Ateneo Hospital Pintos 11/06/2008. Mujer de 40 años con anemia e hipergamaglobulinemia

Se presenta el caso de una paciente mujer de 40 años que acude a la consulta en noviembre de 2003, para control general, refiriendo como única sintomatología astenia.
Como antecedente presenta anemia microcítica e hipocrómica de larga data (1994) y valores elevados de eritrosedimentación (mayores a 100).
En ese momento (1994) se realizó una punción de médula ósea que informó: serie eritroblástica discretamente aumentada। Secuencia conservada con discretos cambios megaloblásticos. Aislados elementos con puentes intercitoplasmaticos. Serie granulocítica conservada a predominio de series maduras; algunos elementos con tendencia al gigantismo celular. Relación mieloide-eritroide 1.2/1. Megacariocitos conservados. Células reticulares conservadas de aspecto normal. Células plasmáticas discretamente elevadas de aspecto maduro. Hemosiderina en medula ósea (Reacción de Perls) negativa. No se observan células atípicas. CONCLUSION: discreta hiperplasia de la serie eritroide, depósitos férricos ausentes y plasmocitosis de aspecto reaccional. Discretos signos de dispoyesis.
En 1995 fue internada por cuadro de pericarditis aguda. Se realizó laboratorio general, constatándose anemia, eritrosedimentación elevada, con FAN, látex y complemento normales. El ecocardiograma demostró derrame pericárdico leve. Evolucionó favorablemente y fue dada de alta en tratamiento con aspirina y sulfato ferroso.
Al momento de la consulta (2003), el examen físico revela palidez mucocutánea,signos vitales estables,índice de masa corporal normal,resto sin particularidades.
Se realiza nueva evaluación hematológica (noviembre de 2003) que demuestra anemia, hipergammaglobulinemia policlonal y eritosedimentación elevada (ver tabla).
Se investigan también cadenas Kappa y Lambda en orina, no detectándose cadenas livianas, con una relación Kappa/ Lambda en suero conservada.
Un nuevo ecocardiograma de control, (diciembre 2003) informa mínimo derrame pericárdico posterior.
Se realiza entonces, una nueva punción biopsia de médula ósea (junio 2004) que informa: Tejido óseo de sostén con edema y extravasación hemática multifocal (20% vol), sinusoides dilatados. Depósitos de hemosiderina muy disminuidos. Tejido adiposo 35%. Tejido hematopoyético 45% del volumen total. Relación mieloeritroide disminuida por hiperplasia de la serie roja. Serie roja: grandes nidos con células semimaduras y maduras, cambios megaloblasticos extensos. Serie mieloide: células semimaduras, metamielocitos gigantes y predominio de polimorfonucleares. Megacariocitos escasos en numero, y se reconocen células de distinto tamaño, algunas polinucleadas y otras mononucleadas. También se observa aumento del número de plasmocitos, predominantemente perivasculares y maduros. CONCLUSION: hiperplasia moderada de la serie eritroide, megaloblástica y discreta disminución del número de megacariocitos, con alteraciones dismórficas. Plasmocitosis reactiva (mayor a 10 % del tejido hematopoyético) acompañado de infiltrado linfohistioide intersticial.
La radiografía de cráneo (noviembre 2004) fue de características normales.
Para completar el estudio de anemia, se procede al estudio del sistema digestivo mediante una esofagogastroduodenoendoscopia (diciembre 2004), que informa: cuerpo gástrico con múltiples lesiones erosivas, algunas con evidencias de sangrado antiguo. Antritis máculo-papulosa activa, sin lesión deprimida. Bulbo duodenal sin lesiones.
La biopsia del tracto superior diagnostica difusa antritis crónica con actividad de grado moderado, no asociado a cambio metaplásico intestinal y se reconoce la presencia de Helicobacter Pylori .
También se realiza una colonovideoendoscopía sin organicidad ni lesiones tumorales.
Cabe destacar que la paciente presenta ciclos menstruales regulares sin hipermenorrea.
Luego del tratamiento específico para erradicar H. Pylori, se realiza una segunda endoscopía y biopsia (2005) que informa: gastropatía antral reactiva (química) no asociada a H. Pylori con edema focal y congestión capilar. No se reconoce H. Pylori con la coloración realizada.
A pesar de los tratamientos con hierro, en controles posteriores persiste con astenia y los controles de laboratorio sin mejoría: la anemia, eritrosedimentación elevada e hipergammaglobulinemia eran las constantes.
Por último, se solicita ecografía abdominal (2006) que informa el hallazgo de una formación nodular sólida de 65 mm en sentido axial por 51 mm en sentido longitudinal, ubicada por detrás del lóbulo derecho hepático, adyacente a la vesícula biliar y por delante del riñón derecho. Resto normal.
Ecografía ginecológica: Útero en AVF de tamaño normal. Endometrio de 7 mm.
TAC de abdomen y pelvis (2006): Formación expansiva sólida de 6 cm de diámetro con pequeñas calcificaciones en sus paredes y que refuerza con contraste, ubicada por debajo del lóbulo hepático derecho y la vesícula biliar. Tiene contacto con la fascia de Gerota y la cara anterior del riñon derecho por su parte posterior y con la fascia transversalis en su parte anterior. La lesión aparenta ser independiente. Se observa pequeña cantidad de líquido libre en fondo de saco de Douglas. Imagen quística en anexo derecho. Resto sin alteraciones.
RMN de abdomen (2006): Sobre la zona del flanco derecho, en la región subhepática entre el lóbulo derecho del hígado y el riñon derecho se observa una MOE de contornos netos, perfectamente definidos que mide aproximadamente 64 mm de diámetro anteroposterior y 52 mm de diámetro vertical. Isointenso a la masa muscular en T1. Tenuemente hiperintenso y heterogéneo en T2. Presenta un intenso realce post-inyección de gadolinio endovenoso. Provoca compresión extrínseco de las estructuras vecinas sin invadirlas. No se observan adenomegalias retroperitoneales ni ascitis.
Se realiza procedimiento diagnóstico.


Tabla: Laboratorio (2003) Glóbulos rojos 3।700.000 x mm3 Hemoglobina 8.20 grs. % Hematocrito 29%
Valor globular 0।74 V।C.M 78.37 fl Leucocitos 4।200 x mm 3 . Neutrófilos en cayado 0 %। Neutrófilos seg 78 %
Eosinófilos 0 % Basófilos 2 Linfocitos 17 % Monocitos 3 % Plaquetas 220।000
Bilirrubina T 4.20mg/l (D 1.10mg/l - Ind 3.10mg/l) Enzimas hepáticas normales. Función renal: normal.
Orina completa: normal। Reticulocitos 2 % Sideremia 64 ug/ dl TIBC 234 ug % । Porcentaje de saturación 27.30 %
Ferritina 67।5 ng/ml (VN: 9-120 ng/ml) VES: 140 mm /h। PCR 12 mg/l Dosaje de Ig A 418 mg/ dl ( 110- 195) Ig G 2859 mg/dl (850- 1450) Ig M 323 mg/dl (100-200) Complemento C3: 175 mg/d Complemento C4: 26 mg/dl CH 50: 30 u.h. 50% FAN: negativo AntiADN: negativo Latex: 10 UI/ml. HIV negativo
Año 2006 CA 125 4।78 U/ml (VN menor de 35U/ml) CEA 0।98 U/ml (VN hasta 4.6 U/ml)
El procedimiento diagnóstico fue una biopsia incisional por punción y el diagnóstico definitivo de la misma fue :
Enfermedad de Castleman (no consta la variedad histológica)
Después de obtener el resultado , se completó la estadificación del cuadro y se procedió a la escisión quirúrgica completa de la masa tumoral la cual pudo realizarse técnicamente sin inconvenientes.
La evolución de la paciente fue excelente con mejoría de su cuadro de astenia, la desaparición de la anemia, la hipergamaglobulinemia y la eritrosedimentación acelerada.
La remisión clínico humoral se mantiene varios años después del tratamiento
Enfermedad de Castleman
Es una enfermedad de los ganglios linfáticos y tejidos relacionados, descripta primeramente por Benjamín Castleman en Boston en 1956.
Aunque no se la considera una enfermedad cancerosa , la forma multicéntrica de la enfermedad se parece mucho a un linfoma. Además muchos pacientes evolucionan a linfomas. Se caracteriza por crecimiento de células no cancerosas que desarrollan en los ganglios linfáticos en un sitio único o en forma diseminada. Las células comprometidas pertenecen al linaje B y a menudo producen secreción de citoquinas sobre todo IL6 que es la responsable de muchos, o de casi todos los síntomas cuando los hay ( fiebre, sudoración, pérdida de peso), así como las manifestaciones de laboratorio (anemia, VSG acelerada etc). Hay varias formas clínicas e histopatológicas de Enfermedad de Castleman (EC). Desde el punto de vista clínico hay dos formas : la forma localizada y la forma multicéntrica , y desde el punto de vista histológico también hay dos formas: la Hialino vascular y la Plasmocitaria.
En su patogenia se ha implicado en forma relativamente reciente al Herpes virus Humano tipo 8 (HHV8) (sobre todo en la forma multicéntrica de la enfermedad) que es a su vez causante de Sarcoma de Kaposi. En este caso, de que la enfemedad sea multicéntrica y esté asociada a la infección del HHV8, la IL6 sería codificada por un gen viral ( v IL6)
Usualmente, el paciente con tipo vascular hialino es asintomático y tiene una evolución en general benigna, pero el de tipo plasmocelular frecuentemente se asocia con síntomas sistémicos que ameritan resección quirúrgica, seguimiento estrecho e incluso hasta quimioterapia.En una serie importante de casos la mayoría de los pacientes eran niños o adultos jóvenes cuya manifestación clínica principal era la presencia de una masa abdominal o mediastínica con algunas anormalidades de laboratorio, tales como anemia, hipoalbuminemia, eritrosedimentación elevada e hiperglobulinemia policlonal. Sin embargo, se han dado reportes que manifiestan características clínicas poco usuales, como por ejemplo, una variante mixta o transicional de la enfermedad de Castleman asociada con derrames pleurales quilosos bilaterales. En otra serie se reporta que las adenopatías generalmente se encuentran localizadas en el tórax (60%), cuello (14%), abdomen (11%) y axilas (4%). Sin embargo ocasionalmente se han reportado localizaciones atípicas, tales como una lesión única intracraneal descrita por Hashimoto. En algunas oportunidades la EC ha sido reportada en asociación con otras patologías, entre ellas sarcoma de Kaposi , glomerulonefritis y lupus eritematoso sistémico. También se ha asociado con condiciones más atípicas tales como fenómenos trombóticos asociaciado con una trombosis de la vena cava superior, y las asociaciones con síndrome POEMS (polineuropatía, organomegalia, endocrinopatía, proteinemia monoclonal y cambios cutáneos). Lo anterior demuestra que la EC es una condición clínica que representa un reto para el diagnóstico clínico, ya que además de la presentación de las adenopatías, puede tener asociaciones con múltiples condiciones que pueden hacer difícil establecer el diagnóstico.
Etiología y etiopatogenia
La causa real de la EC es desconocida hasta la fecha y la evidencia actual es escasa y especulativa, pero se han demostrado que pudiera existir alguna relación entre el virus humano herpes 8 (HHV8) al documentar que 3 pacientes con EC tipo multicéntrica mostraron anticuerpos séricos elevados para HHV8. Recientemente se ha encontrado secuencias de DNA del HHV8 en los ganglios linfáticos de pacientes con EC multicéntrica y los datos actuales sugieren que la sobreproducción de IL-6 por lo nódulos linfáticos hiperplásicos juegan un papel determinante en el desarrollo de las formas clínicas de la EC. En el caso de EC asociada a infección por HHV8 y SK el genoma viral codificaría la IL6 en cuyo caso esta se llama (vIL6). Este virus es llamado también herpes virus asociado a sarcoma de Kaposi (KSHV) debido a que ha sido encontrado en muestras de tejido de sarcoma de Kaposi de pacientes con sida. La IL-6 es una proteína multifuncional que está involucrada en procesos de proliferación, diferenciación y maduración. Su principal papel es estimular a los hepatocitos para producir proteínas de fase aguda, pero además es un factor de crecimiento y diferenciación de los linfocitos B para que se transformen en células plasmáticas. El estado de proliferación persistente de linfocitos y/o de células plasmáticas resultante propiciaría el desarrollo de linfomas malignos. Otro efecto de la IL-6 resulta en la continua estimulación de las células endoteliales, por la liberación de factores de crecimiento angiogénicos o vasculares, que podría llevar a la formación de neoplasias de origen vascular, además, la IL-6 tiene efectos moduladores sobre la función inmune y la hematopoyesis, y muchas de las manifestaciones sistémicas observadas en la EC como debilidad, fiebre, presencia de reactantes de fase aguda e hipergammaglobulinemia, podrían explicarse por la elevación de los niveles séricos de IL-6. Asismismo, los niveles elevados de IL-6 parecieran ser los responsables de la patogénesis de las manifestaciones renales que han sido descritas, así como de producir un efecto inhibitorio en la diferenciación eritroide reflejado por una eritropoyesis hipoproliferativa y anemia microcítica. Además de la EC, la IL-6 ha sido implicada en la patología del mieloma múltiple, la artritis reumatoide y la osteoporosis post-menopáusica y la psoriasis.
Otras de las causas patogénicas implicadas incluyen inflamación crónica de baja intensidad, procesos hamartomatosos, estados de inmunodeficiencia y autoinmunidad, además de infecciones con virus de Ebstein-Barr, toxoplasmosis y Mycobacterium tuberculosis.


Manifestaciones clínicas
Las manifestaciones clínicas de la Enfermedad de Castleman (EC)dependen fundamentalmente de la variedad histológica. Usualmente la variedad vascular hialina se presentó como una adenopatía única sin manifestaciones sistémicas y la variante plasmocelular se asocia con múltiples manifestaciones clínicas y de laboratorio. Muchas manifestaciones clínicas se han asociado con la EC.
Variedad vascular hialina
La gran mayoría de las veces la variedad vascular hialina (VVH) es la de un tumor asintomático y localizado que se descubre en forma accidental. Afecta principalmente a adultos jóvenes del sexo femenino. La localización tumoral más frecuente es mediastinal, seguida del cuello y abdominal; aunque ha sido descrita en muchos sitios, como en la pared torácico, mediastino, retroperitoneo, músculo-esquelético, axilas, parénquima pulmonar, pelvis, región inguinal y supraclavicular, mesenterio y hasta en el cerebro con tamaños tan diversos que oscilan entre 2.5 hasta 12cm. Esta variante casi nunca recurre después de la resección quirúrgica. Ocasionalmente presenta sintomatología asociada. En una serie importante, la VVH de asoció a síntomas tan diversos como lumbalgia, ardor axilar, dolor torácico artralgias, mialgias, parestesias de las manos y pies, tos productiva, disnea, dedos hipocráticos, elevación de las pruebas de función hepática y eritrosedimentación aumentada, trombocitopenia, anemia, leucopenia, hipoalbuminemia y elevación de los niveles séricos de IL-6.
Variedad plasmocelular
Ocurre principalmente en 2 formas: localizada y multicéntrica. La primera afecta un solo sitio anatómico. Puede afectar a sujetos de cualquier edad, pero más frecuentemente a los adultos jóvenes. Los síntomas sistémicos son frecuentes e incluyen pérdida de peso y fatiga, alteraciones de laboratorio tales como anemia, eritrosedimentación elevada e hipergamaglobulinemia. Después de la escisión quirúrgica los síntomas usualmente desaparecen.
La forma multicéntrica es histológicamente similar a la forma localizada, es una enfermedad sistémica con linfadenopatías generalizadas. Tiene un curso clínico agresivo y fatal asociado con complicaciones infecciosas y con riesgo de desarrollar tumores malignos, tales como linfoma o sarcoma de Kaposi. Usualmente evoluciona en uno de 4 cursos: recaídas y remisiones, estable y persistente, rápidamente fatal y/o transformación a linfoma maligno. Muchos enfermos asocian hepatoesplenomegalia, síntomas neurológicos y enfermedad renal. La mayoría de los pacientes con enfermedad del tipo plasmocelular son adultos jóvenes.
En una serie, la edad promedio fue de 35 años (rango de 26-72), con mayor frecuencia en el sexo femenino. Los pacientes presentaron; fatiga (100%), fiebre (31%), pérdida de peso (62%) y sudoración nocturna (62%). Las adenopatías fueron periféricas (100%), abdominales (62%) y mediastínicas (25%). También presentaban esplenomegalia (50%), hepatomegalia (25%) y se asociaron en un 12% a linfoma no Hodgkin .
La enfermedad multicéntrica puede ameritar quimioterapia o radioterapia para los casos en los que no se puede resecar la lesión. A pesar de tratamientos agresivos, la sobrevida media para la enfermedad multicéntrica es de aproximadamente 26 meses, comparado con casi un 100% de sobrevida a los 5 años para la forma localizada vascular hialina de la enfermedad de Castleman. La variante multicéntrica plasmocelular se asocia más tipicamente con sarcoma de Kaposi y se ha descrito en pacientes con HIV puede asociarse tardíamente con neoplasias vasculares, las que pueden desarrollarse incluso hasta 8 años después del diagnóstico inicial de la enfermedad, por lo que es necesario un seguimiento de los pacientes a largo plazo.
Tratamiento:
En la forma localizada la resección quirúrgica es generalmente curativa y el pronóstico es excelente. La forma multicéntrica tiene peor pronóstico con una expectativa de vida de 2 años, pudiendo evolucionar a Anemia Hemolítica Autoinmune o Linfoma no Hodgkin. En los pacientes HIV positivos y evidencias de infección por Herpes Virus Humano Tipo 8 y Sarcoma de Kaposi el tratamiento con Aciclovir y Rituximab (anti CD 20) puede mejorar el pronóstico. Se han hecho ensayos con Tocilizumab, un anticuerpo monoclonal humanizado anti IL6 que mostró revertir las manifestaciones clínicas y de laboratorio de la Enfermedad de Castleman
Conclusiones: se presentó una paciente con antecedentes de Anemia microcítica hipocrómica y VSG acelerada de varios años de evolución con relativo buen estado general y con la única sintomatología de astenia. La anemia y VSG de > 100 mm acelerada se remontaban a nueve años atrás.
El síndrome anémico fue caracterizado como anemia por déficit de hierro debido a que la paciente presentaba en la coloración de Perls con ferrocianuro de potasio en MO la ausencia de hierro en forma de Hemosiderina, lo cual es un dato que confirma la ferropenia, mas allá de que el frotis de sangre periférica eran muy sugestivas de esa condición, así como los índices hematimétricos(VCM 78,37 fl ). La presencia de una ferremia normal, saturación de Transferrina de 27% y una Ferritina de 67,5 ng/ml, esta última probablemente como reactante de fase aguda, no descartan la ausencia de hierro.
El porcentaje de reticulocitos de 2% para su grado de anemia de 3.700.000 GR/mm3 da un valor absoluto de 74.000 reticulocitos /mm3, lo que la clasifica como anemia hiporegenerativa
Es interesante la presencia de Bilirrubina alta a expensas de la B Indirecta, ya que la misma puede darse en una situación de hemólisis o en un Síndrome de Gilbert. Lamentablemente no constan en la historia clínica otros elementos indicativos de hemólisis como LDH y Haptoglobina sérica. La ausencia de reticulocitosis aboga contra un fenómeno hemolítico aunque si este está asociado a déficit severo de hierro podría darse hipotéticamente la asociación de hemólisis con reticulocitopenia.
En el laboratorio llamó la atención la presencia de una hipergamaglobulinemia policlonal muy significativa de 3,6 grs de gammaglobulina/100 ml a expensas de IgG, IgM, e IgA. Las hipergamaglobulinemias pueden ser a expensas de un tipo de inmunoglobulina (monoclonal) o de varias de ellas (policlonal). Cuando son monoclonales, además de verse un aumento “angosto” en la corrida electroforetica, hay generalmente una disminución del resto de las inmunoglobulinas, motivo por el cual el Mieloma Múltiple o la Macroglobulinemia de Waldenstrom por ejemplo, cursan con inmunodepresión.
En el caso de nuestra paciente, presentaba una hipergamaglobulinemia a expensas de todas las inmunoglobulinas, porque aunque no consta en la historia clínica la imagen del proteinograma electroforético, se puede observar la cuantificación de por lo menos 3 de ellas (IgG, IgA, e IgM), por inmunodifusión radial cuantitativa. El significado de esta hipergamaglobulinemia en nuestra paciente es de carácter inespecífico, y en la Enfermedad de Castleman se debe a la Hipersecreción de IL6, y tiene como sustrato el aumento del porcentaje de células plasmáticas observado en la PAMO (>10%).
La Interleukina 6 es una glucoproteína segregada por los macrófagos , las células T, las células endoteliales y los fibroblastos. Su liberación es inducida por IL1 y se incrementa en respuesta a TNF alfa. La IL6 es una citoquina tanto proinflamatoria como antiinflamatoria, y se segrega en respuesta al trauma, quemaduras, y cualquier tipo de inflamación. También es una miokima, o sea una citoquina secretada por el músculo, y se eleva en la contracción muscular. Está aumentada en respuesta al ejercicio muscular movilizando sustratos extracelulares. Adicionalmente los Osteoblastos secretan IL6 para estimular la formación de Osteoclastos. Las células musculares lisas en la túnica media de muchos vasos sanguíneos también producen IL6 como citoquina proinflamatoria.
La IL6 es uno de los mas importantes mediadores de la fiebre y de la respuesta de fase aguda. En el músculo y el tejido graso la IL6 estimula la movilización de energía. La IL-6 es una proteína multifuncional que está involucrada en procesos de proliferación, diferenciación y maduración. Su principal papel es estimular a los hepatocitos para producir proteínas de fase aguda, pero además es un factor de crecimiento y diferenciación de los linfocitos B para que se transformen en células plasmáticas. El estado de proliferación persistente de linfocitos y/o de células plasmáticas resultante propiciaría el desarrollo de linfomas malignos. Otro efecto de la IL-6 resulta en la continua estimulación de las células endoteliales, por la liberación de factores de crecimiento angiogénicos o vasculares, que podría llevar a la formación de neoplasias de origen vascular, además, la IL-6 tiene efectos moduladores sobre la función inmune y la hematopoyesis, y muchas de las manifestaciones sistémicas observadas en la EC como debilidad, fiebre, presencia de reactantes de fase aguda e hipergammaglobulinemia, podrían explicarse por la elevación de los niveles séricos de IL-6. Asismismo, los niveles elevados de IL-6 parecieran ser los responsables de la patogénesis de las manifestaciones renales que han sido descritas, así como de producir un efecto inhibitorio en la diferenciación eritroide reflejado por una eritropoyesis hipoproliferativa y anemia microcítica
Se podría decir para concluir, que la Enfermedad de Castleman es un modelo de enfermedad producida por una citoquina, ya que ésta, la IL6 está implicada en la patogénesis de la enfermedad desde sus estadios mas tempranos produciendo señales de proliferación, síntesis, maduración y diferenciación que a veces culminan con la transformación neoplásica. Quizá sea un modelo simple para comprender la patogenia de casi todas las enfermedades, simple en el sentido de la presencia de una sola citoquina, a diferencia de la mayoría de otras entidades donde la combinación de varias de ellas en forma sucesiva , secuencial o simultánea le van dando el perfil específico
En el caso de nuestra paciente, lamentablemente no consta en la historia clínica la variedad histológica, aunque si sabemos que era una forma localizada de la enfermedad y que se comportó como tal después del tratamiento quirúrgico con remisión de todos sus síntomas, signos y manifestaciones de laboratorio
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Presento el Dr Juan Bai

Paciente de 39 años con Abscesos hepáticos vs Mtts hepáticas

Paciente mujer de 39 años
Motivo de consulta: dolor abdominal
Enfermedad actual: comienza 1 semana antes de su internación con dolor en fosa ilíaca izquierda, de aparición súbita de características cólicas, leve irradiación a hipogastrio. La paciente refiere que el dolor se fue haciendo más intenso con el correr de los días y que sobre un fondo de dolor continuo en FII presenta exacerbaciones de tipo cólico, asociado a aumento de los ruidos intestinales. Estos cuadros de exacerbación cólica son desencadenados por la alimentación. No presentó dolor en hemiabdomen superior, nausea ni vómitos. Refiere evacuaciones ligeramente mas blandas que las habituales(normalmente constipada con heces duras), durante 3 o 4 dias coincidiendo con esta sintomatología. Presentó una sola noche un episodio de escalofríos aunque sin aumento de la temperatura axilar ni durante ni después del episodio. Consulta al departamento de emergencias, donde se lo interpreta como un cuadro agudo gastrointestinal de tipo infeccioso y se la medica sintomáticamente. Regresa a las 24 hs con persitencia de los síntomas, solicitándosele análisis. Se recibe un sedimento urinario patológico por lo que se solicita urocultivo y se comienza tratamiento con Ciprofloxacina 500 mg por VO cada 12 hs. La paciente consulta nuevamente por empeoramiento del cuadro por lo que se decide su internación.
Antecedentes personales y patológicos: VDRL positiva desde los 15 años, se desconoce si ha sido tratada. La paciente tiene como antecedente también haber estado en prisión. Tuvo siete embarazos con dos abortos y cinco hijos sanos, tres por cesárea. Eventroplastia en cicatriz operatoria de cesárea hace 2 años. Colocación de DIU en dos oportunidades hace 4 años con una semana de diferencia. La paciente con respecto a este último tema que tres días después de la colocación del DIU comenzó con un dolor de bastante intensidad en FII e hipogastrio, que el mismo tenía exacerbaciones cólicas y que no pudo consultar con el profesional que le había colocado el dispositivo por encontrarse la paciente fuera de la ciudad. A su regreso, al cabo de siete días después de la colocación, consulta con su ginecóloga quien no encuentra el filamento del DIU en el examen ginecológico ni el dispositivo en el rastreo ultrasónico por lo que interpreta que el mismo puede haber sido “despedido”, por lo que le coloca otro de iguales características sin complicaciones desde entonces hasta hace 1 semana.
Examen físico: paciente en buen estado general, afebril, normotensa, no hay temperatura diferencial. Abdomen: dolor espontáneo y provocado en cuadrante inferior izquierdo donde se palpa una zona de “empastamiento”. Borde hepático no se palpa, ni tampoco duele la región subcostal.
Laboratorio: Gr 3850000 gb 10200. Hb 11,7 g/100 ml Hto 36% : n segmentados 75% en cayado 4% resto normal. ESD 65 mm/1º hora. FAL 335 mg% (normal hasta 250),TGO 32 mg% TGP 41 mg% urea 35 mg%, uricemia 5,5 mg%,colesterol 189 mg%.
Rx simple de abdomen: en región pelviana se observan imágenes compatibles con DIU en número de 2?. Se puede ver además la vejiga contrastada por el contraste de la TAC con una impronta en su techo y región superior izquierda. Se observa además una o dos asas delgadas dilatadas
Ecografía: hígado aumentado de tamaño, alteraciones de la ecoestructura a expensas de imagen mixta redondeada de aproximadamente 6 cm con halo hipoecoico que plantean diagnóstico diferencial entre angioma cavernoso, absceso hepático, o “secundarismo” hepático. También se observan imágenes pequeñas refringentes en lóbulo derecho que podrían corresponder a angiomas. Útero en anteversoflexión de tamaño y ecoestructura habitual. Longitud 9,5 cm, anteroposterior 4,1 cm transversal 4,4 cm. En su interior se detecta DIU de asentamiento correcto. En fosa ilíaca izquierda imagen mixta que parece incluir al ovario izquierdo, asas intestinales con aumento de la refringencia de la grasa que podría ser compatible con absceso bloqueado. En el extremo inferior del mismo refringencia lineal que podría corresponder a DIU extrauterino.
TAC: hepatomegalia heterogénea a expensas de múltiples imágenes nodulares, la mayor en segmento 4 de unos 71 mm , inespecíficos . Se visualiza sigma redundante con engrosamiento difuso de sus paredes, con importante compromiso inflamatorio de la grasa que lo rodea compatible con diverticulitis , no descartándose absceso.
La RMN mostró en lineas generales lo mismo que la tomogafía pero ayudó a descartar que las lesiones fuesen angiomas.
Resumen: se trata de una paciente de 39 años que consulta por cuadro de dolor abdominal agudo de 1 semana de evolución que tiene algunas características cólicas en el interrogatorio. En el examen físico se palpa una zona empastada en cuadrante inferior izquierdo del abdomen sin signos de irritación peritoneal, y una leve hepatomegalia sensible a la palpación. La paciente está afebril y con relativo buen estado general. En el laboratorio se observa leucocitosis discreta con fórmula conservada, y una FAL discretamente elevada. En las imágenes aparece un plastrón en FII con la presencia de dos dispositivos intrauterinos con uno de ellos aparentemente en localización “extrauterina”, y además, a nivel de la glándula hepática se observan imágenes que plantean diagnósticos diferenciales entre: Hígado Metastático, Abscesos Hepáticos o Angiomas Hepáticos y que la el Ultrasonido, La TAC con contraste EV y la RMN no logran discriminar.
El planteo de la paciente podría ser el de una perforación uterina por colocación de DIU remota o, si ésta se produjo en la segunda colocación, mas reciente , con cuadro de plastrón en FII, y consecuentemente colonización bacteriana por vía portal de la glándula hepática y formación de abscesos hepáticos múltiples. En el caso de que la primera colocación del DIU hace algunos años hubiese perforado el útero o bien migrado a través de la trompa al peritoneo y producido un absceso pélvico con plastrón localizado y bloqueado desde entonces, no explica el cuadro abdominal agudo de la internación actual. El hecho de que no se encontraran los filamentos del DIU colocado inicialmente al intentar colocar el segundo, no autoriza a pensar que es ése y no el segundo el que actualmente tenga localización extrauterina.
La perforación uterina por colocación de DIU es un evento que tiene una incidencia de 1/200 a 1/4000 casos y puede ser inmediata o muy posterior a la colocación. Los abscesos hepáticos secundarios a perforación uterina por colocación de DIU son eventos sumamente infrecuentes, y en la base de datos Medline hay solo 5 citas todas ellas “case reports”, y ninguna serie de casos, Cuatro de ellos son por Actinomicosis y uno por Streptococcus milleri. Es de hacer notar que para que el absceso hepático se produzca no es necesaria la perforación del útero sino que la infección de la trompa, ovario o EPI podrían causarlo.
Hay datos de la clínica , del laboratorio y de las imágenes de esta paciente que están en contra de la hipótesis de que se traten de abscesos hepáticos:
El dolor en el cuadrante superior derecho en los abscesos hepáticos, se ve en el 80% de los casos, pudiendo estar asociado a dolor pleurítico e irradiado al hombro derecho, a menudo confundiendo con colecistitis aguda. La fiebre en los abscesos hepáticos se ve en el 67 a 100% de los casos, los escalofríos en 33 a 88%, la anorexia en 38 a 80%, la pérdida de peso en 25 a 68%.
La anemia se observa en 50 a 80% de los pacientes con abscesos hepáticos, la leucocitosis de mas de 10.000 gb/mm3 en 75 a 96%, y 40% tienen mas de 10% de “en cayados”. La FAL está elevada en 95 a 100%, las Aminotransferasas lo están en 48 a 60% de los casos, y la bilirrubina en 28 a 73%.
Las imágenes también abogan contra la presencia de abscesos hepáticos en esta paciente, por lo menos si queremos relacionar el proceso de FII con la formación de los mismos, ya que la localización predominante en lóbulo derecho de estas imágenes hace sospechar en el caso de abscesos como provenientes del territorio de la mesentérica superior y vena porta , ya que el lóbulo derecho hepático recibe sangre de estos dos vasos mientras que el lóbulo izquierdo lo hace de la vena esplénica y de la mesentérica inferior, esta última drena la zona en conflicto.
Actualmente las causas mas prevalentes de abscesos hepáticos no son las de hace 70 años o más, época donde las Pileflebitis secundarias a pendicitis aguda eran la principal causa de los mismos. Hoy las causas biliares son causas en el 21 a 30% de los casos(obstrucción extrahepática con colangitis, generalmente por colédocolitiasis, tumores benignos o malignos, estrecheces postquirúrgicas, anastomosis biliodigestivas. Las infecciones de la Porta (piemia) por procesos intraabdominales que alcanzan el hígado vía porta son causas del 20% de los abscesos hepáticos actualmente, y las apendicitis con pileflebitis siguen siendo la causa principal por este mecanismo, aunque cualquier proceso abdominal como diverticulitis aguda, enfermedad inflamatoria intestinal, perforación de víscera hueca pueden producirlos. En tercer lugar en frecuencia se encuentran los abscesos hepáticos por vía hematógena(vía arteria hepática), como resultado del sembrado hepático por bacteriemias sistémicas secundarias a endocarditis bacteriana, sepsis urinaria y drogadicción por vía EV. Por último en cuarto lugar se encuentran los abscesos hepáticos Criptogenéticos, donde no se encuentra una causa obvia, aunque en este grupo de pacientes se ven un mayor número de pacientes diabéticos así como pacientes con cáncer diseminado.
Por todo ello pensamos que es improbable que nuestra paciente tenga abscesos hepáticos, asi como tampoco angiomas hepáticos ya que el comportamiento de los mismos en la RMN cuando se los explora en señal T2 es bastante característica y muy sugestiva de Angiomas, observándose una señal hiperintensa franca que nuestra paciente no presentó. Por ello, va a ser sometida a punción aspiración diagnóstica con aguja fina.
Con respecto al tema que motivó su internación el mismo está relacionado con la formación hipogástrica descripta en las imágenes. Ésta puede o no , tener que ver con el DIU supuestamente extrauterino. De ser así habría que preguntarse porqué después de cuatro años comienza con un cuadro de dolor agudo. Una explicación sería que esta masa está comprometiendo algún asa de ileon terminal y produciendoun cuadro subobstructivo. Eso explica el carácter cólico del dolor, algunas asas distendidas en la Rx de abdomen y las deposiciones blandas que refiere la paciente siguiendo al dolor cólico.
Creemos que una laparoscopía con exploración de la zona de FI y visualización De la superficie hepática con eventual biopsia laparoscópica de alguna de las masas vistas en lossería el paso lógico siguiente

Aliskiren: la molécula que faltaba

Esta nueva molécula es un nóbel integrante de la familia de aquellas drogas que actuan bloqueando el sistema Renina Angiotensina Aldosterona, entre los que están los inhibidores de la enzima convertidota (IECA) como Enalapril, los inhibidores del receptor de Angiotensina II como Losartan y los inhibidores del receptor de la la Aldosterona como Eplerrenona. En este caso se trata de una droga con efecto directo anti Renina.
Recientemente se ha publicado en “The New England of Medicine” el efecto de renoprotección que esta molécula agrega a los pacientes con Diabetes tipo 2 y nefropatía diabética, que venían tomando Losartan, en quienes se demostró que el agregado de Aliskiren durante 6 meses mejoró la función renal, disminuyó la proteinuria y disminuyó la relación albúmina/creatinina en una muestra de orina matutina, sin modificar significativamente la Tensión Arterial. El estudio se realizó en 600 pacientes, y fué de tipo randomizado doble ciego. Durante este período los pacientes que fueron randomizados a recibir Aliskiren junto a Losartan 100 mg se les dio 150 mg de Aliskiren los primeros 3 meses y 300 mg los 3 meses siguientes, contra Losartan mas Placebo en el grupo control.
Las conclusiones del trabajo son que Aliskiren agrega mayor efecto renoprotectivo al tratamiento con Losartan y que este efecto es independiente de su efecto hipotensor.
La figura refresca los pasos y las diferentes moléculas del Sistema RAA, así como las drogas actualmente en uso que actúan en los distintos pasos del mismo. Clickeando la misma se puede ampliar la imagen.
Cuándo se usan IECA o Inhibidores del receptor de Angiotensina II por largos períodos hay un aumento reactivo de Renina que es un fenómeno limitante de este bloqueo farmacológico. Por eso, inhibir la Renina en forma directa ha sido una pretensión obsesiva de los investigadores.
En el Sistema RAA la Renina cliva la unión leucina-valina en la molécula del Angiotensinógeno que es el sustrato de Renina, para liberar un decapéptido , la Angiotensina I, la cual a su vez es clivada a Angiotensina II por la Enzima Convertidota de Angiotensina.
Se ha descubierto recientemente que la Renina ejerce efectos adicionales a su acción sobre el Angiotensinógeno y sobre la secreción de Aldosterona, que son producidos a través de su efecto sobre el receptor de Renina(ver imagen), y que bloqueando esta acción se lograría un efecto antihipertensivo adicional al bloqueo de la Angiotensina I Angiotensina II. La reciente aprobación por la FDA de Aliskiren permitirá averiguar si esto es así. De hecho, en este trabajo hubo una disminución de la TA en el grupo tratado con Aliskiren aunque esta disminución no fué significativa (hay que tener en cuenta que los pacientes ya estaban normotensos con Losartan antes de agregarse Alikiren). Es decir que Aliskiren no disminuye la TA en pacientes normotensos. Lo que hay que saber ahora es si su efecto en hipertensos es superior a los otros agentes (IECA Inhibidores del receptor de Angiotensina II).
A diferencia de los otros agentes Aliskiren disminuye la actividad de Renina plasmática, aunque la Renina es medida como elevada, en parte debido a que la mayoría de los métodos utilizados para su medición también miden Prorenina que es inactiva. Cuando se usan juntos IECA + Inhibidores del receptor de Angiotensina II, el aumento de la Renina es marcado. El agregado de Aliskiren a estas drogas podría ser beneficioso, y demostrar eso seguramente será el objetivo de trabajos futuros. Sin embargo el bloqueo completo de todo el sistema podría ser generador de alteraciones en el filtrado glomerular así como de Hiperkalemia
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Ateneo Hospital Pintos 04/06/2008. Toxicidad por agroquímicos

En la fecha no se realizó un Ateneo Clínico como es costumbre los días miércoles sino que se presentó un video sobre los riesgo de toxicidad en humanos de los agroquímicos. Se consideró que la importancia del tema ameritaba cambiar un día de Ateneo para tener una visión aunque sea somera del problema de los herbicidas y los agroquímicos en general, analizados desde el costado médico. La gran actualidad del tema está dada por la generalización de su uso, la carencia de estudios de efectos tóxicos a largo plazo en un contexto de país donde no existen controles de ningún tipo y la única información disponible parece estar en manos de los laboratorios fabricantes de estas sustancias. Esto último hace que la información no sea lo suficientemente confiable y que el sesgo comercial inevitable atente contra la salud de la población.
Se destacó durante el debate posterior al video de los avances tecnológicos que ha habido en esta materia, sobre todo en el desarrollo por ingeniería genética de nuevas especies de granos que producen una mejoría en los rindes de producción. Esto se vio como algo positivo, ya que la explosión demográfica mundial exige de la ciencia estos adelantos en pos de combatir el hambre de 800.000.000 de personas en el mundo. Por lo tanto no hay que desalentar los avances tecnológicos en este sentido. Sin embargo hay que estar atentos a todos los daños o efectos colaterales que estos desarrollos a veces traen aparejados, y combatirlos, a la luz de un estado que no participa en estas cuestiones como es su deber a través de órganos como el ANMAT.
El Glifosato es la “vedette” actualmente de este tipo de sustancias, basado en la “carencia” de toxicidad aguda en el humano. Sin embargo la toxicidad aguda no se correlaciona en forma directa con la toxicidad crónica o los efectos a largo plazo. Además, es interesante cómo estas sustancias afectan el ecosistema, de los que el hombre forma parte.
Nos permitimos transcribir un artículo de el Dr Jorge Kaczewer de la UBA aparecido en un portal de Internet y que está en línea con el contenido del video



Toxicología del Glifosato: Riesgos para la salud humana

Por Jorge Kaczewer *
El presente artículo pasa revista a los riesgos que esa sustancia conlleva para la salud humana (toxicidad, efectos cancerígenos y reproductivos, acción mutagénica y contaminación de alimentos), al tiempo que alerta sobre las debilidades en los sistemas nacionales que regulan sobre la bio-seguridad.
Los herbicidas más comercializados en la República Argentina incorporan dentro de su fórmula al glifosato, en razón de que algunos cultivos transgénicos, como la soja por ejemplo, están manipulados genéticamente para desarrollar una resistencia a esa sustancia química. El presente artículo pasa revista a los riesgos que esa sustancia conlleva para la salud humana (toxicidad, efectos cancerígenos y reproductivos, acción mutagénica y contaminación de alimentos), al tiempo que alerta sobre las debilidades en los sistemas nacionales que regulan sobre la bio-seguridad.
Glifosato y herbicidas compuestos:
Los argentinos deberemos enfrentar durante las próximas décadas las consecuencias de haber convertido al glifosato en el herbicida más vendido y utilizado en el país. Recientes estudios toxicológicos conducidos por instituciones científicas independientes parecen indicar que el glifosato ha sido erróneamente calificado como "toxicológicamente benigno", tanto a nivel sanitario como ambiental. Por ende, los herbicidas en base a glifosato pueden ser altamente tóxicos para animales y humanos. Estudios de toxicidad revelaron efectos adversos en todas las categorías estandarizadas de pruebas toxicológicas de laboratorio en la mayoría de las dosis ensayadas: toxicidad subaguda (lesiones en glándulas salivales), toxicidad crónica (inflamación gástrica), daños genéticos (en células sanguíneas humanas), trastornos reproductivos (recuento espermático disminuido en ratas; aumento de la frecuencia de anomalías espermáticas en conejos), y carcinogénesis (aumento de la frecuencia de tumores hepáticos en ratas macho y de cáncer tiroideo en hembras).
A nivel eco-tóxico-epidemiológico, la situación se ve agravada no sólo porque son pocos los laboratorios en el mundo que poseen el equipamiento y las técnicas necesarios para evaluar los impactos del glifosato sobre la salud humana y el medioambiente. También porque los que inicialmente realizaron en EE.UU. los estudios toxicológicos requeridos oficialmente para el registro y aprobación de este herbicida, han sido procesados legalmente por el delito de prácticas fraudulentas tales como falsificación rutinaria de datos y omisión de informes sobre incontables defunciones de ratas y cobayos, falsificación de estudios mediante alteración de anotaciones de registros de laboratorio y manipulación manual de equipamiento científico para que éste brindara resultados falsos. Esto significa que la información existente respecto de la concentración residual de glifosato en alimentos y el medio ambiente no sólo podría ser poco confiable, sino que además es sumamente escasa.
Ante la inminente universalización de un sistema de tratamiento pesticida basado en una única sustancia cuyos impactos tóxicológicos y ecológicos parecen no haber sido evaluados con la profundidad y el rigor suficientes, se hace evidente la urgencia de multiplicar localmente estudios toxicológicos a mediano y largo plazo y dosajes y bio-ensayos en aguas y suelos de nuestra región pampeana, no sólo con respecto al principio activo y el producto tal como sale a la venta, sino también sobre cada uno de los coadyuvantes.
El glifosato, N-(fosfonometil) glicina, es un herbicida de amplio espectro, no selectivo, utilizado para eliminar malezas indeseables (pastos anuales y perennes, hierbas de hoja ancha y especies leñosas) en ambientes agrícolas, forestales y paisajísticos. El uso de herbicidas había evolucionado hacia sustancias cada vez más selectivas a fin de evitar los daños que éstos producen al conjunto de la biota. Sin embargo, debido al progresivo encarecimiento de su investigación y desarrollo, se retornó al consumo masivo de este herbicida no selectivo creado en la década de 1960.
El glifosato ejerce su acción herbicida a través de la inhibición de una enzima, enol-piruvil-shikimato-fosfato-sintetasa (EPSPS), impidiendo así que las plantas elaboren tres aminoácidos aromáticos esenciales para su crecimiento y supervivencia. Debido a que la ruta metabólica del ácido shikímico no existe en animales, la toxicidad aguda del glifosato es baja. El glifosato puede interferir con algunas funciones enzimáticas en animales, pero los síntomas de envenenamiento sólo ocurren con dósis muy altas. Sin embargo, los productos que contienen glifosato también contienen otros compuestos que pueden ser tóxicos.
Todo producto pesticida contiene, además del ingrediente "activo", otras sustancias cuya función es facilitar su manejo o aumentar su eficacia. En general, estos ingredientes, engañosamente denominados "inertes", no son especificados en las etiquetas del producto. En el caso de los herbicidas con glifosato, se han identificado muchos ingredientes "inertes". Para ayudar al glifosato a penetrar los tejidos de la planta, la mayoría de sus fórmulas comerciales incluye una sustancia química surfactante. Por lo tanto, las características toxicológicas de los productos de mercado son diferentes a las del glifosato solo. La formulación herbicida más utilizada (Round-Up) contiene el surfactante polioxietileno-amina (POEA), ácidos orgánicos de glifosato relacionados, isopropilamina y agua.
La siguiente lista de ingredientes inertes identificados en diferentes fórmulas comerciales en base a glifosato se acompaña con una descripción clásica de sus síntomas de toxicidad aguda. Los efectos de cada sustancia corresponden, en algunos casos, a síntomas constatados en el laboratorio mediante pruebas toxicológicas a altas dosis. La mayoría de síntomas se compiló a partir de informes elaborados por los fabricantes de las diferentes fórmulas.
·Sulfato de amonio: Irritación ocular, náusea, diarrea, reacciones alérgicas respiratorias. Daño ocular irreversible en exposición prolongada.
· Benzisotiazolona: eccema, irritación dérmica, fotorreacción alérgica en individuos sensibles.
· 3-yodo-2-propinilbutilcarbamato: Irritación ocular severa, mayor frecuencia de aborto, alergia cutánea.
· Isobutano: náusea, depresión del sistema nervioso, disnea.
· Metil pirrolidinona: Irritación ocular severa. Aborto y bajo peso al nacer en animales de laboratorio.
· Acido pelargónico: Irritación ocular y dérmica severas, irritación del tracto respiratorio.
· Polioxietileno-amina (POEA): Ulceración ocular, lesiones cutáneas (eritema, inflamación, exudación, ulceración), náusea, diarrea.
· Hidróxido de potasio: Lesiones oculares irreversibles, ulceraciones cutáneas profundas, ulceraciones severas del tracto digestivo, irritación severa del tracto respiratorio.
· Sulfito sódico: Irritación ocular y dérmica severas concomitantes con vómitos y diarrea, alergia cutánea, reacciones alérgicas severas.
· Acido sórbico: Irritación cutánea, náusea, vómito, neumonitis química, angina, reacciones alérgicas.
· Isopropilamina: Sustancia extremadamente cáustica de membranas mucosas y tejidos de tracto respiratorio superior. Lagrimeo, coriza, laringitis, cefalea, náusea.
Toxicidad y efectos indeseables:
Toxicidad aguda: La Agencia de Protección Medioambiental (EPA) ya reclasificó los plaguicidas que contienen glifosato como clase II, altamente tóxicos, por ser irritantes de los ojos. La Organización Mundial de la Salud, sin embargo, describe efectos más serios; en varios estudios con conejos, los calificó como "fuertemente" o "extremadamente" irritantes. El ingrediente activo (glifosato) está clasificado como extremadamente tóxico (categoría I).
Las fórmulas conteniendo glifosato producen mayor toxicidad aguda que el glifosato solo. La cantidad de Round-Up (glifosato + POEA) requerida para ocasionar la muerte de ratas es tres veces menor que la de gifosato puro. En cuanto a las formas de exposición, la toxicidad de ambas presentaciones (glifosato puro, fórmulas compuestas) es mayor en casos de exposición dérmica e inhalatoria (exposición ocupacional) que en casos de ingestión.
En humanos, los síntomas de envenenamiento incluyen irritaciones dérmicas y oculares, náuseas y mareos, edema pulmonar, descenso de la presión sanguínea, reacciones alérgicas, dolor abdominal, pérdida masiva de líquido gastrointestinal, vómito, pérdida de conciencia, destrucción de glóbulos rojos, electrocardiogramas anormales y daño o falla renal.
Son frecuentes los accidentes laborales con agroquímicos en todo el mundo. Según un reciente estudio realizado por la Organización Mundial de la Salud, de un total anual mundial de 250 millones de accidentes laborales, 335.000 fueron accidentes mortales. 170.000 de estas muertes ocurrieron en el sector agrícola, resultando en una tasa de accidentes mortales dos veces mayor que las de cualquier otra actividad
Siendo habitual la exposición laboral a altas dosis de estas sustancias, debería protegerse en forma especial a los aplicadores del producto a los cultivos en lugar de seguir insistiendo las empresas productoras en su argumento respecto de la baja toxicidad del glifosato.
Estudios realizados por científicos independientes han demostrado que el glifosato ha sido erróneamente calificado como "toxicológicamente benigno". La revisión de la toxicología del glifosato conducida por un equipo norteamericano de científicos independientes, Northwest Coalition for Alternatives to Pesticides (NCAP), identificó efectos adversos en todas las categorías estándar de estudios toxicológicos (subcrónicos, crónicos, carcinogenéticos, mutagénicos y reproductivos). Los hallazgos de la NCAP fueron cuestionados mediante el argumento de que estos efectos se constataron debido a que el estándar protocolar exige hallar efectos adversos a la mayor dosis estudiada. Sin embargo, un trabajo sobre glifosato publicado en noviembre de 1998 por Caroline Cox, editora del Journal of Pesticide Reform, describe efectos adversos que no resultaron de este requerimiento: todos fueron constatados a dosis menores a la mayor dosis estudiada.
Por otro lado, los estudios toxicológicos sobre el glifosato requeridos oficialmente para su registro y aprobación han sido asociados con prácticas fraudulentas. En 1976, una auditoría realizada por la EPA descubrió serios errores y deficiencias en estudios conducidos por uno de los más importantes laboratorios norteamericanos involucrados en la determinación toxicológica de pesticidas previa a su registro oficial. La EPA acusó públicamente a Industrial Biotest Laboratories (IBT), laboratorio que condujo 30 estudios sobre glifosato y fórmulas comerciales en base a glifosato (entre éstos, 11 de los 19 estudios realizados respecto de su toxicidad crónica), de falsificación rutinaria de datos y omisión de informes sobre incontables defunciones de ratas y cobayos. La EPA denunció el episodio con 7 años de demora (1983) y escasa repercusión mediática. Sin embargo, informes del Comité de Operaciones Gubernamentales del Congreso norteamericano y sumarios de la Oficina de Pesticidas y Sustancias Tóxicas de la EPA confirman detalladamente la fraudulencia y pobre calidad científica de los estudios de IBT.
Además, la EPA denunció en 1991 que Craven Laboratories, empresa que condujo determinaciones para 262 compañías fabricantes de pesticidas, había falsificado estudios, recurriendo a "trucos" tales como falsificar anotaciones de registros de laboratorio y manipular manualmente el equipamiento científico para que éste brindara resultados falsos. Estudios sobre residuos de Round-up en papas, uvas y remolachas fueron parte de las pruebas cuestionadas. En 1992, el dueño de Craven Laboratories y tres de sus empleados fueron declarados culpables de 20 diferentes causas penales. El dueño fue sentenciado a 5 años de prisión y una multa de 50.000 dólares; la multa para Craven Laboratories fue de 15,5 millones de dólares. Pese a que los estudios toxicológicos del glifosato identificados como fraudulentos ya han sido reemplazados, estos hechos arrojan una sombra de dudas sobre la totalidad de los procedimientos oficiales de registro de pesticidas.
Toxicidad subcrónica: En estudios a mediano plazo con ratas, el glifosato produjo lesiones microscópicas de las glándulas salivales en todo el espectro de dosis ensayado. También se constató aumento de dos enzimas hepáticas, disminución del incremento de peso normal, diarrea y aumento de niveles sanguíneos de potasio y fósforo.
Toxicidad crónica: Estudios a largo plazo con animales demuestran que el glifosato es tóxico. Con dosis altas en ratas (900-1.200 mg/kg/día), se observó disminución del peso del cuerpo en hembras, mayor incidencia de cataratas y degeneración del cristalino y mayor peso del hígado en machos. En dosis bajas (400 mg/kg/día), ocurrió inflamación de la membrana mucosa estomacal en ambos sexos. Estudios en ratones con dosis altas (alrededor de 4.800 mg/kg/día) mostraron pérdida de peso, excesivo crecimiento, posterior muerte de células hepáticas e inflamación renal crónica en machos; en hembras, excesivo crecimiento de células renales. A dosis bajas (814 mg/kg/día), se constató excesiva división celular en la vejiga urinaria.
Efectos cancerígenos: Los estudios científicos públicamente disponibles fueron todos conducidos por o para sus fabricantes. La EPA clasificó inicialmente al glifosato como clase "D" (no clasificable como carcinógeno humano). Posteriormente, a comienzos de la década de 1990, lo ubicó en clase "C" (Posible carcinógeno humano). Actualmente lo clasifica como Grupo E (evidencia de no carcinogénesis en humanos) ante la falta de evidencias según la información disponible. Sin embargo, la controversia respecto del potencial cancerígeno del glifosato todavía continúa.
En sucesivos estudios realizados desde 1979 se encontró: Incremento en tumores testiculares intersticiales en ratas machos a la dosis más alta probada (30 mg/kg/día), incremento en la frecuencia de un cáncer de tiroides en hembras; incrementos relacionados con la dosis en la frecuencia de un tumor renal raro; incremento en el número de tumores de páncreas e hígado en ratas machos. La EPA no relacionó ninguno de estos tumores con el glifosato: consideró que las estadísticas no eran significativas, que no era posible definir los tumores tiroideos como cáncer, que no había tendencia que lo relacionara con la dosis o que no había progresión a la malignidad.
Las dudas sobre el potencial carcinogenético del glifosato persisten, porque este ingrediente contiene el contaminante N-nitroso glifosato (NNG) a 0.1 ppm o menos, o este compuesto puede formarse en el ambiente al combinarse con nitrato (presente en saliva humana o fertilizantes), y se sabe que la mayoría de compuestos N-nitroso son cancerígenos. Adicionalmente, en el caso del Round-up, el surfactante POEA está contaminado con 1-4 dioxano, el cual ha causado cáncer en animales y daño hepático y renal en humanos. El formaldehido, otro carcinógeno conocido, es también producido durante la descomposición del glifosato.
Un estudio reciente, publicado en el Journal of American Cancer Society por eminentes oncólogos suecos, reveló una clara relación entre glifosato y linfoma no Hodgkin (LNH), una forma de cáncer. Los investigadores sostienen que la exposición al herbicida incrementa los riesgos de contraer LNH y, dado el creciente aumento de su uso mundial (en 1998, 112.000 toneladas) desde que se hizo este estudio, urge la necesidad de realizar nuevos estudios epidemiológicos. El hallazgo se basó en un estudio/control de casos poblacionales conducido en Suecia entre 1987 y 1990. Sus autores concluyeron que "la exposición al herbicida incrementa el riesgo de padecer LNH". El aumento en la incidencia de este cáncer detectado en las últimas décadas en países occidentales, ahora también se está viendo en muchos otros países. Según la American Cancer Society, tal incremento alcanzó, desde 1970, la alarmante cifra de un 80%.
Por otro lado, un un informe publicado el 1 de agosto de este año en el boletín digital del Institute of Science in Society de Inglaterra, el Profesor Joe Cummins revela que el alerta sanitario reciente respecto de la presencia de acrilamida tóxica en alimentos cocidos está relacionado causalmente con el glifosato, el herbicida que es tolerado por las cultivos transgénicos más difundidos, tales como la soja Round-Up Ready.
La acrilamida es el ladrillo para la construcción del polímero poliacrilamida, un material muy conocido en los laboratorios de biología molecular por su uso como gel matricial para descomponer fragmentos de ADN en el análisis de secuencias y la identificación de proteínas, procesos que se realizan bajo la influencia de campos eléctricos. A nivel mundial, la poliacrilamida se utiliza en la purificación de aguas para flocular la materia orgánica en suspensión. Recientemente, la Organización Mundial de la Salud convocó a una reunión a puertas cerradas para examinar el hallazgo de niveles significativamente altos de acrilamida en vegetales cocidos. El hallazgo tuvo una repercusión masiva porque la acrilamida es un potente tóxico neural en humanos y también afecta la función reproductiva masculina y causa malformaciones congénitas y cáncer en animales. Los informes de prensa de esa Organización trasuntaron que el hallazgo de acrilamida fue sorpresivo y dedujeron que la contaminación surgió probablemente por la cocción de los vegetales.
Extrañamente, las gacetillas informativas de la Organización Mundial de la Salud no mencionaron el hecho de que la poliacrilamida es un reconocido aditivo de productos herbicidas comerciales (soluciones al 25-30%), agregado para reducir la deriva en el rociado y actuar como surfactante. Los herbicidas en base a glifosato de la corporación Monsanto (por ejemplo, el Round-Up) constituyen un particular motivo de inquietud, ya que el herbicida interactúa con el polímero. La experimentación demostró que el calor y la luz contribuyen a la liberación de acrilamida a partir de la poliacrilamida, y se descubrió que el glifosato influye en la solubilidad de la poliacrilamida, razón por la cual se aconsejó sumo cuidado al mezclar estas dos sustancias.
Las evidencias parecen indicar con precisión que la acrilamida es liberada por la poliacrilamida ambiental, cuya fuente principal se halla en las fórmulas herbicidas en base a glifosato. La cocción de vegetales que han estado expuestos al glifosato utilizado en cultivos transgénicos tolerantes a herbicidas, o usados durante la preparación del suelo en cultivos convencionales resultaría en una adicional liberación de acrilamida. La situación se ve empeorada por el hecho de que, en los EE.UU., los aditivos tipo poliacrilamida se consideran "secreto comercial" y la información sobre la composición de las fórmulas herbicidas no están al alcance del público.
Acción mutagénica: Ninguno de los estudios sobre mutagénesis requeridos para el registro del glifosato ha mostrado acción mutagénica. Pero los resultados son diferentes cuando los estudios se realizan con formulas comerciales en base a glifosato: en estudios de laboratorio con varios organismos, se encontró que el Round-Up y el Pondmaster (otra formulación) incrementaron la frecuencia de mutaciones letales recesivas ligadas al sexo en la mosca de la fruta; el Round-Up en dosis altas, mostró un incremento en la frecuencia de intercambio de cromátidas hermanas en linfocitos humanos y fue débilmente mutagénico en Salmonella. También se reportó daño al ADN en pruebas de laboratorio con tejidos y órganos de ratón.
Efectos reproductivos: En pruebas de laboratorio con ratas y conejos, el glifosato afectó la calidad del semen y la cantidad de espermatozoides. Según la EPA, exposiciones continuadas a residuos en aguas en concentraciones superiores a 0.7 mg/L pueden causar efectos reproductivos en seres humanos.
Contaminación de alimentos: El peso de las actuales evidencias científicas permite aseverar que la incidencia y severidad de diversos tipos de cáncer, malformaciones congénitas y trastornos neurológicos sería mucho menor si la población no estuviera expuesta a pesticidas a través de la dieta, el agua y el hábitat.
En cualquier país cuyo sistema preventivo sanitario se precia de cuidar realmente la salud de la población, los límites máximos de residuos de pesticidas en los alimentos son vigilados estrictamente. El objetivo de este control es asegurar que los niveles de residuos se mantengan tan bajos como sea posible, reconociendo que ciertos sectores de la población, tales como los niños y los ancianos, pueden poseer una susceptibilidad incrementada y notando que cualquier pesticida puede utilizarse simultáneamente en más de un cultivo. Estudios conducidos por la EPA para evaluar la magnitud de exposición no laboral a pesticidas entre la población general, concluyen que la exposición dietaria es la ruta que genera el mayor impacto.
La exposición dietaria ocurre a través del consumo de alimentos domésticos e importados conteniendo residuos de pesticidas y de la ingestión de agua potable contaminada. La mayoría de expertos sostiene que los residuos de pesticidas en la dieta plantean un muy modesto riesgo para el individuo promedio. El término "promedio" significa una persona adulta, con un estado de salud razonable, que consume una dieta razonablemente apropiada, y que no tiene una predisposición genética, sanitaria o medioambiental ni factores de riesgo inusuales que incrementen su vulnerabilidad a la enfermedad. Esta definición corresponde a aproximadamente dos tercios de la población. Para el otro tercio, los residuos de pesticidas en la dieta incrementan los riesgos de padecer diversos problemas de salud.
Hasta el advenimiento de los cultivos transgénicos tolerantes al glifosato, el límite máximo de glifosato residual en soja establecido en EE.UU. y Europa era de 0,1 miligramos por kilogramo. Pero a partir de 1996, estos países lo elevaron a 20 mg/kg, un incremento de 200 veces el límite anterior. Semejante aumento responde a que las empresas productoras de glifosato están solicitando permisos para que se apruebe la presencia de mayores concentraciones de glifosato en alimentos derivados de cultivos transgénicos. Monsanto, por ejemplo, ya fue autorizado para un triple incremento en soja transgénica en Europa y EE.UU. (de 6 ppm a 20 ppm).
Estos vestigios de glifosato y sus metabolitos en la soja transgénica están presentes también en alimentos elaborados en base a la leguminosa. Los análisis de residuos de glifosato son complejos y costosos, por eso no son realizados rutinariamente por el gobierno en Estados Unidos (y nunca realizados en Argentina). Pero existen investigaciones que demuestran que el glifosato puede ser absorbido por las plantas y concentrarse en las partes que se usan como alimento. Por ejemplo, después de su aplicación, se ha encontrado glifosato en fresas, moras azules, frambuesas, lechugas, zanahoria y cebada. Según la Organización Mundial de la Salud, su uso antes de la cosecha de trigo para secar el grano resulta en "residuos significativos" en el grano; el afrecho contiene residuos en concentraciones 2 a 4 veces mayores que el grano
Conclusiones:
Merece ser examinado un riesgo adicional para la salud humana planteado por la utilización de este tipo de herbicidas en base al glifosato: nuestra sociedad no ha desarrollado ninguna política o aparato para restringir efectivamente la competitiva carrera biotecnológica, o para regular apropiadamente sus productos o para guiarlos hacia rumbos más seguros o productivos. Esta deficiencia se relaciona también con la falta de criterio científico en la toma de decisiones y en el establecimiento de estándares en la reglamentación sobre bioseguridad. Es el riesgo sanitario resultante de la estrategia implementada por la industria de la transgénesis (basada en la ingeniería genética) para minimizar en el público los miedos ante los diversos riesgos aquí analizados y lograr rápidamente que la gente se acostumbre a comer alimentos transgénicos, una estrategia que en Argentina hoy se materializa bajo la forma de un plan denominado "Soja Solidaria".
Junto con la ayuda alimentaria de enormes raciones de soja elaborada como milanesa, hamburguesa, albóndiga, fideo, raviol, leche, yogur, y queso "de soja", ahora, casi 17 millones de argentinos empobrecidos y hambrientos también recibirán su dosis masiva de glifosato.... La implacable estrategia comercial de la industria nos permite anticipar cómo ésta visualiza su camino hacia un próspero futuro.... a costa de la salud de millones de personas ni siquiera todavía informadas de la existencia de este tipo de productos.
Referencias:
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En: Journal of Pesticides Reform, Volume 15, Number 4, Winter 1995. Northwest Coalition for Alternatives to Pesticides, Eugene, OR. USA. 14 p.14. Cox, Caroline. Glyphosate (Roundup). Herbicide Factsheet. En: Journal of Pesticides Reform / Fall 1998. Vol 18, N° 3 Updated 11/98. Northwest Coalition for Alternatives to Pesticides, Eugene, OR. USA.15. Dinham, Barbara.Resistance to glyphosate. En: Pesticides News 41: 5, September 1998. The Pesticides Trust. PAN-Europe. London, UK.16. Dinham, Barbara. "Life sciences" take over. En: Pesticides News 44: 7, June 1999. The Pesticides Trust. PAN-Europe. London, UK.17. Meister, Richard. 1995 Farm Chemicals Handbook. Meister Publishing Company. Willoughby, USA. 922 p.18. EPA. Technical Fact Sheets on: Glyphosate. National Primary Drinking Water Regulations.19. U.S. Department of Agriculture, Forest Service by Information Ventures, Inc. Glyphosate, Pesticide Fact Sheets. November 1995.20. Guidelines for drinking-water quality, 2nd ed. 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* Dr. Jorge KaczewerUniversidad Nacional de Buenos Aires

Ateneo Hospital Pintos 28/05/08. Dos pacientes con Sida y manifestaciones neurológicas focales

En este momento se encuentran internados en la sala dos pacientes con SIDA y manifestaciones neurológicas focales por lo que después de haber sido presentados brevemente se realizó una actualización del tema a cargo de la Dra Belén Tillet
Paciente nº 1
Sexo masculino 33 años que consulta a la sala de emergencias por convulsiones tónico clónicas generalizadas y excitación psicomotriz posterior। Como antecedentes se constatan: alcoholismo intenso, drogadicción por vía endovenosa, y HIV diagnosticado hace 10 años. Se interpreta inicialmente por probable intoxicación alcohólica vs abstinencia alcohólica en el contexto del abandono de medicación anticomicial. En el examen clínico se constata desubicación temporoespacial, fiebre de 38,5ºC, trastornos del habla, incoordinación motora en la marcha. Se realiza Punción lumbar que arrojó resultados normales tanto en el análisis físico químico como bacteriológico. VDRL(-,) tinta China (-), y TAC de cerebro que mostró una imagen dudosa en región temporal izquierda por lo que se solicitó RMN. Esta última mostró la presencia de múltiples imágenes hipointensas en T1 hiperintensas en T2 sin efecto de masa supratentoriales y en fosa posterior sugestivas de Leucoencefalopatía Multifocal Progresiva

Paciente nº 2Paciente de 56 años de edad, sexo masculino,con antecedentes de tabaquismo aprox 30 pack/year, HVB crónica que en el mes de Marzo de 2008 cursa internación por astenia, perdida de peso, anorexia, adelgazamiento progresivo en los últimos meses aprox 10 kg, sin causa evidente. Se realizan exámenes de laboratorio con anemia leve y ERS elevada, Rx tórax, se solicita colon por enema sin evidenciar alteraciones patológicas, previo al alta se evidencia tricitopenia, las cual es evaluada por hematólogo que al realizar frotis de sangre periférica no evidencia alteración.En abril de 2008 ingresa por Síndrome cerebeloso que se interpreta de causa isquémica (RMN imágenes compatibles con infartos isquemicos en lobulo cerebeloso izquierdo) se realiza ecocardiograma y ecodoppler de vasos de cuello para descartar causa embolígena que fue de características normales, previo al alta aparece resultado de laboratorio HIV + del 22/11/2007, se conecta con servicio de infectología, solicitándose la carga viral, recuento de CD4 y se inicia tto antiretroviral. El 21/05/2008 ingresa al hospital por cuadro de paralisi faciobraquiocrural izq + hemianopsia izq. Se realiza RMN: .Imagen hiperintensa en T२ en cerebelo izquierdo y pedúnculo cerebral compatible con isquemia aguda. Imagen hiperintensa en T२ en protuberancia derecha. Multiples imagenes puntiformes hiperintensas en sustancia blanca profunda, periventricular y corticosubcortical inespecifica, podria corresponder a gliosis.Se realiza Punción lumbar con ligero aumento de proteinas, tinta china (-)El paciente evoluciona con signos de Hipertensión endocraneana , se inicia tratamiento con corticoides, anfotericinaB , Leucovorina, TMS y tratamiento antituberculosos con tres drogas, continua con tto antiretroviral, con ligera mejoria del foco neurologico y desaparicion de los signos de HTE ( los corticoides se suspendieron a las 48 hs de iniciado el tto).El cuadro de imágenes en RMN es interpretado por las características de Hipointensidad en T1, Hiperintensidad en T२ y ausencia de efecto de masa, como “compatible” con Leucoencefalopatía Multifocal Progresiva

Al momento de la presentación en Ateneo se carece en ambos pacientes del nivel de CD4 actual y no constan tampoco en la Historia Clínica resultados previos, aunque se sospecha por la clínica, laboratorio e imágenes, profunda inmunodepresión en los dos casos.


Lesiones Neurológicas focales en HIV
HIV ® neurotrópico, infecta SNC en estadíos tempranos.
Prevalencia de enf. Neurológica en HIV sintomáticos → 39%–70%
De 390 autopsias pac con SIDA ® 63% de los cerebros características anormales.


Complicaciones neurológicas de la infección por HIV
Procesos primarios:
1) Demencia asociada al SIDA
2) Mielopatía vacuolar
3) Enfermedad cerebrovascular
4) Polineuropatía desmielinizante inflamatoria
5) Meningitis aséptica
6) Polineuropatía simétrica distal
7) Mononeuritis Múltiple
8) Miopatia
9)

Procesos secundarios:
1) Toxoplasmosis
2) Leucoencefalopatía multifocal progresiva
3) Linfoma primario de SNC
4) Infección por Criptococo Neoformans
5) Encefalitis por CMV
6) Poliradiculopatía por CMV
7) Meningitis TBC
8) Neurosífilis
9) Infección por Nocardia
10) Infección por Aspergillus
11) Infección por Tripanosoma Cruzi
12)

Lesiones neurológicas focales en HIV
Toxoplasmosis
Linfoma Primario SNC.
Leucoencefalopatía Multifocal Progresiva.
Lesiones por CMV.
Criptococo.
TBC.
Chagas.


Toxoplasmosis cerebral:
Toxoplasma gondii Parásito intracelular
Tradicionalmente el agente mas común en HIV + lesiones focales.
La incidencia estaría disminuyendo.
T. gondii como causal de lesiones focales cerebrales:
72% en 1991 y 19% en1996
El humano se puede infectar:
Por comer quistes excretados en heces de gatos.
Por comer carne mal cocida de cerdos - corderos, con quistes tisulares.
No hay contagio de persona a persona.
En diferentes países distintos % de seropositividades para toxo:
EE -UU 3% - 30%, Francia 73%–90%.
En pacientes con SIDA, la encefalitis por Toxoplasmosis es en general por reactivación de quistes latentes.
La primoinfección puede provocar enfermedad aguda neurológica o diseminada.
Pacientes HIV (+) y Toxoplasmosis >80% <100> 200
Clínica:
Subaguda - Limitada a SNC
Cefalea (49%–55% )
Fiebre (41%–47%),
hemiparesia (39%–49%),
cambios conductuales y signos psicomotores (37%–38%)
ataxia (30%)
convulsiones (24%–29%),
confusión ( 15%–52%),
letargia (12%–43%),
parálsis de nervios craneales (17%–28%)
Laboratorio:
94-97 % pacientes con Toxoplasmosis de SNC tienen serología positiva (IgG).
La serología (+) no establece el diagnóstico por si sola
Serología negativa →<3%–6%>TC y RMI Típicamente 2 o más lesiones focales hipoI T1 –hiperI T2 con realce en anillo y edema perilesional. 27%–43% Lesión única Tamaño muy variable. Ubicaciones + frecuentes: Lóbulo parietal o frontal Unión corticomedular Ganglios basales Tálamo Glándula pituitaria Hasta un 10 % pueden presentarse como una encefalitis difusa sin lesiones focales.
Diagnóstico: Diagnóstico definitivo x biopsia। En la práctica tratamiento empírico: Lesiones múltiples con realce en anillo। Pacientes con lesión única y serología (+)। Con tratamiento: 86% mejoría clínica al día 7 95% mejoría por imágenes al día 14 Si no hay mejoría a las 2 semanas → considerar otro diagnóstico।
Tratamiento: Pre HAART supervivencia promedio (aún con tto antitoxo) 10 meses. TTO de elección: pirimetamina + sulfadiazina + leucovorina 6 semanas terapia de inducción. 6 semanas terapia de mantenimiento (con dosis mas bajas). Tto exitoso >70%–85%
Si no tolera sulfadiazina:
pirimetamina + clindamicina + leucovorina (<>Linfoma Primario SNC
2da causa de enf focal SNC en HIV Prevalencia estable a pesar del HAART। Se ve en SIDA avanzado →CD4 <50>no Hodgkin। Tipo B. Alto grado.Agresivos। Poco común afección extra SNC. Etiopatogenia.
EBV (virus de Epstein Barr) y Linfoma primario de SNC: En pacientes con SIDA ,el genoma del Virus Epstein-Barr (EBV) se encuentra en las células de linfoma primario de SNC en casi el 100% de los casos. Factores por los cuales la infección con EBV puede llevar a Linfoma en SIDA: Capacidad del EBV de transformar células B Mutaciones inducidas por el EBV en genes supresores de tumores , como el p53. Depleción de células T CD 8 específicas para el EBV por el HIV Disregulación inmune y expansión no controlada de células B en las etapas tardías del SIDA Clínica: Alteración del estado mental (confusion, pérdida de memoria, letargia) 48%–60% hemiparesia, disfasia, o trastornos sensoriales, 31%–78%; convulsiones 15%–41%; pares craneales 10%–18%; cefalea 5%–45% síntomas B (fiebre, sudoración nocturna, pérdida de > 10% de peso)
LCR
Físico químico inespecífico: aumento de proteínas, leve pleocitosis mononuclear
Citológico LCR:
Diagnostico en 10%–30% de linfoma no Hodgkin’s en pac HIV (-). <> 80% (50 -100%)
Especificidad 94% - 100%
Estudio standard en pacientes con lesiones focales que refuerzan en SNC.
Imágenes
Lesiones en gral supratentoriales y multicéntricas , pero 33- 50% lesiones únicas.
TC o RMI:
lesiones en gral: Son hipodensas en TC – hipointensa T1, hiperintensa en T2
pero que pueden ser isodensas o hiperdensas en TC e isontensa o hipointensa en RMI T2 (característico)
Realce con contraste homogéneo o en anillo.
Edema y efecto de masa
En cerebro, cerebelo., Ganglios basales , T del E.
Localizaciones características:
Adyacentes a espacios con LCR periventricularer o meningeas
Cuerpo calloso. Pueden cruzar a través del cuerpo calloso
Diseminación subependimaria
Tratamiento:
Pre-HAART: superviviencia media sin tto 1–2.5 meses
Como es multifocal gte no se puede resecar completamente por cirugía.
Terapia radiante
En un 50%–75% de los casos, radioterapia (cranial whole-brain radiation) reduce el tamaño del tumor y mejora los síntomas , pero con una mejoría media en la supervivencia de solo 1 a 3 meses.
debido a la gran Intensidad trae secuelas importantes.
Radioterapia 3D. Gamma Unit
Actualmente protocolos que combinan quimio con Radioterapia mejor respuesta.
Quimio : Metotrexate (+ leucovorina) sistémica o intratecal ,sola o acompañada.
HAART ?
¿Toxoplasmosis o Linfoma? ( Duda cotidiana)
Linfoma (+ que toxoplasmosis):
Lesión solitaria
Periventricular
Diseminación subependimaria.
Realce homogéneo.
Pero con la clínica, laboratorio, imágenes no hay especificidad suficiente para diferenciar Linfoma de Toxoplasmosis
A veces coincide mas de un proceso.
Nuevos tests diagnósticos:
Espectroscopía por RMI
Para diferenciar Toxoplasmosis -Linfoma primario deSNC - LMP.
Algunos autores encontraron diferentes perfiles de metabolitos. Otros no.
Toxoplasmosis -> aum del lactato/lípidos, inespecífico.
Linfoma Primario de SNC > aumento de colina
LMP-> aumento de colina
Coeficientes de difusión por RMI
Perfusión por RMI
Algunos estudios encontraron un aumento significativo en el volumen de sangre relativo en linfomas.
Thallium-201 Single-Photon Emission CT (SPECT)
Para diferenciar Linfoma primario de SNC de Toxoplasmosis.
Las células tumorales tienen una mayor actividad metabólica acumulan más Talio 201 que el tejido normal alrededor.
Comparación con otras áreas del cerebro no afectadas.
Lesiones que no retienen talio: negativas/no malignas.
Sensibilidad 60 - 70% Especificidad 89%
Corticoides no disminuirían la Sensibilidad de esta técnica.
Tomografía por Emisión de Positrones. (PET)
Las células malignas captan el trazador a una tasa mayor que el tejido no maligno.
Tumores → hipermetabolicos o “calientes”.
Toxoplasmosis → Hipometabólico.
Linfoma primario SNC → hipermetabolico.
LMP → Hipo o hipermetabolico.

Leucoencefalopatía Multifocal Progresiva(LMP)
LMP → Desmielinización de SNC por Virus JC
Prevalencia en SIDA 0,9 – 1,8%
No habría disminuido demasiado con HAART.
Patogenia:
Causada x Virus JC
Papovavirus que contiene ADN
Se adquiere de manera asintomática en la niñez o adolescencia
Infecta hasta al 90 % de la población gral.
Infección aguda asintomática.
LMP única enfermedad a la que se lo asocia.
Permanece latente en tejido linfoide y riñón y puede reactivarse durante períodos de inmunosupresión.
Ataque a oligodendrocitos
Inclusiones virales en la oligodendroglía.
Desmielinización multifocal
Manifestación tardía del SIDA (CD4 35–104 c/microL)
Pero en un 7%–25% de los pac. CD4 >200 c/microL
Clínica
Lo mas característico es el déficit cognitivo + signos de foco
Inicio subagudo y progresión lenta.
Los síntomas dependen de localización:
Déficits cognitivos, trastornos del habla, hemiparesia, dificultad en la marcha, incoordinación de las piernas.Alteraciones visuales 30%–50%, hemianopsia homónima, cuadrantopsia o ceguera cortical (Síndrome de Antón)
LCR
Físico químico en LCR no es diagnóstico(inespecífico)
Aumento leve de proteínas.
Pleocitosis mononuclear leve (<20>Imágenes TC hipodensas / RMI hipoI T1 hiperI T2 En gral. Lesiones múltiples y bilaterales, pero en ocasiones lesiones únicas. Localización: en cualquier zona de la sustancia blanca Mas común en lóbulo . frontal, parietal, occipital Pueden estar en fosa posterior. Puede afectar sustancia gris pero solamente junto a afectación de la sustancia blanca. No efecto de masa ni realce con Gadolinio (salvo reconstitución inmunológica)
Diagnóstico Diagnóstico definitivo biopsia… Pero se difiere la biopsia en pacientes con: síntomas característicos Imagen compatible y PCR LCR JCV (+)। Dx diferencial: Encefalitis CMV Demencia por HIV PML se diferencia de toxoplasmosis y linfoma x imágenes + clínica + laboratorio। Tratamiento HAART tratamiento standard para pacientes con LMP. Mejoría de supervivencia en pacientes que reciben HAART. Mecanismo de acción HAART → inmunurestauración. Tasa de supervivencia a 6 meses de pacientes que recibieron inhibidores de proteasa, el doble de los que no lo recibieron. Ocasionalmente: la LMP aparece en pacientes que estan recibiendo HAART. Sindrome de reconstitución inmune → lesiones que realzan Pacientes con LMP que no mejoran neurológicamente con HAART a pesar de una buena respuesta virológica e inmunológica. Reconstitución inmune versus Historia natural de la enfermedad Pronóstico Tradicionalmente pobre, sobrevida 1 – 6 meses. Pero aprox. 8% de los pacientes tienen un curso mas benigno, con recuperación e incluso remisión.
Lesiones por कमव
40 – 100% de la población general (+) para CMV CMV cerebral. en SIDA → por reactivación (en gral. de retinitis o enfermedad gastrointestinal). En pacientes con: bajos CD4 (<50> 100.000 copias /ml)
MAC/MAI previo
Subdiagnosticado: en autopsias CMV en 12%–40% de cerebros.
Dificultad diagnóstica → es común que haya otra enfermedad oportunista en SNC cuando CMV es diagnosticado.


CMV y SNC : 1) Ventriculoencefalitis। 2) Encefalitis difusa micronodular।

Ventriculoencefalitis:
Clínica: inicio rápidamente progresivo o subagudo
Fiebre, somnolencia, bradipsiquia, desorientación, deficits focales, convulsiones cefalea déficits de pares craneales, nistagmo, signos de foco en 30% de los casos
LCR
Aumento de proteínas. Pleocitosis
Ventriculoencefalitis aislada → la pleocitosis es de mononucleares.
Si hay radiculomielitis concomitante → predominancia de neutrofilosy/o hipoglucorraquia
RMI
Agrandamiento ventricular progresivo
Realce periventricular
Hiperintensidad periventricular en T2
Encefalitis difusa micronodular:
Micronódulos multifocales difusos:
En sustancia gris
Corteza ,
Ganglios basales
Tronco cerebral
Cerebelo
Pueden presentarse como síndrome demencial
Diagnóstico
IgG CMV en plasma → si negativo aleja el diagnóstico pero no lo descarta
Cultivo LCR → (+) 10 - 25%
PCR LCR CMV S >80% E >90%.
Tratamiento
CMV SNC mal pronóstico.
Muerte 1–7 meses.
Ganciclovir bajas concentraciones en LCR, pobre respuesta.
Foscarnet, mejor concentración en LCR.
A pesar de la falta de datos se justificaría la terapia combinada.
Un estudio combinó foscarnet-ganciclovir en 31 pac con CMV neurológica supervivencia media 94 días, comparado con 42 días de un grupo control histórico tratado con monoterapia.
Mayor toxicidad.
HAART a todos.


Otras infecciones que pueden dar lesiones focales en SNC
Cryptococcus neoformans, *
Mycobacterium tuberculosis.*
Histoplasma capsulatum, *
Chagas
Nocardia species, Nocardia a menudo se presenta como multiples abscesos cerebrales.
Varicella-zoster
Aspergillus.
Listeria monocytogenes,
Treponema pallidum.
Son mas comúnmente causa de meningitis pero se pueden presentar como procesos focales


Criptococosis
<>Tuberculosis
Lesiones Focales TBC en HIV Por infección primaria o por reactivación de lesión latente. Tuberculomas Abscesos cerebrales tuberculosos Independiente de CD4 Pero si CD4 <>centro con necrosis caseosa, cápsula.
Unicos o múltiples.
Edema perilesional.
Evidencia de TBC en otros niveles o TBC previa en <>Chagas
Chagas – Lesiones focales de SNC Generalidades: Causada por Trypanosoma cruzi Infección aguda → parasitemia a niveles altos. ↓ Meses Infección crónica → parasitemia intermitente a niveles bajos. Reactivación Chagas en SIDA (<200> S pero tardan 2-8 semanas en hacerse positivos
Serología IgG en crónicos
Para decir que es + se requieren 2 técnicas distintas +. ( hemaglutinacion indirecta, aglutinación directa , fijación de complemento, inmunofluorescencia indirecta, y ELISA)
Serología (–) no descarta.
1ro. Serología.
2do. Métodos directos (sangre – LCR - biopsia).
Si gota gruesa (+) → PL
Confirma DX PL tripomastigote en LCR o Biopsia.
Tratamiento
1ra. Línea Benznidazol,
5–8 mg/kg/día x 30 – 60 días.
Efectos adversos neuropatía periféricarash y granulocitopenia
2da. Línea Nifurtimox, 10 mg/kg/día. Efectos adversos anorexia, nausea, vómitos, dolor abdominal y pérdida de peso, inquietud, convulsiones, y neuropatía periférica

Biopsia cerebral
Sigue siendo el Gold Standard para las lesiones focales en HIV.
Técnica mas común biopsia estereotáxica guiada por TAC o RMI.
Dx definitivo en mas de 90% de los casos.
18 % de las biopsias→Dx de lesión distinta de Toxoplasmosis, Linfoma primario de SNC o LMP .
6 % de las biopsias → mas de un diagnóstico de la muestra de una sola lesión.
Presentó la Dra Belén Tillet

Ateneo Hospital Pintos 21/05/08

Paciente de sexo masculino, 59 años de edad, que consulta hace cuatro meses atrás a su medico de cabecera, por presentar un cuadro de:
Perdida brusca de conocimiento , mientras realizaba sus actividades habituales (albañil)। Este cuadro se reitera en varias oportunidades, generando la consulta.
Antecedentes personales:
Año 2001: Colecistectomia. Cólico renal.
Año 2002: Apendicetomía.
Hábitos: Tabaquismo. Ingesta moderada de alcohol. Ingesta ocasional de AINES. Dieta rica en grasas. Ante la persistencia del cuadro se realiza una consulta particular con un medico neurólogo, el cual solicita una RNM de cerebro (de características normales).
Al cuadro anteriormente descripto se le agrega: Molestias abdominales inespecíficas, para luego manifestarse en forma mas marcada, como dolor epigástrico que fue aumentando de intensidad con el correr de los días. Vómitos de características alimenticias; los mismos se producían cada dos o tres días, con contenido alimentario, olor fétido y alivio pasajero de los síntomas .
Durante estos cuatro meses el paciente fue adecuando sus hábitos alimentarios a esta situación.
Fraccionamiento de la dieta, alimentos procesados, ingesta de semisólidos, etc. Durante este período el paciente perdió 20 kg aproximadamente. Luego de tres meses de comenzado el cuadro y ante la progresión de la sintomatología, el paciente decide realizar una consulta con gastroenterología. Se interpreta el cuadro como Síndrome pilórico
Se solicitan los siguientes exámenes complementarios:
Ecografía abdominal. SEGD. TAC de abdomen. FEDA.
Ecografía abdominal: Hígado con aumento de su refringencia en forma homogénea, compatible con hígado graso. Paciente colecistectomizado, vía biliar de calibre normal. No se visualiza páncreas por la presencia de gas. Bazo: S/p. Riñones con microlitiasis.
SEGD: Esófago: Sin alteraciones morfológicas ni dinámicas. Estómago: Dilatado, peristalsis disminuida, presentando una gran cantidad de liquido de hipersecreción con restos alimentarios suspendidos. Se observa disminución del calibre del antro pilórico , con escaso pasaje de la sustancia de contraste hacia el duodeno, que no permite mostrar la morfología del mismo y del marco duodenal.
TAC: Senos costodiafragmatico libres. Hígado, Bazo, Páncreas y Suprarrenales: s/p. Se observa la cámara gástrica con contenido alimentario y sustancia de contraste por importante engrosamiento y estrechez luminal de su porción pilórica en una extensión de 46 x 37mm
Plano vertebral, Aorta y VCI: de calibre conservado. No se observan adenopatías retroperitonelaes. Riñones: s/p. Pelvis: normal sin adenopatías en cadenas iliacas e inguinales; planos musculares respetados. Conclusión: Hipertrofia con estrechez luminal del píloro, con dilatación gástrica. Se sugiere descartar Ca gástrico.
Videoendoscopia digestiva: Esófago: hernia hiatal. Estomago: Abundante contenido alimentario. Gastropatía atrófica. Proceso ulcerado prepilorico en silla de montar, que respeta curvatura mayor y estenosa canal pilórico, infranqueable, calibre pilórico 3 - 4 mm. Se toma biopsia.
Anatomía Patológica: Mucosa gástrica con criptas elongadas, revestidas por epitelio mucoso típico y fragmentos de tejido de granulación con neoformación vascular, infiltradosinflamatorios mixtos y necrosis. Ulcera gástrica, no se observa proliferación atípica en el material estudiado.
Basados en el cuadro clínico del paciente y los estudios complementarios efectuados, se decide internación, tratamiento del cuadro clínico actual y preparación para cirugía programada
Examen Físico: Aspecto general: Regular, paciente adelgazado, normohidratado, afebril, hemodinamicamente estable, sin adenopatías. Abdomen: Blando, globuloso, no distendido, RHA positivos, dolor a la palpación profunda en epigastrio, diuresis positiva, catarsis negativa.
Resto del examen físico: s/p.

Laboratorio: Glóbulos blancos: 6200 mm. Hematocrito: 40,7 %. Hemoglobina:13,4g/dl.Glóbulos rojos: 4500000 mm. Glucemia: 92 mg%. Plaquetas: 243000mm. Coagulograma: TP 13 segundos, 100%. Creatinina: 1,2 mg%. / Urea: 28 mg%.
Ionograma: Na 139 mmol/l ; K 4,35 mmol/l ; CL 103 mmol/l. Albúmina serica: 3,7 g% ( 3,5-4,8g%). Proteínas totales: 6.5 mg%. (6,5-8,2). Hepatograma: GOT 36 UI/l – GTP 64 UI/ l- FAL 153 UI/L – Bil Dt 0.18 mg%- Bil Ind 0.67 mg%- Bil T 0.85 mg%.
Cirugía:

Se realiza gastrectomía subtotal (antrectomia) con reconstrucción en Y de Roux.
Se realiza yeyunostomia para alimentación. Se envía material para anatomía patológica.

Biopsia de pieza quirúrgica: Fragmento gástrico de 14 x 9 cm. con formación que infiltra la capa muscular hasta tejido adiposo de 5 cm. Epiplón sin nódulos. Se disecan ganglios regionales. Diagnostico: Antro gástrico con tumoración de 5x4x4 cm. Adenocarcinoma poco diferenciado tipo linitis plástica con infiltración hasta tejido adiposo. Se hallaron tres ganglios metastatizados
Oncología: Tumor: T3 N1 M0 = Estadio 3ª. Plan: Adyuvancia con esquema de Mac Donald.
Quimio-Radioterapia con 5 fluoruracilo/Leucovorina.
Actualmente el paciente lleva 9 meses libre de enfermedad।
Discusión:
Se discutieron en el ateneo los dos Síndromes presentados por el paciente. En primer término el Síncope y en segundo término el Síndrome pilórico. Finalmente se trató de relacionar ambos síndromes por alguna patología común a los dos tratando de ser unicistas en las hipótesis diagnósticas.
Con respecto el síncope se comentaron los algoritmos diagnósticos después de una exhaustiva historia clínica que incluya un minucioso examen físico que no deje de lado la investigación de hipotensión ortostatica, soplo de (de estenosis aórtica, estenosis mitral), signos de hipertensión pulmonar, alteraciones del ritmo cardíaco etc। Con todo ello normal se trata de ubicar a nuestro paciente en el grupo con cardiopatía estructural o sin cardiopatía estructural (de acuerdo a ECG, Ecocardiograma etc). En el primer caso, con cardiopatía estructural los pasos siguientes son el test de Holter de 24 hs y eventual estudio electrofisiológico, mientras que en el grupo sin cardiopatía estructural el primer estudio es un Tilt Test tratando de evidenciar un cuadro disautonómico de hipotensión arterial, bradicardia o ambos, sobre todo si estos reproducen la sintomatología del paciente. Con respecto al Síndrome pilórico se precisaron algunos aspectos del mismo con el siguiente marco teórico:
Síndrome Pilórico: conjunto de síntomas producidos por la estreches del conducto pilórico. Puede ser funcional o espasmódica, u orgánica o lesional.
Estenosis funcional o pilorismo: representa una minoría de las causas. Geneneralmente se debe a lesiones gástricas (úlcera de duodeno, de la curvatura menor y sobre todo yuxta pilóricas, gastritis del antro) y extragàstricas (colecistopatias, apendicitis crónica, colonopatias, afecciones ginecológicas), o a intoxicaciones en particular el tabaquismo
Las estenosis orgánicas reconocen generalmente tres causas:
A) La ulcera pèptica yuxtapilorica, que cierra progresivamente el canal, además del espasmo que desencadena por la perigastritis y las retracciones cicatrizales.
B) El cáncer vegetante o infiltrativo.
C) La perigastritis, dependiente de afecciones de órganos vecinos, especialmente el duodeno y la vesícula biliar.
Causas menos frecuentes de Síndrome Pilórico: Tumores benignos del estomago,estenosis hipertròfica congénita, las compresiones extrínsecas por tumores del Páncreas y del Hígado,
cuerpos extraños.
Clínica: El cuadro clínico del Síndrome Pilórico se caracteriza , fundamentalmente por dos síntomas: Dolor tardío dinámico y Vómitos de retención.
El dolor se localiza en el epigastrio y es generalmente intenso; el enfermo lo describe como una sensación de calambre , que comienza arriba y a la izquierda, y se desplaza abajo y a la derecha hasta la proximidad del ombligo. Este dolor se alivia con los vómitos
Los vómitos se presentan por lo menos 8 horas posteriores a las comidas, y con frecuencia en el material eliminado se reconocen residuos correspondientes a comida de los días anteriores.
Hallazgos clínicos destacados en el SD. Pilórico: Agitación peristáltica de Kussmaul: ondas de contracción a nivel del epigastrio que se dirigen de arriba abajo y de izquierda a derecha.
Endurecimiento intermitente de Cruveilhier: Contracción en masa de la musculatura gástrica que se exterioriza por el levantamiento de toda o gran parte de la región epigástrica. La retención se evidencia por el fenómeno de chapoteo, de comprobación mas tardía cuanto mas pronunciada es aquella. En los periodos finales sobreviene, con la perdida de la contractilidad y el tono, el aspecto característico de estomago en palangana. El examen del jugo gástrico denota hiperacidez cuando es producido por patología ulcerosa y anacidez cuando es producida por cáncer.
Metodología diagnóstica:
Examen clínico y métodos complementarios.
Seriada Esofagogastroduodenal.
Fibroendoscopia digestiva alta.
Tomografía Axial Computada.
Ecoendoscopia.
En un intento de querer buscar alguna relación entre el motivo de consulta inicial (Síncope) con el Síndrome pilórico de causa orgánica que finalmente se demostró, se plantearon algunas hipótesis diagnósticas. Una de ellas es que el estómago a veces se comporta como una zona reflexógena, causando en algunos pacientes el síncope posprandial, aunque probablemente las zonas reflexógenas causantes de este cuadro se localizaría en zonas cercanas al cardias y la patología de nuestro paciente era mas baja. Asimismo el síncope posprandial se ve generalmente en personas mas añosas.
Otra consideración en el terreno especulativo fue que al haber compromiso de la zona antropilórica de tipo orgánico que se comporta como obstrucción al principio funcional por la pérdida de relajación de esa zona, el estómago proximal, en un intento de sortear la obstrucción produzca una contracción intensa que además de dolor (nuestro paciente se quejaba de dolor posprandial), produzca un vaciado brusco en duodeno del contenido gástrico, con lo cual se podría producir un fenómeno de “dumping” , debido al contenido hiperosmótico en tubo digestivo alto, con secuestro de líquido del intravascular, con el cuadro hemodinámico consiguiente.
Diagnóstico definitivo
Síncope de causa no determinada
Adenocarcinoma gástrico T3N1M0
Síndrome pilórico
Presentó: Dr Gabriel Lopez