida.

Figura: Clickear sobre la imagen para ampliarla

Diagnóstico:

Ateroembolismo o Embolias de Colesterol a punto de partida de Aneurisma de Aorta Abdominal

Generalidades
El embolismo de colesterol, también conocido como ateroembolismo, es una condición que a menudo no es reconocida en medicina. Se define por la oclusión de pequeñas arterias de caliber pequeño o mediano (100 a 200 um de diámetro), por cristales de colesterol.

Figura 1. Superficie plantar del pie derecho con decoloración y petequias sobre un patrón reticular.

Aunque fue primero reportado por Panum hace casi 150 años, los clínicos solo recientemente han estado advertidos sobre sus devastadoras consecuencias. Demasiado a menudo, el diagnóstico de embolismo de colesterol es pasado por alto, y sus síntomas y signos, atribuidos a otras entidades más comunes.
En 1987, Fine y col describieron hallazgos característicos en pacientes con embolismo de colesterol.
A pesar de los avances, el embolismo de colesterol es todavía una entidad problemática tanto para su diagnóstico como para su tratamiento. La descripción de Fine de livedo reticularis o blue toes (dedos azules) en presencia de buenos pulsos periféricos permanece siendo el elemento clave para su reconocimiento. Sin embargo, un alto índice de sospecha es imperativo debido a que los síntomas a veces son atípicos, no reconocidos, ni temporalmente correlacionados con el inicio de los hallazgos físicos, ni reportados por el paciente. Adicionalmente, los tests de laboratorio no son específicos de embolismo de colesterol. Más importante aún, aunque la biopsia demuestre los cristales de colesterol con forma de aguja, y los microtrombos intravasculares,característicos del ateroembolismo, el diagnóstico histológico no siempre se correlaciona con la enfermedad clínica.

PatofisiologíaLa aterosclerosis es un prerequisito indispensable para el embolismo de colesterol. Sin embargo, su mera existencia no siempre es causa suficiente de enfermedad clínicamente significativa. En vez de ello el embolismo de colesterol, es a menudo desencadenado por eventos o procedimientos que producen una disrupción de placas ateroscleróticas inestables, más frecuentemente durante procedimientos invasivos vasculares o quirúrgicos, o con la administración de anticoagulantes o trombolíticos. Aunque raros, hay reportes que describen embolismo espontáneo de colesterol en pacientes con factores de riesgo y placas inestables.
Independientemente de la causa, la ruptura de la placa ateromatosa en una arteria mayor, libera una lluvia de cristales de colesterol en la corriente sanguínea. Esos cristales migran distalmente hasta que se alojan en pequeñas arteriolas, donde provocan una reacción inflamatoria aguda. Esta respuesta dispara una cascada de eventos, causando eventualmente formación de trombos, proliferación endotelial, y, finalmente fibrosis de los vasos. La isquemia microvascular lleva a la pérdida de tejido por infartos segmentarios, disfunción orgánica, y raramente fallo orgánico catastrófico. El resultado final puede ser una isquemia devastadora, infarto, y necrosis de los órganos irrigados por esos vasos.

En cada paciente, el síndrome clínico puede ser diferente, y la presentación depende de la localización del origen del embolismo y del patrón de distribución del flujo distal al compromiso obstructivo.
El sitio más común de ateromatosis severa es la aorta abdominal y las arterias ilíacas y femorales; de acuerdo a eso, los sígnos y síntomas más comunes resultan del embolismo a la mitad inferior del cuerpo. De hecho, 80% de los casos están asociados con placas ateromatosas aortoilíacas. Los pacientes con embolismo de colesterol frecuentemente se presentan con isquemia en miembros inferiores (blue toe syndrome), dolor abdominal, melena, deterioro en la función renal dependientes de la subperfusión del intestino y riñones respectivamente. Cuando el origen de los cristales está en el arco aórtico, los signos y síntomas de embolización pueden darse en SNC.
Las manifestaciones clínicas pueden ser inmediatas, o diferidas a varios meses después del evento desencadenante. Un estudio de Belefant en 1999 en relación a ateroembolismo, encontró que el evento precipitante ocurrió en promedio 2 meses antes de su admisión a la unidad coronaria.

Frecuencia:La verdadera incidencia del ateroembolismo es desconocida, y se estima que puede variar mucho de acuerdo a las poblaciones consideradas. La estimación de la incidencia es también complicada por lo dicho previamente sobre las discrepancias entre los hallazgos histológicos y las manifestaciones clínicas. Los datos publicados estiman una incidencia promedio de 2-4%.

Morbi/Mortalidad
El embolismo de colesterol es considerado como un marcador de severa aterosclerosis; la morbilidad asociada y la mortalidad reflejan la gravedad del diagnóstico. Las tasas de mortalidad reportadas van hasta 65-87% dentro del año del diagnóstico, peores que los datos para el infarto de miocardio. Las causas de muerte más frecuentes incluyen infarto agudo de miocardio, ruptura de aneurisma aórtico, infarto gastrointestinal, insuficiencia cardíaca congestiva, sepsis y caquexia.
Sexo:El embolismo de colesterol ocurre más a menudo en hombres que en mujeres con una relación 3-4/1, reflejando el exceso de riesgo cardiovascular debido a aterosclerosis conferido por el sexo masculino.
Edad:La edad reportada va de 26 a 90 años con un promedio de 66 a 72 años


Clínica:Alguna vez llamado el gran simulador, por la similaridad clínica con otras enfermedades sistémicas (por ej poliarteritis nodosa), el síndrome de embolismo de colesterol es a menudo mal diagnosticado. Así, un alto nivel de sospecha es necesario, especialmente en el contexto de una historia previa de enfermedad aterosclerótica y eventos específicos precipitantes. La tríada clásica de dolor excruciante en extremidades inferiores, livedo reticularis, y buenos pulsos periféricos en una persona mayor de 50 años debe considerarse embolismo de colesterol hasta demostrarse lo contrario.

Figura 2. Aorta con una placa ulcerada (cabeza de flecha negra) en el lado luminal, fotografiada bajo agua para realzar la reflexión de la luz de los cristales de colesterol (cabeza de flecha blanca).

Ex Físico:
El inicio de los signos físicos puede retrasarse días a meses.

Las manifestaciones cutáneas son los hallazgos físicos más comunes en pacientes con embolismo de colesterol (promedio 35%) y los más útiles para sospechar el diagnóstico.

• Livedo reticularis: Esta es la manifestación dermatológica más común del embolismo de colesterol, observándose en 50 a 74%. Este moteado azul-rojizo de la piel, con un patrón reticular, usualmente afecta los pies las piernas, la región glútea, y los muslos pudiendo extenderse al tronco y a los miembros superiores. Ocasionalmente, la livedo reticularis puede ser notada solo mientras el paciente está de pie; por lo tanto examinar a los pacientes en esta posición como parte del examen físico es importante. Ocurre en cualquier proceso que aumente la visibilidad del plexo venoso.

• Gangrena: Ocurre en 35% de los pacientes, y es la pérdida de tejidos debido a la isquemia. En el embolismo de colesterol, puede desarrollar sobre una acrocianosis preexistente o sobre una livedo reticularis. La gangrena es casi siempre seca y limitada a los dedos de los pies (bilateral en 50% de los casos), y raramente afecta el área escrotal. Usualmente se delimita en semanas y eventualmente requiere debridamiento quirúrgico.

• Acrocianosis, o síndrome de blue toe: Ocurre en 28% de los pacientes, y consiste en una coloración azul-negra o violácea de las extremidades dsitales. Las lesiones son dolorosas, y pueden evolucionar a la isquemia. El término de síndrome de blue toe fue acuñado por Karmody y col, y se refiere a la isquemia digital aguda causada por microembolismo de la aorta distal, arteria ilíaca, o arteria femoral.

• Ulceración: Esto ocurre en 17 a 39% de los pacientes y es típicamente unilateral y localizada en los dedos de los pies y los pies. Una forma de presentación infrecuente que ha sido descripta es la ulceración recurrente.

• Nódulos o pápulas induradas: Se presentan en 10% y son firmes, violáceos y dolorosos. Pueden aparecer en piernas, muslos, dedos de pies o pies, y son el resultado de una reacción inflamatoria que rodea los cristales de colesterol.

• Púrpura: Ocurre en 9% y es más comúnmente visto en piernas y pies. La lesión recuerda las vasculitis, pero, a diferencia de otros hallazgos del ateroembolismo, respeta los dedos.

• Petequias: Pequeñas, puntiformes, que no desaparecen a la vitropresión, aparecen raramente en embolismo de colestero (4%).

• Balanitis y necrosis de prepucio, área perineal, y escroto: Esto ha sido reportado en el ateroembolismo reflejando el origen en aorta distal o ileofemoral.

• Acúmulos de colesterol: Lesiones solitarias en localizaciones inusuales como un nódulo en pabellón auricular o en tórax. En la histología se ven como paniculitis hemorrágica.

• Hemorragias puntiformes subungueales: Pueden ocurrir.

• Necrosis cutánea: Mimetiza la necrosis por heparina.

Las manifestaciones extracutáneas del embolismo de colesterol son heterogéneas. Ellas incluyen síntomas constitucionales, tales como fiebre y pérdida de peso, así como los siguientes:

Figura 3. Visión a bajo aumento de una biopsia de piel demostrando una arteriola dentro de la grasa subcutánea obstruida por material trombótico (cabeza de flecha negra) que contiene cristales de colesterol (Hematoxilina-eosina x 40 aumentos).

Manifestaciones renales (34%): La frecuencia de localización en riñones obedece al flujo de sangre que estos reciben. El 25% del gasto cardíaco es recibido por los riñones, que son los mejores marcadores de compromiso visceral. Mientras que la piel tiene una importante red de circulación colateral, el suministro de sangre a las cortezas renales consisten predominantemente en arteriolas terminales. Por lo tanto, los eventos embólicos en riñones, a menudo resultan en una pérdida de función glomerular irreversible. El diagnóstico clínico de embolismo de colesterol se hace en base a manifestaciones extrarenales de embolismo de colesterol, asociado a pérdida de función glomerular. Las 2 manifestaciones más comunes de embolismo de colesterol a nivel renal son la hipertensión arterial y la pérdida de la función glomerular. La insuficiencia renal aguda o fallo renal agudo es común en el embolismo de colesterol y algunos estudios estiman que el 5 a 10% de todos los casos de IRA son por este mecanismo. La pérdida de la función renal es un proceso progresivo en el ateroembolismo, y se instala en 4 a 6 semanas. Resulta de “lluvias” periódicas de cristales. Un comienzo diferido de 2 a 6 semanas generalmente existe desde el evento precipitante (generalmente un estudio radiológico). De hecho, si el deterioro de la función renal ocurre inmediatamente después del procedimiento hay que sopechar nefropatía inducida por contraste.
Los síntomas pueden incluir dolor en flancos, macro o microhematuria, piuria, eosinofiluria y/o cilindros urinarios. Los factores de riesgo de insuficiencia renal incluyen edad mayor de 70 años y la presencia de fallo cardíaco.
La visualización de cristales de colesterol en la biopsia renal es patognomónico de embolismo de colesterol. Los cristales embolizan en las arterias arcuatas e interlobulares produciendo una reacción inflamatoria aguda con proliferación endotelial y oclusión de la luz, lo cual conduce a la formación de cicatrices con forma de cuña en el riñón.

Pulsos: Los pulsos pedios son palpables en el 60% de los pacientes bilateralmente, están disminuidos en 40% y ausentes en menos de 5%. Los pulsos se supone estén presentes en el embolismo de colesterol, aún en pacientes en riesgo de enfermedad vascular periférica, debido a que la permeabilidad de estos vasos es necesaria para que los cristales viajen hasta arterias de menor calibre y expresen su sintomatología.

Manifestaciones gastrointestinales (30%): Puede haber isquemia o infarto intestinal. Desafortunadamente la mayoría de los síntomas gastrointestinales son inespecíficos, y así, atribuidos a otras condiciones.
Los síntomas incluyen dolor abdominal, diarrea, y hemorragia gastrointestinal. Todos los pacientes con manifestaciones gastrointestinales tienen compromiso renal concomitante. Además, frecuentemente tienen evidencias de embolismo a otros niveles como bazo (57%), hígado (15%) y vesícula (8%).
La colecistitis isquémica ha sido descripta con perforación por embolias de colesterol.

Figura 4. Visión a gran aumento del paciente de la figura 3. Vasos ocluidos. (H-E x 100)

Manifestaciones oftálmicas (6%): Los cristales de colesterol retinianos (placas de Hollenhorst) son amarillo brillantes, centelleantes situadas en la bifurcación de las estrechas arteriolas retinianas. Son más fácilmente evidenciables en la angiografía con fluoresceína. Los pacientes pueden estar asintomáticos cuando la enfermedad no compromete la mácula, o pueden referir ceguera monocular intermitente o amaurosis fugaz (ceguera transitoria) El infarto retiniano como consecuencia de oclusión de la vasculatura pueden ocurrir. Los pacientes con aterosclerosis vertebrobasilar que se someten a endarterectomía tienen alto riesgo.

Manifestaciones músculo-esqueléticas: El embolismo de colesterol en las arteriolas de los músculos puede causar intensas mialgias en reposo o dolor a la movilización. El compromiso de los miembros inferiores con respeto de los superiores es característico. Han sido descriptos los infartos musculares. El desarrollo de rabdomiólisis después de embolias de colesterol es poco frecuente.

Sistema nervioso central: Ocurren después de procedimientos vasculares tales como angiografía o endarterectomía. El origen más frecuente de las embolias son las arterias carótidas, la aorta torácica o el tronco de la aorta. Las manifestaciones pueden incluir ataques isquémicos transitorios y stroke. Se ha descripto síndrome confusional agudo y demencia atribuible a embolias de colesterol. También se ha descripto infarto de médula espinal así como otros síntomas resultantes de la embolia de colesterol a nivel de la arteria espinal anterior.

Manifestaciones pulmonares: La hemorragia alveolar ha sido reportada con hemoptisis asociado a fallo renal y púrpura después de cirugía vascular.

Manifestaciones endócrinas: En el examen post-mortem de las glándulas adrenales ha sido reportado embolismo de colesterol con necrosis de adrenales.

Manifestaciones reproductivas: se han visto en próstata cristales de colesterol en autopsias de pacientes que habían estado asintomáticos.

Figura 5. Compromiso simétrico de los pies con livedo reticularis en la superficie plantar y cianosis del 5º dedo. El dedo cianótico doloroso es

típico del síndrome de blue-toe.

Causas:
El embolismo de colesterol ocurre espontáneamente en pacientes con aterosclerosis pero es necesario para que tenga expresión clínica que exista un disparador. Esos factores precipitantes incluyen los siguientes:

1) Anticoagulación o terapia trombolítica. Un antecedente de terapia con anticoagulantes está presente en 30-35% de los pacientes. Esas terapias se considerara que predisponen a embolismo de colesterol por 2 mecanismos distintos. Primero, los anticoagulantes y los trombolíticos eliminan la capa de fibrina protectora que recubre la placa. Segundo, la hemorragia intra-placa después de la terapia, atenta contra la estabilidad de la placa.

2) Técnicas vasculares invasivas: Varios procedimientos quirúrgicos o radiológicos, preceden al embolismo de colesterol en casi 65% de los pacientes. La introducción de un cuerpo extraño en el vaso puede causar un trauma inicial, exponiendo la matriz extracelular rica en colesterol a la circulación general. Este riesgo aumenta a medida que aumenta el diámetro del catéter. El factor precipitante que con más frecuencia desencadena el cuadro es la coronariografía por vía femoral. Riesgos adicionales de ateroembolismo incluyen la hipertensión, una historia de tabaquismo, y niveles de proteína C elevada peri-procedimiento.

3) Trauma: Esto incluye resucitación cardiopulmonar, o injuria por desaceleración.

Figura 6. Superficie dorsal de dedos de pie derecho (el mismo paciente de la figura 1). Esta imagen muestra cianosis del 4º dedo. La erupción dominante es petequial. Nótese la palidez de la punta del dedo gordo y del 2º dedo. Este hallazgo indica pérdida aguda de la perfusión.

Diagnóstico diferencial:Síndrome de Sjögren
Vasculitis sistémicas (poliarteritis nodosa, enfermedad de Buerger).
Enfermedades del colágeno (LES, artritis reumatoidea, esclerodermia, síndrome de Sjögren, polimiositis).
Vasculitis crioglobulinémica.
Necrosis por warfarina.
Trombocitopenia inducida por heparina. Eritema pernio.
Gangrena periférica simétrica.
Embolia de origen cardíaco (endocarditis bacteriana subaguda, mixoma auricular, endocarditis marántica, endocarditis de Libman-Sacks)
Trastornos de hipercoagulabilidad adquiridos (síndrome de Trusseau, síndrome anticardiolipina)
Enfermedad por inmunocomplejos.

Figura 7. Superficie plantar del pie derecho. La mitad distal del dedo gordo está gangrenoso con demarcación clara entre el tejido necrótico y la piel proximal. La livedo reticularis está presente en la parte distal del pie, y hay petequias en las yemas de los dedos 2º y 4º

Laboratorio:Las alteraciones de laboratorio son inespecíficas. Sin embargo puede haber:

• Eosinofilia: más de 300 células/mm3 después de 3 días de la embolización en 70 a 80% de los pacientes, y pueden permanecer alterados hasta 1 mes después del embolismo. Los cristales de colesterol en el tejido inician una cascada de reacciones, incluyendo la liberación sistémica de interleukina 5. Los linfocitos liberan IL5 que induce producción de eosinófilos, quimiotaxis y maduración.

• Eosinofiluria: la eosinofiluria puede indicar embolismo de colesterol. Se detectan con la tinción de Hansel en orina. Este hallazgo, sin embargo, es inespecífico, y en el diagnóstico diferencial se incluye a la nefritis intersticial aguda, que también es causa de eosinofiluria.

• Leucocitosis: encontrada en el 50% de los pacientes.

• Aumento de los valores nitrogenados: aumento de urea y creatinina, asociado a proteinuria, hematuria y varios tipos de cilindros urinarios (en orden descendente de frecuencia: cilindros granulares, hialinos, leucocitarios, eritrocitarios y cuerpos ovales grasos), son todos indicadores de que el daño glomerular se está produciendo.

• Aumento de la eritrosedimentación de más de 30 mm/h es una constante.

• Elevados niveles de proteína C-reactiva periprocedimiento.

• Hipocomplementemia y positividad de los ANCA han sido reportados.

• Dado que la pancreatitis puede ser una complicación de la embolia de colesterol, cualquier paciente en este contexto con dolor abdominal, debe ser chequeado buscando aumento de amilasa, así como transaminasas hepáticas.

• La investigación de sangre en materia fecal asícomo el examen digital deben siempre ser realizados sobre todo en pacientes con dolor abdominal severo.

Imágenes:Establecer el origen de los émbolos de colesterol permanece siendo un desafio formidable, especialmente en pacientes con enfermedad aterosclerótica difusa. Primero deben llevarse a cabo los procedimientos no invasivos.
Un ecocardiograma transtorácico ayuda a descubrir causas intracardíacas de embolismo.
Un ecocardiograma transesofágico es requerido para excluir pequeños trombos valvulares.
El eco-Doppler de aorta para excluir aneurismas de aorta.

La RMN y la TAC son medios alternativos para aorta torácica y abdominal como origen de las embolias.
Desafortunadamente la angiografía es necesaria en la mayoría de los pacientes antes de una intervención quirúrgica, con el riesgo de exacerbar el ateroembolismo.

Procedimientos:
El diagnóstico definitivo de la presencia de embolismo de colesterol es hecho llevando a cabo una biopsia del tejido afectado. La biopsia de piel y músculo son los sitios más accesibles para la obtención de la muestra y parecen ofrecer una excelente especificidad (aproximadamente 90%) y aceptable sensibilidad.
La biopsia debe incluir piel y músculo de zonas sintomáticas cada vez que sea posible, pero aún en extremidades asintomáticas en pacientes con enfermedad visceral puede arrojar resultados positivos.
La incisión para la biopsia debe incluir la grasa subcutánea, y si es posible, pequeños vasos, en los cuales ocurre el embolismo de colesterol. Se debe instruir al laboratorio para que realice cortes múltiples del block de tejido dado que las alteraciones pueden observarse sólo en cortos segmentos de arterias afectadas.
La biopsia debe ser realizada por el dermatólogo.

Fig8
Las extremidades inferiores muestran livedo reticularis bien desarrollada y áreas focales de erosión y ulceración.


Hallazgos histológicos:
El embolismo de colesterol es definido histológicamente por la presencia de cristales birrefringentes biconvexos con forma de aguja en la luz arterial, cuando se lo observa con el microscopio de luz polarizada, y que corresponden a cristales de colesterol disueltos durante el proceso de fijación. En muestras de congelación, el test de tinción de Schultz de los cristales de colesterol muestran una coloración verde en pocos minutos y marrón a los 30 minutos; sin embargo, en un apropiado contexto clínico, la demostración de cristales biconvexos característicos es suficiente para establecer el diagnóstico de embolismo de colesterol. En la piel, la arteria está usualmente localizada en la unión de la dermis con el tejido subcutáneo. En el músculo, los hallazgos ocurren en pequeñas arterias adyacentes a los “parches” de atrofia y necrosis miocitaria con infiltrado inflamatorio que lo rodea.
Lesiones en distinto estadio evolutivo pueden verse en el mismo paciente, y son consideradas evidencias de embolias recurrentes. Las lesiones más antiguas, revelan cristales de colesterol rodeados por células rojas no aglutinadas, reflejando la oclusión parcial de la luz arterial. El patrón de livedo reticularis es considerado secundario a los disturbios de circulación. Los macrófagos, y las células gigantes de cuerpo extraño pueden rodear los acúmulos de colesterol, usualmente dentro de las 24 a 48 hs. Más tarde, una oclusión completa puede ocurrir y el tejido se ve envuelto en fibrosis y proliferación de la íntima. El estadio final es la necrosis y la gangrena. Aún en etapa tardía, y con recanalización los cristales de colesterol pueden ser visibles en los tejidos afectados.

Tratamiento Médico:
El embolismo de colesterol tiene un pronóstico serio; desafortunadamente, las opciones terapéuticas son limitadas.
El tratamiento incluye:

1) Eliminar los factores precipitantes (suspender toda forma de anticoagulantes y evitar procedimientos invasivos, aunque estén indicados por la enfermedad de base)

2) Modificar los factores de riesgo: mantener la TA en menos de 140/80 mmHg con el uso de vasodilatadores (IECA, anti-cálcicos, nitratos). Usar estatinas y/u otros hipolipemiantes. Uso de prednisolona en todos los pacientes que tienen elevación de la proteína C-reactiva, fibrinógeno y eritrosedimentación o hipocomplementemia.

3) Cuidados de sostén: Uso de altas dosis de diuréticos de asa y/o ultrafiltración en algunos pacientes con edema de pulmón. Evitar o minimizar la anticoagulación en pacientes que requieren hemodiálisis. Proveer nutrición enteral o parenteral.


Debe enfatizarse que los principios de manejo del embolismo de colesterol son a menudo conflictivos.
Hay casos citados en la literatura que traen más confusión al tema. Por ejemplo el caso de un paciente de 81 años con stroke isquémico por embolismo de colesterol que mejoró con heparina seguida de acenocumarol, con lo cual revirtió el cuadro neurológico, y la función renal (este paciente tuvo una eosinofilia de 756/ul bajando con tratamiento a 82 cel/ul un día después de comenzada la heparina).

Otro caso reportó el éxito del uso de anticoagulación, específicamente con heparina. Parece ser que el embolismo de colesterol, en algunos casos se asocia a un componente trombótico, componente que mejora con heparina.

Hay case report que mencionan el exito con altas dosis de corticoides, (60 mg de prednisona) por días a meses dependiendo de la respuesta del paciente. Parece que actuarían limitando el efecto inflamatorio de la isquemia.

Múltiples case report encontraron que la aféresis de lipoproteínas de baja densidad (LDL) con la medicación concomitante de simvastatina o alprostadil, mejoraron la livedo reticularis. También se ha visto que la aféresis de LDL asociado al uso de corticoides y o bloqueadores del receptor de angiotensina disminuyen las manifestaciones cerebrales, disminuyen la eosinofilia y mejoran la función renal. Se ha visto que la terapia con estatinas, aún comenzada después de instalado el cuadro, se asocia con mejor evolución y pronóstico. El efecto favorable puede ser secundario a los efectos anti-inflamatorio de las estatinas, lo cual contribuiría a la estabilización y regresión de la placa.
Se ha visto mejoría del dolor y de la púrpura y de la severa cianosis en las extremidades inferiores, con el uso de iloprost (un análogo de la prostaciclina), en cuatro casos.

Se ha reportado éxito en un caso con el uso de pentoxifilina.

El uso vasodilatadores, bloqueantes simpáticos, heparinas de bajo peso molecular y dextran no han reportado éxitos terapéuticos.

Hay un caso de éxito con combinación de corticosteroides y ciclofosfamida.
También se ha reportado varios casos de tratamiento exitoso con botas de compresión intermitente de zonas isquémicas.
Tratamiento Quirúrgico:El principal objetivo del tratamiento quirúrgico es identificar y erradicar el foco embolígeno y restaurar la continuidad arterial. El riesgo y los beneficios de las terapias quirúrgicas son controversiales. Desafortunadamente, muy a menudo antes de la cirugía se requiere una arteriografía que puede exacerbar el cuadro.
La amputación o resección de tejido infartado asintomático es requerido en casos severos.

Fig 9
La TAC de un aneurisma de aorta abdominal infrarrenal, mostrando trombosis mural (cabeza de flecha blanca) y calcificación aterosclerótica brillante (cabeza de flecha negra).



La identificación de la fuente de embolias de colesterol, con la endarterectomía, by-pass, colocación de stents, o la reparación quirúrgica son importantes en la prevención de nueva “lluvia de émbolos”.

El rol de la simpatectomía lumbar para aliviar los síntomas de extremidades isquémicas es controversial.
Fuente
Cutaneous Manifestations of Cholesterol Embolism:

Author: Laura F McGevna, University of Vermont College of Medicine
Coauthor(s): Molly T Hogan, MD, Resident Physician, Department of Dermatology, University of Minnesota Medical School; Gregory J Raugi, MD, PhD, Professor, Department of Internal Medicine, Division of Dermatology, University of Washington at Seattle; Chief, Dermatology Section, Primary and Specialty Care Service, Veterans Administration Medical Center of Seattle

Algunas situaciones cotidianas.

En este ejercicio clínico se presenta un caso que es discutido por un médico internista al que se le van proporcionando datos de la historia clínica en forma secuencial, y este analiza el cuadro a la luz de los nuevos elementos, de una manera análoga al proceso diagnóstico en la práctica real de la medicina.





Un hombre de 77 años con antecedentes ed prolapso de válvula mitral dijo tener insomnio y dificultad respiratoria desde hacía 5 días. Un soplo de regurgitación mitral había sido descubierto 9 años antes.

La regurgitación mitral pudo haber progresado, produciendo fallo cardíaco congestivo, pero en los pacientes varones ancianos la enfermedad arterial coronaria y el infarto agudo de miocardio serían seguramente más probables. Yo quisiera saber si el paciente era un fumador con EPOC. Podría también tener neumonía, pero yo pongo primero en mi lista de probabilidades al fallo cardíaco congestivo en mi lista de diagnósticos diferenciales.

El paciente tenía disnea cuando caminaba en la habitación, pero no refería dolor torácico, ortopnea, tos, fiebre o edema. Él no había fumado en los últimos 40 años, no tomaba alcohol, y no tomaba medicamentos. Había trabajado muchos años cortando baldosas.

En ausencia de fiebre, tos, y dolor torácico, la probabilidad de infección o evento coronario agudo es poco probable. Dificultad respiratoria y disnea a los mínimos esfuerzos es compatible con insuficiencia cardíaca congestiva o un proceso pulmonar primario. Me gustaría saber si un cortador de baldosas puede tener exposición a asbesto.

El paciente no estaba en un cuadro de distress agudo. Sus signos vitales eran como sigue: TA 144/84 mmHg; pulso 100 por minuto, regular; y frecuencia respiratoria de 28 por minuto. Estaba afebril. No había ingurgitación yugular. Sus pulmones se auscultaban limpios. El paciente tenía taquicardia regular, y un soplo holosistólico 4/6 que se auscultaba mejor en el borde esternal izquierdo, irradiado a la axila. No había edema periférico. El resto del examen era normal.
El hemograma y los electrolitos séricos eran normales. Una muestra de materia fecal para investigación de sangre fue negativo en la prueba de guayaco. El electrocardiograma mostró taquicardia sinusal, agrandamiento auricular izquierdo e hipertrofia ventricular izquierda limítrofe. La Rx de tórax reveló una aorta tortuosa y un agrandamiento ventricular izquierdo, pero, sin evidencias de fallo cardíaco.

La historia del paciente y sus síntomas apuntan hacia enfermedad cardíaca, pero el examen físico y los tests de laboratorio iniciales no sostienen dicho diagnóstico. Yo obtendría un ecocardiograma, y ordenaría tests de función pulmonar, y análisis de gase en sangre.

El ecocardiograma mostró una fracción de eyección ventricular izquierda normal, regurgitación mitral 3+ a 4+, y una regurgitación tricuspídea 3+. La presión pico estimada en la arteria pulmonar era de 64 mmHg. Cuando el ecocardiograma fue comparado con uno obtenido un año antes, sólo la hipertensión pulmonar era nueva.

La regurgitación mitral puede producir hipertensión pulmonar, y secundariamente regurgitación tricuspídea, pero yo buscaría otras causas de hipertensión pulmonar, especialmente embolismo pulmonar recurrente. Estoy ansioso por ver el resultado de los tests de los gases en sangre. Ordenaría también un centelleograma de ventilación perfusión de los pulmones.

Los gase en sangre arterial mientras el paciente respiraba aire ambiente eran: pH, 7,41; pO2 61 mmHg, y pCO2 34 mmHg.

Cuál es el diagnóstico?


La hipoxia del paciente en reposo, apunta a un proceso pulmonar y sugiere una alteración ventilación-perfusión, quizás debido a embolia pulmonar. Un shunt intracardíaco podría también explicar la hipoxia, aunque el ecocardiograma no mostró defectos septales. Yo ordenaría un centelleograma de ventilación-perfusión, y, dependiendo de los resultados, consideraría obtener una arteriografía pulmonar.

Un centelleograma de ventilación-perfusión reveló múltiples defectos de perfusión con ventilación normal. En base a estos hallazgos, se consideró altamente probable la presencia de múltiples embolias pulmonares.

Sin una razón clara para múltiples embolias pulmonares, nosotros necesitamos saber si existe cáncer oculto. Es necesaria la arteriografía pulmonar para confirmar el diagnóstico? Debe procederse a anticoagular a este paciente sin medir el riesgo de hemorragias? Dado que el paciente no tiene riesgo de hemorragia, yo comenzaría la anticoagulación y buscaría la presencia de estado hipercoagulable asociado a cáncer.

El paciente fue internado y tratado con heparina intravenosa. Un estudio de Doppler reveló trombosis venosa profunda que se extendía desde la mitad del muslo hasta la ingle.

Nosotros ahora tenemos documentado el origen de la embolia pulmonar. Yo continuaría con heparina intravenosa, y eventualmente haría el switch a anticoagulantes orales.

En el segundo día de hospital, el tiempo parcial de tromboplastina fue más de 2 minutos, y la sangre del paciente se transformó en guayaco positiva (sangre oculta en materia fecal).

Este es un problema común. El paciente desarrolla accidentalmente una sobreanticoagulación. Nosotros siempre debemos preguntarnos si el sangrado es debido a una enfermedad de base o si es consecuencia de excesiva anticoagulación. Dado que los clínicos son cautelosos nosotros a menudo buscamos una enfermedad de base antes de atribuir el sangrado a la excesiva anticoagulación. Este paciente seguramente requerirá anticoagulación por un período prolongado, por lo tanto debemos asegurarnos de que el tubo digestivo esté indemne.

La heparina fue discontinuada, y el tiempo parciald e tromboplastina volvió al valor basal normal. La colonoscopía demostró un gran tumor polipoide en el ángulo esplénico. La biopsia reveló adenocarcinoma. Una TAC abdominal no mostró evidencias de enfermedad metastásica.

Tanto como el 10% de los pacientes con embolias pulmonares tienen asociados cáncer ocultos. Consecuentemente, muchos clínicos inician una investigación para cáncer en cualquier paciente con inexplicada enfermedad tromboembólica. Más allá de los tests de rutina, no está claro cuan lejos ir con los estudios persiguiendo la búsqueda de un tumor. El examen rectal, la investigación de sangre en materia fecal, análisis de orina, y Rx de tórax, tienen una sensibilidad limitada.

Debido al riesgo de anticoagulación a largo plazo, se colocó un filtro de Greenfield en la vena cava inferior. Se llevó a cabo una hemicolectomía izquierda, y en el momento de la cirugía se hicieron evidentes, metástasis hepáticas. Después de la cirugía, el paciente fue referido para quimioterapia.

Comentario:

La disnea en un anciano con antecedentes de insuficiencia mitral, condujo a los médicos al diagnóstico de fallo cardíaco congestivo, a pesar del hecho de que no había ingurgitación yugular, rales, o evidencias radiológicas de congestión venosa pulmonar.
Cuando un ecocardiograma reveló una hipertensión pulmonar inesperada, el diagnóstico de embolia pulmonar se convirtió en la primera hipótesis diagnóstica (ya fuertemente sospechado por disnea de reposo y alteraciones ventilación perfusión en el centelleograma). (1,2,3,4) El eco Doppler de piernas reveló una trombosis venosa profunda, lo que dió el origen de la embolia. (5,6) Los clínicos que atendieron a este paciente estuvieron suficientemente confiados del diagnóstico como para embarcarse en un curso de anticoagulación sin más tests, una elección que requirió contrapesar los riesgos de realizar una arteriografía pulmonar en un paciente con hipertensión pulmonar, contra la pequeña chance de que dicho estudio proveyese información distinta a la sospechada, que hiciera cambiar la conducta (este artículo fue publicado en una época donde la angio TAC no tenía el desarrollo actual, ya que hoy día hubiese sido el estudio indicado para confirmar el diagnóstico). Estos razonamientos son moneda corriente en la práctica de la medicina interna.
Aún con un cuidadoso monitoreo, la anticoagulación puede ser riesgosa, sometiendo al paciente a, por un lado al tromboembolismo recurrente, si la terapia no es lo suficientemente intensa, y por el otro, al riesgo de hemorragias, si la anticoagulación es demasiado intensa. (9,10,11) Cuando la anticoagulación a largo plazo es considerada para prevenir el tromboembolismo, la decisión clínica sobre la intensidad de la terapia, refleja este aspecto de los temores de anticoagulación subterapéutica con riesgo trombótico, y la sobredosis con riesgo hemorrágico. (10,12,13,14,15) En el caso de pacientes con alto riesgo de tromboembolismo (por ejemplo aquellos con una válvula protésica o antecedentes de tromboembolismo), el objetivo debe ser una anticoagulación más intensiva. (10,15) En el caso de pacientes con riesgo aumentado de hemorragia por breves períodos (por ejemplo durante un procedimiento quirúrgico o después de un trauma sustancial), la sabiduría clínica aconseja suspender la anticoagulación o reducir el RIN. En pacientes con suficientemente bajo riesgo de tromboembolismo en quienes la heparina es sustituida por anticoagulantes orales en preparación para la cirugía o un test invasivo, la heparina puede a veces ser suspendida y el paciente ser dado de alta aún antes de que el efecto total de los anticoagulantes orales sea alcanzado. (16) Así, para algunos pacientes con una propensión aumentada a riesgo de hemorragia ( por ejemplo pacientes con alteraciones de la marcha y tendencia a las caídas, o aquellos con malformaciones arterivenosas gastrointestinales) y con bajo riesgo de tromboembolismo (por ejemplo pacientes con válvulas protésicas no trombogénicas, fibrilación auricular no valvular, o catéteres intravasculares), la terapia con warfarina con dosis bajas llevando el RIN a 1,5 ha sido recomendado. (15,17) A veces también se decide no anticoagular a esos pacientes.

Los razonamientos en el tratamiento del tromboembolismo venoso activo es todavía más complejo. (11,18,19)
Debido a que el riesgo de tromboembolismo recurrente parece disminuir rápidamente con el tiempo, la anticoagulación intensa es más importante en los primeros días o semanas de la terapia. El riesgo de hemorragia está también aumentado al comienzo de la administración de heparina (el bolo inicial casi uniformemente produce un muy prolongado tiempo de tromboplastina parcial, efecto por otro lado deseado, para controlar la trombosis activa); como sucedió con este paciente, el tiempo de tromboplastina parcial puede estar excesivamente prolongado hasta que la respuesta a los anticoagulantes sea empiricamente determinada. (12) Aún con normas fijas para el uso de heparina, los clínicos temen a las hemorragias iatrogénicas, y algunos pacientes con tromboembolismo activo continuan recibiendo anticoagulación insuficiente por muchas horas o días. (19,20) Lo opuesto también es cierto, y no es inusual que durante el tratamiento de estos pacientes la anticoagulación pueda estar por breves períodos con exceso de dosificación.
Cuando tal exceso está asociado a hemorragia que pone en riesgo la vida, la terapia anticoagulante es a menudo suspendida, pero cuando se asocia solo a hemorragia leve, los clínicos y el paciente se enfrentan a una decisión compleja y difícil:
* Deben realizarse estudios para determinar el origen de la hemorragia, o solo debe estudiarse a los pacientes que siguen sangrando después de que los factores de coagulación han regresado a sus valores normales?
* Debe continuarse con anticoagulantes, quizás a menor dosis o con un objetivo menor en cuanto a nivel de anticoaglación dada la propensión del paciente a sangrar?
* Si el origen de la hemorragia es identificado y removido, como el tumor de colon de este paciente, debe volverse a anticoagular al paciente?

Cuando las piernas son el origen de la tromboembolia (como en este caso y en la vasta mayoría de los pacientes con embolias pulmonares 1,2,3,4), entonces la interrupción de la cava, ligadura de la vena, o el uso de un filtro en la vena cava inferior pueden ser considerados, especialmente para pacientes que tienen contraindicacones o complicaciones durante la anticoagulación, o bien que tienen embolización recurrente a pesar de estar adecuadamente anticoagulados. (4,12,21) En manos experimentdas, los filtros de vena cava inferior son suficientemente seguros y efectivos que algunos los han propuesto como terapia de primera línea para pacientes con embolias pulmonares, especialmente aquellos con elevado riesgo de embolización, mayor propensión a sangrar, o alta probabilidad de compromiso hemodinámico con embolización recurrente.
(4,12,21,23)
El riesgo a corto plazo de insertar un filtro es, en el peor de los casos, comparable a aquellos de un curso corto de anticoagulación, y la eficacia es similar para ambos conductas. (21) Aunque el riesgo a largo plazo asociado a tener un filtro mecánico colocado en la vena cava inferior es completamente bajo. La ventaja de la anticoagulación es que al suspenderla, el riesgo desaparece. Sin embargo los pacientes que durante la anticoagulación presenatron stroke hemorrágico, el déficit neurológico debe contrapesarse con el de un filtro en vena cava inferior en forma permanente.
Cuando la anticoagulación provoca sangrado, los clínicos deben preguntarse no solo si existe un problema oculto de base (tal como en este caso el cáncer de colon) que puede ser identificado por estudios específicos, sino también, si el paciente se beneficiaría con ese descubrimiento. Muchos pacientes que presentan hemorragia gastrointestinal mientras toman anticoagulantes orales tienen importantes lesiones clínicas, pero la mayoría de las lesiones remediables sangran cuando la intensidad de la anticoagulación está dentro de los rangos terapéuticos. (11,23,24) El sangrado con niveles de anticoagulación excesiva es un marcador menos confiable de enfermedad importante. (24) Como se discutió antes, en un artículo previo de Clinical Problem-Solving, (25) algunos eventos clínicos pueden servir como marcadores de enfermedad preclínica. Tanto el síndrome nefrótico como la trombosis venosa por ejemplo, pueden ser la primera manifestación clínica de una neoplasia oculta. Todos los clínicos de experiencia recordarán otras situaciones en que la complicación de la terapia para una enfermedad identifica algún otro problema. La insuficiencia renal provocada por inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina sugiere que el paciente tiene una enfermedad renovascular bilateral, y el compromiso hemodinámico como respuesta al tratamiento con digital sugiere miocardiopatía hipertrófica.

En decidir con qué intensidad o cuán avidamente perseguir cada diagnóstico “secundario”, los clínicos deben considerar varios factores: la especidad del hallazgo, la prevalencia de la enfermedad, el riesgo de estudios diagnósticos, y los posibles beneficios de la terapia.
Por supuesto este paciente no tuvo solo trombosis venosa profunda. (26) La conversión a la positividad de las heces para la prueba de guayaco durante la anticoagulación sugirió la presencia de lesión en el tracto gastrointestinal. La combinación de los dos hallazgos por separado aumentó sustancialmente la probabilidad de un tumor intestinal. Pero aún una alta alta probabilidad de padecer una enfermedad maligna puede no ser una razón suficiente para comenzar la búsqueda, debido a que tales trabajos diagnósticos a veces revelan enfermedad avanzada cuyo pronóstico a largo plazo puede ser escasamente alterado por una terapia agresiva, menos quizás en pacientes ancianos. (27) Sin embargo, aún en pacientes con enfermedad metastásica, la cirugía puede disminuir la chance de algún tipo de morbilidad, tales como la obstrucción colónica o hemorragia subsecuente, contrapesando de esta manera la morbilidad asociada a la cirugía.
Como clínicos, frecuentemente nos enfrentamos con estas situaciones, donde debemos decidir conductas, contrapesar riesgos, beneficios, y la probabilidad de brindar un cuidado clínico efectivo y eficiente. Dado que los tests diagnósticos raramente son inofensivos, casi nunca completamente precisos, y no están libres de costos, nosotros no podemos perseguir cada pista diagnóstica, aún aunque nuestros pacientes requieran información. Más bien nosotros debemos primero preguntarnos si el resultado de los tests afectarán nuestro manejo del paciente, si tratando una enfermedad a descubrir proveerá un beneficio significativo, y si los beneficios serían lo suficientemente grandes como para justificar los riesgos y los costos de testear.

Traducción de:
"Some Familiar Trade-offs"
Stephen G. Pauker, and Richard I. Kopelman
Clinical Problem-Solving

Volume 331:1511-1515
December 1, 1994
Number 22
The New England of Medicine
Fuente

From the Divisions of Clinical Decision Making and General Internal Medicine, New England Medical Center, Tufts University School of Medicine, Boston.
Address reprint requests to Dr. Pauker at New England Medical Center, Box 302, 750 Washington St., Boston, MA 02111.
References
1) Senior RM. Pulmonary embolism. In: Wyngaarden JB, Smith LH Jr, Bennett JC, eds. Cecil textbook of medicine. 19th ed. Philadelphia: W.B. Saunders, 1992:421-9.
2) Moser KM. Pulmonary thromboembolism. In: Isselbacher KJ, Braunwald E, Wilson JD, Martin JB, Fauci AS, Kasper DL, eds. Harrison's principles of internal medicine. 13th ed. New York: McGraw-Hill, 1994:1214-20.
3) Alpert JS, Dalen JE. Pulmonary embolism. In: Schlant RC, Alexander RW, eds. The heart, arteries, and veins. Vol. 2. 8th ed. New York: McGraw-Hill, 1994:1875-93.
4) Goldhaber SZ, Morpurgo M. Diagnosis, treatment, and prevention of pulmonary embolism: report of the WHO/International Society and Federation of Cardiology Task Force. JAMA 1992;268:1727-1733.[Abstract]
5) Dorfman GS, Cronan JJ. Venous ultrasonography. Radiol Clin North Am 1992;30:879-894.[Medline]
6) Killewich LA, Nunnelee JD, Auer AI. Value of lower extremity venous duplex examination in the diagnosis of pulmonary embolism. J Vasc Surg 1993;17:934-938.[CrossRef][Medline]
7) The PIOPED Investigators. Value of the ventilation/perfusion scan in acute pulmonary embolism: results of the prospective investigation of pulmonary embolism diagnosis (PIOPED). JAMA 1990;263:2753-2759.[Abstract]
8) Quinn DA, Thompson BT, Terrin ML, et al. A prospective investigation of pulmonary embolism in women and men. JAMA 1992;268:1689-1696.[Abstract]
9) Hirsh J, Dalen JE, Deykin D, Poller L. Heparin: mechanism of action, pharmacokinetics, dosing considerations, monitoring, efficacy, and safety. Chest 1992;102:Suppl:337S-351S.[Medline]
10) Hirsh J. Oral anticoagulant drugs. N Engl J Med 1991;324:1865-1875.[Medline]
11) Levine MN, Hirsh J, Landefeld S, Raskob G. Hemorrhagic complications of anticoagulant treatment. Chest 1992;102:Suppl:352S-363S.[Medline]
12) Hyers TM, Hull RD, Weg JG. Antithrombotic therapy for venous thromboembolic disease. Chest 1992;102:Suppl:408S-425S. [Erratum, Chest 1993;103:1636.][Medline]
13) Hull R, Delmore T, Genton E, et al. Warfarin sodium versus low-dose heparin in the long-term treatment of venous thrombosis. N Engl J Med 1979;301:855-858.[Abstract]
14) Hull R, Hirsh J, Jay R, et al. Different intensities of oral anticoagulant therapy in the treatment of proximal-vein thrombosis. N Engl J Med 1982;307:1676-1681.[Abstract]
15) Hirsh J, Dalen JE, Deykin D, Poller L. Oral anticoagulants: mechanism of action, clinical effectiveness, and optimal therapeutic range. Chest 1992;102:Suppl:321S-326S.
16) Eckman MH, Beshansky JR, Durand-Zaleski I, Levine HJ, Pauker SG. Anticoagulation for noncardiac procedures in patients with prosthetic heart valves: does low risk mean high cost? JAMA 1990;263:1513-1521.[Abstract]
17) Clagett GP, Anderson FA Jr, Levine MN, Salzman EW, Wheeler HB. Prevention of venous thromboembolism. Chest 1992;102:Suppl:391S-407S.[Medline]
18) Hirsh J. Heparin. N Engl J Med 1991;324:1565-1574.[Medline]
19) Hull RD, Raskob GE, Rosenbloom D, et al. Optimal therapeutic level of heparin therapy in patients with venous thrombosis. Arch Intern Med 1992;152:1589-1595.[Abstract]
20) Cruickshank MK, Levine MN, Hirsh J, Roberts R, Siguenza M. A standardized heparin nomogram for the management of heparin therapy. Arch Intern Med 1991;151:333-337.[Abstract]
21) Becker DM, Philbrick JT, Selby JB. Inferior vena cava filters: indications, safety, effectiveness. Arch Intern Med 1992;152:1985-1994.[Abstract]
22) Sarasin FP, Eckman MH. Management and prevention of thromboembolic events in patients with cancer-related hypercoagulable states: a risky business. J Gen Intern Med 1993;8:476-486.[Medline]
23) Jaffin BW, Bliss CM, LaMont JT. Significance of occult gastrointestinal bleeding during anticoagulation therapy. Am J Med 1987;83:269-272.[Medline]
24) Landefeld CS, Rosenblatt MW, Goldman L. Bleeding in outpatients treated with warfarin: relation to the prothrombin time and important remediable lesions. Am J Med 1989;87:153-159.[Medline]
25) Pauker SG, Kopelman RI. Hunting for the cause: how far to go. N Engl J Med 1993;328:1621-1624. [Full Text]
26) Prins MH, Lensing AW, Hirsh J. Idiopathic deep venous thrombosis: is a search for malignant disease justified? Arch Intern Med 1994;154:1310-1312.[CrossRef][Medline]
27) Cohen AM, Minsky BD, Schilsky RL. Colon cancer. In: DeVita VT Jr, Hellman S, Rosenberg SA, eds. Cancer: principles and practice of oncology. Vol. 1. 4th ed. Philadelphia: J.B. Lippincott, 1993:929-77.

Cuál es el diagnóstico? Hipertensión Maligna.

Estos dos pacientes tienen la misma enfermedad de base.

Diagnóstico:

Hipertensión Maligna.



La imagen retiniana muestra inflamación del disco óptico con exudados algodonosos, y un desprendimiento inferior de retina. La presión del paciente era de 220/150 mmHg. El patrón de acumulación de líquidos subretinianos y desprendimientos exudativos son altamente específicos de hipertensión maligna

El hallazgo cardinal de la hipertensión maligna es el edema de papila, que aparece como borroso y con elevación de los bordes del disco. Esta imagen también demuestra una hemorragia en llama y venas dilatadas.

Fuente:

NEJM Image Challenge
The Merck Manual of Geriatrics

Mujer de 46 años con dolores óseos.

Una mujer de 46 años fue vista en una clínica de ortopedia oncológica debido a dolor en cadera y pierna derechas. Varios meses antes, había presentado dolor en la parte media y alta del muslo derecho, que aumentó gradualmente en intensidad a pesar del tratamiento con ibuprofen, pantoprazol, y acetaminofen-codeína.
Cuatro semanas antes de esta evaluación, ella fue vista en otro hospital. En el examen, sus signos vitales estaban normales; su altura era de 156,2 cm, y su peso 44,5 kg. Había dolor en los músculos aductores medios, no había limitación en la movilidad activa ni pasiva de la cadera, y había dolor en la posición de pie. Dos semanas más tarde, una radiografía fue obtenida mostrando osteopenia difusa, una hiperclaridad mal definida en la región metadiafisaria de la tibia izquierda y elementos metálicos quirúrgicos en la cadera y cuello femoral derechos. Un centelleograma óseo mostró áreas de captación aumentada en hemipelvis derecha, en la región proximal de la tibia izquierda, y en el cráneo. Se derivó al servicio de ortopedia oncológica de este hospital.
A la edad de 25 años se hizo diagnóstico de enfermedad celíaca en base al examen de una biopsia de intestino delgado, al que la paciente había sido sometida, después de 3 meses de diarrea asociada a pérdida de 13,6 kg de peso en ese tiempo. En ese momento, su altura era de 162,6 cm y su peso de 41,7 kg, y se diagnosticó osteoporosis. Una fractura de muñeca derecha había ocurrido en la niñez, y a la edad de 12 años sufrió una epifisiolisis traumática de cadera derecha que había sido tratada con una reducción abierta y fijación interna.
Quince meses antes de la actual evaluación en este hospital, la paciente había tenido un accidente automovilístico; en ese momento se hicieron Rx de pelvis, cadera derecha, columna cervical, y tórax, las cuales revelaron profunda osteopenia y moderada cifosis pero no fracturas.
Los resultados de los tests de laboratorio realizados se muestran en la Tabla 1.

Tabla 1. Resultados de laboratorio.

Clickear sobre la tabla para ampliarla


La paciente estaba casada, trabajaba en una oficina, y tenía dos hijos, ambos nacidos por cesárea. No refería alergias. Su medicación incluia clonacepan, oxicodona-acetaminofen, alendronato (intermitentemente por 1 año) y suplementos de hierro. Tomaba vitamina D y suplementos de calcio intermitentemente y seguía una dieta libre de gluten en forma intermitente. No tomaba diuréticos ni tenía historia de exposición a radiaciones. Su padre tenía epilepsia postraumática y cáncer de colon, su madre tenía enfermedad de Parkinson y osteoporosis, y su abuela, cáncer de pulmón.
En el examen, la paciente impresionaba en buen estado general. Su marcha era antálgica, y había dolor en la rotación externa e interna de la cadera derecha. No había dolor a la movilización activa ni pasiva de otras articulaciones, ni dolía la compresión de la pelvis. El resto del examen era normal. Los niveles de electrolitos, glucosa, y bilirrubina fue normal. Los resultados de otros tests de laboratorio son mostrados en la Tabla 1.

Estudios de imágenes fueron llevados a cabo durante el mes siguiente. La RMN de las piernas y de la pelvis, llevada a cabo después de la administración de gadolinio, reveló múltiples masas intraóseas, incluyendo una gran masa (8 cm por 7 cm por 3,5 cm) en la región posterior de la hemipelvis derecha, y una lesión menor (3,3 cm por 1,5 cm por 1,8 cm)en la región anterosuperior de la tibia izquierda. Otras pequeñas anormalidades fueron también vistas. Había realce homogéneo de las lesiones. Esos hallazgos estaban sobreimpuestos sobre una alteración generalizada de la señal de la médula ósea, caracterizada por baja intensidad de señal en T1 y alta intensidad de señal en T2 (hallazgos sugestivos de un proceso infiltrativo reemplazando la médula ósea).
Las Rx de cráneo mostraron profunda osteopenia con distribución en parches. Las Rx de caderas y pelvis, mostraron la presencia de objetos ortopédicos metálicos en cuello femoral derecho y una pequeña hipodensidad a lo largo de la rama isquiopubiana derecha.
La TAC de tórax, abdomen y pelvis sugirió la posibilidad de lesiones líticas en ambas cabezas humerales. También mostraron resorción de la unión esterno-manubrial; un nódulo de 2 mm de diámetro, en cada lóbulo pulmonar superior; una lesión de aspecto de partes blandas de alta densidad hacía procidencia en el esófago cervical hacia a derecha; una lesión destructiva del hueso ilíaco derecho por una masa de partes blandas; una lesión lítica mas chica en isquion; y cambios difusos en el resto de los huesos ilíacos y sacro bilateralmente. Una RMN de cerebro fue normal.

Cuatro semanas después de la evaluación inicial, la paciente fue derivada a un cirujano oncólogico con orientación endocrinológica. Además del dolor óseo, la paciente tenía fatiga, pero no tenía constipación, dolor abdominal, pérdida de peso, debilidad muscular, pérdida de memoria, úlcera péptica, o pancreatitis. Su altura era de 154,9 cm, y el peso era de 48,4 kg. Su presión sanguínea era de 92/56 mmHg, y su pulso de 68 por minuto; la frecuencia respiratoria de 16 por minuto. La temperatura era normal. El examen de la glándula tiroides mostró que esta era normal; no había ganglios linfáticos agrandados palpables. El resto del examen físico no había variado de los hallazgos de 4 semanas antes. Un examen ultrasónico del cuello llevado a cabo en consultorio reveló una tiroides normal, y una estructura hipoecoica oval de 1,2 cm de diámetro, cerca del polo inferior derecho que era sugestivo de glándula paratiroides agrandada.

Se comenzó tratamiento con vitamina D (50.000 UI por semana), y se le aconsejo a la paciente que recomenzara una dieta libre de gluten. Se derivó a un endocrinólogo; en la primera visita, 1 semana más tarde, el examen físico mostró inflamación, pero sin dolor sobre la tibia izquierda en su región anterior; el resto del examen no mostró cambios; los resultados de otros tests de laboratorio se muestran en la Tabla 1.

Diez días más tarde, se llevó a cabo un procedimiento diagnóstico.


Diagnóstico diferencial:

Dr. Marie B. Demay: Esta mujer de 46 años, con antecedentes de enfermedad celíaca de larga data, y mala adherencia al tratamiento dietético, desarrolló dolor óseo, y en las radografías mostró lesiones óseas, que no estaban presentes 15 meses antes de la presentación. Son las lesiones esqueléticas consecuencia de enfermedad ósea metabólica o de un tumor maligno?

La osteoporosis no causa lesiones osteolíticas, pero otras enfermedades óseas metabólicas, como la enfermedad de Paget, la osteomalacia, y la osteítis fibrosa quística deben ser consideradas en el diagnóstico diferencial. Las imágenes serán de utilidad en el diagnóstico diferencial de estas entidades.

Dr. Daniel I. Rosenthal: Las radiografías de la columna y pelvis, obtenidas 1 año antes de la actual admisión debido a un accidente automovilístico, mostró severa osteopenia sin evidencia de fracturas (Figura 1 A).

Figura 1. Radiografías de pelvis y cráneo

Una radiografía de pelvis obtenidad debido a un accidente automovilístico 15 meses antes de la actual evaluación (Panel A) muestra profunda pérdida de hueso. Tornillos están presentes en cabeza y cuello femoral derecho. Una radiografía de pelvis de la actual evaluación (Panel B) muestra una lesión lítica de la rama isquiopubiana con fractura patológica (flecha). Una radiografía lateral de cráneo (Panel C) es difusamente anormal. El cráneo tiene un aspecto moteado, con áreas de densidad normal alternando con áreas de diminutas hipodensidades. Una vista amplificada del cráneo (Panel D) muestra la anormalidad ósea.

Se observan elementos metálicos en la región proximal del fémur de una fijación previa. En la región posterior del ilion, una débilmente visible línea esclerótica parece demarcar los bordes. Una radiografía de pelvis obtenida para la actual evaluación muestra una lesión lítica en el ilion derecho, delimitado por una débil línea esclerótica; la lesión es similar a la observada en una radiografía de pelvis previa (Figura 1 B). Además, hay una hipodensidad en el pubis inferior, que probablemente representa una fractura no desplazada. Una Rx de cráneo (Figuras 1 C y 1 D) muestran un patrón generalizado de densidad moteada, entremezclada con zonas óseas de desnsidad preservada.
La RMN de la pierna, llevada a cabo en la actual evaluación (Figura 2 Ay 2 B) muestra un área de anormalidad focal en la médula ósea de la tibia, sobreimpuesta en una médula ósea anormal dentro de la tibia. Un realce marcado de contraste es observado en el área anormal. La RMN de pelvis (Figura 2 C y 2 D) muestra reemplazo focal de la médula en la región posterior del ilion. Hay áreas centrales punteadas de baja intensidad de señal, que sugieren calcificación, o fragmentos óseos trabeculares retenidos. Un patrón de anormalidad difusa similar a la observada en la tibia, es también evidente.

Figura 2. RMN de pierna derecha y pelvis.
Una RMN de pierna (Panel A) muestra una lesión ósea focal de la médula (flecha), con marcado realce de contraste indicando flujo sanguíneo aumentado. En un corte sagital de RMN en T2 de la pierna (Panel B), la médula ósea tiene una apariencia parcheada difusa. Hay reemplazo focal de la médula del ileon posterior derecho (Panel C, flechas). Las cortezas anterior y posterior parecen ausentes (Panel D

La TAC de las dos lesiones pélvicas (Figura 3 A, y 3B) muestra una masa de partes blandas en la médula ósea del ileon posterior derecho, extendiéndose anteriormente en los tejidos blandos debajo del músculo psoas.

Figura 3. TAC de pelvis.

Los estudios con TAC confirman la presencia de lesiones destructivas del ileon posterior (Panel A, flecha) Una imagen más caudal muestra lesiones líticas y un fractura patológica del pubis. (Panel B, flecha).

Dr. Demay: La enfermedad celíaca, que afecta aproximadamente 1% de la población de los EE UU, es consecuencia de sensibilidad al gluten del trigo ingerido y a proteínas relacionadas en la cebada y centeno. Esto lleva a la injuria mucosa del intestino delgado, pérdida de la estructura vellosa intestinal, y malabsorción.

Tumores malignos en la enfermedad celíaca.

Las lesiones esqueléticas de esta paciente despiertan preocupación acerca de cáncer. Los pacientes con enfermedad celíaca no tratada o tratada sin respuesta tienen una incidencia aumentada de linfomas intestinales de células T y adenocarcinomas. (1,2) El diagnóstico temprano y el tratamiento de la enfermedad celíaca pueden reducir el riesgo de neoplasia. (2) El diagnóstico en este caso fue hecho cuando la paciente tenía 21 años, pero su adherencia al tratamiento dietético fue pobre. Así, tanto un linfoma, como un carcinoma metastásico son causas potenciales de lesiones esqueléticas en este caso. Sin embargo, las metástasis esqueléticas de origen en el tubo digestivo serían muy inusuales, en ausencia de metástasis hepáticas, y la ausencia de dolor abdominal, síntomas generales, y citopenias en sangre periférica, hacen improbable también el compromiso de la médula ósea por un linfoma intestinal.

Hiperparatiroidismo en la enfermedad celíaca.

Los tests de laboratorio llevados a cabo 15 meses antes de la presentación reveláron una anemia microcítica, hallazgo consistente con deficiencia de hierro debido a malabsorción.
El calcio sérico del paciente estaba en el rango normal a bajo; sin embargo, ella tuvo hipofosfatemia, y un nivel de fosfatasa alcalina que era más de 3 veces el límite superior normal. En ausencia de enfermedad hepática, o niveles de calcio y fósforo anormales, un aumento aislado de la fosfatasa alcalina en una persona sana, sugiere el diagnóstico de enfermedad de Paget. Sin embargo, el bajo nivel de fósforo, sugiere otra causa de aumento de la fosfatasa alcalina. Aunque la hormona paratiroidea y los niveles de 25-hidroxivitamina D no fueron chequeados en ese momento, la presencia de hipofosfatemia en el contexto de nivel de calcio sérico normal a bajo, sugiere hiperparatiroidismo secundario, debido a malabsorción de calcio, y deficiencia de vitamina D. En el momento de la consulta, la paciente tenía hipocalcemia, hipofosfatemia, y un impresionante aumento de la hormona paratiroidea, acompañado de una deficiencia de vitamina D.

La presencia de hiperparatiroidismo es una respuesta homeostática a la hipocalcemia. La hormona paratiroidea aumenta la resorción ósea, a través de una actividad osteoclástica aumentada, (3) disminuye el clearence renal de calcio, aumenta el clearence renal de fósforo, y aumenta el nivel sérico de 1,25-dihidroxivitamina D, estimulando la absorción intestinal de calcio.
Sin embargo, en esta paciente, la injuria a la mucosa intestinal, puede haber evitado un aumento en la absorción intestinal de calcio. Más aún, la hipofosfatemia y la hipocalcemia crónica, llevan a un fracaso en la mineralización de la matriz ósea, condición conocida como osteomalacia.

Con la osteomalacia, hay un marcado trastorno en la resorción de hueso debido a que la mayor parte del hueso mineralizado está cubierto por una matriz osteoide no mineralizada, que no puede entonces ser reabsorbida por los osteoclastos. Así, la hipocalcemia, puede ocurrir a pesar de la presencia de hiperparatiroidismo secundario, estimulando más aún las glándulas paratiroideas, y conduciendo a su agrandamiento.

En este caso, la presencia de un nivel de paratormona alta, en el contexto de un bajo nivel de vitamina D, bajo nivel de calcio y fósforo, y niveles normales de creatinina, son indicativos de hiperparatiroidismo secundario de larga data, asociado a deficiencia de vitamina D y malabsorción de calcio.

Sin embargo, las lesiones óseas, no son típicas de este trastorno. Los clásicos hallazgos observados en la osteomalacia son las seudofracturas, que corresponden a regiones de hueso no mineralizado que impresiona radiograficamente como una fractura. Esta paciente tiene lesiones líticas, que son más consistentes con osteítis fibrosa quística.

Osteítis Fibrosa Quística.

La Osteítis Fibrosa Quística (también conocida como enfermedad de Von Recklinghausen), es clásicamente vista en pacientes con hiperparatiroidismo primario. (4) Aunque era una condición común en el siglo pasado, es raramente vista hoy en día, probablemente debido a que los tests bioquímicos de rutina identifican antes a los pacientes con hiperparatiroidismo primario, sin darle al proceso el tiempo necesario para que desarrollen las complicaciones esqueléticas. (5) La osteítis fibrosa quística se caracteriza por desmineralización esquelética generalizada, resorción ósea subperióstica que conduce al afinamiento cortical, la presencia de tumores pardos (osteoclastomas) que son manifestados como lesiones líticas, y quistes óseos que pueden disrumpir la corteza que los recubre. Las Rx de cráneo revela una apariencia en “sal y pimienta”, con pérdida de la definición de la corteza, como se vió en esta paciente, y reemplazo fibrovascular de la médula ósea, que puede dar cuenta de los cambios de la médula ósea observados en la RMN.

La osteítis fibrosa quística es extremadamente rara en el hiperparatiroidismo secundario asociado a malabsorción de calcio debido a que los osteoclastos no pueden reabsorber el hueso no mineralizado.

Sin embargo, la adherencia intermitente al régimen dietético de esta paciente puede haber llevado a normalización de sus niveles de calcio y fósforo, y a mineralización de las lesiones osteomalácicas. En casos de hiperparatiroidismo de larga data, puede llevar varios meses la normalización de los niveles de hormona paratiroidea; consecuentemente, elevaciones persistentes de esos niveles, cuando las lesiones osteomalácicas han sido mineralizadas, conduciría al desarrolllo de tumores pardos y de quistes óseos. Un nivel de parathormona crónicamente elevada podría esperarse que lleve a cambios fibrovasculares en la médula ósea. Un reciente reporte notó la presencia de lesiones líticas en un paciente con hiperparatiroidismo secundario (6) que se resolvió con terapia con vitamina D.

Adenoma o carcinoma paratiroideo

Los marcadamente elevados niveles de hormona paratiroidea son compatibles con el diagnóstico de hiperparatiroidismo secundario debido a deficiencia de calcio y vitamina D, pero ellos pueden estar asociados con adenoma o carcinoma paratiroideo. En pacientes con insuficiencia renal crónica, la autonomía paratiroidea puede desarrollar debido a cambios genéticos que resultan en expansión clonal de células, que lleva a función autónoma de una o más glándulas. En este caso, la presencia en el examen ultrasónico de lo que parece ser una glándula paratiroidea agrandada puede reflejar hiperplasia asimétrica, o la presencia de adenoma. Sin embargo, no hay evidencia que este paciente tuviera autonomía paratiroidea.
Tampoco se puede descartar la remota posibilidad que esta paciente tenga carcinoma paratiroideo con metástasis óseas. Los cánceres paratiroideos han sido reportados en pacientes con enfermedad celíaca (7,8) así como en aquellos con hiperplasia paratiroidea por insuficiencia renal crónica. En tales pacientes, se ha propuesto que la estimulación crónica de las glándulas paratiroides conduce no solo a la autonomía, sino también a la transformación maligna; sin embargo, los carcinomas paratiroideos son extremadamente raros, y ese diagnóstico es improbable.

Resumen:

Yo creo que este paciente tiene osteítis fibrosa quística debido a hiperparatiroidismo secundario, a consecuencia de enfermedad celíaca, con malabsorción de vitamina D y calcio. Aunque la apariencia del cráneo en “sal y pimienta” es un hallazgo clásico en el hiperparatiroidismo, y las lesiones tibiales tienen características de tumor pardo, la naturaleza destructiva de las lesiones de la cresta ilíaca son de alguna preocupación. Para establecer el diagnóstico y descartar tumor maligno, una biopsia de cresta ilíaca debe ser llevada a cabo.

Dr. Nancy Lee Harris (Patología): Podemos saber cuál es el diagnóstico de los estudiantes?

Diagnóstico de estudiantes de la Harvard Medical School : Esta paciente tenía una enfermedad celíaca, osteopenia, y dolor óseo, con bajos niveles séricos de calcio, fósforo y vitamina D, y un alto nivel de hormona paratiroidea. Las imágenes radiográficas mostraron lesiones líticas pero con realce, una apariencia craneal en “sal y pimienta” y había un nódulo en el cuello sugestivo de agrandamiento de la glándula paratiroidea. Juntos, esos hallazgos sugieren el diagnóstico de deficiencia de vitamina D debido a malabsorción, que condujo a severa hipocalcemia de larga data, hiperparatiroidismo secundario y tumores pardos de hueso.

Dr. Harris: Drs. Stephen and Barbesino, podrían decirnos qué pensaron cuando vieron por primera vez a esta paciente?

Dr. Antonia Stephen (Cirugía endocrinológica): Esta paciente me fue derivada por un cirujano ortopédico en el momento de la presentación inicial, antes de la consulta al servicio de Clínica Médica. Yo creí que los resultados de los tests de laboratorio eran consistentes con hiperparatiroidismo secundario. Llevé a cabo un examen con ultrasonido en mi consultorio y noté una lesión oval, hipoecoica, de 1,2 cm de diámetro lindante con el polo inferior derecho de la tiroides, que sugirió adenoma paratiroideo inferior derecho; no fueron vistas otras zonas de agrandamiento paratiroideo. Esto no es típico de hiperparatiroidismo secundario, en el que se hubiera esperado agrandamiento de las cuatro glándulas. Sin embargo, yo sospeché que la paciente tenía agrandamiento de las cuatro glándulas, con una glándula dominante vista en la ultrasonografía.

Dr. Giuseppe Barbesino (Endocrinología): Cuando ví por primera vez a esta paciente, pensé que tenía un severo hiperparatiroidismo secundario con osteítis fibrosa quística por malabsorción de calcio y vitamina D de larga data. Yo solicité una biopsia guiada por TAC de las cresta ilíaca.

Discusión patológica

Dr. Vikram Deshpande: El diagnóstico de la muestra de biopsia no contenía hueso cortical, y consistía en células gigantes multinucleadas, consistentes con osteoclastos, y células del estroma, que iban desde ovales hasta algunas con forma de huso. (Figura 4) Abundante pigmento de hemosiderina estaba presente. En el examen macroscópico, la hemosiderina le daba a la muestra una apariencia marrón o “parda”. La apariencia histológica era característica de un tumor pardo. Una muestra de biopsia intestinal llevada acabo 25 años antes no estaba disponible para revisión, aunque fue informada como atrofia vellositaria consistente con enfermedad celíaca.

Figura 4: Biopsia del hueso ilíaco (Hematoxilina y eosina)
A baja magnificación (Panel A), el hueso es visto siendo reemplazado por un infiltrado de células gigantes en aguja. A mayor aumento (Panel B), las células gigantes osteoclásticas, y las células mononucleares del estroma son vistas, hallazgos consistentes con tumor pardo de hiperparatiroidismo.

El marcador histológico de la osteítis fibrosa quística es la osteítis disecante y la proliferación paratrabecular de células en huso que muestran diferenciación con la línea osteoblástica. (9) La muestra de biopsia de esta paciente no tenía hueso lamelar, por lo tanto no se pudo evaluar para esos cambios histológicos. Los llamados tumores pardos se forman cuando hay una extensa destrucción ósea, con hemorragias y acumulación de gran número de células gigantes osteoclásticas.

Discusión de manejo.

Dr. Demay: La osteítis fibrosa quística debe responder a la terapia médica, incluyendo adherencia a la dieta libre de gluten, suplementación de calcio, y reposición de vitamina D (6); al normalizar los niveles séricos de calcio, cabría esperar un descenso de los niveles de parathormona. Sin embargo, debido a la cronicidad del hiperparatiroidismo secundario, esta paciente tiene agrandamiento de sus glándulas paratiroideas, lo que significa que los niveles de parathormona pueden no normalizarse hasta que las glándulas involucionen en tamaño, lo que podría tomar varios meses de normocalcemia. La adecuación de los niveles de vitamina D y calcio a través de la suplementación, debe ser monitoreada midiendo niveles séricos de calcio y 25-hidroxivitamina D, así como evaluar la orina de 24 hs para evaluar niveles de calcio. Aunque los hallazgos del ultrasonido en este caso no son consistentes con el diagnóstico de hiperparatiroidismo primario; así , la paratiroidectomía no está indicada a menos que el tratamiento desenmascare autonomía paratiroidea.

Dr. Harris: Dr. Barbesino, como manejó a la paciente?

Dr. Barbesino: Yo recomendé a la paciente que reasumiera la dieta libre de gluten, y que tome vitamina D y altas dosis de calcio. Le recomendé visitas frecuentes para tests en sangre.
Mi preocupación era que como tenía una sola glándula agrandada, con niveles de parathormona marcadamente elevados, podría tener un hiperparatiroidismo terciario (autónomo) enmascarado por la hipocalcemia o normocalcemia por la malabsorción, y que cuando comenzara a cumplir correctamente con la dieta pudiese manifestarse la hipercalcemia, potenciada por las altas dosis de calcio y vitamina D en la dieta.
Desafortunadamente la paciente no regresó a visitas de seguimiento a pesar de numerosos llamados telefónicos y cartas enviadas

Dr. Harris: Usted cree que la corta estatura de la paciente y las fracturas que ella tuvo antes del diagnóstico de enfermedad celíaca fueron consecuencia de enfermedad celíaca no diagnosticada hasta ese momento?

Dr. Demay: A los 21 años, cuando la enfermedad celíaca fue diagnosticada, ella tenía marcada osteopenia, sugiriendo que ella había tenido enfermedad celíaca de mucho tiempo de evolución, que pudo haber afectado tanto su crecimiento potencial como el desarrollo del pico de masa ósea.

Dr. Rosenthal: Con la osteomalacia o con el raquitismo en los niños, el cartílago de crecimiento está agrandado debido a mineralización retardada, que puede predisponer a los niños a la epifisiolisis; quizás fue ese el caso de esta paciente.

Diagnóstico anatómico:

Tumor pardo asociado a osteítis fibrosa quística en una paciente con enfermedad celíaca, malabsorción, deficiencia de vitamina D, hipocalcemia, e hiperparatiroidismo secundario.

Fuente
From the Endocrine Unit (M.B.D.) and the Departments of Radiology (D.I.R.) and Pathology (V.D.), Massachusetts General Hospital; and the Departments of Medicine (M.B.D.), Radiology (D.I.R.), and Pathology (V.D.), Harvard Medical School.
Traducción de:
Case 16-2008 — A 46-Year-Old Woman with Bone Pain
Marie B. Demay, M.D., Daniel I. Rosenthal, M.D., and Vikram Deshpande, M.D.
The New England of Medicine
Volume 358:2266-2274 May 22, 2008 Number 21
CASE RECORDS OF THE MASSACHUSETTS GENERAL HOSPITAL

Bibliografía
1) Anderson LA, McMillan SA, Watson RG, et al. Malignancy and mortality in a population-based cohort of patients with coeliac disease or "gluten sensitivity." World J Gastroenterol 2007;13:146-151. [ISI][Medline]
2) Silano M, Volta U, Mecchia AM, Dessi M, Di Benedetto R, De Vincenzi M. Delayed diagnosis of coeliac disease increases cancer risk. BMC Gastroenterol 2007;7:8-8. [CrossRef][Medline]
3) Yasuda H, Shima N, Nakagawa N, et al. Osteoclast differentiation factor is a ligand for osteoprotegerin/osteoclastogenesis-inhibitory factor and is identical to TRANCE/RANKL. Proc Natl Acad Sci U S A 1998;95:3597-3602. [Free Full Text]
4) Buchanan WW, Kraag GR, Palmer DG, Cockshott WP. The first recorded case of osteitis fibrosa cystica. Can Med Assoc J 1981;124:812-815. [Medline]
5) Rao DS, Agarwal G, Talpos GB, et al. Role of vitamin D and calcium nutrition in disease expression and parathyroid tumor growth in primary hyperparathyroidism: a global perspective. J Bone Miner Res 2002;17:Suppl 2:N75-N80. [ISI][Medline]
6) Arabi A, Khoury N, Zahed L, Birbari A, El-Hajj Fuleihan G. Regression of skeletal manifestations of hyperparathyroidism with oral vitamin D. J Clin Endocrinol Metab 2006;91:2480-2483. [Free Full Text]
7) Boyle NH, Ogg CS, Hartley RB, Owen WJ. Parathyroid carcinoma secondary to prolonged hyperplasia in chronic renal failure and in coeliac disease. Eur J Surg Oncol 1999;25:100-103. [ISI][Medline]
8) Case Records of the Massachusetts General Hospital (Case 7-2002). N Engl J Med 2002;346:694-700. [Free Full Text]
9) Lotinun S, Sibonga JD, Turner RT. Evidence that the cells responsible for marrow fibrosis in a rat model for hyperparathyroidism are preosteoblasts. Endocrinology 2005;146:4074-4081. [Free Full Text]

Mujer de 31 años con tos, disnea e intersticiopatía. Linfangitis carcinomatosa.

Una mujer de 31 años se presentó a la consulta con su médico de cabecera con tos no productiva y dificultad respiratoria, que había experimentado en forma intermitente desde hacía 1 mes. Ella no había tenido fiebre, escalofrios ni sudoración nocturna. Tenía diabetes tipo 1 e hipertensión arterial. La paciente tenía también antecedentes de abortos a repetición, y cursaba el primer mes del puerperio. Tenía antecedentes de tabaquismo (10 pack-year). Su padre y el abuelo materno habían tenido cáncer de colon. Su padre había fallecido a los 45 años de dicha patología.
Se le realizó diagnóstico de EPOC reagudizado, que fue tratado con un curso corto de corticosteroides y antibióticos de amplio espectro. Su condición no mejoró.
Dos meses más tarde, la paciente se presentó al departamento de emergencias con disnea. Una Rx de tórax mostró enfermedad pulmonar intersticial, engrosamiento de la región paratraqueal derecha y prominencia hiliar. Una TAC de tórax reveló linfadenopatías para-aórticas, subcarinales y paratraqueales. También mostró consolidación difusa con un patrón nodular en ambos campos pulmonares, particularmente en los lóbulos superiores y lóbulo inferior izquierdo.
Se le diagnosticó sarcoidosis, y se comenzó tratamiento con corticoides. Sus síntomas mejoraron, pero menos de una semana más tarde, volvió a empeorar. Se comenzó oxigenoterapia domiciliaria.
Un especialista en vías respiratorias vió a la paciente 6 meses después del comienzo de sus síntomas. Ella todavía tenía disnea de esfuerzo y tos no productiva sin hemoptisis. Había perdido 9 kg de peso en los últimos 5 meses. Tenía taquipnea y taquicardia, y estaba normotensa y afebril. No tenía ganglios aumentados de tamaño, ni cambios en la piel ni edema periférico.
El examen del abdomen de la paciente y los ruidos cardíacos eran normales. Se escuchaban roncus y rales en la base de ambos pulmones. Una Rx de tórax mostró engrosamiento intersticial y septal diduso en ambos pulmones. (Figura 1). Una TAC de tórax mostró grandes áreas nodulares, opacidades en vidrio esmerilado y engrosamiento de los septos interlobulares con enfermedad pulmonar intersticial. (Figura 2)








Figura 1:
Rx de tórax mostrando intersticiopatía y engrosamiento septal (flecha) en ambos pulmones.

Figura 2: TAC mostrando engrosamiento nodular de los septos interlobulares (flecha blanca) vista como arcadas poligonales con engrosamiento y prolongaciones nodulares, y opacidades en vidrio esmerilado (flechas negras)

Cuál es el diagnóstico?

El resultado de la biopsia transbronquial mostró un adenocarcinoma de moderada a pobremente diferenciado. Los estudios inmunohistoquímicos de la biopsia mostraron un patrón de tinción consistente con adenocarcinoma metastásico sugestivo de origen primario en colon. La colonoscopía mostró una masa en el colon sigmoide proximal, y la biopsia confirmó un adenocarcinoma moderadamente diferenciado. Un scan óseo mostró múltiples metástasis en costillas y columna.
La paciente fue admitida al hospital para quimioterapia (FOLFOX4, régimen de oxaliplatino, leucovorina, y 5 fluorouracilo). Ella fue transferida el día siguiente a la unidad de cuidados intensivos debido a empeoramiento del distress respiratorio, necesitando asistencia respiratoria mecánica. Se continuó la quimioterapia; sin embargo la paciente falleció 11 días después de insuficiencia respiratoria.

La linfangitis carcinomatosa ocurre en 6% a 8% de los pacientes con metástasis pulmonares (1) La diseminación de las células tumorales al sistema pulmonar linfático o al tejido intersticial adyacente, produce un engrosamiento de las ramas broncovasculares y los septos. La reacción desmoplásica debida a la proliferación de células neoplásicas, y a la dilatación linfática por edema o secreciones tumorales produce un engrosamiento intersticial. La diseminación de la neoplasia fuera de los linfáticos o del intersticio puede invadir el parénquima adyacente y expresarse por un patrón nodular. (2) Aunque virtualmente cualquier neoplasia metastásica puede causar carcinomatosis linfangítica, la localización común del tumor primario es mama, estómago, páncreas, y próstata. (1,3) (Tabla 1)

Tabla 1

Los pacientes con carcinomatosis linfangítica a menudo se presentan con dificultad respiratoria y tos no productiva. Como con nuestra paciente, el inicio de los síntomas pulmonares puede preceder al diagnóstico del tumor primario; sin embargo, la frecuencia de esta preentación es desconocida. Aunque la Rx de tórax parece normal en 30% a 50% de los pacientes con enfermedad histológicamente probada, (2) la carcinomatosis linfangítica tiene varios hallazgos característicos que pueden ser observados en las Rx (Box 1).

Box 1

La biopsia transbronquial es requerida para el diagnóstico definitivo.
La carcinomatosis linfangítica puede mimetizar radiológicamente a la sarcoidosis. El engrosamiento nodular y el patrón en vidrio esmerilado se ven en 30% a 60% de los pacientes con sarcoidosis. Los nódulos en la sarcoidosis principalmente comprometen la región central del lóbulo medio y lóbulos superiores de los pulmones. En contraste, los cambios usualmente ocurren en los lóbulos inferiores en la carcinomatosis linfangítica. Aunque los estudios de imágenes pueden sugerir sarcoidosis, el diagnóstico debe ser confirmado por biopsia donde se observan granulomas no caseosos, y descartando otras causas de enfermedades granulomatosas. El inicio rápido, y la progresión de los síntomas, ganglios linfáticos asimétricamente agrandados, enfermedad predominante en miembros inferiores del pulmón y la ausencia de respuesta a los corticoides dentro de 2 a 4 semanas, debe alertar a los clínicos a otro diagnóstico diferente de sarcoidosis. El engrosamiento de los septos interlobulares y del intersticio peribroncovascular sin un patrón nodular puede ser vista en otras condiciones, tales como el edema de pulmón, y la fibrosis pulmonar idiopática. (2)
Aunque el diagnóstico no se hizo precozmente, un diagnóstico más temprano no hubiera alterado el pronóstico.
Menos de la mitad de los pacientes con carcinomatosis linfangítica pulmonar quienes se presentan con síntomas respiratorios sobreviven 3 meses. (1) Sin embargo, la quimioterapia basada en platino ha logrado remisiones parciales en algunos casos. (4)

Aunque la paciente no se sometió a testeo genético, su joven edad de presentación y su fuerte historia familiar de cáncer de colon condujo al diagnóstico de cáncer colorectal no-polipoideo hereditario. (5) Este se caracteriza por un comienzo a edad temprana, con un promedio de edad alrededor de 45 años, y a la presencia de tumores del lado derecho del colon. Los pacientes con esta condición tienen riesgo aumentado de tener más de un tumor colorectal primario al momento del diagnóstico (neoplasia sincrónica), y de tener otro tumor primario después de un tratamiento exitoso del primer tumor (neoplasia metacrónica). Los pacientes con esta condición, tienen más probabilidad que otros de la misma edad y sexo de padecer otros tumores de endometrio, intestino delgado, estómago, pelvis renal, uréter, y ovarios. Las lesiones de piel, incluyendo carcinomas y lesiones no malignas tales como adenomas sebáceos y queratoacantomas, son más comunes entre estos pacientes. (6)
Nuestra paciente tenía hallazgos inusuales de carcinomatosis linfangítica pulmonar, incluyendo compromiso de colon sigmoide, y metástasis pulmonares, y columna sin compromiso hepático. Esta presentación es vista en solo alrededor del 9% de los cánceres rectales. (7) Si se sospecha cáncer no-polipoideo colorectal, una biopsia del tumor, y un testeo genético debe ser llevado a cabo para identificar mutaciones. Los pacientes que tienen la mutación, deben realizarse colonoscopía cada 2 años comenzando a los 20-25 años. (6)

Referencias bibliográficas:
1) Bruce DM, Heys SD, Eremin O. Lymphangitis carcinomatosa: a literature review. J R Coll Surg Edinb 1996;41:7-13.[Medline]
2) Fraser RS, Muller NL, Colman N, et al. Section VI, Pulmonary neoplasms. In: Fraser and Pare's diagnosis of diseases of the chest. 4th ed. Philadelphia (PA): Elsevier Health Sciences; 1999. p. 1390–7.
3) Dennstedt FE, Greenberg SD, Kim HS, et al. Pulmonary lymphangitic carcinomatosis from occult stomach carcinoma in young adults: an unusual cause of dyspnea. Chest 1983;84:787-8.[CrossRef][Medline]
4) Kikuchi N, Shiozawa T, Ishii Y, et al. A patient with pulmonary lymphangitic carcinomatosis successfully treated with TS-1 and cisplatin. Intern Med 2007;46:491-4.[CrossRef][Medline]
5) Jemal A, Thomas A, Murray T, et al. Cancer statistics, 2002. CA Cancer J Clin 2002;52:23-47.[Abstract/Free Full Text]
6) Aaltonen LA, Salovaara R, Kristo P, et al. Incidence of hereditary nonpolyposis colorectal cancer and the feasibility of molecular screening for the disease. N Engl J Med 1998;338:1481-7.[Abstract/Free Full Text]
7) DeVita VT Jr, Hellman. S, Rosenberg SA. Cancers of the gastrointestinal tract. In: Cancer: principles and practice of oncology. 6th ed. Philadelphia (PA): Lippincott Williams & Wilkins; 2001. p. 1229-30.