Una mujer de 17 años con dolor torácico y hemoptisis.

Presentación del caso:

Una muchacha de 17 años fue derivada a este hospital debido a dolor torácico y hemoptisis. Ella había estado bien excepto por asma leve hasta 4 meses antes de la internación, momento en que comenzó a presentar edema en miembros inferiores; se hicieron análisis en ese momento que mostraron proteinuria 3+, hematuria, e hiperlipemia.

Un mes más tarde se llevó a cabo una biopsia renal en otro hospital, y se realizó un diagnóstico de glomerulonefritis membranosa. En ese momento se realizaron tests de anticuerpos contra hepatitis B y hepatitis C, así como anti-ribonucleoproteínas, anti-topoisomerasa I, anti-Sm, anti-Ro (SS-A), anti-LA(SS-B), anti- DNA de doble cadena, y FAN que fueron todos negativos. Los niveles de complemento C3 y C4 eran normales.
Se la medicó con enalapril, atorvastatin, y restricción hídrica; después de varias semanas de tratamiento, la paciente discontinuó el atorvastatin debido a dolores musculares.
Después de la biopsia renal la paciente se quejó de dolor persistente en la región lumbar y en el abdomen. Una ultrasonografía renal demostró un pequeño hematoma perirrenal.
En los 2 meses posteriores se llevaron a cabo ecografías que mostraron disminución en el tamaño del hematoma, aunque la paciente se siguió quejando de dolor severo en región lumbar así como dolor abdominal, que persistió a pesar del tratamiento con oxicodona y acetaminofeno, llegando a interferir con sus actividades y con el sueño, haciendo que la paciente debiera permanecer mucho tiempo en cama. El edema en miembros inferiores era intermitente. Durante las 2 semanas antes de su internación , el dolor lumbar y abdominal disminuyó en intensidad, pero comenzó a tener doloren el tórax, irradiado a cuello y hombros, y que se exacerbaba con la tos y la inspiración profunda.
Seis días antes de la internación, consultó a una clínica de dolor, donde se le realizó diagnóstico de neuralgia intercostal prescribiéndosele gabapentin y tramadol. En los siguientes días el dolor empeoró, y se agregaron tos y hemoptisis, y además tuvo un episodio de disnea, que se alivió con el uso de albuterol inhalado.
El día antes de la internación, ella consultó en otro hospital debido a aumento del dolor torácico. En ese momento la temperatura era de 39ºC, la presión arterial de 115/69, y la frecuencia cardíaca de 156 por minuto. La saturación de oxígeno era de 98% mientras la paciente respiraba aire ambiente. Al examen, su respiración era superficial debido a limitación por dolor. Los campos pulmonares se auscultaban claros, y el resto del examen físico era normal. Se le administraron 2 litros de solución salina normal en el departamento de emergencias, y posteriormente la paciente fue admitida a la unidad de cuidados intensivos pediátricos.

Se inició tratamiento con enoxaparina. La saturación de oxígeno cayó a 92/93% por lo que se comenzó a administrar oxígeno por cánula nasal a un ritmo de 1 a 2 litros por minuto. Los resultados de los análisis de orina fueron positivos para proteínas (3+) y para sangre (2+), y tenían una densidad de 1041. La Rx de tórax reveló una densidad heterogénea en el ángulo costofrénico izquierdo, y el ECG mostró taquicardia sinusal. Se le administró sulfato de morfina para el dolor y se enviaron muestras de sangre para hemocultivos.
Al día siguiente, un ecocardiograma transtorácico mostró moderada dilatación ventricular derecha con una presión estimada de 60 mmHg en la arteria pulmonar; un aplanamiento y movimiento paradojal del septum fue observado, así como un pequeño derrame pericárdico. No se observaron trombos auriculares ni ventriculares. Después de un tratamiento preventivo con acetilcisteína y bicarbonato, una TAC espiralada y una angio-TAC de tórax fueron llevadas a cabo.

Había émbolos en ambas arterias pulmonares con múltiples infartos pulmonares y pequeño derrame pleural bilateral.

La ultrasonografía renal reveló un hematoma alrededor del riñón izquierdo; Los estudios con eco-Doppler no mostraron trombos en la vena cava inferior y los tests no invasivos de las piernas no demostraron trombosis venosa profunda. La enoxaparina fue discontinuada y se comenzó tratamiento con heparina sódica; la paciente fue transferida a este hospital donde fue admitida a la unidad de terapia intensiva.
La paciente tenía asma leve intermitente, que ocasionalmente requería uso de albuterol inhalado, sobre todo cuando presentaba episodios infecciosos de vías aéreas superiores, pero nunca había sido internada antes. Ella era una buena estudiante de la secundaria, y no fumaba ni tomaba alcohol, o drogas ilícitas. Su madre tenía esclerosis múltiple y asma, su padre tenía hipertensión y una prima segunda tenía LES. Un tío paterno recibía diálisis por causa que ella ni sus familiares conocían. Su madre tenía dos hermanos que tenían talasemia menor, y su hermana melliza estaba sana. La paciente tomaba anticonceptivos orales desde hacía 3 años, para tratamiento de irregularidades menstruales. Su medicación durante la internación en el otro hospital incluia: heparina, morfina, ranitidina, albuterol, y solución fisioglucosada.
En su internación en este hospital su temperatura era de 38,3ºC, el pulso de 148 por minuto, la TA de 138/72 mmHg, la frecuencia respiratoria de 34 por minuto, y la saturación de oxígeno de 92% mientras la paciente respiraba aire ambiente. Se auscultaba un 2º ruido fuerte. La columna venosa yugular, medidas con la paciente reclinada a 30º era de 7 cm por encima del ángulo esternal. Se palpaba el latido de la pulmonar, y del ventrículo derecho, y se auscultaba un soplo sistólico rudo grado 2/6 en el borde esternal izquierdo. Había dolor en el hemiabdomen derecho, y edema 1+ en ambos miembros inferiores hasta las rodillas.
Un ECG reveló una onda S en derivación D1 y una ond Q y ondas T negativas en D3. Los resultados de laboratorio se muestran en la Tabla 1.

Se tomó una decisión de manejo

Manejo del embolismo pulmonar:

La Rx de tórax obtenida en otro hospital revela una opacidad vaga en el ángulo costo-frénico izquierdo. El resto de los pulmones se ven claros. El tamaño cardíaco es normal y no se ve derrame pleural. Las imágenes de la angio-TAC de tórax llevada a cabo antes de que el paciente sea derivado a este hospital, muestra grandes trombos en las ramas derecha e izquierdas de la arteria pulmonar (Figura 1A y 1B), con extensión de los trombos a las arterias pulmonares segmentarias bilateralmente (Figura 1C). La TAC con ventana pulmonar del mismo estudio muestra múltiples opacidades periféricas en forma de cuña en ambos pulmones y pequeños derrames pleurales bilaterales. Una reconstrucción coronal revella, otra vez, opacidades periféricas, consistentes con infartos pulmonares. (Figura 1D).

La primer pregunta que necesitamos contestarnos en el manejo inmediato de la enfermedad de esta joven paciente con grandes embolias pulmonares, es si debe recibir terapia trombolítica, o un filtro en la vena cava inferior, además del tratamiento con anticoagulación standard. Un segundo punto, es la presencia de síndrome nefrótico, y si este, puede afectar nuestras decisiones terapéuticas. Finalmente, como debe ser manejada su enfermedad renal?
Yo discutiré el uso de trombolisis; El Dr Grabowski discutirá la trombolisis y el tratamiento de anticoagulación, y el Dr Sharma discutirá el manejo de la enfremedad renal.

El embolismo pulmonar es raro en niños menores de 15 años de edad, (1,2) con una incidencia anual estimada de 0,2 casos por 100.000 niños, comparada con alrededor de 700 casos por 100.000 pacientes de 85 años de edad o mayores. (2,3) Por lo tanto, los datos para el manejo de niños son limitados. Un número de pequeños estudios concluyen que el riesgo de muerte en niños y adultos jóvenes puede ser tan alto como 18%, pero no es tan alto como en los pacientes mayores. (3,4,5)

Terapia trombolítica para el embolismo pulmonar:

La heparina es el tratamiento standard para grandes embolismos pulmonares. La pregunta más importante, es, si la terapia trombolítica agrega beneficios para el paciente. Esta paciente tenía una presión elevada en la arteria pulmonar, que sugirió que había tenido una gran embolia. La disfunción ventricular derecha es el evento crítico en determinar el pronóstico la evolución en casos como este. (4) La tasa de mortalidad es menos de 1% cuando no hay deterioro de la función ventricular derecha, pero puede ser tan alta como 24% en pacientes con disfunción ventricular derecha. (5,6,7) Si esta condición se acompaña de hipotensión arterial sistémica, hay una tasa de mortalidad asociada de 15%, comparada con una tasa de mortalidad de 8% cuando la hipotensión está ausente. (4)

Esta paciente tuvo una disfunción ventricular derecha sustancial, como está demostrado por la elevación de la presión venosa yugular, latido ventricular derecho, niveles muy elevados de péptido natriurético cerebral, y los hallazgos ecocardiográficos de moderada dilatación ventricular derecha, hipertensión pulmonar (60 mmHg), y aplanamiento con movimiento paradojal del septum. Sin embargo, ella no tenía hipotensión arterial, por lo que yo creo que en el momento de presentación, el riesgo estimado de muerte era de 8%.
Puede, la evolución del cuadro de esta paciente ser afectado por el uso de trombolíticos? La mayoría de los estudios indican que los trombolíticos no afectan el riesgo de muerte, (8) pero pueden mejorar la función ventricular derecha en los primeros 3 días de tratamiento. (9) Este beneficio necesita ser cuidadosamente contrapesado contra un 3% de riesgo de hemorragia clínicamente significativa. Aunque tales riesgos son principalmente vistos en pacientes mayores, hay un número de reportes de hemorragias serias en niños.(4) Así, yo concluí en que los beneficios de una terapia trombolítica podría ser marginal, considerando el pequeño riesgo de hemorragia severa.
En suma, sugeriría una terapia de soporte, usando anticoagulación con heparina, en lugar de terapia trombolítica para esta paciente.

Podría darnos su impresión de cuando la paciente entró a la unidad de cuidados intensivos, y como se manejó la situación inicialmente?

Dado que ni el riesgo de muerte ni la resolución del coágulo se ven afectados poe la trombolisis, yo sólo uso trombolíticos cuando el paciente está en shock. Al momento de ser admitida a la unidad de cuidados intensivos, esta paciente tenía la presión arterial normal, pero tenía taquicardia, con evidencias de sobrecarga de presión del corazón derecho en el ecocardiograma, y también demostrado por un elevado nivel sérico del fragmento N-terminal del péptido natriurético tipo B. Además, el nivel de troponina estaba elevado, y la posibilidad de un coágulo en la vena cava inferior era elevado, de acuerdo a los hallazgos del ecocardiograma. Dado que la administración de más sustancia de contraste podría haber resultado en un fallo renal, nuestras opciones para un diagnóstico rápido de la presencia de un trombo en la vena cava inferior estaban limitados. Yo estaba preocupado por la posibilidad de una nueva embolia pulmonar agregada, que, dado la sobrecarga de presión del corazón derecho pudiera ser fatal. Yo consideré los beneficios de la rápida disolución de los trombos usando trombolíticos y lo contrapesé contra el riesgo de sangrado. De haber estado seguro de que no había más coágulos en la vena cava inferior, yo hubiera optado por anticoagulación sola.
Cinco horas después de la internación, la administración de heparina intravenosa fue discontinuada y se llevó a cabo trombolisis con 100 mg de activador tisular del plasminógeno (tPA) en el curso de 2 horas. Afortunadamente, la paciente no tuvo complicaciones hemorrágicas. La anticoagulación con heparina no fraccionada a un ritmo de 1100 U por hora fue recomenzada. En las siguientes 24 horas, la frecuencia cardíaca permaneció entre 135 y 150 latidos por minuto, la presión arterial sistólica era de 130 a 150 mm Hg, y requerió 3 litros de oxígeno administrados por cánula nasal para mantener una saturación de oxígeno de entre 97% y 100%.

Puedo ver el seguimiento ecocardiográfico, y los estudios radiológicos?

Seis horas y media después de la trombolisis, se obtuvo un nuevo ecocardiograma. Los hallazgos son similares a los reportados por el ecocardiograma realizado antes en otra institución. Una vista de un eje largo paraesternal del corazón izquierdo muestra engrosamiento de la pared libre ventricular izquierda y un pequeño derrame pericárdico posterior. Un corte del ventrículo derecho muestra el septum interventricular completamente aplanado en sístole indicando sobrecarga de presión del ventrículo derecho (Figura 2A). Una visión apical en cuatro cámaras (12) muestra el clásico hallazgo de sobrecarga de presión del corazón derecho (signo de McConnell) que ha sido descripto en pacientes con embolia pulmonar aguda, y que consiste en una contractilidad diferente en distintos sectores, expresada por una pobre contractilidad de la base y la parte media del ventrículo derecho contrastando con una movilidad normal del apex ventricular derecho.
Las imágenes subcostales revelan pobre contractilidad del ventrículo derecho con un engrosamiento de la pared libre del ventrículo derecho, sugiriendo que la sobrecarga aguda de presión del corazón derecho puede haberse injertado en un proceso más subagudo o crónico que condujo a hipertrofia ventricular derecha.

Dr. Nimkin: La TAC de tórax y abdomen con la administración de contraste oral e intravenoso fue llevada a cabo el segundo día de internación. No se vieron trombos en pelvis ni en miembros inferiores. Se obtuvieron nefrogramas estriados bilateralmente, hallazgo asociado a trombosis de las venas renales; se vieron trombos intraluminales en ambas venas renales. Las imágenes del corazón, en el mismo estudio demostraron una relación de más de 1.0 cuando se comparó el diámetro del ventrículo derecho con el del ventrículo izquierdo, un hallazgo asociado con una disfunción ventricular derecha significativa en el contexto de tromboembolismo pulmonar. (13) El seguimiento con Rx de tórax llevado a cabo 2 días más tarde mostró progresión de las opacidades bibasales y derrame pleural moderado bilateral.
Las imágenes de venografía por RMN obtenidas en el 4º día de hospital y las vistas axiales de una angiografía bidimensional llevada a cabo sin material de contraste mostraron la permeabilidad de las venas pélvicas y de la porción inferior de la vena cava; la pobre visualización de la vena renal izquierda es probablemente debida a trombo. (Figura 3)

Dr. Kinane: Nosotros no consideramos la colocación de un filtro en la vena cava inferior en esta paciente ya que no había evidencias de coágulos en la vena cava inferior.

Trombolisis y anticoagulación en el embolismo pulmonar
El approach para trombolisis para el embolismo pulmonar masivo es una alta dosis de activador tisular del plasminógeno (tPA) 100 mg administrados en el término de 2 horas. (8,9,10,11)
Aunque yo sostuve el uso de en tPA este caso, el uso de altas dosis de este agente se asocia a un riesgo mayor de 1 a 3% de hemorragia intracraneal. Hay pocos reportes de uso efectivo de bajas dosis de tPA en pacientes pediátricos con trombosis venosa profunda (0,03 mg/kg de peso por hora durante 2 o 3 días), junto con bajas dosis de heparina no fraccionada, (14,15,16,17,18,19,20) sin eventos hemorrágicos mayores. (19) Uno se asombra si, en el contexto de un ensayo clínico, este approach a bajas dosis pueda ser efectivo, a la vez que seguro en niños con embolismo pulmonar que tienen disfunción ventricular derecha pero que no están en shock. Esos datos no deben ser considerados como directivas clínicas; sin embargo, nosotros esperamos ensayos en gran escala que puedan clarificar el potencial clínico de este approach.

Factores de riesgo para embolismo pulmonar.

En esta paciente, fue importante buscar factores de riesgo congénitos y adquiridos para embolismo pulmonar para determinar el riesgo de recurrencia y la necesaria duración de la terapia con anticoagulación, e identificar y tratar las condiciones potencialmente reversibles. La paciente tiene un síndrome nefrótico, que induce un estado hipercoagulable. (21) En el síndrome nefrótico, los eventos tromboembólicos son menos frecuentes en niños que en adultos, habiendo ocurrido en 5% de los niños y en 44% de los adultos en un estudio. (21) Los mecanismos de la hipercoagulabilidad en el síndrome nefrótico (21) incluyen bajos niveles de proteína S, debido a clearence disminuído de proteína unida a C4, que se une a la proteína S, y a un clearence renal aumentado de la protína S libre; aumento de los niveles de factores V, VII, VIII, factor de von Willebrand, y fibrinógeno; una lipoproteina Lp(a) aumentada. Un aumento de la producción de lipoproteína Lp(a) por el hígado es acompañada por la pérdida de otras proteínas producidas por el hígado.

Nuestra paciente tenía niveles elevados de lipoproteína Lp(a) (Tabla 1). Los pacientes con síndrome nefrótico tienen los niveles más altos descriptos de Lp(a) (22) y esos niveles elevados le confieren un riesgo de tromboembolismo venoso que es tres veces mayor que el normal. (23)La lipoproteína Lp(a) compite con el plasminógeno por los sitios de unión endotelial de este, se une e inhibe la vía del inhibidor del factor tisular, y transporta colesterol a la pared de los vasos. Los niveles promedio son mayores en negros que en blancos, este es un punto relevante ya que nuestra paciente es negra.
Esta paciente tiene otros factores de riesgo para embolismo pulmonar, incluyendo edema en miembros inferiores debidos a hipoalbuminemia asociada a síndrome nefrótico, inmovilidad prolongada debido al dolor lumbar y abdominal que presentó, lo cual puede resultar en estasis venosa secundaria, a lo que se agrega el uso de anticonceptivos. Otros factores de riesgo (Tabla 1) incluyendo niveles levemente bajos de antitrombina III (AT-III), probablemente debido a la administración de heparina, y al aumento del clearence renal de la antitrombina III, y a un elevado nivel de IgM anticardiolipina, que volvió a lo normal días después del primer testeo. Un test para anticoagulante lúpico fue negativo. Los resultados de los tests funcionales para proteína C y S fueron normales, y un test para resistencia a la proteína C activada fue negativo, indicando que la mutación del factor V de Leyden no era la causa del cuadro clínico de esta paciente. La historia familiar era negativa para stroke, infarto agudo de miocardio, trombosis venosa profunda, embolismo pulmonar en menores de 55 años, ni tampoco tenía parientes en primer grado que hubiesen presentado abortos espontáneos.

Anticoagulación en el síndrome nefrótico

La hipoalbuminemia en esta paciente tiene la potencialidad de hacer que la ventana terapéutica de la heparina no-fraccionada sea inexistente, ya que la heparina se une normalmente en 80% a 90% a las proteínas. Por lo tanto, en este caso, yo consideraría usar argatroban, un inhibidor directo de la trombina, el cual se une solo 55% a las proteínas pasmáticas y tiene un metabolismo hepático en vez de renal. Después de 48 hs de la infusión de heparina, se consiguió un tiempo parcial de tromboplastina de 60 a 84 segundos. El tratamiento de la paciente fue cambiado a warfarina con un RIN de 2 a 3.
La siguiente pregunta es, por cuanto tiempo debemos continuar con tratamiento anticoagulante en esta paciente? Esta decisión está influida por la presencia y el tipo de los factores de riesgo. El riesgo de tromboembolismo recurrente después de un embolismo pulmonar resultante de un evento precipitante, tal como el uso de anticonceptivos y síndrome nefrótico (como en este caso), es menor que el de un paciente sin riesgo aparente o con un factor de riesgo fijo, tal como un estado hipercoagulable congénito. (24,25) Aunque carecemos de datos de tratamiento en adolescentes, yo recomendé continuar con warfarina a un RIN de 2 a 3 por 1 año desde el diagnóstico de embolismo pulmonar, y después 6 a 12 meses con un RIN de 1,5 a 2, con un plan de suspender la anticoagulación si los niveles de lipoproteína Lp(a) puede ser corregido y el síndrome nefrótico controlado.

Yo sospecho que la trombolisis en esta paciente estaba justificada, no tanto como una medida para salvar su vida, sino mas bien como tratamiento a largo plazo de su hipertensión pulmonar tromboembólica. La terapia con bajas dosis de activador tisular del plasminógeno debe solo ser usado en el contexto de un ensayo clínico.

Puede usted decirnos como fue el curso de la internación de esta paciente?

La taquicardia de 120 a 150 latidos por minuto persistieron por 4 días después de la trombolisis. Se comenzó tratamiento con warfarina. El 5º día después de la trombolisis, la taquicardia se resolvió, y la saturación de oxígeno era de 99% mientras la paciente respiraba aire ambiente. La heparina fue discontinuada y fue dada de alta el 9º día, tomando warfarina (6 mg/día), prednisona (30 mg/día), enalapril (10 mg dos veces por día), furosemida (20 mg/día), sulfato ferroso (325 mg/día), y ranitidina (150 mg/día)

Después del alta, como parte de la evaluación por el departamento de nefrología de este hospital, se llevó a cabo una revisión de la biopsia renal en este hospital.

Diagnóstico clínico:

Embolismo pulmonar en el contexto de síndrome nefrótico.

Discusión patológica:

Dr. Lynn D. Cornell: Una muestra de la biopsia renal obtenida en otro hospital fue revisada en este hospital, 6 días después del alta de la paciente. La misma contenía 8 glomérulos, ninguno de los cuales estaba globalmente esclerótico. Había pocas áreas de hipercelularidad mesangial (Figura 4A). Las membranas basales glomerulares parecían tener un espesor normal, excepto por ocasionales asas capilares que mostraban leve engrosamiento. Se vieron depósitos en las membranas basales glomerulares y en el mesangio con una tinción con tricrómico. No había semilunas, hipercelularidad endocapilar, restos cariorrécticos, o depósitos en asa de alambre en los glomérulos. No había evidencias de trombosis, vasculitis, inflamación intersticial, o fibrosis. Las células epiteliales tubulares contenían gotas de reabsorción, indicativas de proteinuria. La microscopía con inmunofluorescencia (Figura 4B) reveló depósitos brillantes en la membrana basal glomerular y en el mesangio, de IgG, y C3, y tenues depósitos de IgM e IgA. La tinción para C1q fue negativa. La microscopía electrónica mostró (Figuras 4C y 4D) , numerosos depósitos subepiteliales electrón-densos, acompañados por fusión de los pies de los podocitos con hipertrofia vellosa de los podocitos. Además, había ocasionales depósitos subendoteliales, algunos de apariencia linear, a lo largo de las membranas basales, y muchos depósitos electrón-densos. Estos hallazgos son diagnósticos de glomerulonefritis membranosa.

La glomerulonefritis membranosa es un diagnóstico patológico caracterizado por depósitos inmunes subepiteliales en la membrana basal glomerular. Esta puede ser una enfermedad primaria (idiopática), o puede ser secundaria a un número de condiciones: drogas, cáncer, infección, o enfermedades autoinmunes, más comunmente lupus eritematoso sistémico, en el que se clasifica como nefropatía lúpica clase V. Hay varios hallazgos en este caso, que sugieren que esta glomerulonefritis membranosa es secundaria a lupus eritematoso sistémico, incluyendo los depósitos mesangiales, los depósitos subendoteliales y los depósitos de IgA revelados por la inmunofluorescencia. (Tabla 2) Además, aunque los tests para FAN fueron negativos en la presentación inicial de la enfermedad renal, ella tuvo un resultado de FAN positivos en su internación. Aunque no todos los hallazgos de glomerulonefritis lúpica estaban presentes en esta biopsia, la mayoría de los casos no muestran todos los hallazgos.

La enfermedad renal de cualquier clase de nefritis lúpica puede preceder al diagnóstico de lupus eritematoso sistémico, en algunos meses o aún años. En particular, en pacientes con clase V (membranosa) de nefropatía lúpica, es probable que la enfermedad se presente con afectación exclusivamente renal. (15)

En resumen, la biopsia de esta paciente reveló hallazgos de glomerulonefritis membranosa secundaria. Si es secundaria a lupus, solo el tiempo lo dirá.

Manejo de la glomerulonefritis membranosa

Dr. Amita Sharma: En esta paciente, la distinción entre una glomerulonefritis membranosa idiopática y una secundaria es difícil de realizar. La glomerulonefritis membranosa lúpica se caracteriza predominantemente por síndrome nefrótico, como se vió en este caso, así como hipertensión variable; la hipocomplementemia, el fallo renal, y los anticuerpos anti DNA de doble cadena pueden estar ausentes, como lo estaban en esta paciente. Como los criterios necesarios para el diagnóstico definitivo de lupus no estuvieron presentes durante la internación, debimos considerar a la enfermedad como idiopática.
La glomerulonefritis membranosa idiopática es una causa infrecuente de síndrome nefrótico en niños, y el curso, y el tratamiento más apropiado, no está definido. (16) Ya que un tercio de los niños con esta enfermedad pueden tener remisiones espontáneas, (28) los beneficios de una terapia temprana deben ser contrapesados con los efectos colaterales del tratamiento en una paciente joven. El objetivo de la terapia es disminuir el tiempo de la fase nefrótica, disminuyendo así el riesgo de enfermedad tromboembólica, y de enfermedad vascular aterosclerótica prematura, y finalmente preservar lo mejor posible la función renal. (29) Nosotros utilizamos la cuantificación de la proteinuria, la función renal en la presentación, y los cambios que van ocurriendo en estas variables en los 6 meses iniciales para evaluar el éxito del tratamiento. (30)
El tratamiento de primera línea está dirigido a mejorar la proteinuria y tratar la hiperlipidemia, la hipertensión, y otros problemas asociados. Los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA), los antagonistas del receptor de angiotensina, protegen al riñón, posiblemente por reducir la proteinuria y prevenir la cicatrización intersticial por el tráfico tubular de proteínas, (31) y los agentes reductores de lípidos, tal como las estatinas reducen el riesgo de complicaciones trombóticas y enfermedad vascular aterosclerótica. Esta paciente fue incapaz de tolerar las estatina, y a pesar del tratamiento con enalapril, y un inhibidor del receptor de angiotensina, la excreción de proteínas urinarias continuó siendo de 10 gr/día y hubo complicaciones tromboembólicas.

Si la proteinuria persiste a pesar del tratamiento mencionado, o agrega insuficiencia renal, o ambas cosas, como pasó en este caso se agregan inmunosupresores. (32,33,34) La monoterapia standard con corticosteroides es a menudo inefectiva. (35) En este hospital iniciamos tratamiento con corticosteroides y después del alta agregamos losartan, un bloqueador del receptor de angiotensina; sin embargo, el nivel de proteínas urinarias continuó siendo de 8 gr/día . El micofenolato mofetil ha sido usado tanto en glomerulonefritis membranosa idiopática y en la secundaria a lupus, (32,35) y fue agregado a la medicación de la paciente 3 meses después del alta.
El nivel de albúmina sérica volvió a lo normal y la excreción de proteínas urinarias disminuyó a menos de 1 gr/día a los 6 meses del alta. Ocho meses después del alta, desarrolló condilomas acuminados genitales, y allí nos enteramos de que varios años antes se había hecho diagnóstico de infección por paiplomavirus humano. La dosis de micofenolato mofetil fue reducido con lo que los condilomas se resolvieron, y la función renal permaneció normal. La dosis de micofenolato se siguió bajando hasta suspenderla aproximadamente 15 meses después del alta; la prednisona fue suspendida aproximadamente 20 meses después del alta.

El nivel de complemento continúa siendo normal; ella continúa con un FAN positivo en títulos de 1/160 con un patrón moteado, y un test negativo para anti DNA de doble cadena; no hay evidencias clínicas de lupus eritematoso sistémico, y la excreción urinaria de proteínas es de 0,2 g/día.

Dr. Nancy Lee Harris: Cuando cree que ocurrió el embolismo pulmonar, y, debe esta condición haber influenciado la decisión de someterla a trombolisis?

Yo sospecho que ella había tenido una embolia pulmonar durante 6 semanas.
Si la paciente hubiese seguido presentando eventos embólicos a pesar de la anticoagulación, nosotros hubiésemos considerado la colocación de un filtro en la vena cava inferior. Yo vi a esta paciente por última vez, 18 meses después del alta, ella estaba bien y físicamente activa, y en buen estado atlético. Los tests de función pulmonar estaban normales.

Como continuó la paciente con los anticoagulantes?

Nosotros discontinuamos la warfarina después de 14 meses, ya que el síndrome nefrótico estaba bien controlado, su Lp(a) normalizada (23) y no había tromboembolismo recurrente.

Diagnóstico anatómico:

Glomerulonefritis membranosa con síndrome nefrótico y embolia pulmonar.

Traducción de
A 17-Year-Old Girl with Chest Pain and Hemoptysis
Case records of the Massachusetts General Hospital

Febrero 28/2008
Fuente
From the Departments of Pediatrics (T.B.K., E.F.G., A.S., M.E.K.), Radiology (K.N.), and Pathology (L.D.C.), Massachusetts General Hospital; and the Departments of Pediatrics (T.B.K., E.F.G., A.S., M.E.K.), Radiology (K.N.), and Pathology (L.D.C.), Harvard Medical School.
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Paciente femenina de 26 años con aumento de diámetro proximal en miembro inferior izquierdo de 6 años de evolución. Síndrome de May-Thurner.

Una mujer de 26 años se presentó a la consulta con inflamación indolora del muslo izquierdo de 6 años de evolución. Esta inflamación había progresado en severidad. El examen físico reveló un muslo izquierdo aumentado de tamaño, con una circunferencia 6 cm mayor que el muslo derecho. La paciente no refirió antecedentes de trombosis venosa profunda.
Se llevó a cabo un eco Doppler, una TAC abdómino-pélvica, y una venografía ilíaca izquierda.

Una angio-TAC abdominal con cortes finos de 1,25 mm en fase arterial (angiografía) y venosa (venografía). Una reconstrucción tri-dimensional de volumen demostró anatomía arterial normal, y compresión de la vena ilíaca primitiva izquierda por la arteria ilíaca primitiva derecha (Figura 1) No se pudo demostrar masas pélvicas.
Posteriormente se llevó a cabo una venografía por punción

Figura 1a. TAC abdómino-pélvica en fase arterial temprana obtenida a nivel de la entrada a la pelvis. La arteria ilíaca primitiva (flecha blanca) comprime la vena primitiva izquierda (flecha negra).

Figura 1b. Reconstrucción de volumen proyección anterior obtenida con venografía por TAC. La arteria ilíaca primitiva derecha (flecha negra) comprime la vena ilíaca primitiva izquierda (flecha blanca)

Figura 2a Venografía por micropunción de la vena femoral común izquierda, y reveló compresión de la porción central de la vena ilíaca primitiva izquierda y drenaje venoso contralateral, vía venas colaterales pélvicas (figura 2b).

Figura 3. Se desplegó un stent de 14 x 40 mm en el segmento estenótico por angioplastia con balón, obteniéndose una venografía post angioplastia que mostró un stent permeable y buen flujo de material de contraste a través del stent, sin llenado de las colaterales pélvicas

La paciente fue dada de alta del hospital el mismo día con un régimen medicamentoso de 300 mg de aspirina diaria de por vida y 75 mg de clopidogrel diarios durante 6 semanas.


Cuál es el diagnóstico?

Discusión:

El antecedente de inflamación persistente de la extremidad inferior izquierda, con o sin trombosis en una mujer entre la segunda y cuarta décadas de la vida, sin causa obvia, es altamente sugestiva de síndrome de May-Thurner, y esta posibilidad debe ser estudiada con venografía ilíaca por TAC.

Varios términos han sido utilizados para el síndrome de May-Thurner, por ejemplo síndrome de compresión de la vena ilíaca, síndrome de Cockett, o síndrome de compresión de la vena ilíaca primitiva izquierda (1,3) No es una causa infrecuente de anormalidades venosas en miembro inferior izquierdo. (4) La prevalencia real de este trastorno es desconocido.

Este tipo de obstrucción, que puede causar inflamación de la pierna, trombosis venosa profunda, éstasis venoso crónico con úlceras varicosas, o complicaciones más serias, como tromboembolismo pulmonar o flegmasia cerúlea dolens, puede ser pasado por alto como diagnóstico posible. (3,4) La arteria ilíaca primitiva derecha induce obstrucción parcial de la vena ilíaca primitiva en dos maneras: por su orientación anatómica con atrapamiento físico subsecuente de la vena, y por ocasionar una hipertrofia de la íntima de la vena, resultante de la fuerza pulsátil de la arteria sobre ella. (4)

Esta condición ha sido estimada que ocurre en 2 a 5% de las pacientes que se someten a evaluación por problemas venosos en miembros inferiores, (3) y no se conoce porqué, la relación anatómica entre la arteria ilíaca primitiva derecha y la vena ilíaca primitiva izquierda comienza a interferir en algún momento con el flujo venoso.
Hay reportes que indican que la trombosis venosa profunda de la extremidad inferior izquierda ocurre 3 a 8 veces más frecuentemente que la derecha (2,5). En 1943, Ehrich y Krumbhaar (6) llevaron a cabo disección anatómica de 412 cadáveres, y encontraron lesión obstructiva en 23,8% de la vena ilíaca primitiva izquierda. Histológicamente, esas lesiones no representaban trombos crónicos recanalizados, sino más bien estaban compuestos por elastina y colágeno, sin infiltrado inflamatorio o tejido cicatrizal. Ellos también encontraron que 33,8% de las lesiones ocurrieron después de la primera década de la vida y concluyeron que las lesiones eran adquiridas y no congénitas.
May y Thurner (1), después de examinar 430 cadáveres, describieron síndrome de compresión ilíaca en 1957 y documentaron la impedancia en el flujo venoso que resultó de los cambios en la íntima. Ellos hipotetizaron que esos cambios eran adquiridos por compresión de la vena ilíaca primitiva izquierda por la arteria ilíaca primitiva derecha, con la pulsación arterial transmitida, causando que el roce entre ambos vasos conduzca a la irritación del endotelio. Con el tiempo, la irritación conduce a proliferación del endotelio y formación de estrechamiento de la luz. (1,5)

El diagnóstico de compresión de la vena ilíaca antes del inicio de la trombosis iliofemoral y síndrome de insuficiencia venosa es importante, y la correción de la compresión de la vena ilíaca antes de estos eventos catastróficos es el objetivo principal. Una venografía ilíaca obtenida vía acceso femoral, sigue siendo el test diagnóstico de elección debido a que demuestra la compresión en si misma y debido a que la medición del gradiente de presión puede ser obtenido para confirmar la significación hemodinámica de la compresión. Un importante hallazgo diagnóstico, es la presencia de venas claterales tortuosas cruzando la pelvis para anastomosarse con las venas contralaterales. La TAC con contraste a nivel de la aorta abdominal también puede demostrar la compresión extrínseca causada por la arteria ilíaca primitiva derecha.

El síndrome de May-Thurner es una enfermedad progresiva con complicaciones dsicapacitantes sustanciales. Un approach agresivo tendiente a demostrar la obstrucción y a aliviar la compresión mecánica debe ser intentado. Múltiples opciones de tratamiento quirúrgico han sido considerados. Ellos incluyen angioplastia con parche venoso, con escisión de bandas intraluminales, división de la arteria ilíaca primitiva derecha y relocalización detrás de la vena ilíaca primitiva izquierda o de la vena cava inferior, y un by-pass con vena safena contralateral a la vena femoral común ipsilateral con creación de una fístula arteriovenosa temporaria. (5,7) Más recientemente, el tratamiento con técnicas endovasculares han sido descriptos (5,9,10). En una pequeña serie de case-reports, han sido reportadas una excelente evolución (5,9,10).
En suma, es importante reconocer que el edema persistente de la pierna izquierda, puede ser causado por síndrome de May-Thurner, especialmente en mujeres jóvenes. Este diagnóstico es confirmado por venografía ilíaca ascendente, que demuestra compresión de la vena ilíaca. La compresión mecánica debe ser aliviada antes de la instalación de una trombosis venosa profunda e insuficiencia venosa. El tratamiento endovascular con colocación de stent es una alternativa a la reparación quirúrgica de la vena ilíaca primitiva comprimida.

Fuente:
DOI: 10.1148/radiol.2332030152

(Radiology 2004;233:361-365.)© RSNA,

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Imágenes de la sala. Mixedema

Mixedema

Riesgo relativo de los diferentes factores de riesgo de tromboembolismo venoso

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A que pacientes debemos estudiar trombofilia?

Aunque las indicaciones de testeo para trombofilia son controvertidas, se debería testear estados trombofílicos (Factor V Leiden, mutación del gen de la protrombina G20210A, hiperhomocisteinemia, síndrome antifosfolipídico, y deficiencias de proteína C y S) si los pacientes tienen elementos sugestivos de esas anormalidades. Estos incluyen:

1) Historia familiar de tromboembolismo venoso.
2) Tromboembolismo venoso antes de los 45 años.
3) Tromboembolismo venoso recurrente.
4) Trombosis en un sitio inusual (por ejemplo en mesentéricas, renales, hepáticas, o cerebrales).
5) Tromboembolismo venoso idiopático o después de una mínima provocación.
6) Resistencia a la heparina (sospechar déficit de ATIII).Necrosis cutánea inducida por warfarina (sospechar déficit de proteína C o S.

Treatment of Deep-Vein Thrombosis
Shannon M. Bates, M.D.C.M., and Jeffrey S. Ginsberg, M.D.

Fuente:

Clinical Practice

The New England Journal of Medicine.

Julio 2004

LIPOPROTEINA (A) LP(A).

La lipoproteína(a) [Lp(a)] es una proteína plasmática cuya estructura semeja a las lipoproteínas de baja densidad (LDL). La diferencia esencial entre la Lp(a) y las LDL es la presencia de una molécula adicional de apolipoproteína(a) [apo(a)], parecida al plasminógeno, unida covalentemente a la apo B-100 por medio de enlaces disulfuro.

Debido a su homología con el plasminógeno, la Lp(a) compite por los sitios de unión en la molécula y las células, por lo tanto, puede interferir con la fibrinolisis y acentuar el riesgo trombótico. La Lp(a) y la apo(a) han sido identificadas en lesiones ateroscleróticas. La similitud con el plasminógeno le permite unirse con la fibrina y a las proteínas de las membranas celulares.

La Lp(a) es un nuevo factor de riesgo independiente para la enfermedad de la arteria coronaria (EAC), especialmente en los hombres de raza blanca, hipercolesterolémicos y actúa como predictor de la severidad angiográfica en varones jóvenes con inicio de esta patología. Esta lipoproteína es también un factor genético que constituye un riesgo mayor para la arteriosclerosis que otros factores.

Una concentración sanguínea elevada de Lp(a) se asocia con un riesgo aumentado de infarto del miocardio, de enfermedad de la arteria coronaria, de restenosis de un injerto venoso, y de oclusión arterial de la retina. Entre los adultos ancianos, un nivel elevado de lipoproteína(a) es un factor predictivo independiente de accidente cerebrovascular o accidente isquémico transitorio y de muerte por enfermedad vascular o por cualquier causa en los hombres pero no en las mujeres. Estos datos respaldan el uso de la concentración de Lp(a) en la predicción del riesgo de tales eventos en los varones ancianos, según un estudio publicado por el New England Journal of Medicine.

El efecto aterotrombogénico de la Lp(a) depende de que su concentración plasmática sea elevada. Valores plasmáticos mayores de 30 mg/dl pueden indicar un factor de riesgo independiente para la EAC. Las concentraciones elevadas de Lp(a) plasmática están estrechamente correlacionadas con un riesgo aumentado de infarto miocárdico y cerebral. La cardiopatía isquémica y los accidentes cerebro-vasculares son causas importantes de morbilidad.

El desarrollo de placas de ateroma en la pared vascular dañada es el origen de las lesiones de aterosclerosis. Las placas de ateroma están compuestas por estrías lipídicas, depósitos y células, vinculadas a su vez con los altos niveles de lipoproteínas de baja densidad (LDL) y con su oxidación en la pared arterial.

Otros factores tales como la hipertensión arterial, diabetes, tabaquismo, grosor de la pared de la carótida y pertenecer al sexo masculino contribuyen al desarrollo de esta patología y son reconocidos como factores de riesgo. A estos, ahora debe añadirse la lipoproteína (a), cuyas concentraciones están determinadas genéticamente, permanecen relativamente estables durante la vida de un individuo y no se afectan por la dieta.

En la actualidad se recomienda la medición de la lipoproteína (a) en varios subgrupos de pacientes en los cuales el exceso de lipoproteína(a) puede tener consecuencias clínicas importantes. Entre estos se encuentran:

1. Pacientes con aterosclerosis prematura.
2. Pacientes con historia familiar fuerte de enfermedad coronaria prematura.
3. Pacientes con colesterol-LDL elevado y factor de riesgo mayor o igual a 2 factores de riesgo.
4. Pacientes que han tenido una angioplastía coronaria, en los cuales el exceso de lipoproteína(a) pueden aumentar el riesgo de restenosis.
5. Pacientes que han tenido cirugía de bypass o puente arterial coronario con injerto, en los cuales el exceso de Lp(a) puede estar asociado a una estenosis del injerto.

Los niveles de Lp(a) varían en los diferentes grupos étnicos. Los africanos o las personas con ascendencia africana generalmente tienen niveles más altos que los caucásicos y los asiáticos, mientras que los americanos nativos tienen niveles más bajos que los caucásicos.

Se ha demostrado que la terapia de reemplazo hormonal a base de estrógenos en mujeres post-menopáusicas reduce la lipoproteína(a) en un 25%, mientras que el ácido nicotínico, utilizado en hombres y mujeres en quienes el reemplazo de estrógenos está contraindicado, generalmente la reduce en un 35%.

La razón fundamental detrás de la cuantificación de la lipoproteína(a) en un contexto clínico es hacer más agresiva la terapia. Estudios recientes han determinado que las mediciones de Lp(a) son muy útiles en la evaluación de pacientes con enfermedad de la arteria coronaria establecida, con una historia familiar de enfermedad cardíaco coronaria prematura, en pacientes con elevaciones del C-LDL y dos o más factores de riesgo, así como en pacientes que tenido una angioplastía coronaria y en otros que ya hemos mencionado anteriormente.

La muestra requerida es de 1.0 ml de suero o plasma, separada de las células lo más rápido posible.

El intervalo de referencia para la Lp(a) es: 0 - 30 mg/dl
Se considera un nivel deseable: menos de 20 mg/dl
Niveles de Lp(a) por encima de 30 mg/dl representan un incremento de dos veces en el riesgo
relativo para el desarrollo de enfermedad aterosclerótica.
Se puede definir la dislipidemia como un nivel de colesterol total, de colesterol-LDL (C-LDL), de triglicéridos, de apo-B, o de Lp(a) por encima del nonagésimo percentil, o un nivel de colesterol-HDL o de apo A-1 por debajo del décimo percentil para la población general.

REFERENCIAS:
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3) Ariyo AA, Thach C y Tracy R. Lipoproteína A, Enfermedad Vascular y Mortalidad en Ancianos. New England Journal of Medicine 349(22):2108-2115, Nov. 2003.
4) http://buscador.recoletos.es/advice/diariomedico/documento.jsp

Una mujer de 46 años con fallo renal y rigidez en piel y articulaciones.

Presentación del caso:

Dr. Nancy Cibotti-Granof (Medicina): Una mujer de 46 años con insuficiencia renal crónica fue vista por un reumatólogo, debido a rigidez en piel y articulaciones.
La paciente se había sentido bien, excepto por asma leve, hasta 7 años antes, cuando presentó una neumonía por estreptococo grupo A, complicada por shock séptico, con distress respiratorio agudo, y embolias sépticas pulmonares, cerebrales, y renales; el fallo renal requirió diálisis; presentó además cuadriplejía fláccida y coma. En el 25º día de su internación fue transferida a este hospital mientras recibía aistencia respiratoria mecánica.
Como parte de una evaluación durante la internación, una TAC de tórax, abdomen y pelvis con contraste endovenoso reveló lesiones cavitarias en el lóbulo pulmonar inferior derecho, con opacidades de tipo vidrio esmerilado bilaterales difusas, pequeños derrames pleurales bilaterales, y múltiples ganglios linfáticos mediastinales prominentes. La TAC de cerebro reveló regiones de mineralización cortical en la región frontal posterior izquierda, y lóbulo parietal derecho, con hipodensidad de aspecto de edema y mínimo realce, compatible con cerebritis. La RMN de cerebro con gadolinio reveló regiones de realce de contraste con edema circundante en el lóbulo frontal posterior izquierdo y lóbulo parietal derecho compatible con cerebritis y vasculitis así como un pequeño infarto en la corona radiata derecha. (Figura 1 A)
El seguimiento con TAC con contraste y RMN con gadolinio revelaron regiones con cerebritis y pequeños infartos, sin abscesos drenables. El ecocardiograma transtorácico y transesofágico mostraron un foramen oval permeable, función ventruicular izquierda normal, y sin vegetaciones valvulares. Se colocó un filtro en la vena cava inferior.
Durante su estadía hospitalaria, la presión arterial se normalizó; la paciente recuperó la conciencia y la palabra así como la fuerza, con una leve hemiparesia derecha residual. La función renal mejoró y la diálisis fue discontinuada. La debilidad, trastornos de sensibilidad y el dolor en ambos pies persistieron, iniciándose tratamiento con gabapentin 300 mg 2 veces por día. La paciente fue dada de alta el día 53 de su internación, primeramente a un centro de rehabilitación durante 2 meses y luego a su casa. Una RMN cerebral de control con gadolinio reveló las mismas alteraciones previas consistentes con el diagnóstico de cerebritis.
Durante el curso de los 2 años siguientes, la paciente se fue reintegrando progresivamente a todas sus actividades. La hemiparesia derecha leve persistió, lo mismo que su neuropatía dolorosa, que era manejada con gabapentin, paracetamol y codeína. Persistió también una insuficiencia renal crónica, con niveles de creatinina que oscilaban entre 2,4 y 3,5 mg/dl. EL fallo renal crónico estabo asociado a edema en ambos pies y piernas, que fueron tratados con diuréticos, y la anemia fue tratada con eritropoyetina (epoetin alfa).
Fue internada varias veces en el hospital debido a procesos respiratorios interpretados como exacerbación de su asma. Ocurrieron varios episodio de fibrilación auricular. Una Rx de tórax realizada en una internación por disnea 4,5 años antes de la internación actual, reveló una imagen paratraqueal derecha, y la TAC de tórax mostró agrandamiento de ganglios linfáticos hiliares y mediastinales, opacidades en vidrio esmerilado en ambos pulmones, y cicatrices o atelectasias en ambos lóbulos superiores, la língula y el lóbulo medio derecho.
Cuatro años antes de la actual admisión, no tó sequedad de las manos y pies, así como dolor y rigidez en las manos, codos, y rodillas que empeoraban a la mañana.
Veintidos meses antes de la internación actual, ella refirió empeoramiento de su dificultad respiratoria, que había progresado en los últimos 6 meses hasta hacerse disnea al caminar 15 metros, o aún en reposo. En la evaluación, la saturación de oxígeno era de 82 a 84% después del ejercicio mientras respiraba aire ambiente. La TAC de tórax reveló marcado aumento en el tamaño y número de los ganglios mediastinales y persistencia de las opacidades en vidrio esmerilado. Se comenzó un tratamiento domiciliario con 40 mg de prednisona por día y oxígenoterapia domiciliaria; sus síntomas mejoraron ligeramente, y se programó una broncoscopía y una mediastinoscopía. Los resultados de laboratorio se muestran en la Tabla 1.













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El día de realización de la broncoscopía ella refirió aumento de la dificultad respiratoria, con uso más frecuente de oxígeno y nebulizaciones en su domicilio; el procedimiento fue cancelado y se procedió a su internación.
El pulso era de 100 latidos por minuto, la frecuencia respiratoria de 24 por minuto; la saturación de oxígeno era de 93% mientras el paciente respiraba oxígeno a 3 litros por minuto por cánula nasal, y había edema en pies y piernas con godet (2+). Se administró furosemida intravenosa. Se repitió la TAC de tórax (Figura 1B y 1C) la que reveló progresión del vidrio esmerilado con aparición de nuevas opacidades en ambos pulmones, y persistencia estable de las adenomegalias mediastinales e hiliares. Los tests de función pulmonar revelaron un volumen espiratorio forzado en 1 segundo (FEV1( de 0,44 litros (15% del valor predecido) y una capacidad vital forzada (FVC) de 0,77 litros (22% del predecido), hallazgos consistetes con trastorno combinado obstructivo/restrictivo.
El examen histopatológico de una muestra de pulmón y de ganglio paratraqueal, en una biopsia realizada posteriormente a la estabilización del cuadro reveló hemosiderosis pulmonar; osificación dendriforme; fibrosis extensa de los ganglios linfáticos con células gigantes dispersas, histiocitos, y granulomas mal definidos; no había evidencias de cáncer. Los hallazgos se interpretaron como sarcoidosis, y así la prednisona se incrementó a 60 mg por día. Sus síntomas mejoraron y fue dada de alta el 10ºdía con oxigenoterapia domiciliaria.
Dieciocho meses antes de su actual internación, su peso había aumentado 7 kg; la disnea y el edema en miembros inferiores había aumentado. Y la paciente fue readmitida al hospital.
La Rx de tórax mostró un pequeño derrame pleural bilateral. Una fibrilación auricular segida de asistolia auricular fueron observadas e interpretadas como enfermedad del nódulo sinusal, por lo que se colocó un marcapaso.
Los análisis de laboratorio se muestran en la Tabla 1. La paciente fue evaluada para posible transplante de pulmón-riñón.
Una angio-RMN con gadolinio reveló pequeñas arterias sin estenosis significativas. La cateterización cardíaca demostró un gasto cardíaco de 8,4 litros/minuto por termodilución y una presión de corazón derecho severamente elevada con una presión wedge alta de 30 mmHg.
Después de la respuesta diurética, su peso volvió a su peso original; sus síntomas se resolvieron, y la paciente fue dada de alta.
Dos semanas más tarde, el examen anatomopatológico de una biopsia endomiocárdica, mostró fibrosis organizada activa; no había hierro, amiloide ni microorganismos en la muestra con tinciones especiales.
Quince meses antes de la actual evaluación, la urea era de 78 mg/dl y la creatinina de 3,2 mg/dl. Una fístula arteriovenosa fue realizada en el brazo y se comenzó tratamiento con hemodiálisis. Al mes siguiente, la fístula se trombosó, por lo que fue colocado un catéter en la yugular interna derecha. Intentos posteriores de colocar un catéter peritoneal fallaron debido a infecciones.
Durante los siguientes 14 meses, la paciente fue admitida en numerosas ocasiones debido a episodios de disnea, sobrecarga de líquidos, y edema periférico, así como también por infecciones asociadas a la diálisis.
Dos semanas antes de la actual internación, ella vió al neurólogo para una evaluación de su dolor crónico. En el examen, la piel estaba tirante y vidriosa, con ulceraciones focales y abrasiones; había pérdida de sensibilidad en miembros inferiores, con alteraciones de la sensibilidad vibratoria y de la palestesia y batiestesia en los dedos gordos de ambos pies. Se sugirió una consulta con un reumatólogo. Diez días más tarde, la paciente fue readmitida al hospital debido a fiebre por infección en el sitio del catéter de hemodiálisis, por lo que fue removido y recibió tratamiento antibiótico. La infección se resolvió, y el catéter fue reemplazado el tercer día de internación. Ese mismo día fue vista por el servicio de reumatología.
La paciente reportó que la piel de las manos y pies se habían transformado en secos y tirantes aproximadamente 4 años antes, con prurito y lesiones de rascado, que resultaban en excoriaciones.
La piel no cambiaba de color con el frío, aunque empeoraban los síntomas empeoraban con el frío. Había comenzado a presentar dolor y rigidez en sus articulaciones de hombros, codos, rodillas y articulaciones interfalángicas. El dolor y la rigidez eran peores al levantarse, mejoraban durante el día, y no se asociaban a enrojecimiento ni calor. Las artralgias y los cambios en la piel habían empeorado en los últimos 3 años. No tenía pirosis ni dificultad para tragar.
La paciente tenía asma desde su niñez; Cinco años y medio antes se le había realizado el diagnóstico de apnea obstructiva del sueño, y susecuentemente había recibido tratamiento con CPAP; En los últimos 7 años había presentado un cuadro depresivo como consecuencia de su enfermedad.
Se le había realizado diagnóstico de estenosis del canal espinal lumbar 3 años antes. Ella vivía con su esposo, y sus 2 hijos, quienes estaban sanos. No fumaba, no tomaba alcohol, ni usaba drogas ilícitas. Su padre había tenido un linfoma; su madre había tenido cáncer de colon a los 55 años, y uno de sus abuelos había tenido un stroke.
Ella tenía antecedentes de trombocitopenia inducida por heparina, y alergia a penicilina, oxicodona-actaminofen, y verapamilo. Sus medicaciones incluían warfarina, montelukast sódico, bromuro de ipratropio inhalado, furosemida, gabapentin, sertalina, multivitamínicos y un quelante del fósforo.
Al examen, la paciente estaba obesa y lucía crónicamente enferma. Los signos vitales estaban normales, y la saturación de oxígeno era de 94% mientras respiraba 2 litros de oxígeno por cánula nasal. La entrada de aire estaba disminuida en ambos campos pulmonares, sin sibilancias. Había cicatrices abdominales, edema 3 + en ambas piernas, y estaba trombosada la fístuladel brazo izquierdo. La piel estba hiperpigmentada, tirante, dura, y seca en ambos brazos y piernas hasta los codos y rodillas. Había contracturas en flexión de las manos, peor en la derecha que en la izquierda. La abducción del hombro estaba limitada por dolor, más en el izquierdo que en el derecho; la extensión del codo era normal bilateralmente, y la extensión de las rodillas estaba levemente disminuida. El resto del examen físico era normal. El nivel plasmático de creatinina era de 3,1 mg/dl y de urea de 48 mg/dl Los resultados de otros tests se muestran en la Tabla 1.

Cuál es el diagnóstico?


Diagnóstico diferencial:

Dr. Hasan Bazari: Yo atendía a esta paciente por lo que estoy al conocimiento del diagnóstico. Esta mujer de 46 años cursó una severa enfermedad caracterizada por sepsis, síndrome de distress respiratorio agudo y embolias sépticas a múltiples órganos, incluyendo cerebor y riñón. La injuria renal probablemente estuvo relacionada con sepsis, enfermedad embólica, exposición a medios de contraste, y nefrotoxicidad por antibióticos. La glomerulonefritis por complejo inmune puede ocurrir en el contexto de una infección diseminada, con un ejemplo clásico que es la endocarditis. No obstante, ella se recuperó de la enfermedad y fue capaz de adquirir autonomía nuevamente. A partir de allí comenzó a tener una suave declinación en el transcurso de los años. De esa manera, nos enfrentamos a la pregunta de si esta declinación estaba relacionada o era secuela de la enfermedad previa, o si se trataba de una nueva enfermedad.

Polineuropatía periférica:

La enfermedad inicial de esta paciente fue seguida por neuropatía periférica dolorosa. El diagnóstico diferencial de neuropatías es amplio, y algunas causas están resumidas en la Tabla 2. Diabetes mellitus, toxinas, y deficiencias de vitaminas fueron descartadas. No había evidencias de vasculitis, crioglobulinemias, o síndrome de Sjögren. (1,2,3) Las paraproteinemias, en la que las proteínas monoclonales pueden estar dirigidas contra la glicoproteína asociada a la mielina (4,5) no fue encontrada. No había medicamentos implicados. (6) Finalmente, el fallo renal crónico en si mismo puede estar asociado a neuropatía axonal, (7) parestesias, reducción en los reflejos osteotendinosos profundos, alteración de la sensación de vibración atrofia y debilidad muscular, así como neuropatía autonómica. (8)
La causa de la neuropatía de este paciente no estuvo nunca clara, pero nosotros creimos que era una complicación inusual de su episodio de shock séptico y su enfermedad renal crónica.

Insuficiencia respiratoria:

La necesidad de oxígeno suplementario desarrolló lentamente en esta paciente. Las consideraciones para explicar estos requerimientos incluyeron la progresión de apnea obstructiva del sueño, fallo cardíaco congestivo en el contexto de anemia y enfermedad renal crónica, y un proceso pulmonartal como fibrosis pulmonar idiopática.
En el caso de fibrosis pulmonar idiopática, el curso es más lentamente progresivo. Las causas secundarias, tales como el síndrome de Goodpasture, enfermedad vascular del colágeno tal como esclerodermia y lupus, y asbestosis como consecuencia de la exposición ocupacional deben ser descartadas. Es también posible, que este problema sea debido a progresiva o recurrente sobrecarga de líquidos. La paciente no tiene signos claros de enfermedad sistémica tal como lupus. Ella tuvo anticuerpos antifosfolipídicos, que pueden estar asociados a capilaritis pulmonar aguda. El embolismo pulmonar crónico puede estar relacionado con un estado hipercoagulable, pero ella está adecuadamente anticoagulada.
El valor de la saturación de oxígeno cayó cuando la paciente caminó (desaturación al esfuerzo), lo cual es muy sugestivo de enfermedad intersticial pulmonar. La presencia de linfadenopatías hiliares y medistinales, junto a opacidades en vidrio esmerilado , hacen sospechar un proceso pulmonar primario. Buscando causas tratables, se llegó a una biopsia de pulmón, que mostró hemosiderosis pulmonar y fibrosis de los ganglios linfáticos, con algunas células gigantes y granulomas pobremente formados.

Enfermedades granulomatosas pulmonares:


El diagnóstico de sarcoidosis estaba justificado por los hallazgos? La presencia de granulomas sostiene el diagnóstico, (9) pero una enfermedad granulomatosa puede ser causada por una amplia variedad de enfermedades incluyendo tuberculosis, infecciones por micobacterias no tuberculosas, hongos, otras infecciones granulomatosas incluyendo aquellas causadas por dirofilaria, así como causas no infecciosas como sarcoidosis, beriliosis, talcosis, granulomatosis de Wegener, síndrome de Churg-Strauss, granulomatosis sarcoide necrotizante, granulomatosis broncocéntrica, neumonía aspirativa, y nódulos reumatoideos. (10) Sin soporte diagnóstico para todas esas entidades se hizo diagnóstico de sarcoidosis, y el paciente recibió 60 mg de prednisona con mejoría parcial de sus síntomas.

Insuficiencia cardíaca congestiva:


La insuficiencia cardíaca congestiva desarrolló en el contexto de fibrilación auricular y de síndrome de nódulo sinusal enfermo. El desarrollo de enfermedad en el sistema de conducción en una persona joven sugiere enfermedad infiltrativa. La sarcoidosis cardíaca puede afectar el sistema de conducción, y conducir a cardiomiopatía restrictiva con disfunción diastólica. Así, la cateterización del corazón derecho confirmó la presencia de hipertensión pulmonar con wedge elevada. Este hallazgo puede haber estado relacionado con sobrecarga de líquidos o anemia, pero sugiere que puede haber algún grado de disfunción diastólica. La detección de granulomas en la biopsia cardíaca tiene una sensibilidad relativamente baja (20 a 30%), por lo que un resultado negativo en la biopsia endomiocárdica no descarta el diagnóstico. (11) Aunque el diagnóstico de sarcoidosis puede explicar el compromiso pulmonar y cardíaco, el compromiso de los nervios periféricos es inusual en la sarcoidosis. (12)

Amiloidosis:


La amiloidosis sistémica (13) puede causar una cardiomiopatía restrictiva, enfermedad del sistema de conducción, y neuropatía periférica. La amiloidosis AL relacionada a cadenas livianas de inmunoglobulinas está típicamente asociada a trastornos clonales de células plasmáticas, con o sin mieloma o linfoma declarados. La amiloidosis AA puede verse en infecciones crónicas tales como osteomielitis, tuberculosis, así como en enfermedades inflamtorias crónicas. La infección inicial de esta paciente fue exitosamente tratada y no hubo evidencias de infección residual silente. La amiloidosis por beta 2 microglobulina puede desarrollar en pacientes con enfermedad renal crónica terminal quienes están sometidos a hemodiálisis. (14) Esta forma de amiloidosis tiene una propensión a la deposición en articulaciones y huesos, conduciendo a la formación de quistes, así como a síndrome del túnel carpiano. El compromiso cardíaco clínicamente significativo es muy inusual. Todos los tipos de amiloidosis fueron descartados por la biopsia de corazón derecho que también descartó diagnósticos como hemocromatosis y enfermedades por depósito de glicógeno.

El síndrome POEMS (polyneuropathy, organomegaly, endocrinopathy, monoclonal gammopathy, and skin changes) puede estar asociado con neuropatía, engrosamiento de la piel, y linfadenopatía. (15) Sin embargo, la biopsia de ganglio linfático no mostró evidencias de mieloma osteosclerótico. Un componente monoclonal (M), o endocrinopatía. La enfermedad de Castleman también fue descartada en esa misma biopsia. La biopsia cardíaca mostró fibrosis. Un episodio anterior de miocarditis con fibrosis residual es otra consideración en este contexto, como también lo es la injuria isquémica del miocardio. La pericarditis urémica puede conducir a la pericarditis constrictiva, pero esta condición no fue detectada en la cateterización del corazón derecho y parece altamente improbable.
Para todos los que atendimos a esta paciente, nos fue dificultoso explicar el deterioro progresivo de su condición. La navaja de Occam siempre hizo que intentáramos encontrar un diagnóstico unificante. Aún así, fuimos incapaces de encontrar una causa común, que explique todas las manifestaciones de su enfermedad. El engrosamiento de la piel y las contracturas articulares desarrollaron con el tiempo, lo que hizo que finalmente consultáramos con el departamento de reumatología.

Dr. Jonathan Kay: Yo participé del cuidado de esta paciente y estoy en conocimiento del diagnóstico. Tres años después de su hospitalización inicial, esta paciente comenzó a tener dolor y rigidez en sus hombros, codos y rodillas, así como en las articulaciones interfalángicas de sus dedos de ambas manos. Ella no presentó fenómeno de Raynaud, disfagia o ardor epigástrico o esofágico. Esta constelación de hallazgos nos lleva a realizar diagnósticos diferenciales entre los trastornos fibrosantes.



Trastornos fibrosantes:



La piel tirante, y la rigidez articular son hallazgos típicos de los trastornos fibrosantes sistémicos (Tabla 3).
La insuficiencia renal crónica puede desarrollar en pacientes con esclerodermia como resultado de una crisis renal esclerodérmica, pero es inusual que la esclerodermia desarrolle en pacientes con insuficiencia renal crónica preexistente. La ausencia de fenómeno de Raynaud, disfagia, pirosis, y compromiso facial es inconsistente con el diagnóstico de sclerodermia. Muchos pacientes con esclerodermia se presentan con anticuerpos antinucleares circulantes, algunos de los cuales tienen especificidad para la topoisomerasa I (anti-Scl-70). Esta paciente tenía anticuerpos IgM anticardiolipinas, que pueden haber explicado el resultado positivo de los anticuerpos antinucleares (Tabla 1); después de examinarla, nosotros solicitamos anticuerpos contra la topisomerasa I, que fueron negativos. La ausencia de compromiso facial es también inconsistente con el diagnóstico de escleromixedema, y la progresión continuada de sus cambios dérmicos es inconsistente con el diagnóstico de fascitis eosinofílica.
Los trastornos fibrosantes cutáneos localizados tales como la morfea, escleredema diabeticorum y lipodermatoesclerosis pueden ser descartados debido a la apariencia y distribución de los cambios dérmicos de esas condiciones difieren de las observadas en nuestra paciente.

Amiloidosis Beta2-microglobulina.


Esta paciente se presentó con contracturas en flexión de manos, y limitación al movimientos de hombros, ambos de los cuales son hallazgos comunes en la amiloidosis beta2 microglobulina, que ocurre exclusivamente en pacientes con enfermedad renal crónica terminal. (18) Debido a que las contracturas en flexión de la amiloidosis por beta 2 microglobulina obedece a infiltración por amiloide, causando que los tendones flexores de los dedos se adhieran unos a otros, los pacientes con esta condición se presentan con prominentes masas de tejidos blandos subcutáneas en sus palmas. Las contracturas en flexión de esta paciente eran causadas por estiramiento de la piel suprayacente, y no tenía masas en las palmas.

Fibrosis sistémica nefrogénica:


La presentación clínica de esta paciente es consistente con fibrosis sistémica nefrogénica, previamente conocida como dermopatía fibrosante nefrogénica. Esta condición se manifiesta por un estiramiento y endurecimien to doloroso progresivo de la piel, con compromiso de la fascia subyacente, que usualmente comienza en las manos y pies y se va extendiendo proximalmente; se asocia a induración leñosa, con fuerte hiperpigmentación, y piel de naranja en la piel afectada. (19) Debido a la fibrosis cutánea, se producen contracturas de los codos, dedos de manos, rodillas y articulaciones de tobillos, que limitan la función física. Aunque el compromiso del tronco puede ocurrir ocasionalmente, el compromiso facial no ha sido descripto, aparte de algunas placas amarillas en la esclera. EL fenómeno de Raynaud y los anticuerpos circulantes no son hallazgos característicos de la fibrosis sistémica nefrogénica.
Primero observada en 1997, la fibrosis sistémica nefrogénica ha sido descripta sólo en pacientes con enfermedad renal terminal, típicamente recibiendo diálisis, pero también aquellos que se han sometido exitosamente a transplantes renales o han tenido un episodio de fallo renal agudo. Tanto como el 13% de los pacientes con estdio 5 de enfermedad renal terminal tienen cambios en piel que son ahora reconocidos como fibrosis sistémica nefrogénica, y esos cambios estan asociados con aumento de la mortalidad de tres a cinco veces mayor que entre aquellos pacientes sin esos cambios en piel. (20) La fibrosis extracutánea comprometiendo el corazón, pulmones, diafragma, músculo esquelético, hígado, tracto genitourinario, y sistema nervioso central han sido reportados. (21,22,23,24,25) Así, los cambios pulmonares y cardíacos de esta paciente pueden ser explicados por la fibrosis sistémica nefrogénica.
En 2006, Grobner (26) sugirió una posible asociación entre la exposición a gadodiamida durante la realización de una angio-RMN y la fibrosis sistémica nefrogénica, y la condición ha sido subsecuentemente asociada fuertemente a medios de contraste que contienen gadolinio (por ej gadodiamida y gadopentetato dimeglumina) en pacientes con estadio 4 y 5 de insuficiencia renal crónica. (22,27,28)
El gadolinio es un catión trivalente que se une fuertemente a muchos tejidos cuando se disocia de su agente quelante. Aunque no se sabe si el gadolinio puede inducir fibrosis, la detección de gadolinio en las muestras de las biopsias de piel de varios pacientes con fibrosis sistémica nefrogénica sugiere una relación causal potencial. (28,29) Esta paciente se sometió a múltiples RMN con gadolinio, con una dosis total de 158 ml de gadopentato dimeglumina.
Nosotros recomendamos biopsia de piel para confirmar el diagnóstico.


Diagnóstico del Dr Jonathan Kay:
Fibrosis sistémica nefrogénica.

Discusión patológica:


Dr. Aashiyana F. Koreishi: Un punch de piel de la región lateral del muslo mostró fibrosis de la dermis profunda con septos fibrosos extendiéndose al tejido subcutáneo (Figura 2A). Bandas colágenas estaban rodeadas por hendiduras, y un aumento del número de los núcleos estaba presente. (Figura 2B) Muchas células en huso CD34+ fueron vistas en la inmunohistoquímica (Figura 2B interior).
Estos hallazgos son consistentes con fibrosis sistémica nefrogénica temprana. La presencia de células en huso CD34+ que coexpresan procolágeno-I y CD45RO es altamente característico de fibrosis sistémica nefrogénica. (22,30,31) La deposición dérmica de mucina, fibras elásticas fragmentadas y elongadas, metaplasia ósea, células gigantes osteoclastos-like, y calcifilaxis también fueron observadas. El diagnóstico diferencial incluye esclerodermia y escleromixedema, y las claves diagnósticas pueden no estar presentes en todos los casos en biopsias de piel.
A la luz del diagnóstico de fibrosis sistémica nefrogénica, las muestras de ganglios linfáticos, pulmón, y biopsias cardíacas fueron revisadas (Figura 2C y 2D). Retrospectivamente , los hallazgos fueron consistentes con fibrosis sistémica nefrogénica. Así, en esta paciente hay evidencias de fibrosis sistémica nefrogénica con compromiso cutáneo y sistémico.


Discusión y manejo:


Dr. Kay: En casi todos los casos, la fibrosis sistémica nefrogénica progresa implacablemente. Solo dos casos hay reportados en que hubo mejoramientos espontáneos asociados a resolución de la insuficiencia renal aguda. (32)
Ha sido descripto un mejoramiento leve del engrosamiento de la piel y mejoría de la movilidad articular en 7 pacientes tratados con fotoforesis extracorpórea, (33,34,35), y leve reversión de los cambios de piel fueron observados en otro paciente, quien recibió tratamiento con pentoxifilina. (28) Sin embargo, otros approaches terapéuticos tales como esteroides tópicos y orales, inmunosupresores, gamaglobulina intravenosa, y plasmaféresis han fallado en mejorar los cambios de piel asociados a la fibrosis sistémica nefrogénica.
Cuando vi por primera vez a esta paciente no recomendé ningún tratamiento específico. Un año más tarde, el examen físico reveló progresión de su enfermedad cutánea, incluyendo engrosamiento de la piel, y adhesión de esta a la fascia subyacente, con empeoramiento de las contracturas en flexión de los codos y rodillas, y contracturas en flexión de los dedos de las manos.. Dado que yo ya había observado cambios cutáneos en otros dos pacientes con fibrosis sistémica nefrogénica tratados con mesilato de imatinib, (36) recomendé tratar a nuestra paciente con este agente; sin embargo, ella fue incapaz de obtenerlo.
Debido a que ningún tratamiento ha sido aún probado para revertir la fibrosis sistémica nefrogénica, la estrategia más efectiva, es prevenir su desarrollo.

Dr. Laura L. Avery: El desarrollo de fibrosis sistémica nefrogénica ha sido reportado después del uso de cada uno de las 5 formulaciones disponibles de gadolinio. Como se recomendó recientemente desde la FDA (www.fda.gov/Cder/drug/infopage/gcca/default.htm), nosotros, en el Departamento Radiología de este hospital, calculamos la filtración glomerular estimada por la creatinina sérica a todos los pacientes que requieren RMN con contraste. Si la tasa de filtración glomerular es menos de 30 ml/minuto/1,73 m2 de superficie corporal, el gadolinio no es usado a menos que tenga una indicación de urgencia, y en ese caso consultamos a un nefrólogo para tener su consentimiento escrito. Los pacientes que reciben diálisis no deben recibir el agente de contraste gadolinio a menos que el radiólogo y el clínico que lo envía estén de acuerdo en que los beneficios del estudio sobrepasa los riesgos del mismo; la hemodiálisis debe ser realizada inmediatamente después de realizado el estudio.


Dr. Cibotti-Granof: Durante los 15 meses siguientes a la evaluación reumatológica, la paciente fue hospitalizada varias veces por sepsis por catéter y peritonitis en relación a diálisis. Su última internación fue por peritonitis complicada con neumonía, sepsis y perforación sigmoidea. Como consecuencia de ello, se presentaron hipotensión, y, después de discutirlo con sus familiares no se realizaron más medidas agresivas y la paciente falleció.


Discusión patológica:


Dr. Koreishi: Una autopsia fue llevada a cabo. Bronconeumonía fue la causa de muerte. Una fibrosis intersticial pulmonar estaba presente, consistente con fibrosis sistémica nefrogénica. Había atrofia renal, glomeruloesclerosis, fibrosis intersticial, y atrofia tubular. La nefrocalcinosis era muy prominente (Figura 3A). El examen de la piel mostró induración bronceada que afectaba brazos y piernas (Figura 3B). El examen microscópico demostró densa fibrosis afectando la dermis superficial y profunda con extensión al tejido subcutáneo (Figura 3C). La tinción de los tejidos elásticos mostró fibras elásticas fragmentadas y elongadas (Figura 3C, inserta derecha). La tinción inmunohistoquímica mostró otra vez un número aumentado de células en huso CD34+ a lo largo de toda la dermis así como células CD68+ y Factor XIIIa+. Había fibrosis y atrofia de los diafragmas, psoas (Figura 3D), epicardio (Figura 3E), y miocardio (Figura 3F). Había áreas focales de engrosamiento de la duramadre y calcificación (Figura 3G).
Esta paciente, como otras que han sido descriptas, (24,37,38) tienen compromiso sistémico extenso por fibrosis sistémica nefrogénica. Los tejidos en bloque fueron enviados al laboratorio del Dr Whitney A. High en la Universidad de Colorado para detección y cuantificación de gadolinio. (30,31,39,40) Se detectó gadolinio en todas las muestras de tejido que fueron analizadas. (Tabla 4)

Dr. Nancy Lee Harris (Patología): Hay alguna pregunta o comentario?


Dr. Robert B. Colvin (Patología): Aunque el material basofílico visto en los riñones se interpretó como calcio, puede haber estado representado por deposición de gadolinio.




Diagnóstico anatómico:


Fibrosis sistémica nefrogénica comprometiendo piel, corazón, pulmones, diafragmasy psoas, duramadre y posiblemente riñones.
Enfremedad renal crónica terminal con nefrocalcinosis.
Bronconeumonía aguda y organizada.




Traducción de:
CASE RECORDS OF THE MASSACHUSETTS GENERAL HOSPITAL
Case 6-2008 — A 46-Year-Old Woman with Renal Failure and Stiffness of the Joints and Skin
Jonathan Kay, M.D., Hasan Bazari, M.D., Laura L. Avery, M.D., and Aashiyana F. Koreishi, M.D.

Fuente
From the Department of Medicine, Division of Rheumatology, Allergy, and Immunology (J.K.), and the Departments of Nephrology (H.B.), Radiology (L.L.A.), and Pathology (A.F.K.), Massachusetts General Hospital; and the Departments of Medicine (J.K., H.B.), Radiology (L.L.A.), and Pathology (A.F.K.), Harvard Medical School.

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