Paciente de 22 años con linfedema de 12 años de evolución. Linfedema primario precoz o enfermedad de Meige.

Paciente de 22 años, sexo masculino.


Motivo de consulta: linfedema en miembros inferiores a predominio izquierdo.

Enfermedad actual: comienza a notar desde los 10 años de edad, un edema en dorso de ambos pies, a predominio izquierdo, de características duras, que en los primeros tiempos dejaba signo de godet, pero que después comenzó a transformarse en un edema duro.
El edema, interpretado como linfedema, se hizo más importante, y fue haciéndose más proximal, alcanzando la región inguinal, aunque siempre predominando en la zona distal.
Ha tenido desde entonces, episodios recurrentes de celulitis en ambos miembros inferiores que respondieron a la antibioticoterapia, pero quedando como secuela de cada episodio un aumento del diámetro de la pierna.
Esta situación le ha impedido desde el comienzo de su enfermedad actual llevar a cabo una vida normal, y sobre todo, lo ha mantenido imposibilitado de practicar deportes.

Antecedentes personales:
Otitis supurada a los 6 meses.
Crisis de hipoglucemias desde los primeros años de la vida por hiperinsulinismo secundario a intolerancia a la leucina? No se pudo demostrar la presencia de insulinoma, realizándose tratamiento con diazóxido y buena evolución posterior.
Hipotiroidismo no inmunológico, no congénito.
Adenoma de hipófisis.
Pancreatectomía parcial (se respetó la cabeza) por seguir presentando episodios de hipoglucemias.
A los 14 años se realizó linfografía que no mostró obstrucción significativa al flujo linfático.
No hay antecedentes quirúrgicos.

Antecedentes familiares: sin importancia. No se registran casos de linfedema en la
familia.

Examen físico:
Además del cuadro de linfedema descripto antes no se observaron alteraciones en el examen físico.

Cuál es el diagnóstico?



Se hizo diagnóstico de enfermedad de Meige o linfedema primario precoz


Linfedema primario


El linfedema se caracteriza por inflamación de partes blandas secundaria a obstrucción del drenaje linfático. La obstrucción causa aumento den el contenido proteico del tejido extravascular con subsecuente retención de agua. El aumento de las proteínas extracelulares estimula la proliferación fibroblástica, con organización del líquido, y desarrollo de un aspecto leñoso de edema que no deja godet en la extremidad afectada. La fibrosis también obstruye los canales linfáticos y lleva a un aumento de la concentración de proteínas, continuando el ciclo. El líquido linfático va abriendo canales en los tegumentos permitiendo a las bacterias que entren al espacio subcuticular, sobrepasando las defensas del huésped, y produciendo a veces celulitis de la extremidad.
El linfedema se clasifica en formas primarias y formas secundarias. El linfedema secundario ocurre como resultado de obstrucción del flujo linfático por mecanismos conocidos como por ejemplo filariasis, sílice, obstrucción por masas proximales, mecanismos posquirúrgicos (por ej mastectomía), y fibrosis secundaria a infecciones crónicas.

El linfedema primario se divide en tres grupos basado en la edad de comienzo. (1)


1) El linfedema congénito que está presente al nacimiento y asociado a una historia familiar dominante autosómica es llamado enfermedad de Milroy. (2)
2) El linfedema precoz también llamado enfermedad de Meige, ocurre después del nacimiento pero antes de los 35 años; la edad de inicio es generalmente la adolescencia. (3)
3) El linfedema tardío, que ocurre en individuos de más de 35 años.


De los pacientes con linfedema primario, 10% tienen enfermedad de Milroy, 80% tienen enfermedad de Meige, y 10% tienen linfedema tardío.

Patofisiología.

La hipoplasia, dilatación, y tortuosidad de las estructuras linfáticas, caracterizan al linfedema primario. El fallo en un adecuado clearence de líquido linfático lleva a la acumulación de proteínas en el líquido extracelular. De esta manera se estimulan los fibroblastos, y la inflamación se transforma entonces en organizada, y con edema duro que no deja godet. La obstrucción del flujo linfático normal predispone al paciente a infecciones recurrentes con estreptococos o estafilococos. Esas infecciones causan mayor destrucción linfática y predisponen a los pacientes a episodios prolongados de linfedema e infección bacteriana recurrente. (4)
Un receptor tirosin-kinasa específico de vasos linfáticos ha sido reportado como anormalmente fosforilado en pacientes con enfermedad de Milroy. El gen para esta enfermedad, receptor 3 del factor de crecimiento endotelio vascular, VEGFR3 (FLT4) (5,6), ha sido mapeado en la región telomérica del cromosoma 5q, en la región 5q34-q35. (7) El VEGFR3 es expresado en las células endoteliales linfáticas del adulto. Estudios en ratones transgénicos con sobreexpresión de VEGFR3 ligando demuestra la formación de nuevos linfáticos hiperplásicos.
La inducción de este gen puede proveer un potencial target para intervenciones futuras en esta población de pacientes.

Frecuencia

El linfedema primario ocurre con una incidencia de 1 en 10.000 individuos. La enfermedad de Milroy es heredada como una condición autosómica dominante de penetración variable. No se ha observado tan frecuentemente como el linfedema precoz (enfermedad de Meige), que constituye el 80% de los casos de linfedema primario.

Morbi/mortalidad.

El linfedema primario usualmente no progresa. La condición se estabiliza después de varios años de actividad.
Los pacientes pueden tener celulitis estreptocóccica recurrente y linfangitis, con subsecuentes hospitalizaciones para terapia antibiótica parenteral.
Una complicación rara es la aparición de linfangiosarcoma o angiosarcoma en paciente con linfedema persistente. (8) Algunos pacientes pueden desarrollar enteropatía perdedora de proteínas y compromiso visceral. La ascitis quilosa y el quilotórax raramente ocurren.

Clínica

El edema ocurre al nacimiento en el caso de la enfermedad de Milroy. Es firme al tacto aunque una presión sostenida puede dejar godet. La temperatura de la piel que cubre el proceso está aumentada.
El miembro inferior derecho está preferentemente afectado en la enfermedad de Milroy. Generalmente el edema afecta el dorso del pie y no se extiende más allá del nivel de la rodilla.
Los pacientes pueden tener celulitis recurrente, papilomatosis, venas de gran calibre. (9)
El hidrocele fue la segunda manera de presentación más común después del edema en hombres con enfermedad de Milroy.
Usualmente, varios miembros de la familia tienen historia de linfedema congénito en el caso de la enfermedad de Milroy.
También es común que el linfedema primario se asocie a otras anomalías y trastornos genéticos como el síndrome de las uñas amarillas, el síndrome de Turner, el síndrome de Noonan, xantomatosis, (9) hemangiomas, neurofibromatosis tipo 1, linfedema distiquiasis, (10,11) síndrome de Klinefelter, ausencia congénita de uñas, trisomía 21, trisomía 13, y trisomía 18. El raro trastorno linfedema distiquiasis se caracteriza por la presencia de doble fila de pestañas asociado a linfedema de brazos y piernas. Se caracteriza por ser un síndrome heredado autosómico dominantepor mutación del gen FOX2. (12)

Examen físico

El síntoma más tempranos del linfedema es el edema duro que no deja godet, más comúnmente en las extremidades. Pueden estar también comprometidos la cara, el tronco, y los genitales.
La parte distal de las extremidades son afectadas inicialmente, seguidos por el avance proximal.
Los pacientes tienen eritemadel área afectada, que adopta aspecto de piel de naranja y edema leñoso.
A largo plazo, en algunos pacientes puede ocurrir elephantiasis nostra verrucosa (ENV), que es una apariencia en placas de consistencia pétrea (adoquín), hiperqueratósicas, papilomatosas, preferntemente en la zona de la cresta tibial anterior. Las placas de ENV puede cubrirse con una cáscara (costras) debilmente adherentes que pueden rezumar un líquido claro maloliente.
Las fisuras, úlceras, solución de continuidad de la piel y la linforrea pueden ser vistos. La sobreinfección es común.

Causas

Como se dijo antes, el linfedema primario se divide en tres tipos principales, distinguidos en base a la edad de inicio. Los tres son causados por anormalidades congénitas del sitema linfático, aunque esos defectos pueden no ser clínicamente evidentes hasta etapas más tardías de la vida. Además, el linfedema primario puede estar asociado a otros trastornos genéticos.
El linfedema congénito, también conocido como enfermedad de Milroy, es, como se dijo un trastorno autosómico dominante del sistema linfático que se manifiesta entre el naciemiento y la edad de 1 año. A menudo es debido a canales linfáticos anaplásicos. El edema de la extremidad inferior es más comúnmente bilateral, deja godet al principio, y es no doloroso. Esta condición puede estar asociada a mutación que inactiva el VEGFR3.
Se asocia a celulitis, venas prominentes, linfangiectasias intestinales, uñas de pies levantadas, e hidrocele. (16,17)
El linfedema precoz, también conocido como enfermedad de Meige, es la más común de los linfedemas primarios. Setenta por ciento de los casos es unilateral. Generalmente se debe a hipoplasia de los canales linfáticos. Esta condición, a menudo se manifiesta más a menudo alrededor de la menarca, sugiriendo que los estrógenos juegan un rol en su patogénesis.
El linfedema tardío, se manifiesta más tardíamente en la vida, usualmente en personas de más de 35 años. Se considera secundario a un defecto en las válvulas linfáticas, resultando en una incompetencia valvular. Es difícil determinar si este trastorno sea congénito o adquirido.

Diagnóstico diferencial

Celulitis.
Manifestaciones dermatológicas de edema cardiogénico crónico.
Manifestaciones dermatológicas del edema de causa renal.
Erisipelas.
Filariasis. Linfangioma.
Mixedema pretibial. Tromboflebitis.
Insuficiencia venosa.
Otros problemas a considerar: Trombosis venosa profunda, hipoalbuminemia.

Metodología de estudio.

Análisis de sangre y orina completos, o biopsia de tejidos no son necesarios para el diagnóstico de linfedema, sin embargo, tales tests, ayudan a definir causas de linfedema secundario cuando la etiología no es clara.

Imágenes.

Las imágenes tampoco son necesarias para hacer el diagnóstico, aunque pueden ser usadas para evaluar la permeabilidad del sistema linfático.

Linfografía: aunque en una época era el método de primera línea para el estudio del linfedema, es una técnica invasiva que hoy ya casi no se usa debido a sus potenciales efectos adversos.

Linfoscintigrafía: es un nuevo criterio standard para medir el sistema linfático. Permite la visualización detallada de los canales linfáticos con mínimo riesgo. La anatomía, y las áreas obstruidas pueden ser visualizadas.



















Figura: Linfoscintigrafía.






La ultrasonografía puede ser usada para evaluar el sistema venoso y linfático. Puede identificarse cambios estructurales y volumétricos dentro del sistema linfático, y además, permite descartar trombosis venosa profunda.

Otros tests: una biopsia debe llevarse a cabo si el diagnóstico no es claro, o si áreas de linfedema crónico impresionan como sospechosas, o si hay áreas de ulceración crónica.
Los hallazgos histológicos muestran hiperqueratosis con áreas de paraqueratosis, acantosis, y edema dérmico difuso con espacios linfáticos dilatados.

Tratamiento.

El tratamiento de los pacientes con linfedema hereditario está primariamente dirigido contra la prevención de la infección y el control de las complicaciones locales del miembro inflamado.
Estudios en ratones sugieren que la sobreexpresión del VEGFR3 ligando estimula el crecimiento de vasos linfáticos funcionales.
El ejercicio y la elevación de la extremidad promueve el movimiento de líquidos desde la extremidad inferior.
Las medias elásticas y vendajes son aplicados estableciendo un gradiente de presión desde distal a proximal.
El masaje suave o la compresión neumática pueden ser usados.
Una higiene adecuada de la piel, con humectantes previenen el resecamiento y agrietado de la piel, y de subsecuentes infecciones bacterianas.
Uso de antibióticos antiestreptocóccicos para tratar celulitis. Profilaxis antibiótica con penicilina benzatínica en bajas dosis puede ser usada intermitentemente para prevenir celulitis. Los antibióticos usados como profilaxis deben tener buena cobertura contra Streptococcus pyogenes.

Tratamiento quirúrgico

En la enfermedad de Milroy hay maniobras quirúrgicas que se han intentado pero ninguna ha tenido mayor éxito.
La escisión de tejidos fibróticos subcutáneos ha sido descripto.

Fuente:
Kathleen M Rossy, MD, Staff Physician, Department of Dermatology, New York Medical College, Metropolitan HospitalDisclosure: Nothing to disclose.
Coauthor(s)
Noah S Scheinfeld, MD, JD, FAAD, Assistant Clinical Professor, Department of Dermatology, Columbia University; Consulting Staff, Department of Dermatology, St Luke's Roosevelt Hospital Center, Beth Israel Medical Center, New York Eye and Ear Infirmary; Private PracticeNoah S Scheinfeld, MD, JD, FAAD is a member of the following medical societies: American Academy of Dermatology Disclosure: Optigenex Consulting fee Independent contractor
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Abby S Van Voorhees, MD, Assistant Professor, Director of Psoriasis Services and Phototherapy Units, Department of Dermatology, University of Pennsylvania School of Medicine, Hospital of the University of PennsylvaniaAbby S Van Voorhees, MD is a member of the following medical societies: American Academy of Dermatology, American Medical Association, National Psoriasis Foundation, Phi Beta Kappa, Sigma Xi, and Women's Dermatologic Society Disclosure: Amgen Honoraria Consulting; Astellas Grant/research funds Other; Abbott Honoraria Consulting; Genentech Honoraria Consulting; Incyte Grant/research funds Other; Centocor Honoraria Consulting; Warner Chilcott Consulting; Merck Salary Review panel membership
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Ateneo Hospital Pintos 19/08/2009. Paciente varón de 49 años con oftalmoplejía dolorosa.

Paciente varón, 49 años de edad.

Antecedentes: Traumatismo facial hace aproximadamente 15 años con secuela que evidencia limitación en la movilidad del surco nasogeniano derecho.
Refiere "cefaleas a repetición" adjudicando su causa a sinusitis crónica.

El día 18/07/09 el paciente concurre al hospital refiriendo haberse despertado con dolor a nivel del ángulo interno del ojo izquierdo, diplopía y disminución de la agudeza visual.

Examen físico: Paciente lúcido, leve ptosis palpebral izquierda con enlentecimiento del reflejo fotomotor, se objetiva limitación en la movilidad (aduccion) de ojo izquierdo. Resto de los pares s/p. No presenta otro signo de déficit motor ni sensitivo. Taxia s/p. Reflejos osteotendinosos + y simétricos.
Sin signos meníngeos

TAC de cerebro : Sin evidencia de sangrado, ni lesión isquémica.
Rx senos paranasales: s/p
Se encuentra pendiente RMN de cerebro con angioRMN
Laboratorio
18/07/09: HTO 44%, Glóbulos Blancos 6700 mm, Glucemia 103 mg%, Na 140 mmol/l, K 4,47 mmol/l, Urea 38 mg%, Creatinina 0,80 mg%, coagulograma normal.

21/07/09 PTOG: Ayunas 94 mg%. 120 min 134 mg %

Evolución:

A las 12 horas del comienzo de los síntomas el paciente ya no refiere diplopía, no presenta ptosis ni otro signo de foco, persistiendo por 48 hs cefalea fronto parietal bilateral.
RMN con angio-RMN
Quiste mucoso en seno maxilar derecho
Resto s/p

Se interpretó el cuadro como una oftalmoplejía dolorosa


Diagnósticos diferenciales de oftalmoplejia dolorosa.

1) Traumáticas:

2) Vasculares:
* Aneurisma intracavernoso de la arteria carótida
* Aneurisma de la arteria cerebral posterior
* Fístula Carótida-cavernosa
* Trombosis de la arteria comunicante posterior
* Disección de la arteria carótida

3) Neoplásicas:
* Tumor primario cerebral
* Adenoma pituitario
* Meningioma
* Craneofaringioma
* Cordoma,
* Metástasis
* Linfoma
* Mieloma Múltiple

4) Inflamatorias e infecciosas:
* Continuidad de Sinusitis
* Mucocele (sphenoid sinus)
* Periostitis
* Abscesos
* Herpes zoster
* Mucormicosis,
* Actinomicosis
* Espiroquetósica
* Treponema pallidium
* Mycobacterium tuberculosis
* Sarcoidosis
* Granulomatosis Wegener's
* Granuloma Eosinofilico
* Tolosa-Hunt syndrome
* Pseudotumor Orbitario

5) Misceláneas:
* Oftalmoplejia Diabética
* Migraña oftalmoplejica
* Arteritis células gigantes

De todas las causas mencionadas en diagnóstico diferencial de oftalmoplejía dolorosa, la opinión de la sala en este momento se orienta hacia dos entidades como más probables, el síndrome de Tolosa Hunt, y la migraña oftalmopléjica, aunque el paciente sigue en estudio por consultorio externo de Neurología, existiendo algunos estudios pendientes.

Figura:

Representación coronal de ambos senos cavernosos,donde se observa su íntima relación con la arteria carótida, y los nervios craneales III(oculomotor nerve), IV (trochlear nerve), VI (abducens nerve), así como con el nervio óptico y los senos esfenoidales.

Síndrome de Tolosa-Hunt

El síndrome de Tolosa-Hunt (THS) es una oftalmoplejía dolorosa causada por inflamación inespecífica del seno cavernoso o fisura orbitaria superior.
La oftalmoplejia u oftalmoparesia dolorosa es característica de este síndrome.
Puede haber junto a la afectación del tercer par y del trigémino (rama oftálmica, y más raramente de la rama maxilar superior) el compromiso del cuarto y sexto par. El tercer par se puede comprometer en forma incompleta (con o sin afectación pupilar) . El compromiso inflamatorio de los nervios que pasan por el interior del seno cavernoso puede producir el síndrome Horner con miosis y ptosis palpebral incompleta
La combinación de parálisis unilateral oculomotora y el síndrome Horner aumenta la especificidad de localización para el seno cavernoso.
Pruebas de participación de nervio trigeminal son sugeridas por la pérdida del reflejo corneano ipsilateral.
Los pacientes presentan por lo general dolor severo retro-orbital de inicio agudo. Este dolor puede ser descripto como constante. La diplopía es posterior al inicio de dolor (en casos raros, el oftalmoparesia precede el dolor ).
Los pacientes pueden informar sobre la pérdida visual. Esto se observa si la inflamación se extiende hasta el nervio óptico.
Parestesias a lo largo de la frente se produce por el compromiso primera división del nervio trigémino.
El Síndrome de Tolosa-Hunt es en la mayoría de los casos unilaterales, aunque se han descrito casos bilaterales,.
Criterios de la International Headache Society (IHS) para el síndrome de Tolosa-Hunt, incluyen 2 de los siguientes:
* Dolor ocular unilateral de 8 semanas de duración sin haber recibido tratamiento.
* Paresia del tercer, cuarto o sexto par craneal que coincide con el dolor o se presenta dentro de las 2 semanas de inicio del mismo.
* El dolor desaparece dentro de las 48 horas de haber iniciado el tratamiento con corticoides
* Exclusión de otras patologías por neuroimagenes, que puede incluir la angiografía (no obligatoriamente)


Migraña oftalmopléjica

Este tipo de migraña puede ocurrir por primera vez sobre el trasfondo de una migraña común o con aura, pero también puede desarrollarse de novo.
Ha sido descrita preferentemente en la infancia, pero también puede comenzar en la 4ª ó 5ª década de la vida. El patrón habitual consiste en ataques recurrentes.
Cada episodio comienza con un dolor retro-orbitario unilateral, a menudo acompañado por vómitos, prolongándose de 1-4 días.
Durante la etapa dolorosa puede aparecer ptosis homolateral al dolor, que en algunas horas progresa hasta una parálisis completa del III par. Raramente, se afectan el VI par o la división oftálmica del nervio trigémino. El defecto neural puede permanecer desde horas hasta varios meses. La naturaleza focal da lugar, a menudo, a complejas investigaciones para descartar preferentemente aneurismas de la carótida o de la arteria comunicante posterior, pero usualmente no se objetiva ninguna anormalidad.
Una posible explicación sería la presencia de edema de la pared de la arteria carótida en la región del seno cavernoso. El pronóstico, en cuanto a recuperación, suele ser favorable, salvo que los ataques ocurran con mucha frecuencia.
La IHS ha elaborado unas referencias para la migraña oftalmopléjica, que incluyen la descripción de las algias y los criterios diagnósticos:

Descripción
Ataques repetidos de cefalea asociadas con paresia de uno o más pares craneales oculares, en ausencia de lesiones demostrables.

Criterios diagnósticos

A) Cuando menos dos ataques que cumplan B.

B) Cefalea superpuesta con paresia de uno o más pares craneales III, IV, VI.

C) Las lesiones paranasales deben ser descartadas con investigaciones apropiadas.

El diagnóstico diferencial debe establecerse preferentemente con procesos del seno cavernoso incluido el síndrome de Tolosa-Hunt, tumores de la hendidura esfenoidal, procesos selares y paraselares, tumores, pseudotumores y miositis orbitarias, malformaciones vasculares incluidas fístulas carótido cavernosas, aneurismas de las arterias comunicante posterior o de la cerebelosa antero-superior, mononeuropatías de pares craneales (diabetes, vasculitis, etc.) y la hipertensión intracraneal benigna (pseudotumor cerebri)

Presentó
Dra Belén Tillet

Médica de planta del Servicio de Clínica Médica, e Instructora de Residentes de Clínica Médica del Hospital Pintos de Azul.

Una interacción estresante.

En este ejercicio clínico se presenta un caso que es discutido por un médico internista al que se le van proporcionando datos de la historia clínica en forma secuencial, y este analiza el cuadro a la luz de los nuevos elementos, de una manera análoga al proceso diagnóstico en la práctica real de la medicina

Un hombre de 52 años fue traído al hospital debido a letargia y cefalea.

Él tenía antecedentes de cefaleas leves, intermitentes y de pirosis, pero este episodio de cefalea era peor que lo usual, tenía localización retroorbitaria izquierda y occipital, en los últimos 2 días. No había antecedentes de trauma, fotofobia, o vómitos, y su única medicación era pseudoefedrina y aspirina, que había tomado esa mañana. Él también describió recientes crisis de pirosis y “pesadez” en lado izquierdo de tórax y hombro izquierdo, que no tenían relación con los esfuerzos, ni con la posición del cuerpo, ni con la ingestión de alimentos, y que se resolvía espontaneamente después de 5 a 10 minutos.

No tenía actualmente dolor en tórax, hombro, dorso, y no tenía dificultad respiratoria.

Me procupa la combinación de cefalea y letargia, me viene a la mente un tumor cerebral, pero no puedo establecer una relación entre cefalea y ardor epigástrico, a menos que una neoplasia gastrointestinal haya metastizado a cerebro. En general, las cefaleas frontales no ayudan en la localización de una patología intracraneal, mientras que la cefalea occipital, más probablemente se origina en fosa posterior, y el dolor retroorbitario puede ser causado por un proceso ocular, intracraneal anterior, o de la región cervical alta. La pseudoefedrina puede elevar la presión arterial o exacerbar una hipertensión ya existente, y puede ahora estar causando que un aneurisma intracraneal esté sangrando, en cuyo caso, la aspirina puede ser peligrosa. La pirosis puede ser una manifestación atípica de isquemia miocárdica. En este punto, necesito más información acerca de factores de riesgo, condiciones predisponentes para enfermedades gastrointestinales o cáncer (tal como por ejemplo ser japonés), y síntomas vsitos con los procesos neurológicos, incluyendo migrañas, y especialmente aneurismas.

Un electrocardiograma (ECG) de 12 derivaciones obtenido durante una breve pausa en el interrogatorio se muestra en la Figura 1.

El ECG es alarmante. Yo asumo que este paciente tiene infarto de miocardio. Pero quisiera descartar que no tenga un frote pericárdico, o buscar signos de disección aórtica, tales como insuficiencia aórtica o diferencia de presión en ambos brazos, ya que por otro lado, puede ser candidato a terapia trombolítica. Yo ordenaría inmediatamente enzimas cardíacas.

La esposa del paciente dijo que éste era un experimentado pescador, y reportó que 2 horas antes él había tenido un episodio de confusión acerca de que tipo de pez era el que había pescado en una reciente excursión de pesca. Una hora antes de la internación, había tenido un episodio de pirosis mientras estaba acostado mirando televisión. Veinte minutos después, el episodio de pirosis se resolvió, y ella lo había visto tomándose la cabeza, quejándose de cefalea que se hizo más intensa, agregándose respiración agitada de varios minutos de duración y de un estado de “no respuesta”. Ella no observó ninguna actividad convulsiva o incontinencia. Cuando llegó la ambulancia pocos minutos más tarde, el paciente estaba despierto, dijo sentirse bien, y protestó contra la necesidad de una evaluación médica.

La severidad de la cefalea no es congruente con una convulsión focalizada. La brevedad del episodio y la confusión precediendo al dolor me hace procupar por un problema cortical o del lóbulo temporal, más que una hemorragia subaracnoidea. Puede este paciente tener enfermedad renal poliquística? (una condición en que el 10% de los pacientes tienen aneurismas intracraneales asociados). Esto podría explicar tanto el disconfort abdominal y la hipertensión, que más tarde contribuya a enfermedad isquémica miocárdica y a sangrado por un aneurisma subaracnoideo.
Me parece que en términos de diagnóstico, hay tres categorías anatómicas (gastrointestinal. Neurológica y cardiovascular) que deben considerarse. La navaja de Occam se puede aplicar a esta situación. Existe un diagnóstico que pueda explicar todos los síntomas y signos del paciente? Es la pirosis un síntoma de isquemia cardíaca? o de algún otro problema? Expuso su última excursión de pesca al paciente a haber contraido enfermedad de Lyme, una infección por vibrio, o hepatitis? Estoy ansioso por conocer factores de riesgo cardiovascular, y consumo de alcohol, y escuchar los hallazgos del examen físico.

El paciente fumaba cigarrillos, pero no tenía antecedentes de enfermedad cardíaca, diabetes, hipertensión, ni de otros problemas médicos, ni procedimientos quirúrgicos. No hacía actividad física regularmente, y desconocía sus niveles de colesterol. Su madre tenía diabetes tipo 2, y su padre había tenido un stroke a los 48 años, y murió de un infarto de miocardio a los 74 años. El paciente no tomaba alcohol, no tomaba medicamentos regularmente, no tenía alergias, y no tenía ECG previos.
En el departamento de emergencias, el paciente estaba alerta y orientado. Estaba acostado, en silencio con sus ojos cerrados, ofreciendo poca información, pero aún así, hacía caso a las instrucciones, y contestaba todas las preguntas adecuadamente. La telemetría mostró ritmo sinusal sin actividad ectópica. La temperatura del paciente era de 36,5ºC; la tensión arterial de 147/89 mm Hg; pulso 80 por minuto; respiraciones 16 por minuto; saturación de oxígeno 96%, mientras respiraba aire ambiente. La piel estaba caliente y seca, y no había signos de trauma encefálico. Las pupilas y el fondo de ojo eran normales excepto los bordes de ambas papilas, que no se veian bien. No había rigidez de nuca, los pulsos carotídeos eran normales bilateralmente, sin soplos, y no había ingurgitación yugular. El examen cardíaco era normal, había rales en la base del pulmón izquierdo, el abdomen era normal, no se palpaban masas. Las extremidades eran normales, el examen rectal reveló un tono normal, con investigación de sangre negativa en materia fecal. No había signos de foco neurológico.

Si el examen del fondo de ojo es preciso, es muy preocupante. Yo estoy preocupado por la posibilidad de aneurisma retroorbitario, infarto de miocardio con embolismo cerebral, cáncer gástrico metastásico, una lesión de lóbulo temporal, y aún un glaucoma de ángulo cerrado. No sabemos si el paciente tiene síndrome de Marfan, o está en un grupo de riesgo de presentar necrosis quística de la media, ambas condiciones, predisponentes a aneurismas de aorta ascendente y disección aórtica. El paciente debe ser monitoreado y tratado como si tuviera un infarto de miocardio, mientras se ordenan estudios. Una TAC probablemente requerirá trasladar al paciente, así que yo esperaría el hematocrito, y la Rx de tórax para ver la silueta cardíaca para descartar ensanchamiento de aorta.

Al paciente se le indicó un plan de 2 litros de oxígeno por máscara, parches de nitroglicerina, y 2 mg de morfina intravenosa. Veinte minutos más tarde, un segundo ECG no tenía cambios. Se obtuvo una Rx de tórax con equipo portátil fue normal, así como análisis completos de laboratorio, hemograma, electrolitos, creatinina, glucosa, y coagulación. La CPK era de 78 U/litro (normal 28 a 271); la fracción miocárdica (CK-MB) era de 15,4 ng/ml (normal, 0 a 7).

Con su historia clínica, a pesar de haber evidencias de infarto de miocardio, no administraría trombolíticos ahora, aunque los reconsideraría más tarde. El relativamente pequeño beneficio de la lisis de un trombo coronario, es contrapesado aquí con el riesgo que esas drogas tienen, en un paciente en quien se sospecha disección aórtica o ruptura de aneurisma subaracnoideo. Yo ordenaría ahora una TAC, trasladando al paciente monitoreado y con un médico que lo acompañe en el procedimiento. Aunque raras, las vasculitis sistémicas, o los estados hipercoagulables pueden también explicar muchos de los síntomas de este paciente.

Una TAC de cerebro sin medio de contraste mostró sangre uniformemente distribuida a lo largo de los surcos, con hidrocefalia leve, pero sin sangre intraventricular o efecto de masa; se hizo diagnóstico de hemorragia subaracnoidea. Las anomalías ECG se consideraron fenómenos secundarios a la enfermedad del sistema nervioso central, o a un infarto anterolateral concurrente, asociado a la hemorragia subaracnoidea.

Los cambios electrocardiográficos, no son característicos de la hemorragia subaracnoidea. Lo que se ve habitualmente es profundas ondas T invertidas en forma de pala a lo largo del precordio, por lo que en este caso yo no consideraría la posibilidd de fenómenos secundarios, sino que creo que el infarto de miocardio anterolateral es una posibilidad cierta. Los agentes trombolíticos y los anticoagulantes quedan totalmente descartados, y aún la aspirina que el paciente tomó esta mañana es preocupante. El diagnóstico diferencial de la hemorragia subaracnoidea de este paciente incluye un aneurisma aislado, o asociado a enfermedad renal poliquística, y malformación arteriovenosa, vasculitis, y quizás un stroke hemorrágico causado por la ruptura de un aneurisma micótico o embolización desde un trombo mural o una válvula infectada. Los cultivos de sangre ayudarían a evaluar esta última posibilidad. Porqué alguien tendría tanto un infarto de miocardio como una hemorragia subaracnoidea?

Otro ECG, llevado a cabo 3 horas después de la llegada del paciente es mostrado enla Figura 2.

Cuál es el diagnóstico?

Las ondas Q en V1 y V 2 pueden ser debidas a infarto de miocardio en curso, que coincidiría con la elevación de la CK-MB. Sin embargo, ahora hay cambios en V3 hasta V6, que ahora sí, recuerdan los cambios secundarios a hemorragia subaracnoidea. Una disección de aorta torácica es ahora improbable aquí, debido a que la disección usualmente causa infarto de miocardio inferior por oclusión de la coronaria derecha. Yo usaría nitritos para mantener la presión arterial baja, así como betabloqueantes. Se necesita ahora una angiografía cerebral.

El ECG se consideró como infarto agudo de miocardio coincidente. Se continuó con oxígeno y nitritos, y se le agregó metoprolol en dos dosis intravenosas, pero la aspirina fue retirada, y no se le administraron ni trombolíticos ni heparina. El paciente fue transferido a una unidad de cuidados intensivos. Se comenzó nimodipina (60 mg/6 horas), y se obtuvo un ecocardiograma que mostró disquinesia del apex ventricular izquierdo. Veinticuatro horas después de la presentación, la concentración de CK alcanzó un pico de 1499 U por litro y la fracción CK-MB de 111 ng/ml. Los valores siguientes fueron normalizándose.
Se realizó un cateterismo cardíaco que mostró una arteria descendente anterior izquierda ocluída en su tercio medio con alto grado de obstrucción proximal de la primera diagonal y de la circunfleja. La coronaria derecha tenía una enfermedad moderada a nivel proximal con buenas colaterales a la descendente anterior izquierda. La angiografía cerebral confirmó la presencia de un aneurisma roto en la punta de la basilar, que fue tratada con coils. Desarrolló leve rigidez de nuca con hidrocefalia. Algo de líquido cefalorraquídeo fue removido para aliviar esta condición, y el paciente se mantuvo estable durante el resto de la internación.

Hay alguna condición que cause tanto hemorragia subaracnoidea e infarto agudo de miocardio? Yo repetiría el examen físico y el ecocardiograma. Aún estoy preocupado por probable endocarditis, vasculitis, y riñón poliquístico.

Seis semanas después del evento inicial, el paciente no había presentado nueva sintomatología torácica, pero su ECG (Figura 3) continuó mostrando ondas Q, con profundas ondas T invertidas en cara anterior. Después de 2 meses , otro ecocardiograma mostró una anormalidad en la motilidad apical, vista previamente pero con función cardíaca normal. Un SPECT con talio en esfuerzo, mostró un defecto de perfusión transmural fijo apical. También se vió un defecto anteroapical parcialmente reversible a las cuatro horas. El paciente fue mantenido con un régimen de metoprolol (50 mg/2 veces por día) sin aspirina. Se programó una angiografía de control.

Esos cambios en el ECG pueden ser de origen cerebral, pero no se cuanto dura ese patrón. El paciente obviamente tuvo también infarto de miocardio, y el tratamiento es ahora sencillo. Yo todavía estoy perplejo de como este paciente tuvo simultaneamente 2 enfermedades graves, ambas con riesgo vital.

Comentario:

Este paciente parece haber tenido un infarto de miocardio agudo transmural (onda Q) simultaneamente con hemorragia subaracnoidea.

Así, es comprendida la estupefacción de el médico que analizó el caso. Por el contrario hay muchos casos publicados en que un patrón de injuria no-Q han sido descriptos junto a una cantidad de otros hallazgos inespecíficos en el ECG y en el ecocardiograma asociados a hemorragia subaracnoidea. (1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17,18,19,20,21,22,23,24,25,25,27,28,29,30,31,32,33). Aunque no comunes, también han sido descriptos cambios ECG que transitoriamente simulan infarto de miocardio. (14,15,16,17,18,19,20)

En este paciente, la relación entre el infarto de miocardio y la hemorragia subaracnoidea es incierta. Aunque es posible que los dos eventos clínicos puedan haber ocurrido simultaneamente por azar, esto parece improbable por una cuestión de intuición. El médico que analizó el caso estuvo tamnién inclinado a buscar un diagnóstico unificante.
Este caso también ilustra las dificultades encontradas cuando uno intenta interpretar las anormalidades ECG en el contexto de una enfermedad intracraneal aguda. (1,2)

El estímulo neural cerebro-cardíaco condujo predominantemente a trastornos de la repolarización?

Existe un grado variable de isquemia o injuria cardíaca estructural?

Las anomalías ECG asociadas a hemorragia subaracnoidea ocurren frecuentemente. (3,4,5,6,7) El hallazgo más común es la onda T plana o invertida, depresión o elevación del segmento ST, prolongación del intervalo QT corregido (QTc), prominentes ondas U positivas o invertidas y una variedad de bradiarritmias o taquiarritmias. (1,2,3,4,5,6,7,8,9,10)

Esos cambios son a menudo transitorios pero pueden persistir tanto como 8 semanas, y el paciente puede tener más de una anormalidad en el tiempo. (3,4,7) El patrón ECG que es considerado más específicode hemorragia subaracnoidea tiene inversión de onda T ancha, con un QTc largo (Figura 3).

Cualquiera sea el patrón observado inicialmente, las alteraciones típicamente muestran resolución en el tiempo. Las ondas Q son infrecuentes, y no hay reportes del patrón clásico de infarto agudo de miocardio.

No hay relación consistente entre las anormalidades ECG en la hemorragia subaracnoidea y la injuria o isquemia cardíaca actual. (1,4) Los cambios ECG son reportados en pacientes con más severo cuadro neurológico, o cuando en la autopsia se encuentra daño miocárdico. (3,11) Sin embargo, el patrón de injuria miocárdica descripto es usualmente un pequeño foco hemorrágico

o necrótico, disperso en el ventrículo izquierdo, que no sigue una distribución vascular, y que es fácilmente pasado por alto en la macroscopía o en la microscopía si solo se examinan algunos cortes. (11,12,13) Aún cuando el ECG simula los cambios del infarto de miocardio, las arterias coronarias están permeables, y la anatomía miocárdica es normal. (14,15,16,17,18,19,20,21)
Las anormalidades en el ecocardiograma obtenidas durante una hemorragia subaracnoidea pueden a veces mostrar hipoquinesia global o segmentaria. Puede verse también aquinesia miocárdica y trombosis mural. (6,15,19,22,23) El grado de disfunción cardíaca evidenciado en el ecocardiograma está más cercanamente asociado a la severidad de la hemorragia subaracnoidea y al status neurológico que los cambios del ECG. (6,23) Una CK-MB elevada es reportada en 40 a 50% de los casos; el nivel de CK total también está elevado. (7,24,25,26); y el “timing” de aparición, y la curva enzimática son similares a las vistas en el infarto de miocardio. (25) La mayoría de los pacientes, (25) pero no todos, (7,26) quienes tienen niveles de CK-MB elevados tienen un ECG que sugiere injuria cardíaca. Cuando se han llevado a cabo autopsias, ni los niveles de CK-MB elevados, ni las alteraciones en la motilidad parietal en los ecocardiogramas se asociaron a infarto transmural o enfermedad de arteria coronaria, (14,15,23) aunque se ha visto injuria miocárdica “parcheada”.(23)

Muchos investigadores han implicado la vía de la injuria mediada por catecolaminas liberadas por estímulo neural, así como a elevado nivel de catecolaminas circulantes, en el desarrollo de anormalidades ECG, enzimática y anormalidades cardíacas vistas en la hemorragia subaracnoidea. (9) La apariencia histológica y las anomalías ECG son similares a las observadas en animales hiperadrenérgicos (11,27), así como pacientes con feocromocitoma, o que reciben infusiones de norepinefrina antes de la muerte. (28) Además, cambios de repolarización similares en el ECG, inducidos por estimulación de centros posterolaterales del hipotálamo afectados a a regulación autonómica, (11,29) fueron prevenidos por sección espinal. (31) También es interesante que la hemorragia e infarto hipotalámico en pacientes con hemorragia subaracnoidea, son encontrados frecuentemente en pacientes que en la autopsia muestran daño micárdico. (9,30)
Esos, y otros estudios han conducido a la especulación de que la hemorragia subaracnoidea puede causar disfunción hipotalámica por una variedad de posibles mecanismos. (8,9,23,30,31) La disfunción hipotalámica, a su vez, puede resultar en una excesiva producción de catecolaminas y aumento del tono autonómico. El resultado final sería hipertensión arterial, aumento de las demandas de oxígeno, y, quizás, vasoespasmo, o insulto tóxico directo sobre las células, todo ello conduciendo a las anormalidades características en el ECG, ecocardiograma, alteraciones enzimáticas, e histopatológicas del tejido miocárdico.

Es posible que otros mecanismos estén implicados, tales como disregulación vagal, (18,32) disbalance electrolítico, (10) hipercortisolismo, o activación del sistema renina-angiotensina. (9) Una influencia neurogénica directa sobre el ECG no ha sido descartada; tal efecto sería análogo al concepto de edema pulmonar neurogénico, (22,33,34) en que, presumiblemente, no pueden demostrarse anormalidades cardíacas.
La idea que la hemorragia subaracnoidea causa predominantemente alteraciones funcionales cardíacas ha evolucionado a la noción de que el estímulo neural cerebro-cardíaco y la respuesta de stress por catecolaminas a menudo causan daño real, aunque inespecífico del miocardio. Hemorragias subaracnoideas mayores, y peor disfunción neurológica se asocian a mayor injuria miocárdica. La distribución no uniforme de este daño cardíaco puede explicar porqué, el ECG, las enzimas cardíacas, y las alteraciones de la motilidad parietal, son variables.

En el paciente presentado aquí, parece probable que la hemorragia subaracnoidea fue el evento inicial, con injuria cardíaca secundaria, que ocurrió en forma de infarto transmural, sólo debido a enfermedad coronaria preexistente que no resistió a tal carga de stress.

Fuente
From the Department of Emergency Medicine, Kaiser Permanente Medical Center, Richmond, Calif. (D.S.P.); the Department of Medicine, Veterans Affairs Medical Center, San Francisco (L.T.); and the Department of Medicine, School of Medicine, University of California, San Francisco (D.S.P., L.T.).
Address reprint requests to Dr. Pine at the Department of Emergency Medicine, Kaiser Permanente Medical Center, 901 Nevin Ave., Richmond, CA 94801-3195.

Clinical Problem-Solving

"A Stressful Interaction"
Daniel S. Pine, M.D., and Lawrence Tierney, M.D.

Volume 334:1530-1534
June 6, 1996
Number 23

"The New England Journal of Medicine"

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Paciente varón con artritis reumatoidea y linfadenopatías.

Viviany Taqueti (Harvard Medical School): Un hombre de 46 años fue visto por el servicio de onco-hematología de una clínica oncológica debido a anorexia y linfadenopatías generalizadas.
El paciente tenía antecedentes de artritis reumatoidea pero había estado por otro lado bien hasta 1 mes antes, cuando desarrolló gradualmente un cuadro de linfadenopatías en su cuello, axilas, e ingles, asociado a odinofagia y pérdida del apetito pero sin pérdida de peso.
Aproximadamente 1 semana antes de la evaluación comenzó con fatiga, náuseas, distensión abdominal, diarrea, y tos productiva de esputo blanquecino. En el examen, su médico de cabecera, 5 días antes de su evaluación actual, encontró con una TA de 118/70 mmHg, pulso de 108 latidos por minuto, temperatura de 37,3 ºC, y la saturación de oxígeno era de 98% mientras respiraba aire ambiente. Había lesiones blancas en la lengua lateralmente, y había ganglios linfáticos de hasta 2 cm de diámetro en las regiones submaxilar derecha, cervicales anteriores bilateralmente, cervicales posteriores izquierdas, y ambas regiones axilares. El resto del examen era normal. Los resultados de laboratorio se muestran en la Tabla 1.










Tabla 1. Datos de laboratorio.



Se le prescribió nistatina oral. El paciente volvió al día siguiente con sibilancias y rinorrea purulenta; en el examen físico había dolor a la palpación de los senos maxilares y un exudado seroso detrás de las membranas timpánicas. Las linfadenopatías habían disminuido de tamaño levemente. El tórax estaba claro a la auscultación. Una Rx de tórax reveló prominencia de los hilios y mediastino superior, sugestivo de linfadenopatía, y engrosamiento pleural biapical y cicatrices parenquimatosas bibasales que eran iguales a una Rx de 16 meses antes. Se comenzó tratamiento con levofloxacina.
Al día siguiente, una TAC de tórax, abdomen y pelvis después de la administración de contraste mostró ganglios linfáticos aumentados de tamaño desde 5 mm hasta 2,5 cm de diámetro en las regiones supraclaviculares bilaterales, axilares, hiliares, ilíacos externos e internos, regiones inguinales, mediastino y retroperitoneo. Algunos de los ganglios axilares contenían centros radiolúcidos, sugestivos de necrosis. Había fibrosis pulmonar biapical y basal, y dos nódulos pulmonares subpleurales del lado derecho, cada uno de 9 mm de diámetro. Una densidad redondeada de 2,5 cm de diámetro, estba presente en la región posterior al estómago, y la pared colónica estaba engrosada. El paciente fue derivado al onco-hematólogo.
El paciente no refirió tener dificultad respiratoria ni dolor torácico. La artritis reumatoidea había sido diagnosticada 3 ½ años antes, y se había manifestado como rigidez matinal, dolor articular, e inflamación principalmente en manos y pies, disminución el rango del movimiento en caderas y columna lumbar, además de los tests serológicos positivos. (Tabla 1) A los 18 años el paciente había tenido dolor e inflamación en codo derecho y ambos tobillos; se diagnosticó artritis reumatoidea juvenil. Los síntomas se resolvieron espontaneamente alrededor de los 20 años. Se le mencionó un diagnóstico de espondilitis anquilopoyética en algún momento, pero el paciente no refirió haber tenido dolor lumbar, iritis, úlceras aftosas, disuria o rash. A los 32 años, se le detectó un agrandamiento del bazo (19 cm medido por ecografía) incidentalmente en un examen durante la evaluación de colecistitis aguda; se llevó a cabo colecistectomía y esplenectomía. En el examen patológico, el bazo pesaba 400 grs, con cambios fibrocongestivos e hiperplasia linfoide reactiva. El examen patológico de la biopsia de médula ósea no mostró anormalidades.
Los síntomas de artritis reumatoidea fueron controlados con prednisona, metotrexato, ácido fólico, AINES, y leflunomida. Diecinueve meses antes de esta evaluación, desarrolló lesiones cutáneas en áreas expuestas al sol; el examen de la biopsia de piel mostró cambios consistentes con lupus eritematoso cutáneo subagudo. Se discontinuó el metotrexato, y se agregó hidroxicloroquina; las lesiones de piel se resolvieron. Un año antes de esta evaluación se discontinuaron los corticoides debido a candidiasis oral recurrente.
El monitoreo de laboratorio de rutina reveló recuentos intermitentemente bajos de leucocitos (Tabla 1) Tres meses antes de esta evaluación, el paciente fue referido al onco-hematólogo para evaluación de su neutropenia. EL examen de un frotis de sangre periférica reveló cuerpos de Howell-Jolly; Los tests de anticuerpos para HIV y virus de hepatitis A, B y C fueron negativos; los niveles séricos de calcio, fósforo, proteínas, y albúmina, y los tests de función hepática y renal fueron normales. Un centelleograma hepatoesplénico no mostró evidencias de bazo accesorio.
La neutropenia fue considerada en relación a la medicación del paciente, y se le aconsejó discutir algunos cambios en la medicación con su reumatólogo.
El paciente tuvo ocasionalmente reflujo gastroesofágico que era aliviado por pantoprazol. En la niñez había sido llevada a cabo una amigdalectomía. No tenía alergia a drogas. Había recibido la vacuna antineumocóccica después de la esplenectomía. Estaba casado por más de una década, y siempre había sido monógamo. No fumaba ni tomaba alcohol. Trabajaba como pintor y no había viajado recientemente. No había antecedentes familiares de enfermedades autoinmunes o cáncer hematológico. Los medicamentos incluian hidroxicloroquina, leflunomida, meloxicam, pantoprazol, ácido fólico, y levofloxacina; nunca había recibido antagonistas de factor de necrosis tumoral.
En el examen, la presión arterial era de 120/60 mmHg, y su peso de 68,2 kg. Había ganglios linfáticos agrandados, móviles, indoloros en las regiones cervical, supraclavicular, axilar e inguinal que eran más grandes del lado izquierdo que del derecho: un ganglio axilar del lado izquierdo medía 4 cm de diámetro. El resto del examen era normal. El KPTT y los tests de anticoagulante lúpico fueron normales.
Una semana más tarde, un procedimiento diagnóstico fue llevado a cabo.

Diagnóstico diferencial:

Dr. Nikhil C. Munshi: Puedo ver los estudios de imágenes?

Dr. Subba Digumarthy: La TAC de tórax, abdomen y pelvis, llevada a cabo después de la administración de material de contraste endovenoso mostró ganglios linfáticos agrandados en la fosa supraclavicular, axila, mediastino, así como en las regiones para-aórticas, ilíacas externas, y regiones inguinales (Figura 1A).






Figura 1.
El panel A muestra ganglios linfáticos agrandados (flecha) en ambas axilas. El panel B muestra realce en un nódulo de partes blandas en el lecho de la esplenectomía, consistente con bazo accesorio. El panel C muestra opacidades en vidrio esmerilado en pulmones (flechas) con distorsión arquitectural, hallazgos consistentes con fibrosis pulmonar


Pequeñas áreas del realce de contraste en el centro de algunos ganglios sugestivos de necrosis. El bazo está ausente. En el lecho esplénico hay clips quirúrgicos y una imagen de partes blandas nodular que realza con contraste; esta imagen es compatible con bazo accesorio (Figura 1B).
Hay múltiples opacidades reticulares en los vértices pulmonares, asociados a distorsión y pequeñas bronquiectasias, y opacidades en vidrio esmerilado y reticulares en las bases pulmonares, con distorsión arquitectural, y áreas limitadas de panalización (Figura 1C). Estos hallazgos son consistentes con fibrosis pulmonar, probablemente relacionada a artritis reumatoidea. Hay también algunos nódulos pulmonares dispersos, que pueden ser granulomas, ganglios linfáticos intraparenquimatosos, o tumores. Estos no pueden ser más precisamente estudiodos con otros estudios.

Dr. Munshi: El elemento clínico mayor de este caso es el rápido desarrollo de linfadenopatías generalizadas sistémicas, sin síntomas sistémicos tales como fiebre, sudoración nocturna, o pérdida de peso; un antecedente de reflujo gastroesofágico; enfermedad autoinmune activa tratada con corticoides y metotrexato; y un antecedente de esplenectomía. Un importante elemento de laboratorio es la presencia de una inmunoglobulina sérica monoclonal.
El diagnóstico diferencial consiste en complicaciones de la enfermedad autoinmune de este paciente, incluyendo causas infecciosas y trastornos linfoproliferativos, así como condiciones que mimetizan o están asociadas a trastornos autoinmunes. Es útil considerar el diagnóstico diferencial en ausencia de información provista por la electroforesis de proteínas séricas y la inmunofijación , y así, estrechar la lista de diagnósticos posibles con esos resultados en mente.

Linfomas indolentes:

La presencia de linfadenopatías generalizadas sin síntomas sistémicos prominentes, un hemograma y un recuento de blancos relativamente normal, y una LDH sérica relativamente baja sugieren un linfoma indolente. El más común de estos trastornos es el linfoma folicular. Sin embargo, el relativamente rápido crecimiento de los ganglios de este paciente no es típico del linfoma folicular, y además, es demasiado joven para esta enfermedad, que empieza generalmente en la sexta década.
Este paciente tiene historia de reflujo gastroesofágico, y refirió pérdida del apetito asociado al comienzo de las linfadenopatías. Los linfomas extranodales de la zona marginal del tejido linfoide asociado alas mucosas (linfoma MALT) típicamente afecta el estómago, donde se asocia a infección por Helicobacter pylori; sin embargo, la infección por H pylori no está asociada típicamente asociada a síntomas de enfermedad por reflujo gastroesofágico, y los linfomas que asientan en el contexto de una infección por H pylori, están típicamente localizados en el estómago, y raramente causan adenopatías generalizadas. El linfoma MALT de sitios no-gástricos están frecuentemente asociados a enfermedades autoinmunes, tal como síndrome de Sjögren, y enfermedad de Hashimoto; sin embargo, no están característicamente asociados a artritis reumatoidea, y afectan sitios extranodales tales como las glándulas salivales o la tiroides. La presentación con linfadenopatías de rápido crecimiento sería no común.
El linfoma linfoplasmocítico, típicamente asociado a macroglobulinemia de Waldenström, puede presentarse con linfadenopatías generalizadas, en pacientes que están por otro lado bien, y a menudo tienen una banda monoclonal en la corrida electroforética del suero. Este paciente es joven para tener macroglobulinemia de Waldenström, ya que la edad promedio de comienzo es en la séptima década de la vida, y este trastorno está caracterizado por la presencia de IgM más que IgG monoclonal.

Linfomas agresivos:

La presentación relativamente aguda y el crecimiento rápido de las linfadenopatías aumenta la sospecha de linfoma agresivo, tal como el linfoma difuso B de células grandes, o el clásico linfoma de Hodgkin. Estas enfermedades son más probables que los linfomas indolentes, ya que ocurren en personas relativamente jóvenes, como el paciente en discusión. La apariencia de un área de necrosis central dentro de algunos ganglios linfáticos en la TAC serían más típicos de un linfoma agresivo que de un linfoma indolente.
Los pacientes con una enfermedad autoinmune, tal como este paciente, quien tiene artritis reumatoidea y lupus eritematoso sistémico, tienen riesgo aumentado de presentar linfomas no-Hodgkin agresivos.
Además del riesgo asociado por presentar enfermedades autoinmunes, este paciente puede estar en un estado de inmunodepresión debido a las drogas tales como el metotrexato o antagonistas del factor de necrosis tumoral para tratar sus trastornos autoinmunes. Los pacientes con inmunodeficiencias iatrogénicas, están en riesgo de dearrollar linfomas agresivos, incluyendo tanto linfomas de Hodgkin, como linfomas difusos B de células grandes, que están usualmente asociados al virus de Epstein-Barr. Los linfomas agresivos más a menudo se presentan con linfadenopatías localizadas, más que generalizadas, y cuando la enfermedad está generalizada, el nivel de LDH está generalmente elevado, y los síntomas sistémicos son típicamente más severos que los que tiene este paciente, que a menudo incluyen fiebre, sudoración nocturna, y pérdida de peso. Este paciente ha recibido metotrexato pero no ha recibido antagonistas del factor de necrosis tumoral, y tanto metotrexato como prednisona han sido discontinuados mucho tiempo antes del comienzo de los síntomas del paciente; por lo tanto, un linfoma relacionado con la inmunosupresión parece improbable.

Infecciones:

La inmunodeficiencia debida al uso de metotrexato y corticosteroides puede predisponer a los pacientes a infecciones oportunistas. La tuberculosis, las infecciones virales, y las infecciones fúngicas son posibles en este paciente con linfadenopatías generalizadas y antecedentes de infección, incluyendo candidiasis oral. Sin embargo, la ausencia de fiebre y leucocitosis argumenta contra la presencia de infección sistémica. Aunque los pacientes que toman altas dosis de medicación inmunosupresora tales como corticosteroides pueden no tener fiebre a pesar de infecciones severas, este paciente había discontinuado el uso de prednisona. No hay evidencia serológica de enfermedad viral aguda.

Enfermedad de Castleman:

La enfermedad de Castleman multicéntrica, a menudo resulta de infección con herpes virus humano tipo 8, puede manifestarse como linfadenopatía generalizada, y puede estar asociada a infección por HIV; puede también estar asociado a paraproteína IgG. (1) Anemia, trombocitosis, una eritrosedimentación elevada, hipoalbuminemia, e hipergammaglobulinemia policlonal son comúnmente vistas; aunque la eritrosedimentación de este paciente está levemente elevada, no tiene ninguno de los otros hallazgos descriptos.

Gamapatía monoclonal:

Los resultados de la electroforesis sérica ordenados por el médico de cabecera justo antes de la consulta con el onco-hematólogo mostró una espiga en la región gama, compatible con la presencia de una inmunoglobulina monoclonal. Muchas condiciones (Tabla 2) están asociadas con la presencia en sangre de proteínas monoclonales compuestas de moléculas de inmunoglobulinas intactas, o, menos comúnmente con, tanto cadenas pesadas como cadenas livianas.






Tabla 2
Causas de proteínas monoclonales en suero


Las cadenas livianas libres pueden ser vistas en la sangre junto a moléculas intactas de inmunoglobulinas, o menos comúnmente, solas, particularmente en pacientes con mieloma múltiple. En este caso, la inmunofijación fue reportada como que mostró la presencia de cadenas pesadas gamma, sin las correspondientes cadenas livianas. La presencia de cadenas pesadas libres en sangre, sin cadenas livianas, es diagnóstica de enfermedad de cadenas pesadas. (2,3)
Una molécula de inmunoglobulina está compuesta de dos cadenas pesadas y dos cadenas livianas que están unidas por un puente disulfuro (Figura 2).


Figura 2
Estructura de la molécula de inmunoglobulina en la enfermedad de la cadena pesada.

Una molécula de inmunoglobulina está compuesta por dos cadenas pesadas (H), y dos cadenas livianas (L), unidas por puentes disulfuro (S-S). La región constante de la cadena pesada normal, tiene tres dominios constantes: CH1 es responsable de la unión a la cadena liviana, CH2 es responsable de la unión al complemento, y la CH3 es resposable de la unión al receptor Fc. En ausencia de una cadena liviana asociada, el dominio CH1, se une a las proteínas del shock térmico 78 y se somete a degradación proteosómica; así, las cadenas pesadas libres, no son secretadas normalmente. En la enfermedad de cadenas pesadas, la deleción no-contigua en el dominio CH1 previene tanto la unión de la cadena pesada a la cadena liviana, como la degradación en el proteosoma, y de esa manera se secretan cadenas pesadas libres.
Las deleciones de tamaño variado en las diversas zonas de la cadena pesada (DH), la región de unión de la cadena pesada (JH), y la región variable de la cadena pesada (VH). CDR es la región determinante de la complementariedad, CL es la región constante de la cadena liviana, COOH es carboxilo terminal, JL es la región de unión de la cadena liviana, NH2 es el amino terminal, y VL es la región variable de la cadena liviana.

La región constante de la cadena pesada normal tiene tres dominios (CH1-CH3); de ellos, CH1 es responsable de la unión a la cadena liviana. En ausencia de una cadena liviana asociada, el dominio CH1 se une a la proteína del shock-térmico 78 (hsp 78), y se somete a degradación proteosómica; así, no es secretada. (4)
Las cadenas pesadas normales que no están asociadas con cadenas livianas nunca son detectadas en suero. En la enfermedad de cadenas pesadas, la deleción no contigua en switch de la región CH1 previene la unión a hsp 78 y la degradación en ausencia de cadenas livianas. (Figura 2). (2)
La enfermedad de cadenas pesadas (Tabla 3) es una rara variante de los linfomas de células B que producen una de tres clases de inmunoglobulina de cadenas pesadas: alfa, mu o gamma. (5,6)



Tabla 3
Enfermedad de cadenas pesadas.



La enfermedad de cadenas pesadas alfa, también conocida como enfermedad de intestino delgado inmunoproliferativo, es una forma de linfoma MALT que desarrolla en intestino delgado en adultos jóvenes que viven en pobres condiciones sanitarias (7,8); puede responder en estadios tempranos al tratamiento con antibióticos, y la infección por Campylobacter jejuni ha estado implicado en su patogénesis. (9)
La enfermedad de cadena pesada mu es un trastorno extremadamente raro con hallazgos clínicos que recuerdan a la leucemia linfática crónica, pero con linfocitos vacuolados en la médula ósea. (10) La enfermedad de cadenas pesadas gamma, que tiene una frecuencia intermedia entre la enfermedad de cadenas pesadas alfa y mu, está típiccamente asociada a linfoma. (11)

Enfermedad de cadenas pesadas gamma:

En este paciente, la presencia de cadenas pesadas gamma sin cadenas livianas sugiere fuertemente el diagnóstico de enfermedad de cadenas pesadas gamma. Desde que fue reportada por primera vez en 1964 por Franklin (también conocida como enfermedad de Franklin), solo alrededor de 130 casos han sido reportados en la literatura. Los pacientes, típicamente se presentan con linfadenopatías generalizadas, esplenomegalia, anemia, y, ocasionalmente con inflamación del paladar y la úvula. Casi un tercio de los pacientes tienen antecedentes de enfermedad autoinmune. La más común es la artritis reumatoidea; otras incluyen anemia hemolítica autoinmune, púrpura trombocitopénica idiopática, vasculitis, lupus eritematoso sistémico, síndrome de Sjögren y miastenia gravis. (11,13) Las manifestaciones autoinmunes a menudo preceden al diagnóstico de linfoma, en algunos casos por varios años. El curso clínico puede ser indolente, recordando la gammapatía monoclonal de significado desconocido (MGUS), o agresivo, comprometiendo médula ósea y otros tejidos.
Mi diagnóstico es enfermedad de cadenas pesadas gamma, asociada a artritis reumatoidea. El procedimiento diagnóstico fue probablemente una biopsia de un ganglio o de médula ósea, donde sospecho se encontró una variante de linfoma linfoplasmocítico, con células plasmáticas productoras de cadenas pesadas sin cadenas livianas.

Dr. Nancy Lee Harris (Patología): Hay alguna pregunta para el Dr Munshi?

Dr. Ronald S. Weinger (Onco-Hematología): Que piensa de la descripción del radiólogo del bazo accesorio?

Dr. Munshi: El compromiso esplénico es visto en la mayoría de los pacientes con enfermedad de cadenas pesadas gamma. Si el bazo accesorio se hubiera agrandado recientemente podría ser parte del proceso.

Un clínico: Usted cree que su antecedente de bazo aumentado de tamaño estuvo relacionado con este diagnóstico?

Dr. Munshi: Aunque es teóricamente posible que el bazo aumentado de tamaño esté relacionado con su enfermedad actual, el tiempo desde la esplenectomía hasta el diagnóstico (14 años) argumenta contra esta posibilidad.

Dr. Hasan Bazari (Medicine): Hay alguna asociación entre hepatitis C, virus de Epstein-Barr, o herpes virus humano tipo 8 y la enfermedad de cadenas pesadas gamma?

Dr. Munshi: No que yo sepa. La mayoría de los reportes de enfermedad de cadenas pesadas fueron antes de 1980, cuando el rol del virus de la hepatitis C en los trastornos linfoproliferativos no se sabía, y el virus del herpes humano tipo 8, todavía no había sido descubierto. En los reportes desde entonces, no tengo conocimiento que se hayan testeado para estos virus.

Dr. Harris: Dr. Weinger, podría resumir, que pensó cuando vió a este paciente?

Dr. Weinger: Yo creí que su persistente neutropenia podía ser debida a neutropenia autoinmune, asociada con su artritis reumatoidea, a pesar de que el bazo había sido removido. Cuando el paciente volvió con su cuadro de linfadenopatías generalizadas, yo creí que tenía un linfoma. Cuando lo vi en mi consultorio , todavía no tenía los resultados de la electroforesis sérica ni de la inmunofijación. Yo solicité una biopsia escisional de un ganglio aumentado de tamaño. Cuando tuve el resultado de la electroforesis, por supuesto que el diagnóstico fue enfermedad de cadenas pesadas gamma.

Diagnóstico clínico:
Enfermedad de cadenas pesadas gamma.
Diagnóstico del Dr Nikhil C Munshi:
Enfermedad de cadenas pesadas gamma.

Discusión patológica:

Dr. Aliyah Rahemtullah: El procedimiento diagnóstico fue una biopsia de un ganglio agrandado de 2 cm de la región cervical derecha. La arquitectura del ganglio estaba borrada por una proliferación polimorfa de células linfoides de pequeño y de mediano tamaño, algunos con diferenciación en células plasmáticas, células plasmáticas, y algunos inmunoblastos grandes (Figura 3A).

Figura 3.
Biopsia de un ganglio cervical derecho y de médula ósea

La arquitectura del ganglio está reemplaza por una población linfoide polimorfa, con un patrón de crecimiento difuso (Panel A hematoxilina-eosina). Los linfocitos incluyen formas pequeñas, de apariencia madura, linfocitos plasmocitoides con citoplasma moderadamente abundante, y núcleos excéntricos, y células de tamaño mediano con cromatina dispersa y leves irregularidades nucleares (Panel A inserto). Numerosas células plasmáticas (flechas en el inserto) y grandes inmunoblastos dispersos. La inmunohistoquímica muestra la mayoría del infiltrado linfoide compuesto por células B CD20-positivas, incluyendo inmunoblastos. (Pnel B flecha) con escasas células T CD3-positivas (Panel B insert). Las numerosas células plasmáticas dispersas en todo el ganglio están realzadas por el marcador de células plasmáticas CD138 (Panel C). La tinción inmunohistoquímica para cadenas pesadas muestra que la mayoría de las células plasmáticas son IgG-positivas (Panel D), mientras que la hibridización in-situ para cadenas livianas (inserto derecho) muestra células plasmáticas politípicas dispersas. El número total de células tiñen para cadenas kappa y lambda, menores que el número de células plasmáticas IgG-positivas. La muestra de médula ósea tiene una celularidad de 50% adecuada para la edad con las tres líneas hematopoyéticas maduras (Panel E tinción de Giemsa). Pequeños agregados de células plasmáticas y linfocitos han desplazado los elementos hematopoyéticos normales (flecha), dando cuenta de del 5% de la celularidad total de la médula ósea. Algunas células plasmáticas son maduras, mientras que otras son atípicas con cromatina abierta (Panel E inserto). La tinción inmunohistoquímica de la muestra de la médula ósea muestra agregados de células plasmáticas atípicas positivas para la marcación con CD138 e IgG (Panel F). Sólo células plasmáticas IgM positivas aisladas están presentes. La hibridización in situ para cadenas livianas kappa y lambda mostró células plsmáticas politípicas aisladas, pero las células plasmáticas IgG-positivas dentro de los pequeños agregados fueron negativos tanto para cadenas livianas kappa y lambda.


La tinción inmunohistoquímica demostró una mezcla de células B CD20-positivas y células T CD3-positivas (Figura 3B); muchas células eran negativas para CD20 pero expresaban los antígenos asociados a las células plasmáticas CD138 y oncogen 1 de mieloma múltiple (MUM1) (Figura 3C). La tinción para inmunoglobulinas de cadenas pesadas mostraron que la vasta mayoría de las células plasmáticas contenían IgG citoplasmática, mientras que la hibridación in vitro para cadenas livianas de inmunoglobulinas mostró solo algunas células plasmáticas politípicas. (Figura 3D). Ki-67, un marcador de proliferación, fue positivo en aproximadamente 40% de los núcleos (algo mayor de lo que se hubiera esperado para un linfoma B de células grandes).
Una biopsia de médula ósea, llevada a cabo aproximadamente 1 mes después de la biopsia ganglionar, reveló celularidad casi normal, con algunos pocos agregados linfoplasmocitarios pequeños (Figura 3E). En áreas fuera de los agregados, había pequeños grupos de células plasmáticas que eran positivas para IgG pero negativas tanto para cadenas livianas kappa como lambda (Figura 3F).
Cuatro días antes de que el paciente viera al Dr Weinger (Onco-Hematólogo), la electroforesis proteica, reveló una banda en la región de las inmunoglobulinas, que en la inmunofijación era IgG sin la correspondiente cadena liviana (Figura 4A).

Figura 4
Resultados de la electroforesis sérica y la inmunofijación llevadas a cabo 4 días antes de la evaluación, y la electroforesis de proteínas urinarias e inmunofijación llevadas a cabo en el momento de la biopsia de médula ósea.


La electroforesis de proteínas se basa en la separación de las proteínas de acuerdo a las propiedades de la carga y el tamaño a un pH de 8,6 cuando una muestra es aplicada en el origen de un gel de agarosa. La mayroría de las proteínas están cargadas negativamente a este pH y migran hacia el electrodo cargado positivamente (ánodo). La banda en la posición más anodal es la albúmina.
Las inmunoglobulinas no tienen principalmente carga en este pH y permanecenalrededor del punto de origen, o migran hacia el electrodo cargado negativamente (cátodo). En un paciente que no tiene un componente monoclonal (componente M), el patrón de inmunoglobulina policlonal esperado sería débil sin una banda distintiva. Sin embargo, en este paciente, una banda distinta fue identificada por electroforesis sérica en la región de las inmunoglobulinas en una posición anodal respecto al punto de origen. (Panel A, flecha). Los componentes M son caracterizados por ulterior inmunofijación para identificar las cadenas pesadas y las cadenas livianas que construyen la paraproteína. En este paciente, el componente Mfue caracterizado como IgG (denotada por la banda vista en el carril de la IgG enel Panel A), pero sin una correspondiente cadena liviana (sólo débiles patrones policlonales pueden ser vistos en los carriles kappa y lambda en el Panel A). La electroforesis urinaria (UPE) llevada a cabo aproximadamente 1 mes más tarde revló resultados similares (Panel B), con una amplia banda monoclonal correspondiente a IgG, sin la correspondiente cadena liviana. La cantidad de IgG urinaria total fue calculada en aproximadamente 225 mg/dl.

La electroforesis urinariallevada a cabo en el momento de la biopsia de médula ósea, reveló una densa banda monoclonal, que también fue caracterizada como IgG sin cadena liviana asociada (Figura 4B). Las cadenas pesadas gamma son demasiado pesadas para pasar el espacio urinario, aún en pacientes con elevados niveles séricos; estos hallazgos sugieren ya sea que hay un deterioro de la función renal o una alteración de la estructura de la cadena pesada, tal como que esté truncada su forma que no le permita pasar al espacio urinario.
El linfoma asociado con enfermedad de cadenas pesadas gamma, típicamente compromete los tejidos hemopoyéticos, incluyendo la médula ósea, el bazo, y los ganglios linfáticos, como en este caso, (5) pero puede estar localizado y afectar órganos extrahemopoyéticos, incluyendo aquellos a menudo afectados en el linfoma MALT, tales como piel, tiroides, glándulas salivales, y tracto gastrointestinal. (6) El compromiso esquelético es raro, y los depósitos amiloides no se encuentran, debido a la ausencia de producción de cadenas livianas; la enfermedad de cadenas pesadas, por lo tanto, casi nunca se mimetiza o confunde clínicamente con el mieloma múltiple. (6)
El examen patológico, más comúnmente demuestra una proliferación mixta de linfocitos, plasmocitos linfocitoides, células plasmáticas, y algunos inmunoblastos dispersos, como se vieron en este caso. (6) Estos hallazgos recuerdan al linfoma linfoplasmocítico; sin embargo, el infiltrado es a menudo más polimorfo, con más numerosos inmunoblastos y células de tamaño mediano. Ocasionalmente, predominan las células plasmáticas maduras, o los pacientes se presentan con linfocitosis periférica. (6,14) Hallazgos inusuales, tales como la presencia de células que recuerdan a las células de Red-Stenberg, aumento de eosinófilos e histiocitos, y proliferación vascular pueden plantear el diagnóstico diferencial con el linfoma de Hodgkin, o ciertas formas de linfomas de células T. (6) A diferencia de la enfermedad de cadenas pesadas alfa, la enfermedad de cadenas pesadas gamma, raramente evoluciona a linfoma de células B difuso. (5,6,14) Debido a la asociación de enfermedad de cadenas pesadas gamma con artritis reumatoidea, (6,14,15) el diagnóstico diferencial puede incluir la entidad más común de linfadenopatía reactiva asociada a artritis reumatoidea, que puede ser generalizada, o localizada cerca del sitio de una articulación inflamada, y está caracterizada por hiperplasia folicular. (16)
Después de confirmado el diagnóstico, nosotros revisamos la muestra de la esplenectomía realizada años antes que reveló una hiperplasia folicular reactiva, sin evidencias morfológicas de linfoma; no había tejido disponible para medir inmunoglobulinas y expresión de cadenas pesadas y livianas. Una muestra de una biopsia de médula ósea en ese momento, mostró hemopoyesis normal sin evidencias morfológicas de linfoma. La muestra de piel, obtenida 19 meses antes reveló dermatitis con hallazgos compatibles con lupus eritematoso cutáneo subagudo; sin embargo, eran indistinguibles de una reacción por hipersensibilidad a drogas.
En suma, varios hallazgos confirmaron el diagnóstico de enfermedad de cadenas pesadas gamma sin cadenas livianas.

Dr. Harris: Dr. Munshi, que tratamiento recomendaría)

Dr. Munshi: En algunos pacientes, la enfermedad es indolente, y el paciente puede ser seguido sin intervención específica. En un paciente como este, con linfoma declarado, la intervención terapéutica puede incluir ciclofosfamida, vincristina y prednisona, con o sin doxorrubicina, que han sido usados con algún éxito. (10,13) Si las células del linfoma expresan CD20, el anticuerpo monoclonal anti CD20, rituximab, puede ser útil; en un caso, pareció ser efectivo. (14) El pronóstico es altamente variable; en una revisión, la sobrevida fue desde 1 mes a más de 21 años, con un promedio de 7,4 años. (14)

Dr. Harris: Dr. Weinger, podría decirnos como trató a este paciente?

Dr. Weinger: Yo lo traté con 4 semanas de rituximab; dentro de las 2 semanas, las linfadenopatías habían desaparecido, y el pacente se sentía mejor; retrospectivamente admitió que se había sentido mucho más enfermo en la presentación. Le di 4 dosis adicionales de rituximab, terminando 1 año después del diagnóstico. Diez meses después de la última dosis de rituximab, tanto el linfoma como la artritis reumatoidea entraron en remisión. La electroforesis sérica mostró una pequeña banda monoclonal de cadenas pesadas gamma libres. Los tests para hepatitis C y herpes virus humano tipo 8 fueron negativos.

Dr. Mandakolathur R. Murali (Medicina, Alergia): El factor reumatoideo en este paciente pudo ser una IgM policlonal dirigida a las cadenas pesadas monoclonales. Hubiera sido interesante buscar anticuerpos contra el péptido cíclico citrulinado, que es el marcador de la artritis reumatoidea. Si ese test fuera negativo, el paciente de hecho tiene una forma de vasculitis artritis reumatoidea-like.

Dr. Weinger: El test para anticuerpo contra el péptido cíclico citrulinado fue positivo (a 34 U/L; normal de 0 a 19) 6 meses después de la última dosis de rituximab.

Diagnóstico anatómico:
Enfermedad de cadenas pesadas gamma y artritis reumatoidea.

Traducción de:
CASE RECORDS OF THE MASSACHUSETTS GENERAL HOSPITAL
Case 13-2008 — A 46-Year-Old Man with Rheumatoid Arthritis and Lymphadenopathy
Nikhil C. Munshi, M.D., Subba Digumarthy, M.D., and Aliyah Rahemtullah, M.D
The New England of Medicine


Source Information
From the Boston Veterans Affairs Healthcare System and the Jerome Lipper Center for Multiple Myeloma, Dana–Farber Cancer Institute (N.C.M.); the Departments of Radiology (S.D.) and Pathology (A.R.), Massachusetts General Hospital; and the Departments of Medicine (N.C.M.), Radiology (S.D.), and Pathology (A.R.), Harvard Medical School — all in Boston.
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