QT or Not QT?

En este ejercicio clínico se presenta un caso que es discutido por un médico internista al que se le van proporcionando datos de la historia clínica en forma secuencial, y este analiza el cuadro a la luz de los nuevos elementos, de una manera análoga al proceso diagnóstico en la práctica real de la medicina



Una mujer de 35 años fue enviada a una clínica especializada en arritmias debido a palpitaciones y a un hallazgo de extrasístoles ventriculares en un registro Holter.

Ella no tenía antecedentes cardíacos y su electrocardiograma (Figura 1) y ecocardiograma fueron interpretados como normales.






Las extrasístoles son comunes en pacientes sanos. Para la mayoría de estos pacientes, esta condición no requiere tratamiento específico. Sin embargo, los médicos debemos identificar los raros pacientes que están en riesgo de arritmias letales. El dato de un ecocardiograma normal es de suma importancia debido a que las arritmias son a menudo benignas en ausencia de enfermedad cardíaca. Yo quisiera, sin embargo, enfocar mi approach diagnóstico en los síntomas sugestivos de taquiarritmias (tal como una sensación de aceleramiento de los latidos cadíacos que cesa abruptamente), e interrogaría a la paciente sobre antecedentes de síncope, mareos, o antecedentes de muerte súbita en la familia. Cualquiera de esas preguntas contestadas positivamente me haría preocupar acerca de una arritmia maligna. Esta consideración es importante, debido a que su intervalo QT corregido es 448 mseg, es decir, que está en el límite superior del rango normal para la mujer. Más aún, el intervalo QT en el trazado Holter, impresiona francamente anormal (Figura 1)



La paciente estaba casada, tenía tres hijos, y se consideraba a si misma como “en perfecto estado de salud”. Dos meses antes, sin embargo, ella refirió haber padecido un episodio de “convulsiones” mientras miraba televisión. Su esposo, quien presenció el evento, dijo que ella “se puso azul y comenzó a presentar convulsiones”. Un vecino le practicó “respiración boca a boca” mientras él buscaba auxilio. Al momento de arribar los paramédicos, la paciente había recuperado la conciencia pero seguía “muy somnolienta”. Fue internada en un hospital, donde se constató fiebre a su ingreso. Permaneció confusa por 6 horas pero después se recuperó totalmente. Fue dada de alta con diagnóstico de “trastorno convulsivo”, pero no se le administró medicación antiepiléptica, debido a que era su primer episodio de convulsiones. Semanas más tarde, la paciente comenzó a sentir náuseas, y a tener palpitaciones, lo cual le sugirió embarazo, realizándose un test de medida de subunidad beta de gonadotrofina coriónica en orina que fue positivo. Las palpitaciones la llevaron a que se les colocara un Holter y posteriormente fuera derivada a nuestra clínica de arritmias.


Esta información refuerza mi impresión de que estamos frente a un síndrome de QT largo. La fiebre, es, a menudo, un disparador de arritmias malignas, y éstas, son confundidas frecuentemente con epilepsia. La recuperación rápida es la regla en las arritmias ventriculares, mientras que un período de somnolencia y pereza, sigue a los episodios convulsivos de origen epilépticos. Sin embargo, las arritmias en pacientescon síndrome de QT largo son a veces lo suficientemente prolongados para causar anoxia cerebral, aunque ellos se detengan espontaneamente. Si mi impresión es correcta, la paciente tiene suerte de seguir viva. Las formas secundarias o adquiridas de síndrome de QT largo pueden ser debidas a drogas (tales como agentes antiarrítmicos, antihistamínicos, y antibióticos), o a anormalidades metabólicas. Por lo tanto, debemos saber, qué medicaciones estaba tomando y debemos ver análisis químicos de sangre. Para explorar la posibilidad de un síndrome de QT largo congénito debemos explorar los antecedentes familiares y solicitar electrocardiogramas de sus parientes.

La paciente era la hija única de padres sanos. Sus hijos eran sanos y tenían electrocardiogramas normales. Dos primos maternos, tenían antecedentes de síncope (diagnosticados como “vasovagal” e “histéricos”), pero no había antecedentes familiares de muerte súbita. La paciente no estaba tomando ninguna medicación. Su examen físico era normal, con una frecuencia cardíaca de 80 latidos por minuto, y una tensión arterial de 120/70 mmHg, con una temperatura de 36,2ºC. Un análisis de sangre completo, que incluía electrolitos, nivel de magnesio, tests hepáticos y renales, así como función tiroidea eran todos normales. El embarazo fue confirmado.

Un síncope arrítmico en pacientes con síndrome de QT largo, es a menudo confundido con síncope vaso-vagal o síncope histérico. El hecho de que la paciente tenga dos primos con tales diagnósticos es consistente con la presencia de un síndrome de QT largo familiar. Al mismo tiempo, esta información no prueba nada. En términos de score diagnóstico, de acuerdo a consensos de síndrome de QT largo congénito, estamos en un rango de “probable síndrome de QT largo” (1). Yo recomendaría en este punto, screening genético. Un resultado positivo, confirmaría el diagnóstico, aunque un resultado negativo no descartaría, ya que las mutaciones no son siempre encontradas en pacientes con el trastorno. En cualquier caso, el testeo genético puede tomar meses y esta paciente requiere tratamiento. Yo comenzaría administrándole propanolol, y la instruiría acerca de evitar la ingesta de diuréticos, y medicamentos que bloqueen los canales de potasio, debido a que estas drogas pueden causar arritmias en pacientes con anormalidades del QT. Yo recomendaría con confianza betabloqueantes a pesar del embarazo de la paciente, debido a que estas drogas tienen escaso potencial teratogénico, y las taquiarritmias tienen mayor riesgo para el feto que estas drogas.

La paciente fue hospitalizada, y se le administró metoprolol 25 mg 2 veces por día. Dos horas más tarde, ella tuvo múltiples episodios de presíncope como resultado de arritmias ventriculares (Figura 2A).





Yo generalmente no indico internación para comenzar a administrar beta-bloqueantes, aunque estoy feliz de que la hayan indicado en este caso. La arritmia es típica de torsión de punta (Figura 2A), pero estoy perplejo del hecho de que haya aparecido inmediatamente después de la primera dosis de beta-bloqueante. Quizás el stress emocional relacionado a la hospitalización es el disparador real. Yo aumentaría por lo tanto la dosis de beta-bloqueantes mientras continúo monitoreando a la paciente. Si la arritmia empeora, la trataría con magnesio intravenoso o bloqueantes de los canales del calcio. Si todos estos approaches prueban no ser exitosos yo implantaría un marcapaso. Aumentando la frecuencia a través del marcapaseo es probable que se supriman las arritmias por acortamiento del intervalo QT y acortando las pausas que facilitan las arritmias por torsión de punta.

La administración de magnesio, potasio, y diazepan suprimió transitoriamente las arritmias, pero después reaparecieron episodios de arritmia por torsión de punta. Después de discutir con la paciente sobre los riesgos potenciales de la radiación X para el feto, ella estuvo de acuerdo en colocar un electrodo temporario a través de la vena subclavia al ventrículo derecho bajo control fluoroscópico. El abdomen de la paciente fue protegido por una cobertura de plomo durante el procedimiento. El marcapaseo a una frecuencia de 110 por minuto suprimió completamente la arritmia ventricular. En los días siguientes, la frecuencia cardíaca fue disminuída a 80 latidos por minuto, mientras que la dosis de metoprolol se aumentó a 200 mg por día. Las náuseas de la paciente empeoraron, pero no tuvo más arritmias

Aunque algunos recomendarían implantar un cardiodesfibrilador automático en este punto, yo creo que la paciente estará protegida a largo plazo por dosis altas de bete-bloqueantes y por la implantación de un marcapaso. El hecho de que la arritmia haya respondido al marcapaseo es de buen pronóstico en cuanto a la respuesta sostenida.

Se colocó un marcapaso bicameral. Se continuó con metoprolol (200 mg/día) y la frecuencia del marcapaseo fue reducida a 70 latidos por minuto. Tres días más tarde, mientras la paciente se estaba preparando para dejar el hospital, tuvo una fibrilación ventricular y paro cardíaco. Después de la desfibrilación, ella recuperó la conciencia, pero estaba muy agitada y con una TA de 190/130 mmHg. La presión sanguínea disminuyó a 110/80 mmHg después de un sedante administrado por vía intravenosa. El resultado del examen físico en ese momento era normal, así como los electrolitos séricos y los hallazgos del ecocardiograma. Un electrocardiograma (con el marcapaso temporariamente detenido) mostró una inversión profunda de la onda T (Figura 2 B). Se le administró lidocaína intravenosa durante 24 horas, y la frecuencia de marcapaseo se aumentó a 100 por minuto. Durante los días siguientes, la paciente permaneció libre de arritmias pero reportó tener constante fatiga y estado nauseoso. Ella lucía pálida y tenía una hipotensión postural marcada.

La brusca inversión de la onda T me trae a la mente la isquemia miocárdica como causa potencial de fibrilación ventricular. Sin embargo, los cambios electrocardiográficos dramáticos como los vistos en este caso, son hallazgos comunes en pacientes con síndrome de QT largo. Dado que no hay anormalidades segmentarias de la motilidad parietal en el ecocardiograma, creo que no se requiere una angiografía coronaria. No se si un marcapaseo a una frecuencia mayor, hubiera prevenido la arritmia maligna, pero la frecuencia de 70 por minuto evidentemente no es suficiente para prevenir la torsión de punta. El aumento de la dosis de beta-bloqueantes no es una opción debido a la hipotensión sintomática de la paciente. En este punto, las opciones son la denervación simpática del corazón izquierdo, y la implantación de un cardiodesfibrilador automático.

La dosis de metoprolol se aumentó a 300 mg por día, y se decidió cambiar el marcapaso dual por un cardiodesfibrilador. Debido al curso maligno de la enfermedad, se recomendó la interrupción del embarazo. Se llevó a cabo un aborto terapéutico por dilatación y curetage del útero. Durante este procedimiento, la presión sistólica cayó a 60 mmHg pero rápidamente aumentó después de la administración de líquidos. Después del aborto, las náuseas empeoraron. La presión arterial osciló entre 160/110 a 120/60 mmHg estando en cama, pero disminuía a 40 mmHg cada vez que se incorporaba y dejaba su lecho.

Cuál es el diagnóstico?

Tiene esta paciente un feocromocitoma? Un feocromocitoma sería una causa inusual de síndrome de QT largo, pero explicaría el curso maligno y el aumento de la presión arterial siguiendo a la iniciación de los beta-bloqueantes. Deberían ser medidos los niveles urinarios y plasmáticos de catecolaminas.

El nivel plasmático de norepinefrina (3556 pg/ml) era muy alto, así como los niveles de epinefrina, norepinefrina, y dopamina. La TAC reveló un gran tumor de la glándula adrenal derecha (4 cm de diámetro). Se inició tratamiento con fenoxibenzamina y líquidos intravenosos , lo cual resolvió los síntomas de la paciente y sus alteraciones electrocardiográficas. Dos semanas más tarde, el tumor, y la adrenal fueron resecados. La paciente fue dada de alta sin medicación. Ella se embarazó rápidamente, lo cual no permitió retirar su marcapaso, operación que fue realizada después de dar a luz un niño sano.

Comentario:

En medicina clínica, la resolución de los problemas, es producto de una minuciosa historia clínica, que incluye un exhaustivo interrogatorio, seguido de un examen físico y la solicitud de estudios complementarios. Con este orden, se llega al diagnóstico correcto la mayoría de las veces. Sin embargo, a veces este orden no siempre da buenos resultados, y hay caminos alternativos, no ortodoxos que pueden en ocasiones resolver problemas.
Por ejemplo, los especialistas revisan la historia del paciente y miran resultados de laboratorio antes de obtener una conversación con el paciente. Los cardiólogos, a menudo examinan el electrocardiograma en el mismo momento en que escuchan la historia del paciente , o aún antes de hacerlo.
Los internistas, tienden a generar hipótesis de trabajo basados en información parcial (2) Esto es cierto en el caso en discusión aquí. Un diagnóstico tentativo de síndrome de QT largo fue hecho en base a los hallazgos electrocardiográficos, y toda la información subsecuente, fue interpretada en base a esa estrecha perspectiva. Consecuentemente , el episodio sincopal, que había sido interpretado como epilepsia en otro hospital, fue inmediatamente interpretado como un evento arrítmico. Más aún, este episodio fue interpretado como la confirmación del trabajo diagnóstico, el síndrome de QT largo era correcto.
A continuación el médico que discutió el caso, consideró brevemente la posibilidad de que la paciente tuviera una forma secundaria de la enfermedad, pero este razonamiento fue rápidamente abandonado, debido a que ninguna causa obvia de síndrome de QT largo adquirido estaban presentes. El intervalo QT puede estar prolongado por un número de drogas, o debido a anormalidades metabólicas, bradiarritmias, desnutrición, e injurias al sitema nervioso central (3). El médico que discutió el caso excluyó las primeras dos categorías debido a que la paciente no estaba tomando medicaciones, y el nivel de electrolitos séricos estaba normal. Él no mencionó otras entidades. Consecuentemente, él, estrechó su diagnóstico diferencial a un síndrome de QT largo congénito. Recomendó un estudio genético, el único test que, de ser positivo, confirmaría el diagnóstico (4). Sin embargo, él también tuvo en cuenta que un test negativo, no excluiría el diagnóstico, ya que solo 50% de las familias con síndrome de QT largo congénito tienen alguno de los genotipos conocidos asociados con esta enfermedad (5). Ya que la paciente fue considerada de alto riesgo, la terapia con beta-bloqueantes fue comenzada sin dilaciones. Este tratamiento resultó en un agravamiento de los síntomas, que fueron finalmente causados por un tumor adrenal.
Más de medio siglo atrás, como parte de un examen forense del primer paciente reportado como síndrome de QT largo (6) Jervell y Lange-Nielsen examinaron específicamente las suprarrenales. Cuando un intervalo QT estuvo asociado con una forma familiar de muerte súbita (el llamado hoy-día síndrome de Romano-Ward, una forma dominante autosómica no asociada a sordera) (7,8) el feocromocitoma fue una de las primeras explicaciones propuestas (9). En 1988, la prolongación del intervalo QT como resultado de un feocromocitoma, con normalización del intervalo después de la resección del tumor fue descripto (10). Sin embargo, es cierto que la entidad es poco frecuente, y explica porque ninguno de los clínicos que atendieron a la paciente lo pensara, y tampoco lo hiciera el médico que discutió el caso. Esto es claramente una presentación inusual de una enfermedad inusual.

Sin embargo, la paciente también tenía náuseas, hipertensión paroxística, e hipotensión postural, una tríada bastante característica del feocromocitoma (13) y esas pistas no fueron perseguidas. Las náuseas se adjudicaron al embarazo. La hipotensión postural es típica del feocromocitoma, si ocurre antes de que la hipertensión sea tratada. En tales casos, la depleción de volumen intravascular, como resultado de una vasoconstricción de larga data, es al menos en parte responsable (13). Sin embargo, debido a que nuestra paciente presentó hipotensión después de que se le administraron beta-bloqueantes, su hipotensión fue atribuida a efecto colateral de la medicación. El agravamiento de la arritmia fue atribuida al stress.
Retrospectivamente, parece que a mayor dosis de beta-bloqueantes, peores eran los síntomas. Así, en vez de reconsiderar el algoritmo diagnóstico desde un principio, el clínico aumentó la dosis. Este tipo de conducta diagnóstica, es independiente del entrenamiento y de la experiencia. En otras palabras, los clínicos experimentados (como el que discutió el caso) tienen la misma chance de cometer errores que los médicos de menor experiencia en este tipo de casos.
Aunque el empeoramiento de la hipertensión después de la iniciación de la terapia beta-bloqueante en un paciente con feocromocitoma puede ser atribuído al bloqueo de la vasodilatación beta-adrenérgica (con vasoconstricción alfa-adrenérgica sin oposición), es más dificultoso explicar una exacerbación de la arritmia frente a esas circunstancias. La estimulación alfa adrenérgica prolonga el potencial de acción. En experimentos en animales, sin embargo, la estimulación alfa adrenérgica provocó arritmias ventriculares sólo cuando los canales de potasio estaban bloqueados, mimetizando así un síndrome de QT largo congénito o anormalidad en la repolarización (15,16,17)

Fuente
From the Department of Cardiology, Sourasky-Tel Aviv Medical Center and Sackler School of Medicine, Tel Aviv University, Tel Aviv, Israel (S.V., R.F., A.R., B.B.); and the Department of Cardiology, University of Pavia and Policlinico San Matteo Istituto di Ricovero e Cura a Carattere Scientifico, Pavia, Italy (P.J.S.).
Address reprint requests to Dr. Viskin at the Department of Cardiology, Tel Aviv Medical Center, Weizman 6, Tel Aviv 64239, Israel, or at viskin_s{at}netvision.net.il .
Traducido de:
“QT or not QT?”
Sami Viskin, M.D., Roman Fish, M.D., Arie Roth, M.D., Peter J. Schwartz, M.D., and Bernard Belhassen, M.D.
Clinical problem-solving
Volume 343:352-356 August 3, 2000 Number 5
The New Englan Journal of Medicine
Bibliografía

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Ateneo Hospital Pintos 08/07/2009. Paciente varón de 53 años con dolores óseos generalizados, y calambres.

Paciente masculino 53 años.
Motivo de consulta:
Consulta en Enero de 2008 por presentar dolores generalizados y calambres nocturnos.

Enfermedad actual:
Comienza hace aproximadamente 4 años, con dolores generalizados inespecíficos que afectaban región dorsolumbar, cintura escapular y pelviana, junto a artralgias de muñecas, tobillos, codos y muñecas. Los dolores eran de mediana intensidad, y no le impedían realizar sus tareas habituales. No tenían predilección por ninguna hora del día, y no calmaban totalmente en reposo, momento en que presentaba calambres a predominio de miembros inferiores, de moderada intensidad que a veces lo obligaban a dejar la cama.
Presentó, asociado a esta sintomatología, pérdida de fuerzas en miembros inferiores y adelgazamiento de 5 kg en los últimos 3 años.
En los últimos 6 meses ha presentado una intensificación de la sintomatología, junto a una sensación de “agotamiento”, terminando su jornada laboral con gran dificultad. Su actividad sexual, que venía siendo dificultosa en el último año, se transformó en impotencia sexual total en lo últimos 6 meses, con franca disminución de la líbido.
En la consulta psiquiátrica se le diagnósticó depresión endógena y se lo medicó con sertralina 50 mg, y sales de magnesio.


Antecedentes personales:
Psoriasis con compromiso limitado acodos y región periumbilical desde hace 10 años. Tabaquismo 10 cigarrillos diarios. Refiere la ingesta de 500 cm3 diarios de vino.
Trabaja en un taller mecánico donde suele tener contacto esporádico con pinturas y solventes.
Es casado y tiene 2 hijos sanos
Antecedentes familiares:
Sin importancia
Examen físico:
Paciente con compromiso leve de su estado general, impresiona sano. AfebriL, TA 130/80 mmHg, fcia cardíaca 85 x minuto.
Piel seca, hiperqueratosis folicular, temperatura normal.
Examen cardiovascular, respiratorio, y sistema nervioso central y periférico normal.
Ligera distensión abdominal generalizada. No se palpan organomegalias.

Laboratorio:
Gr 4150000. Hb14,4. Hto 44%. VCM 105 u3. Gb 9000 con fórmula normal. Eritrosedimentación de 22 mm/hora. Urea 25 mg/dl, creatinina 0,9 mg/dl. Ácido úrico 4,9 mg/dl, glucosa 89 mg/dl. Colesterol 127 mg/dl, HDL colesterol 82 mg/dl, LDL 30 mg/dl, triglicéridos 73 mg/dl. TGO 55 (35) TGP 47 (35) FAL 498 mg/dl (250). Bilirrubina normal. GGT 35 (28) FAL ósea 80,5 (20,1). Calcemia 6,8 mg/dl, fósforo 4,2 mg/dl
TSH 12,9. PSA 1,98.
Anticuerpos anti.peroxidasa y antitiroglobulina positivos en títulos altos
Serología para hepatitis B y C, CMV negativa. Ferritina plasmática 20 ng/ml (15 a 400)

Latex AR y FAN negativos.
En análisis solicitados en los últimos años se observan alteraciones de laboratorio similares a los actuales: FAL elevada, con leve aumento de transaminasas, hipocolesterolemia (hay un resultado de colesterol total de 93 mg/dl), macrocitosis
Se medica con T4, con mejoría parcial de los síntomas.
Se realizó colonoscopía con electrofulguración de pólipo adenomatoso en colon izquierdo, resto del colon sp.
En las Rx se apreciaba osteopenia a predominio de columna dorsal.
Centelleograma: informado como focos de hiperactividad patológica que involucran: esternón, arcos costales, ambas caderas, rodillas, algunas carillas articulares intervertebrales dorsolumbares, y ambas sacroilíacas. Las del esternón y un arco costal impresionan como MTTS, el resto pueden ser de carácter degenerativo.
PTH 242 pg/ml (10 a 55 pg/ml)

Cuál es el diagnóstico?


Se solicitó una prueba de Van de Kamer para absorción de grasas que mostró una eliminación de grasas de 7 grs en 24 hs (esteatorrea) con una prueba de Sudan positiva.
Se solicitaron IgA anti transglutaminasa y IgA antiendomisio, IgA e IgG anti gliadina que fueron francamente positivos.

El nivel de 25(OH)D sérica fue de 12 ng/ml (normal mayor de 32 ng/ml)
Se derivó al paciente para biopsia del intestino delgado.
FEDA: en la 2º porción del duodeno se observa signo del peinado positivo, de donde se toman múltiples biopsias que mostraron severa atrofia de las vellosidades compatibles con enfermedad celíaca.
Se comenzó dieta sin gluten con lo que el paciente presentó una notable mejoría de todos sus síntomas en forma rápida.
Se lo medicó, además de la dieta sin gluten con calcitriol 0,5/12 hs y calcio base 3 grs /día
Al cabo de 4 meses de tratamiento, se observó un aumento ponderal de 5 kg, con desaparición de los dolores óseos, calambres y mejoría de su cuadro depresivo.

Diagnóstico:
Enfermedad celíaca. Osteomalacia, hiperparatiroidismo secundario.

La enfermedad celíaca (EC) tiene una prevalencia de 1/250 a 1/500 en la mayoría de los países, valor que se toma, no en base a sintomatología clínica sino a estudios multitudinarios con anticuerpos IgA antiendomisio, que tienen un valor predictivo positivo de 100%.
El background genético (HLA-DQ2 y/o DQ8) es la base para la comprensión patogénica de la enfermedad, como un fenómeno autoinmune, disparado por un agente ambiental (la gliadina, componente del gluten), aunque no es el único.
Aunque clásicamente la EC se presenta en infantes, puede hacerlo en cualquier edad de la vida.
Los pacientes pueden presentarse con los signos clásicos de malabsorción, esteatorrea flatulencia, y meteorismo (debido a digestión bacteriana colónica de nutrientes malbsorbidos), retardo del crecimiento, pérdida de peso, anemia severa, trastornos neurológicos por déficit de vitaminas del grupo B, y osteopenia por déficit de absorción de vitamina D.

Enfermedad subclínica:
El diagnóstico serológico ha permitido la detección de formas oligosintomáticas de EC no detectadas durante años, con síntomas inespecíficos tales como fatiga, déficit de hierro, elevación de aminotransferasas sin ninguna explicación, o ningún síntoma en absoluto. Algunos pacientes se diagnostican en una endoscopía solicitada por otra razón. Así, la EC puede ser un continuum con grados variables de severidad.
Establecer el diagnóstico de EC subclínica es de potencial importancia por 4 razones:
1) El peligro de malignidad.
2) La presencia de deficiencias nutricionales no sospechadas.
3) La asociación con bajo nacimientos de niños de bajo peso.
4) La ocurrencia de otras enfermedades autoinmunes (DBT 1, enfermedades colágeno-vasculares, tiroiditis autoinmune).

Las manifestaciones no gastrointestinales de EC comprenden las manifestaciones neuropsiquiátricas (ataxia, depresión, ansiedad, epilepsia), reumatológicas (alta prevalencia de osteoartritis, osteopenia, osteoporosis, osteomalacia por déficit de vitamina D), deficiencia de hierro, hipoesplenismo (de mecanismo desconocido, pero que amerita realizar profilaxis con vacunación antineumocóccica), enfermedad renal (es común la nefropatía por IgA), y la coexistencia de EC con hemosiderosis pulmonar idiopática (síndrome de Lane-Hamilton), que remite con la dieta libre de gluten.
En cuanto a los riesgos de malignidad, se han descripto preferentemente neoplasias digestivas (linfomas no-Hodgkin y cánceres gastrointestinales), pero también hay un aumento del riesgo de cáncer de mama, esófago, orofaríngeo, pulmón, y hepatocelular.

Las condiciones asociadas a EC son: la dermatitis herpetiforme, el síndrome de Down, el déficit selectivo de IgA, y otras condiciones autoinmunes como DBT-1, enfermedad tiroidea ( el hipo es más frecuente que el hipertiroidismo) y enfermedad hepática (aumento de transaminasas, fibrosis hepátic, esteatosis hepática, y hepatitis de origen no claro, y se ha visto asociada a colangitis esclerosante y hepatitis autoinmune), la infertilidad femenina y masculina, miocarditis autoinmune, cardiomiopatía dilatada idiopática, glositis atrófica, lesiones orales dolorosas, pancreatitis aguda y crónica

A quien testear:

1) pacientes con síntomas gastrointestinales que incluyan: diarrea crónica, malabsorción, pérdida de peso, distensión abdominal.
2) Pacientes sin otra explicación para su aumento de transaminasas, corta estatura, retraso puberal, deficiencia de hierro, pérdida fetal recurrente, infertilidad.
3) Pacientes en alto riesgo de padecer enfermedad celíaca como diabéticos tipo 1, u otras endocrinopatías autoinmunes, o primer o segundo grado de parentesco de pacientes con enfermedad celíaca. , pacientes con síndrome de Down, Turner o Williams

Se empieza con una evaluación serológica. Los tests más sensibles y específicos son IgA anti transglutaminasa e IgA anti endomisio.
Los anticuerpos antigliadina ya no se usan rutinariamente debido a su baja sensibilidad y especificidad.
Cualquier test serológico debe realizarse con el paciente ingiriendo dieta CONTENIENDO gluten por lo menos 2 a 4 semanas antes.
Los pacientes que tienen IgA antiendomisio o transglutaminasa positivos deben someterse a biopsia de delgado, para lo cual deben tomarse múltiples muestras de 2º y 3º porción de duodeno para demostrar la atrofia vellositaria y la pérdiada de pliegues.

Cuando los hallazgos clínicos son sugestivos pero la serología es negativa sospechar 3 principales posibilidades:

1) El paciente es portador de deficiencia selectiva de IgA. En tales pacientes hay que realizar IgG antitransglutaminasa y antiendomisio.
2) Error de laboratorio, por lo que debe realizarse una biopsia de intestino aún con los tests negativos.
3) El paciente no tiene enfermedad celíaca, por lo tanto buscar otras casuas de los síntomas como: sobrecrecimiento bacteriano, enfermedad de Crohn, gastroenteritis eosinofílica, giardiasis, linfoma, duodenitis péptica, post gastroenteritis, sprue tropical, síndrome de Zollinger-Ellison, inmunodeficiencia común variable, enteropatía autoinmune.

Si persisten las dudas y la sospecha es alta se puede someter al paciente a test de haplotipo HLA. Más de 99% de los pacientes con enfermedad celíaca tienen HLA DQ2 y/o DQ8 comparado con solo 40% de la población general.

En el caso de serología positiva y biopsia normal (pueden verse IgA anti transglutaminasa falso positivo a títulos bajos). En esos casos, que generalmente tienen títulos de menos del doble del límite superior normal, se puede repetir la prueba pero usando antígeno de transglutaminasa humana (los falsos positivos se asocian con antitransglutaminasa no humana).
Hay que hacer revisar la biopsia por un patólogo especializado, y si aún así hay controversia se debe someter al paciente a una dieta de alto contenido de gluten y después de algunas semanas someterlo a biopsias de múltiples sitios de duodeno medio y distal, ya que la enteropatía puede ser parcelar

Los anticuerpos que se piden cuando se sospecha EC son 4:
1) IgA anti endomisio.
2) IgA anti transglutaminasa.
3) IgA anti gliadina
4) IgG anti gliadina.

Conclusiones:

Este paciente de 53 años, se presentó a la consulta por manifestaciones principalmente reumatológicas de enfermedad celíaca consitentes en osteoporosis y fundamentalmente osteomalacia por déficit de absorción de vit D. El hiperparatiroidismo secundario a la malabsorción de calcio y fósforo está, como se dijo antes descripto en la osteomalacia. Los niveles de PTH descendieron francamente con la supresión del gluten.

En el laboratorio llamaba la atención la macrocitosis, y las alteraciones de las aminotransferasas y de la FAL. Las elevaciones de aminotransferasas están descriptas en EC como se dijo antes, y el marcado aumento de la FAL en relación a FAL ósea es un marcador de osteomalacia. Con la eliminación del gluten en la dieta el descenso de la FAL a valores normales se objetivó después de 6 meses.

El hipotiroidismo con gran componente autoinmune (tiroiditis de Hashimoto) fue otra manifestación de autoinmunidad órgano-específica, que como se mencionó antes se ha visto asociada a EC.

Es interesante la ausencia de manifestaciones digestivas de malabsorción clásicas como diarrea y esteatorrea, aunque re-interrogado, el paciente admitió que cierto tipo de alimentos de contenido graso ocasionalmente le producían despeños diarreicos, por lo que decidió no volver a ingerirlos.

Paciente de 50 años con síndrome gripal e insuficiencia respiratoria.

Paciente de 49 años derivado de una localidad cercana porque 72 horas antes había comenzado con un cuadro "influenza like", con fiebre de 39ºC, odinofagia, tos, mialgias generalizadas.


Se realiza en ese momento Rx de tórax (Figura 1).


A las 72 horas comienza con dificultad respiratoria progresiva por lo que se solicita nueva Rx


(Figura 2)





El paciente es sometido a ARM y se lo medica con oseltamivir 150 mg/12 horas, ceftriaxona 1 gr/12 hs, con buena evolución al cabo de 7 días. El 10º día de internación se recibieron los resultados positivos para virus de influenza A(H1N1) de origen porcino.
Al 15º día de internación se va de alta asintomático.

Espectro clínico de los ANCA.

Introducción:

Los ANCA (anticuerpos contra los antígenos del citoplasma de los neutrófilos) fueron descriptos por primera vez en 1982 en pacientes con glomerulonefritis pauci-inmune (1). Inicialmente se consideró que estos anticuerpos estaban asociados a infecciones con el virus de Ross (Ross River virus). Sin embargo, en 1985, los ANCA se asociaron a la granulomatosis de Wegener (GW) (2) En pocos años más se estableció un nexo entre los ANCA y varias otras entidades relacionadas, la GW, la poliangeitis microscópica (PAM), y las vasculitis “limitadas al riñón” (glomerulonefritis pauci-inmunes sin evidencias de enfermedad extrarenal) (3,4) Los ANCA juegan un rol crítico actualmente en el diagnóstico y en la clasificación de las vasculitis. Además, existe todavía un debate acerca de la importancia de los ANCA en la patogénesis y patofisiología de estos trastornos.

Aspectos técnicos de laboratorio

Hay actualmente 2 tipos de tests de laboratorio usados para el diagnóstico de los ANCA:
· Tests de inmunofluorescencia, que usan alcohol como fijador de los leucocitos.

· Estudio de antígenos específicos purificados, con el método de ELISA

De esas 2 técnicas, el test de inmunofluorescencia es más sensible y el ELISA más específico. Por lo tanto el “approach” más adecuado cuando se solicitan estos anticuerpos, utilizar como método de “screening” la inmunofluorescencia, y cuando son positivos, confirmarlos con el método de ELISA (5,6)
Sin embargo, como estas 2 técnicas no están estandarizadas, la sensibilidad y especificidad variará de acuerdo al laboratorio.
En las vasculitis, los 2 antígenos más relevantes son la proteinasa 3 (PR3) y la mieloperoxidasa (MPO). Tanto los antígenos PR3 como los MPO están localizados en los gránulos azurófilos de los neutrófilos, y en en los lisosomas peroxidasa positivos de los monocitos. Los anticuerpos dirigidos específicamente a estos targets (PR3 y MPO) son denominados ANCA-PR3 y ANCA-MPO respectivamente.

Patrones de inmunofluorescencia en vasculitis

Cuando el suero de los pacientes con vasculitis asociada a ANCA se incuba con neutrófilos humanos fijados con etanol, se pueden observar 2 patrones mayores de inmunofluorescencia (Figuras 1 y 2):

· Con el patrón ANCA-C la tinción es difusa en todo el citoplasma. En la mayoría de los casos, los que causan este patrón de inmunofluorescencia son los anticuerpos dirigidos a PR3 (Figura 1) (7,8), aunque ocasionalmente pueden causarlo los ANCA-MPO.
· Con el patrón ANCA-P o patrón perinuclear, se observa un patrón de tinción alrededor del núcleo, que en realidad representa un artefacto ocasionado por la fijación con etanol. Con la fijación de los neutrófilos con etanol, los gránulos se cargan positivamente y son atraidos por las cargas negativas de la membrana nuclear, dando el aspecto en la inmunofluorescencia de un patrón perinuclear. (3) Entre los pacientes con vasculitis, este patrón perinuclear es usualmente producido por anticuerpos dirigidos contra MPO (y solo ocasionalmente contra PR3).

Patrones de inmunofluorescencia en condiciones no vasculíticas.

Patrones de ANCA atípicos pueden aparecer en la inmunofluorescencia en pacientes con condiciones inmuno mediadas diferentes de las vasculitis (por ej colagenopatías, enfermedades inflamatorias intestinales, y hepatitis autoinmune) Tales pacientes, generalmente se confunden con patrones ANCA-P.

Precaución cuando se interpretan resultados positivos en la inmunofluorescencia.

Por varias razones se requiere precaución en la interpretación de los patrones de inmunofluorescencia, tanto para ANCA C como para ANCA P. Esas razones son:

· Existe un componente subjetivo en la interpretación de los análisis de inmunofluorescencia, debido a que ellos se basan estrictamente en patrones visuales; esto a veces no es fácil, y así, el valor predictivo positivo o negativo de un test dado, depende de la experiencia del individuo que lleva a cabo el análisis. El valor predictivo positivo o negativo de un test es más confiable si proviene de un laboratorio de investigación que de un laboratorio comercial.

· El test de ANCA sigue aún siendo no estandarizado y no hay referencias para rangos normales. La mayor experiencia con este tipo de tests es en los centros de investigación, siendo difícil extrapolar esta experiencia a los centros comerciales.
· Los resultados de la inmunofluorescencia no son altamente específicos. El patrón ANCA-C para vasculitis, tiene mayor especificidad que el patrón ANCA-P. Sin embargo, en un centro de investigación se observó que aún los ANCA-C positivos en la inmunofluorescencia, solo presentaron vasculitis el 50% de los casos (9). En otro estudio, el valor predictivo positivo del ANCA-C para GW fue solo de 28% (10).

· Algunos anticuerpos dirigidos a las proteínas de los gránulos azurófilos pueden causar patrones de tinción ANCA-P en la inmunofluorescencia. Ellos incluyen anticuerpos contra la lactoferrina, elastasa, catepsina G, inhibidor bactericida de la permeabilidad, catalasa, lisozima, betaglucuronidasa, y otros. Un patrón ANCA-P positivo puede ser detectado en una amplia variedad de trastornos inflamatorios, y tiene baja especificidad para vasculitis. Un test positivo debe, por lo tanto, ser indicación de un test de ELISA para determinar el anticuerpo específico (o anticuerpos) responsable del patrón.

· Debido a la dificultad en distinguir el patrón inmunofluorescente de ANCA-P del patrón causado por los FAN (factores antinucleares), los individuos con FAN tienen frecuentemente ANCA-P “falsos positivos” en la inmunofluorescencia. Rigurosos testeos en la inmunofluorescencia para ANCA incluyen el uso de neutrófilos fijados con formalina y etanol como sustrato. Esto es debido a que los neutróflos fijados con formalina previene el reacomodamiento de los componentes cargados eléctricamente alrededor del núcleo. El uso de ambos sustratos permite la distinción entre anticuerpos que causan un patrón ANCA-P “verdadero” de aquellos dirigidos contra antígenos nucleares (FAN). Los tests de inmunofluorescencia fijados tanto con formalina como con alcohol deben ser hechos rutinariamente.

Enzimo-inmuno-ensayo (ELISA)

Los tests de ELISA específicos para PR3 como para MPO están comercialmente disponibles, y deben ser parte de cualquier approach estandarizado de ANCA. Tanto Los ANCA-PR3 como los ANCA-MPO tienen mayor especificidad, por lo tanto tienen mayor valor predictivo positivo que los tests de inmunofluorescencia, a los que ellos se corresponden (ANCA-C y ANCA-P respectivamente) (11). Sin embargo, pueden cometerse errores si estos tests no son llevados a cabo por laboratorios especializados. Hay también disponibles test de ELISA para otros antígenos, pero su indicación no está todavía clara.

Asociación con enfermedades

Los ANCA están asociados con muchos casos de GW, PAM. Síndrome de Churg-Strauss (SCS), “vasculitis limitadas al riñón”, y ciertos síndromes vasculíticos inducidos por drogas. (12) En esas condiciones, los ANCA tienen especificidad para PR3 o para MPO, pero nunca para ambas.
En contraste a esas condiciones, la poliarteritis nodosa clásica (PAN) no está asociada a ANCA-PR3 ni ANCA-P, y la presencia de uno de estos anticuerpos sugiere otro diagnóstico. Los ANCA, que tienen diferentes especificidades antigénicas, pueden ser detectados en una variedad de trastornos gastrointestinales y otros trastornos reumáticos, particularmente en la inmunofluorescencia.

Granulomatosis de Wegener

Aproximadamente 90% de los pacientes con GW activa y generalizada tienen ANCA positivos. Hay un claro subgrupo de pacientes que a pesar de GW activa y generalizada no tienen ANCA positivos. Más aún, en formas limitadas de enfermedad (tales subgrupos en que predomina el compromiso de vías aéreas superiores sin afectación de pulmón ni riñón) hasta el 40% de los pacientes puede ser ANCA negativos.
Así, la ausencia de ANCA no excluye el diagnóstico de GW. En gran medida, la sensibilidad de ANCA- PR3 está directamente relacionada a la extensión severidad, y actividad de la enfermedad en el momento de realizado el test. (13)
Entre los pacientes con GW y ANCA positivos, 80% a 90% tienen ANCA-PR3. El resto tienen ANCA-MPO positivo.
La inflamación granulomatosa necrotizante, que es el marcador histopatológico de la GW, ha sido reportada tanto en pacientes con ANCA-PR3 como con ANCA-MPO.

Poliangeitis microscópica (PAM)

Aproximadamente 70% de los pacientes con PAM tienen ANCA positivo (14). En contraste a la GW, la mayoría tiene ANCA-MPO, y una minoría tienenANCA-PR3.
Debido a que ANCA-PR3 o ANCA-MPO pueden ocurrir tanto en GW como en PAM , los ANCA no sirven para diferenciar entre ambas enfermedades.
La distinción entre GW y PAM es importante, más allá de que el tratamiento es similar en ambos casos, en que hay tendencias distintas a las recidivas o brotes en ambas entidades, y si bien las dos pueden presentar reactivaciones o brotes una vez lograda la remisión es más probable que esto suceda en la GW.
Los ANCA son útiles para diferenciar la PAM de la poliarteritis nodosa (PAN), una vasculitis de arterias de tamaño mediano. Mientras que casi ¾ de los pacientes con PAM tienen ANCA positivo, la PAN clásica no se asocia a anticuerpos contra PR3 ni MPO.

Síndrome de Churg-Strauss. (SCS)

ANCA tanto PR3 como MPO han sido detectados en pacientes con SCS (16,21)
Aproximadamente 50% de todos los SCS tienen ANCA positivo, con un porcentaje mayor entre aquellos pacientes con enfermedad activa y no tratados. Los pacientes con SCS y ANCA positivo, tienen preferentemente ANCA-MPO. Como ejemplo, en una serie de 102 pacientes, 40 eran ANCA positivos y de ellos, 29 (73%) tenían ANCA-MPO. (21)
Algunos estudios sugieren la posibilidad de diferencias fenotípicas entre pacientes con SCS quienes son ANCA positivos en oposición a los ANCA negativos. (20,22) Los pacientes ANCA positivos más probablemente tengan glomerulonefritis, hemorragia alveolar, y enfermedad neurológica, mientras que los pacientes con SCS y ANCA negativos, más probablemente tengan compromiso cardíaco y otro compromiso pulmonar distinto de la hemorragia alveolar. Sin embargo, se está lejos de un consenso en este punto. Hay cierta superposición en los fenotipos entre pacientes con y sin ANCA (como pasa en GW y en PAM).

Vaculitis limitadas a riñón.

La vasculitis pauci-inmunes limitadas a los riñones se caracterizan por glomerulonefritis con poco o ningún depósito de inmunoglobulinas (IgG, IgM, IgA, y componentes del complemento). La mayoría de los pacientes con vasculitis limitadas al riñón son ANCA-positivo, con 75% a 80% teniendo ANCA-MPO. Hay datos más limitados que sugieren que puede haber otros anticuerpos dirigidos contra otros subtipos de ANCA proteína-2 de membrana asociada al lisosoma (LAMP-2) que son patogenicamente importantes en este contexto (23).
Las glomerulonefritis pauci-inmunes ANCA positivo son consideradas parte del espectro de GW/PAM, debido a que los hallazgos histopatológicos en el riñón, son indistinguibles de aquellos encontrados en la glomerulonefritis de la GW o de la PAM, y debido a que algunos pacientes quienes se presentan con enfermedad limitada al riñón, eventualmente exhiben manifestaciones extrarrenales tanto sea de GW como de PAM (24).

Enfermadad por anticuerpos anti-membrana basal (AMB)

Entre 10 a 40% de pacientes con enfermedad por anticuerpos anti-membrana basal glomerular son ANCA positivo y el ANCA usualmente está dirigido contra MPO más que contra PR3 (25-28)

· Un estudio encontró que 38 de 100 sueros con anticuerpos anti-membrana basal también tenían ANCA (26), 25 tenían ANCA-MPO, 12 tenían ANCA-PR3, y 1 tenía ambos.
· Otro estudio reportó que 27 de 121 muestras de suero con anticuerpos anti-membrana basal también tenían ANCA (28). ANCA-MPO, ANCA-PR3, o ambos fueron detectados en 22, 1 y 4 muestras de suero respectivamente.

En pacientes que presentan ambos anticuerpos (ANCA y anticuerpos anti-membrana basal), la relación entre ambos anticuerpos es desconocida. La producción de ANCA puede preceder a la aparición de anticuerpos anti-membrana basal, causando lesiones pulmonares y renales conduciendo a la aparición de anticuerpos anti-membrana basal como consecuencia de la lesión renal. Sin embargo, casi todos los pacientes tienen ambos anticuerpos desde el primer examen.
La significación clínica de la asociación entre los dos anticuerpos no es clara. En algunos pacientes con ambos anticuerpos, no hay manifestaciones clínicas de GW, PAM ni de SCS. (27,29) Otros se presentan con signos no comunes para enfermedad por anticuerpos anti-membrana basal, pero típicas de vasculitis sistémicas (púrpura, artralgias, e inflamación granulomatosa), sugiriendo la concurrencia de dos enfermedades (25). En algunos estudios, la presencia de ambos anticuerpos estuvo asociada con un peor pronóstico renal, que la presencia de un anticuerpo solo (29,30). En un estudio retrospectivo de biopsias renales con glomerulonefritis rápidamente evolutivas con formación de semilunas, la histología de los pacientes con ANCA-MPO y anti-membrana basal fue indistinguible, de la de los que tenían sólo ANCA-MPO(30).

Vasculitis por ANCA inducida por drogas.

Ciertas medicaciones pueden inducir vasculitis asociadas a ANCA. La mayoría de los pacientes con vasculitis inducida por drogas asociadas a ANCA tiene ANCA-MPO, frecuentemente en muy altos títulos (31) Además de los ANCA-MPO, la mayoría tienen anticuerpos contra la elastasa, o contra la lactoferrina. Un pequeño número tienen ANCA-PR3. En un estudio de 209 pacientes con hipertiroidismo, 13 pacientes (6%) fueron positivos para ya sea ANCA-MPO o ANCA-PR3, o ANCA dirigidos contra elastasa leucocitaria humana (32). La presencia de ANCA estuvo asociada con el tratamiento con drogas antitiroideas (odds ratio 11,8 95% IC de 1,5 a 93,3) La glomerulonefritis asociada a ANCA desarrolló en aproximadamente 1/3 de los pacientes (4 de 13).
Muchos casos de ANCA inducidos por drogas estan asociados con síntomas sistémicos, artralgias/artritis, y vasculitis cutánea. Sin embargo, pueden existir además, glomerulonefritis rápidamente evolutivas con formación de semilunas, y también hemorragia alveolar.
La asociación más fuerte entre el uso de medicamentos y la aparición de vasculitis asociada a ANCA es con el uso de antitiroideos: propiltiuracilo, metimazol, y carbimazol. Menos comunmente se han visto también con hidralazina, minociclina, penicilamina, allopurinol, procainamida, clozapina, fenitoína rifampicina, cefotaxima, isoniacida e indometacina. (33,37)
Las vasculitis asociadas a ANCA inducidas por drogas son tan poco frecuentes, que el temor a su aparición no debe hacer que nos abstengamos de usar cualquier droga cuando estas están bien indicadas. Sin embargo, cuando se usa cualquiera de estas drogas, el clínico debe estar atento a la aparición de algún signo o síntoma relacionado con la aparición de esta complicación, dado que la suspensión precoz de la medicación está en relación directa con el pronóstico.
Propiltiuracilo (PTU)El PTU puede ser la droga que más frecuentemente se ha asociado a vasculitis por drogas asociadas a ANCA. En general, los pacientes con esta complicación, vienen tomando la droga por meses o aún años. Un porcentage relativamente alto de los pacientes que toman PTU desarrollan ANCA, pero sólo una minoría presentan vasculitis. En un estudio de corte transversal de pacientes medicados con PTU, por ejemplo, el 27% de los pacientes presentó seropositividad de ANCA-MPO (38).
Aunque los mecanismos de la seropositividad de ANCA y vasculitis causados por PTU no están bien definidos, se sabe que el PTU se acumula en los neutrófilos y que éste se liga a los antígenos MPO alterándolos. (39,40) Esta alteración puede, potencialmente conducir a la formación de autoanticuerpos en individuos susceptibles.
En pacientes quienes desarrollan vasculitis, el síndrome usualmente se resuelve con la interrupción del PTU, pero los casos severos pueden requerir el uso de corticoides y otros inmunosupresores. Después de suspender el PTU los ANCA usualmente siguen siendo positivos en títulos bajos, aún después que la vasculitis ha desaparecido.
HidralazinaLa hidralazina puede estar asociada a 2 síndromes reumáticos inducidos por drogas:

· Lupus inducido por drogas.
· Vasculitis por drogas asociadas a ANCA.

A diferencia del síndrome lúpico causado por hidralazina, la vasculitis por ANCA asociada a hidralazina frecuentemente se asocia a compromiso renal (glomerulonefritis pauci-inmune), anticuerpos anti-DNA de doble cadena, y altos títulos de ANCA-MPO, requiriendo entonces tratamiento además de la suspensión de la droga (31,41). En un reporte de 10 casos de vasculitis asociadas a ANCA inducido por hidralazina, 9 tuvieron compromiso renal (31). A pesar de administrar corticoides y ciclofosfamida, 2 pacientes fallecieron y 3 requirieron hemodiálisis. A los 6 meses estaban todos en remisión.
Minociclina:La minociclina ha estado asociada a artritis, livedo reticularis, e inducción de ANCA en un reporte de 7 pacientes. (42) El patrón ANCA-P en la inmunofluorescencia, típicamente está dirigido contra antígenos menores tales como catepsina G, elastasa, y proteína bactericida de aumento de permeabilidad, más que contra MPO. (42,43) Los síntomas, típicamente se resuelven después de la suspensión de la minociclina., y recurren con la nueva administración. Algunos pacientes requieren tratamiento con corticosteroides.
Otras manifestaciones como glomerulonefritis con formación de semilunas y poliarteritis nodosa cutánea han sido descriptos con minociclina. (44,47)
TratamientoEl manejo óptimo de las vasculitis inducidas por drogas asociadas a ANCA y el curso de la enfermedad es incierto e imprevisible, y esto en parte es consecuencia de que no hay muchos casos en la literatura.
La suspensión del agente causal puede ser la única intervención necesaria para casos leves. Esta conducta es la adoptada en pacientes con síntomas generales, artralgias/artritis, o vasculitis cutáneas pero sin compromiso pulmonar ni renal.
Los pacientes con manifestaciones más severas y compromiso pulmonar o renal requieren tratamiento con altas dosis de corticoides y aún ciclofosfamida.
El riesgo de recurrencia con la re-exposición a la droga no es claro. Dado la potencial morbilidad asociada con las vasculitis por drogas asociadas a ANCA, no se recomienda la re-exposición.

Nefritis intersticial inducida por drogasLa nefritis intersticial aguda inducida por drogas ocasionalmente ha estado asociada al desarrollo de ANCA, que reaccionan contra MPO, elastasa, y lactoferrina (48). La nefritis intersticial puede verse en vasculitis asociadas a ANCA (36,37).

Trastornos reumáticos no vasculíticos.

Los ANCA han estado asociados virtualmente a todos las condiciones reumáticas, incluyendo artritis reumatoidea, LES, síndrome de Sjögren, miopatías inflamatorias, artritis crónica juvenil, artritis reactivas, policondritis recidivante, esclerodermia, y síndrome antifosfolipídico. En la mayoría de los casos, el patrón de inmunofluorescencia es ANCA-P. También ocurren patrones atípicos en la inmunofluorescencia en este contexto, mientras que el patrón ANCA-C es raro.
El significado de estos hallazgos no es claro. Muchos reportes de ANCA en estas enfermedades son de la época en que no se disponía de ELISA para PR3 y MPO, y los ANCA eran detectados sólo por inmunofluorescencia. Una multitud de antígenos target han sido descriptos en estos pacientes, incluyendo lactoferrina, elastasa, lysozima, catepsina G, y otros.En algunos casos el antígeno target permanece no identificado.

Trastornos gastrointestinales autoinmunes

La positividad de ANCA es vista en 60% a 80% de los pacientes con colitis ulcerosa y su trastorno relacionado colangitis esclerosante primaria. En la enfermedad de Crohn, sólo se ven en 10% a 27%, y en bajos títulos.
Los ANCA-P en estas condiciones aparecen dirigidos contra la proteína de cubierta nuclear mieloide específica de 50 kilo-daltons (49). Otros antígenos reportados son BPI, lactoferrina, catepsina G, elastasa +, lisosima y PR3 (50).
El significado patogénico de estos anticuerpos no es claro. Los títulos de ANCA no varían con la actividad ni con la severidad de la enfermedad, y en la colitis ulcerosa no disminuyen después de la colectomía.

Fibrosis quística.

Los ANCA-MPO son comunes en pacientes con fibrosis quística, particularmente en aquellos con infecciones bacterianas de la vía aérea (51) El ANCA está dirigido contra BPI (bactericidal/permeability-increasing protein) (51) En una serie de 66 pacientes con fibrosis quística, BPI-IgA y BPI-IgG ANCA son encontrados en 83% y 91% respectivamente. Los títulos de anti-BPI están en relación directa a la severidad de la destrucción de la vía aérea. No está claro si esta relación representa un epifenómeno o una respuesta (adaptativa o maladaptativa) a la infección por gram-negativos con liberación de endotoxinas.

Otros.

Los ANCA han sido también observados en pacientes aislados con hepatitis autoinmune, lepra, enfermedad de Buerger, malaria, preeclampsia y eclampsia, endocarditis bacteriana subaguda, hemorragia alveolar difusa, nefritis lúpica, enfermedad de injerto vs huésped, infección por parvovirus B19, mononucleosis infecciosa aguda, y destrucción osteocondral inducida por cocaína (destrucción de la línea media por cocaína) (52,59).

Aplicaciones clínicas

En la práctica médica un resultado de ANCA positivo hace que debamos contestarnos las siguientes preguntas:

· El resultado es un “verdadero positivo”?

· Un ANCA negativo, descarta “vasculitis asociada a ANCA”?

· Un ANCA positivo nos exime de realizar una biopsia?

· Un aumento de los títulos de ANCA anticipa un brote de la enfermedad?

· Un ANCA persistentemente negativo asegura la remisión de la enfermedad?

Sobre la siguiente discusión en respuesta a las preguntas formuladas, debe tenerse en cuenta que los reportes de la literatura en que esta discusión se basa, los resultados de los tests están basados en la tecnología de los laboratorios de ivestigación, los cuales tienen mayores valores predictivos positivos y negativos que los laboratorios comerciales.

El resultado es un “verdadero positivo”?

Los errores de confiabilidad basados en los tests de inmunofluorescencia fueron descriptos antes. Tanto los resultados de ANCA-C como ANCA-P en la inmunofluorescencia deben ser confirmados siempre con el método de ELISA para ANCA-PR3 y ANCA-MPO.
Usando un test de inmunofluorescencia y ELISA en forma secuencial aumenta sustancialmente el valor predictivo positivo de los ANCA. En un estudio, el valor predictivo positivo del método de ELISA (combinando tests anti-PR3 y anti-MPO) para vasculitis asociadas a ANCA fue superior a la inmunofluorescencia (83% vs 45%) (9). Para pacientes con ambos tests positivos (inmunofluorescencia y ELISA) el valor predictivo positivo ascendió a 88%.

Un ANCA negativo, descarta “vasculitis asociada a ANCA”? (vasculitis de pequeños vasos como GW, PAM, SCS o vasculitis por ANCA limitada a riñón)

Debido a que hasta 40% de los pacientes con GW limitadas a vía aérea superior (y 10% de aquellos con severa enfermedad) no tienen ANCA, un ANCA negativo no excluye GW. Además, 30% de todos los pacientes con PAM y quizás 50% de SCS tienen también ANCA negativos. Más aún, la positividad o negatividad de los ANCA puede cambiar con el tiempo; pacientes con ANCA en la presentación del cuadro, con síntomas generales e infiltrados pulmonares que tienen ANCA negativos, pueden transformarse en ANCA-PR3 positivos cuando la enfermedad se generaliza (por ejemplo cuando se agrega glomerulonefritis). Un ANCA negativo puede, por lo tanto dar la falsa sensación de tranquilidad en el momento de descartar la enfermedad.

Un ANCA positivo nos exime de realizar una biopsia?
El valor predictivo de los ANCA, dependen de las manifestaciones clínicas del paciente en quien se lleva a cabo el test. Por ejemplo, el hallazgo de un test de ANCA positivo en un paciente con una glomerulonefritis rápidamente progresiva, es predictor de la presencia de GW, PAM, o glomérulonefritis idiopática pauciinmune con una certeza de 98% (7,60).
Sin embargo, la certeza es sustancialmente menor, en presencia de ANCA en pacientes con síntomas o signos clínicos menos importantes tales como sinusitis crónica.
La certeza deiagnóstica de los ANCA, fue evaluada en un gran estudio multicéntrico cooperativo Europeo. En él, los investigadores compararon 169 pacientes recientemente diagnosticados y 189 pacientes previamente diagnosticados con vasculitis sistémicas idiopáticas o glomerulonefritis rápidamente evolutivas, y 184 controles (pacientes con otras vasculitis, tales como Takayasu, arteritis de células gigantes o glomerulonefritis no vasculíticas), y 740 controles sanos (6).
A todos ellos se les realizaron tests de inmunofluorescencia para ANCA y ELISA anti-PR3 y anti-MPO.
Se obtuvieron los siguientes resultados:
· En la granulomatosis de Wegener (GW), la sensibilidad de ANCA-C, ANCA-P, anti-PR3, y anti-MPO, fueron 64, 21, 66, y 24% respectivamente. En la poliangeítis microscópica (PAM), las sensibilidades fueron 23, 58, 26, y 58% respectivamente. En las glomerulonefritis rápidamente evolutivas idiopáticas, las sensibilidades fueron 36, 45, 50, y 64% respectivamente.
· La combinación de test de inmunofluorescencia indirecta y ELISA aumentaron la sensibilidad y la especificidad. La sensibilidad de ya sea ANCA-C más anti-PR3 o ANCA-P más anti-MPO fue 73,67, y 82% para GW, PAM, y glomerulonefritis idiopatica con formación de semilunas pauci-inmune, respectivamente. La especificidad fue 99% para ambas combinaciones.
La pregunta de si el tratamiento puede comenzarse sin necesidad de biopsia es controversial. Algunos clínicos inician tratamiento sin biopsia previa en casos seleccionados en que la presentación clínica es altamente consistente con vasculitis pauci-inmune y en las que los resultados de los tests de ANCA no dejan dudas (tanto ANCA-C y PR3 positivo)
Si embargo, nosotros creemos todo intento razonable que confirme la sospecha con pruebas histopatológicas debe realizarse, sobre todo porque estos pacientes deberán ser sometidos a tratamientos prolongados con medicaciones potencialmente tóxicas. Si la biopsia no puede ser obtenida en forma inmediata, no debe retrasarse el tratamiento, y la biopsia realizarla lo más pronto posible después de comenzado el tratamiento. La iniciación de la terapia sin confirmación anatomopatológica puede ser apropiada en casos seleccionados, tales como pacientes en insuficiencia respiratoria dependiente de respirador, con manifestaciones extrapulmonares, en quienes una biopsia pulmonar agregaría mucha morbimortalidad. Aún en este contexto, se debe hacer un intento de confirmar el diagnóstico por biopsia de tejido, una vez que el paciente se estabilice.
En resumen, la biopsia es todavía requerida para documentar la presencia o ausencia de glomerulonefritis pauci-inmunes con semilunas en pacientes ANCA positivos en quienes el diagnóstico anatomopatológico no puede realizarse de una manera menos invasiva (por ejemplo biopsia de lesión nasal).
Como se dijo antes, muchos análisis están disponibles, pero no son suficientemente precisos, y la potencial toxicidad de las terapias utilizadas en las enfermedades ANCA positivas es demasiado grande para basarse solamente en la serología.

Los aumentos de títulos de los ANCA anuncia una recidiva o recaida de la enfermedad?

Varios estudios han demostrado que la elevación de los títulos de ANCA en si mismos NO es predictor de brote o recidiva (61-63).
Las terapias de las vasculitis asociadas a ANCA (cursos agresivos de corticosteroides y agentes citotóxicos) conlleva sustanciales riesgos, incluyendo severas infecciones, cistitis, cáncer de vejiga, fibrosis pulmonar, y muerte. Tratar a estos pacientes con aumento de los títulos de ANCA resultaría en riesgos innecesarios de toxicidad en un porcentaje sustancial de pacientes. Debido a ello, el aumento del título de los ANCA, como único parámetro, no es indicación de tratamiento. Una recomendación razonable es seguir de cerca a estos pacientes con aumento de los títulos de ANCA pero no cambiar el tratamiento, a menos que haya signos claros de enfermedad activa.
Una revisión sistemática de 22 estudios con vasculitis asociadas a ANCA fue incapaz de demostrar que la solicitud seriada de ANCA tenga alguna utilidad (67). Sin embargo, una proporción sustancial de estas vasculitis pueden recidivar (65). La terapia solo debe ser instituida basada en evidencias de recidiva clínica.

Los títulos de ANCA persistentemente negativos aseguran quiescencia de la enfermedad?

Si un paciente era ANCA-positivo durante el período de actividad de enfermedad, un status ANCA-negativo es consistente, (aunque no está absolutamente probado) con remisión. Esto fue ilustrado en un reporte en el que 37 de 100 pacientes con vasculitis asociadas a ANCA que sufrieron recidiva durante el período de observación (65) De esos, 13 (8%) tenían ANCA negativos al momento de la recidiva.

Resumen y recomendaciones:
Temas técnicos:

Los tests de ANCA juegan un rol crítico en el diagnóstico y clasificación de las vasculitis. Dos tipos de tests de ANCA están disponibles y son de uso amplio:

1) Test de inmunofluorescencia indirecta.
2) ELISA.

De esas dos técnicas, el test de inmunofluoresccencia es más sensible y el ELISA es más específico. El approach óptimo para testear ANCA es, por lo tanto, utilizar los tests de inmunofluorescencia como metodología de screening, si está disponible, y confirmar todos los resultados positivos con ELISA dirigido a targets antigénicos específicos.
Dos patrones mayores de inmunofluorescencia han sido descriptos, el ANCA-C y el ANCA-P. Por varias razones se requiere precaución en la interpretación de ambos patrones. Una de esas razones es que la interpretación del test es subjetiva. Otra razón es que no es un test altamente específico; los anticuerpos contra las proteínas de los gránulos azurófilos pueden causar un patrón de tinción ANCA-P; y que los individups con FAN positivos tienen frecuentemente falsos positivos de ANCA por inmunofluorescencia.
En vasculitis, los 2 target antigénicos para ANCA son la proteinasa 3 (PR3) y la mieloperoxidasa (MPO). Los anticuerpos con target específicos para PR3 y MPO son llamados ANCA-PR3 y ANCA-MPO respectivamente. Los kits comerciales para ELISA para anticuerpos PR3 y MPO están disponibles para la venta, y deben formar parte de cualquier estudio de ANCA. Los ANCA-PR3 y ANCA-MPO estan asociados con sustancialmente mayores especificidades y mayores valores predictivos positivos que los patrones de inmunofluorescencia, a los que ellos usualmente corresponden (ANCA-C y ANCA-P respectivamente)

Condiciones asociadas
Los ANCA están asociados con muchos casos de GW, PAM, SCS, vasculitis limitadas al riñón, y ciertas vasculitis inducidas por drogas. En esas condiciones, los ANCA tienen consistentemente especificidades para ya sea PR3, o MPO, pero casi nunca para ambos.
Los ANCA que tienen diferentes especificidades antigénicas pueden también ser detectadas en una variedad de trastornos reumáticos y gastrointestinales, particularmente por inmunofluorescencia. El significado clínico de este hallazgo inespecífico en esos trastornos no es claro.
Entre 10 y 40% de los pacientes con anticuerpos anti-membrana basal glomerular son también ANCA positivos.

Aplicaciones clínicas.

El uso extensivo y frecuente mal uso de ANCA en la práctica clínica trae a discusión algunos aspectos:
· Los resultados de la inmunofluorescencia tanto ANCA-C como ANCA-P, deben ser confirmados por los antígenos específicos por ELISA para ANCA-PR3 como ANCA MPO.
· Debido a que hasta 40% de los pacientes con GW limitada (y 10% de aquellos con enfermedad severa) no tienen ANCA, un ANCA negativo no descarta GW. Además, 30% de todos los pacientes con PAM y quizás 50% de aquellos con SCS son tamnién ANCA negativos. Así, si el escenario clínico es sugestivo, una biopsia tisular debe ser obtenida.
· Cuando se evalua un paciente con “síndrome de pulmón-riñón”, nosotros sugerimos obtener ANCA y anticuerpos anti membrana-basal.
· El valor predictivo de un test de ANCA depende de la presentación clínica del paciente en quien el test es llevado a cabo, y del laboratorio que lleva a cabo el test. Creemos que todo intento razonable para confirmar la sospecha clínica con pruebas histopatológicas debe ser realizado antes de someter a los pacientes a tratamientos con medicaciones potencialmente tóxicas.
· El uso de los títulos crecientes de ANCA como único elemento para diagnosticar recidiva es insuficiente, y no debe recomenzar terapia inmunosupresora en base sólo a este dato.
· Si un paciente fue ANCA positivo durante un período de actividad de la enfremedad, un ANCA persistentemente negativo es consistente y sugestivo de remisión, aunque esto no es absolutamente cierto en todos los casos.

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Erupción serpiginosa y pruriginosa en el regreso de un viaje. Larva cutánea migrans.

Una mujer de 28 años se presentó a la consulta con una erupción serpiginosa, eritematosa y pruriginosa en región lumbar baja, que apareció 1 semana después de regresar de un viaje desde Tailandia (Figura 1). Los resultados de los tests de laboratorio (análisis completos en sangre, función hepática, renal, y eritrosedimentación) fueron normales. Los resultados de una biopsia de piel mostró una cavidad en la epidermis y un infiltrado inflamatorio perivascular y perianexial, compuesto predominantemente por eosinófilos. (Figura 2)

Cuál es el diagnóstico?

A) Escabiosis.

B) Eritema crónico migratorio.
C) Larva cutánea migrans.
D) Tiña corporis.
E) Miasis cutánea.

Respuesta correcta (C), larva cutánea migrans.

En base a los resultados de la biopsia y los antecedentes de viaje de la paciente, la respuesta correcta es (C), larva cutánea migrans, una erupción lentamente móvil, debido a la penetración de la larva nematode dentro de la epidermis. La infestación ocurre típicamente por el contacto con el suelo de tierra o arena contaminada con heces de animales. (1,3) La entidad se encuentra distribuida ampliamente en el mundo, pero ocurre más frecuentemente en climas cálidos (por ej África, Sudeste Asiático, y Centro y Sud América).
Los síntomas, que comunmente se presentan en viajeros que regresan, consisten en lesiones serpiginosas o lineales, vesiculares, edematosas eritematosas y pruriginosas de hasta 3 mm de ancho y 20 cm de largo. Debido a que el período de incubación varía de minutos a días o semanas, no siempre es posible determinar el momento exacto de la infección.
Las lesiones se localizan principalmente en las extremidades superiores e inferiores, que son los sitios expuestos para la penetración de las larvas. Otros sitios incluyen los glúteos, tronco, abdomen, y, raramente la cara o región perianal. La excoriación, la infección bacteriana sobreagregada, y las reacciones alérgicas son efectos colaterales comunes. Las vesículas y bullas pueden desarrollar en pacientes quienes han estado previamente expuestos.
Aunque el parásito usualmente permanece confinado a la epidermis, puede progresar más allá de la piel y causar un síndrome de Loeffler (infiltrados pulmonares migratorios, y eosinofilia periférica). Más comunmente, puede haber eosinofilia periférica moderada.
La larva cutánea migrans debe ser sospechada en pacientes que se presentan con lesiones serpiginosas de piel después de volver de un viaje de una zona tropical o subtropical. Aunque es inusual identificar el nematode, una biopsia de piel muestra cavidades dejadas por el parásito en la epidermis, como se observó en la biopsia de nuestro paciente. Las vesículas intraepidérmicas contienen algunos eosinófilos y espongiosis difusa. En la dermis, un infiltrado inflamatorio puede ser visto compuesto por linfocitos, células plasmáticas, histiocitos y numerosos eosinófilos.

Diagnóstico diferencial:
El diagnóstico diferencial clínico de la larva cutánea migrans incluye escabiosis, eritema crónico migrans, tiña corporis, larva currens, miasis y otras infecciones por nematodes. (Tabla 1) (1,3)
La escabiosis es causada por el ácaro Sarcoptes scabiei. La distinción con esta entidad es en base a los túneles que el parásito excava mientras pone sus huevos. Las lesiones típicamente consisten en pápulas eritematosas agrupadas, túneles lineales, y excoriaciones asociadas al intenso prurito. Las vesículas, los nódulos indurados, la dermatitis eccematosa y la infección bacteriana sobreagregada son comunes.
El eritema crónico migrans es un eritema circular causado por la bacteria Borrelia burgdorferi, que es transmitida por varias garrapatas del género Ixodes. El eritema migra lentamente desde el sitio de la picadura y se disemina centrífugamente para formar anillos o figuras arcuatas o policíclicas.
La tiña corporis es una infección por dermatofito caracterizada por lesiones cutáneas que se diseminan centrífugamente con un centro claro. La presentación clínica depende del patógeno causal, y de la respuesta inmune del huésped. La lesión puede adoptar una variedad de formas, tales como arcos, y anillos, pero típicamente son circulares con un borde eritematoso y vesicular. La lesión puede mimetizar otras condiciones dermatológicas.
La miasis cutánea es la manifestación cutánea de las larvas de la mosca que causa lesiones similares a un forúnculo. Las larvas pueden estar fijas en un sitio o pueden migrar, simulando larva migrans. La ultrasonografía y la biopsia pueden asistir en el diagnóstico por determinar el tamaño de la larva.
Aunque la larva cutánea migrans es una infección autolimitada, la terapia con tiabendazol es el tratamiento de primera línea. La crioterapia, la ivermectina y el albendazol pueden ser usados también. (4,5)

Traducido de:
Pruritic, serpiginous eruption in a returning traveller
Tamara Micantonio, MD and Ketty Peris, MD
Department of Dermatology, University of L'Aquila, L'Aquila, Italy
CMAJ • July 1, 2008; 179 (1). doi:10.1503/cmaj.080078.
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Dans ce numéro Can. Med. Assoc. J. 2008 179: 6. [Full Text] [PDF]

Cuál es el diagnóstico? Signo del "grano de café" ( "cofee-bean sign")

Un hombre de 85 años con antecedentes de cáncer de lengua se presentó al departamento de emergencias con una historia de 2 días de distensión abdominal, dolor y constipación. Él no tuvo fiebre ni vómitos. El examen físico reveló un abdomen distendido con disminución de los ruidos intestinales. Una Rx de abdomen mostró un sigmoides con forma de U invertida (Figura 1) también conocido como “signo del grano de café” (“coffee-bean sign”).

Cuál es el diagnóstico?

Diagnóstico: vólvulo de sigmoides.
Se colocó una sonda rectal para descompresión con ayuda de un fibroscopio.
El vólvulo sigmoide es una condición que puede poner en riesgo la vida. Es la tercera causa de obstrucción colónica después del cáncer y la diverticulitis, y da cuenta de alrededor de 8% de las obstrucciones intestinales.

Las causas propuestas incluyen variaciones anatómicas, constipación crónica, enfermedades neurológicas y megacolon. La forma clínica de presentación incluye distensión abdominal, dolor, vómitos, constipación y peritonitis. (1) Las opciones terapéuticas incluyen descompresión bajo fluoroscopía o endoscopía, y la cirugía puede ser requerida en caso de falla de la descompresión, vólvulo recurrente o isquemia. (2)

Traducido de:
"Coffee-bean sign"
Yu-Sung Lee, MD and Wei-Jing Lee, MD
Emergency Medicine, Chi-Mei Medical Center, Yung-Kang City, Tainan, Taiwan
CMAJ. 2008 June 17; 178(13): 1657.
doi: 10.1503/cmaj.071760