Una mujer de 38 años ingresó en este hospital debido
a anemia y trombocitopenia.
La paciente había estado bien hasta aproximadamente
3 meses antes del ingreso, cuando desarrolló
fatiga, malestar general y mareos que atribuyó a una enfermedad viral. Tres
semanas antes del ingreso, la fatiga empeoró y desarrolló disnea de esfuerzo,
hematomas en las piernas, orina oscura y dolor de cabeza. Refería que
"tenía ganas de quedarse en la cama todo el día" y necesitaba ayuda
para bañarse. Dos días antes del ingreso, fue a otro hospital. Según los
informes, el examen físico fue normal, al igual que los resultados de las
pruebas de coagulación. La detección de anticuerpos contra el virus de la
inmunodeficiencia humana (VIH) y una prueba rápida de reagina plasmática fueron
negativos; otros resultados de la prueba se muestran en la Tabla 1
TABLA 1
Datos de laboratorio.
Fue ingresada en el otro hospital.
Según los informes, el examen del frotis de sangre
periférica reveló características morfológicas normales de los glóbulos
blancos, un recuento reducido de plaquetas, esferocitos y glóbulos rojos
policromáticos. Una prueba directa de antiglobulina (prueba de Coombs) fue
positiva, y según los informes, estaban presentes autoanticuerpos con reacción
en frío y reacción en caliente. Los resultados de la electroforesis de
proteínas séricas y urinarias fueron normales. Se administraron
glucocorticoides (metilprednisolona a una dosis de 150 mg dos veces al día
durante 2 días, seguido de prednisona a una dosis de 70 mg dos veces al día),
al igual que ondansetrón y ácido fólico, pero la condición de la paciente no
mejoró (Tabla 1). Las tomografías computarizadas (TC) del abdomen y la pelvis
con contraste EV, fueron normales. En la segunda noche, desarrolló hipotensión pero mejoró después de la administración
intravenosa de líquidos. Al tercer día, el hematocrito fue de 16,8%. Se
transfundió una unidad de glóbulos rojos empaquetados y se administró
pantoprazol. La paciente fue trasladada a este hospital debido a la dificultad
para encontrar unidades de glóbulos rojos adicionales que fueran compatibles
con su examen de anticuerpos.
Al ingreso, la paciente refirió una pérdida de peso
de 2,3 kg durante la semana anterior, visión borrosa o doble intermitente en
ambos ojos y, durante los 3 meses anteriores, lesiones vesiculares transitorias
en los muslos que se resolvieron espontáneamente en 2 o 3 días. Ella no tenía
hematuria, disuria, dolor en el pecho, dolor abdominal, fiebre, escalofríos,
náuseas, vómitos, artralgias, mialgias, melena o hematoquecia. Aproximadamente
3 años antes, había tenido una enfermedad similar, con disnea, aturdimiento y
una pérdida de peso involuntaria de 18 kg, que se resolvió gradualmente de
forma espontánea. Tenía antecedentes de depresión, anemia (un hematocrito 6
años antes de la admisión era normal), y durante la infancia y el embarazo,
epistaxis; ella había tenido una histerectomía a los 22 años de edad debido a
metrorragia después de una cesárea. Los medicamentos en el hogar incluían
bupropión, un multivitamínico y ocasionalmente semillas de lino. Ella no tenía alergias
conocidas. Había nacido en América del Sur, se mudó a los Estados Unidos más de
10 años antes y trabajaba con niños. Ella había viajado recientemente a América
Central y el Caribe. No fumaba, no bebía alcohol ni usaba drogas ilícitas. Su
padre tenía hipertiroidismo y su madre tenía diabetes mellitus; Sus hermanos y
su hijo estaban sanos.
En el examen, la presión arterial del paciente era
de 105/55 mm Hg, y los otros signos vitales y la saturación de oxígeno eran
normales. Tenía ictericia conjuntival leve y una sola lesión vesicular (1 cm de
diámetro) con una base eritematosa en el muslo derecho posterior. El resto del
examen era normal. Los índices de glóbulos rojos (volumen corpuscular medio,
hemoglobina corpuscular media y concentración de hemoglobina corpuscular media)
fueron normales, al igual que el tiempo de protrombina, el RIN, los resultados de las pruebas de
función renal y los niveles de electrolitos en la sangre, fósforo, magnesio,
calcio, proteínas totales, albúmina, globulina, fosfatasa alcalina, proteína C
reactiva, lipasa, amilasa, ácido fólico y vitamina B12. La prueba del tiempo de
tromboplastina parcial para detectar un anticoagulante lúpico fue negativa;
otros resultados de la prueba se muestran en la Tabla 1. El examen del frotis
de sangre periférica reveló macrocitos, policromatocitos, microesferocitos, muy
pocos metamielocitos, plaquetas predominantemente normales y sin esquistocitos
ni células malignas. El análisis de orina reveló urobilinógeno 3+ y por lo
demás fue normal. El tipo de sangre era O, Rh positivo; una prueba de
anticuerpos (prueba indirecta de antiglobulina) y una prueba directa de
antiglobulina fueron positivas. Se continuó la administración de prednisona,
ácido fólico y bupropión. Se envió un hisopado de la lesión en el muslo derecho
para cultivo.
Se inició la transfusión de 1 unidad de glóbulos
rojos leucorreducidos, pero desarrolló dolor y
ardor inmediatamente en el sitio de la infusión. Se hizo otro intento,
en el lado contralateral; sin embargo, después de la infusión de unos pocos
mililitros, se produjo dolor, ardor y enrojecimiento facial, y la presión
arterial sistólica cayó de 94 a 84 mm H dentro de los15 minutos. La transfusión
se interrumpió y los síntomas se resolvieron. Los cultivos de la lesión en el
muslo derecho reveló virus del herpes simple tipo 2 (HSV-2). En un cultivo de
orina creció más de 100,000 colonias de
flora mixta y los hemocultivos eran estériles Se muestran resultados de
pruebas adicionales en la Tabla 1.
Se realizaron pruebas de diagnóstico y manejo.
Se tomaron decisiones.
DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL:
Una descripción general de la historia médica de la
paciente proporciona pistas sobre la
causa de la enfermedad presente. Cuatro eventos notables entre los antecedentes son la epistaxis durante la
infancia, epistaxis durante el embarazo a los 21 años, una cesárea complicada
por metrorragia que requirió histerectomía y una enfermedad consistente en disnea, aturdimiento y pérdida de peso de 18 kg 3 años antes de la
admisión.
Estos cuatro eventos pueden ser episodios de una
enfermedad crónica que esté relacionada con la enfermedad actual, o pueden no
estar relacionados. Epistaxis durante la infancia y el embarazo pueden ser el
resultado de graves enfermedades crónicas, como trastornos hemorrágicos, pero
sin información más detallada, éstas no son pistas útiles. Sin embargo, una
cesárea seguida de metrorragia que sea lo suficientemente grave para requerir
histerectomía, en ausencia de complicaciones durante el parto o la cirugía, es
altamente inusual1 y justificaría un estudio diagnóstico para un trastorno
hemorrágico.
La enfermedad que ocurrió 3 años antes de la
admisión, con disnea, aturdimiento y pérdida de peso, también es preocupante y
genera preocupación de que la paciente tenga una enfermedad maligna, una
enfermedad sistémica grave no maligna, o una enfermedad depresiva grave. Si
ella previamente hubiese tenido una
enfermedad maligna como causa de disnea,
mareo, y pérdida de peso, probablemente no se habría recuperado sin tratamiento.
Si ella previamente tenía una enfermedad sistémica no maligna, podría haber sido
una enfermedad discreta que se resolvió y no se esperaría que se repita (por
ejemplo, neumonía) o un episodio de una recaída y enfermedad remitente (p. ej
anemia hemolítica intermitente). Una
enfermedad crónica podría explicar la epistaxis durante la infancia y el
embarazo y el sangrado después de una cesárea. Un diagnóstico de trastorno depresivo mayor podría
establecerse solo después de una
búsqueda exhaustiva de haber descartado una enfermedad sistémica.
Al analizar la enfermedad actual, debemos recordar
que la paciente puede tener una
condición recurrente y remitente asociada con un trastorno hemorrágico Durante
un período de 3 meses, la paciente notó malestar general, mareos, y lesiones
vesiculares transitorias en muslos, seguidos de fatiga severa, dolor de cabeza,
síntomas visuales, disnea, moretones y orina oscura. Cuando se consideran
individualmente, cada uno de estos síntomas no son específicos, pero los síntomas no específicos deben evaluarse en términos de su gravedad y
en el contexto de síntomas concurrentes.
La constelación de fatiga, disnea, fácil moretones, y orina oscura es consistente con anemia hemolítica y un trastorno hemorrágico
asociada. Ya hemos encontrado pistas en la historia para sugerir un
diagnóstico, pero el diagnóstico debe ser confirmado por datos de laboratorio.
Lo más llamativo de los datos de laboratorio en este caso son consistentes con anemia
hemolítica (muy probablemente anemia hemolítica autoinmune) y trombocitopenia.
ANEMIA HEMOLÍTICA
La anemia hemolítica (anemia que se debe
principalmente a la supervivencia reducida de los glóbulos rojos) 2 tiene
numerosas causas (Tabla 2).
TABLA 2
Causas seleccionadas de anemia hemolítica.
En la presentación en el otro hospital, el paciente
tenía un hematocrito del 20%. Los niveles de lactato deshidrogenasa y
bilirrubina indirecta fueron elevados, y el nivel de haptoglobina fue bajo.
Sobre la base de estos resultados, se puede hacer un diagnóstico de anemia
hemolítica 4, y dicho diagnóstico es consistente con la fatiga incapacitante
del paciente, la disnea y la orina oscura.
La primera pregunta que debe hacerse al considerar
la causa de la anemia hemolítica es si los glóbulos rojos son intrínsecamente
normales o anormales (Tabla 2). La anemia hemolítica asociada con glóbulos
rojos normales puede ser causada por destrucción de los glóbulos rojos por
anticuerpos o complemento, el cizallamiento de los glóbulos rojos en la
microvasculatura o por prótesis valvulares cardíacas, e infecciones de los
glóbulos rojos. Los glóbulos rojos anormales pueden descomponerse debido a
problemas con su hemoglobina, maquinaria metabólica o membranas celulares, 4 y
los trastornos asociados con los glóbulos rojos anormales son casi todos
heredados. Nada en la historia de esta paciente sugiere que ella tenga un
trastorno hereditario de glóbulos rojos; según los informes, tenía un
hematocrito normal 6 años antes de la presentación y, por lo tanto, es poco
probable que tenga glóbulos rojos intrínsecamente anormales.
La segunda pregunta que debe hacerse al considerar
la causa de la anemia hemolítica es si se produce hemólisis dentro de los vasos
sanguíneos o fuera de los vasos sanguíneos (en el hígado, el bazo o la médula
ósea) (Tabla 2). Durante la hemólisis intravascular, la hemoglobina se libera en
la sangre, uniéndose a la haptoglobina y reduciendo los niveles de
haptoglobina, y los dímeros de alfa-globina y los dímeros de beta-globina no
unidos hacen que tanto el plasma como la orina se vuelvan de color marrón
rojizo. Si la hemólisis intravascular es incompleta, se forman esferocitos. En
comparación con la lisis no controlada de glóbulos rojos que ocurre durante la
hemólisis intravascular, la hemólisis extravascular es un proceso más
controlado que involucra la fagocitosis de los glóbulos rojos por los
macrófagos, la descomposición de la hemoglobina en bilirrubina y la liberación
de bilirrubina, hierro y monóxido de carbono no conjugados en la sangre Sin embargo, los niveles de
haptoglobina pueden ser bajos y los niveles de bilirrubina no conjugada pueden
elevarse en pacientes con hemólisis intravascular, hemólisis extravascular o
ambas. Este paciente tiene evidencia de laboratorio consistente con hemólisis
intravascular (por ejemplo, esferocitos y orina oscura) y también puede tener
hemólisis extravascular (por ejemplo, niveles elevados de bilirrubina
indirecta).
ANEMIA HEMOLÍTICA AUTOINMUNE
El frotis de sangre periférica, las pruebas de
coagulación y la prueba directa de antiglobulina son útiles para determinar la
causa de la anemia hemolítica (Tabla 2). En ésta paciente, la prueba de
antiglobulina directa positiva con autoanticuerpos con reacción en frío y
reacción en caliente, la presencia de esferocitos pero sin esquistocitos en el
frotis de sangre periférica y los resultados normales en las pruebas de
coagulación son hallazgos consistentes con anemia hemolítica autoinmune. La
anemia hemolítica autoinmune puede ser idiopática o estar asociada con
enfermedad del tejido conectivo (especialmente lupus eritematoso sistémico
[LES]), infección viral, uso de drogas (especialmente el uso de cefalosporinas
y piperacilina), enfermedades malignas (especialmente leucemia linfocítica
crónica), inmunodeficiencia (p. Ej. , inmunodeficiencia variable común), o una
transfusión o trasplante previo.5 Esta paciente no estaba tomando ninguno de
los medicamentos que han estado implicados en la anemia hemolítica mediada por
anticuerpos.6 Nada en su historia sugiere inmunodeficiencia. No tenía
antecedentes de trasplante de órganos sólidos o células madre, y no se había sometido
a una transfusión de sangre inmediatamente antes de la enfermedad actual.
Las infecciones virales y por micoplasma deben
considerarse como posibles causas de anemia hemolítica autoinmune. En esta
paciente, los resultados de las pruebas serológicas y de ADN para virus y
micoplasma no sugirieron una causa infecciosa de anemia hemolítica autoinmune,
pero algunos de los resultados de las pruebas son inconsistentes. Por ejemplo,
las pruebas de ADN del virus de Epstein-Barr (EBV) fueron inicialmente positivas
pero negativas en las pruebas repetidas; dado que otros resultados de la prueba
para EBV son consistentes con una infección pasada, el resultado inicial
probablemente sea un resultado falso positivo.7 Una segunda inconsistencia es
que la prueba de anticuerpos de superficie del virus de la hepatitis B (HBV)
fue inicialmente no reactiva y luego reactiva; la interpretación más plausible
de los resultados de las pruebas serológicas y de ADN para el VHB es una
infección resuelta.8 Finalmente, un cultivo de la lesión vesicular en el muslo
fue positivo para HSV-2. La transitoriedad de las lesiones en el muslo de la paciente
es más consistente con la infección recurrente por HSV que con la infección
primaria.9 Ni la infección primaria ni la infección recurrente han estado
involucradas en el desarrollo de anemia hemolítica autoinmune. Por un proceso
de eliminación y basados en la historia y los datos de laboratorio pensamos que
se trata de anemia hemolítica autoinmune con
LES como enfermedad de base.
LUPUS ERITEMATOSO SISTÉMICO
De acuerdo con las guías del Colegio Americano de Reumatología, 10,11 al menos
4 de 11 criterios deben ser reunidos
para establecer un diagnóstico de
LES. En este caso, se han cumplido 3 de los criterios: la presencia de un trastorno
hematológico (anemia hemolítica, con reticulocitosis y trombocitopenia [un
recuento de plaquetas de más de 100.000 por milímetro cúbico]), un trastorno inmunológico
(es decir, un positivo prueba de anticuerpos antifosfolípidos), y un anormal título
de anticuerpos antinucleares (ANA).
Estos 3 criterios, tomados en el contexto de una
enfermedad fluctuante, sangrado durante
y después del embarazo, las pruebas positivas transitorias para anticuerpos
contra SSA (Ro), y la presencia de anemia hemolítica autoinmune, indican que la
paciente lo más probable es que tenga LES o una afección similar.
TROMBOCITOPENIA
La paciente
no solo tenía anemia hemolítica autoinmune sino también trombocitopenia; el
recuento de plaquetas fue de 53,000 por
milímetro cúbico en la presentación y se elevó a un recuento máximo de 122,000 por milímetro cúbico
después del tratamiento con glucocorticoides. Ella tuvo epistaxis durante la
infancia y el embarazo, sangrado severo
después de una cesárea, y hematomas recientes. A la luz de estos factores, nos
preguntamos si sus eventos de sangrado anteriores están relacionados con los eventos actuales de trombocitopenia, y si la trombocitopenia
y la anemia hemolítica autoinmune están causalmente relacionados No podemos responder
la primera pregunta sin más información de su historia. Sin embargo, creo que
la trombocitopenia y la anemia hemolítica autoinmune están relacionadas
causalmente; la paciente tiene evidencia de
destrucción activa de glóbulos rojos mediada por el sistema inmune,
normales índices de coagulación y marcadores de fibrinólisis, y una respuesta
reticulocítica robusta que sugiere médula ósea sana. Pacientes con anemia hemolítica autoinmune y
trombocitopenia autoinmune, neutropenia oambas
fueron descriptas por Evans y Duane en 1949 y por Evans et al. en 1951.
El síndrome de Evans puede ser primario (es decir, idiopático) o asociado con
LES u otro trastornos inmunes, inmunodeficiencias o trastornos linfoproliferativos. En una revisión de 2009 de 68 casos, la mitad
de los casos fueron primarios, y muchos de los casos secundarios se asociaron
con LES.14
En resumen, mi diagnóstico en este caso es el de Síndrome
de Evans, posiblemente asociado con LES.
DIAGNÓSTICO
PRESUNTIVO
ANEMIA HEMOLÍTICA AUTOINMUNE Y TROMBOCITOPENIA
(SÍNDROME DE EVANS), POSIBLEMENTE DEBIDO A UNA
ENFERMEDAD SISTÉMICA
LUPUS ERITEMATOSO.
DISCUSIÓN PATOLÓGICA
El día de la admisión, se envió una muestra de
sangre del paciente al banco de sangre para su tipado y examen de rutina. El
tipo de sangre era O, Rh positivo. Se realizó un examen de anticuerpos (prueba
de antiglobulina indirecta) para detectar anticuerpos inesperados contra
antígenos de glóbulos rojos que no forman parte del grupo sanguíneo ABO. Se
mezcló una muestra de plasma con un panel de detección de tres glóbulos rojos
reactivos de tipo O, cada uno con una composición antigénica conocida, y se
incubaron a 37 ° C. Se añadió un reactivo antiglobulina que contenía anti-IgG
y, después de la centrifugación, se evaluó la aglutinación de los glóbulos
rojos. El cribado de anticuerpos mostró reactividad a las tres células en el
panel de cribado.
Se realizó una prueba directa de antiglobulina para
detectar anticuerpos unidos, complemento o ambos en los glóbulos rojos del
paciente. Los glóbulos rojos se lavaron e incubaron con un reactivo
antiglobulina que contenía anti-IgG y anti-C3d, y se evaluó la aglutinación. La
prueba directa de antiglobulina fue muy positiva tanto para IgG como para
complemento. Las pruebas de seguimiento incluyeron un paso de elución, en el
que el anticuerpo unido se eliminó de los glóbulos rojos. La resultante de la elución
fue reactivo a un panel extendido de glóbulos rojos reactivos en una prueba de
antiglobulina indirecta.
Estos hallazgos fueron consistentes con la presencia
de un autoanticuerpo de reacción en caliente, con o sin la presencia de un
autoanticuerpo con reacción en frío. Los autoanticuerpos que reaccionan en
caliente son óptimamente reactivos a 37 ° C; Por lo general, se unen a los
antígenos proteicos y pueden estar asociados con la hemólisis. En contraste,
los autoanticuerpos que reaccionan en frío son óptimamente reactivos a 0 a 4 °
C; Por lo general, se unen a los antígenos de carbohidratos y rara vez se
asocian con hemólisis. Los autoanticuerpos que reaccionan en frío asociados con
la anemia hemolítica generalmente tienen un amplio rango térmico que les
permite unirse a los antígenos objetivo a temperaturas casi fisiológicas. En
vista de la reacción inusual del paciente de dolor agudo durante la transfusión
y el informe del otro hospital de la presencia de un autoanticuerpo que
reacciona al frío, evaluamos los autoanticuerpos que reaccionan al frío; el
título de autoanticuerpos que reaccionan en frío, obtenido a una dilución 1:16
a 4 ° C, fue negativo.
DISCUSIÓN DEL MANEJO
Identificar una causa secundaria del síndrome de
Evans en ésta paciente podría ayudar a determinar la estrategia de tratamiento.
Se han informado causas secundarias en el 50% de los pacientes14; la mayoría
son enfermedades autoinmunes, inmunodeficiencias, linfomas o infecciones (tabla
3).
TABLA 3
Causas secundarias del síndrome de Evans.
En este caso, no hubo evidencia clara de un trastorno
sistémico asociado, por lo que nos queda un diagnóstico de síndrome de Evans
idiopático.
Encontrar un tratamiento efectivo para el síndrome
idiopático de Evans puede ser difícil por varias razones. Primero, pueden
ocurrir remisiones espontáneas o exacerbaciones de la enfermedad, y la
respuesta al tratamiento varía, incluso entre diferentes episodios en un
paciente individual. En segundo lugar, hay una falta de investigación de alta
calidad; no conocemos ensayos aleatorizados y controlados y solo unos pocos
ensayos prospectivos y estudios de seguimiento a largo plazo. No hay criterios
establecidos sobre cómo definir una respuesta completa. Finalmente, la
estrategia de tratamiento se basa en gran medida en la estrategia para la
púrpura trombocitopénica inmune aislada o la anemia hemolítica autoinmune. Es
apropiado y generalmente necesario tratar a pacientes sintomáticos, como este,
que tienen recuentos sanguíneos bajos; el tratamiento de pacientes
asintomáticos con recuentos bajos no es tan sencillo y depende de las
elecciones del paciente y del médico.
TRATAMIENTO DE PRIMERA LÍNEA PARA PACIENTES CON
SÍNDROME DE EVANS
Una de las primeras preguntas que debe hacerse antes
de tratar a un paciente con el síndrome de Evans es si se requiere una
transfusión de glóbulos rojos. Esta decisión se basa en la gravedad de la
anemia y la edad y el estado clínico del paciente. Esta paciente recibió una
transfusión cuando el hematocrito estaba en el punto más bajo del 16,8% y tenía
disnea, fatiga severa y dolores de cabeza.
No conocemos ensayos clínicos aleatorios que
muestren la efectividad de los glucocorticoides en el tratamiento del síndrome
de Evans, pero los glucocorticoides han seguido siendo la opción de tratamiento
estándar desde que Dameshek et al describieron por primera vez esta indicación.
en el Journal en 1950.14-18 La prednisona generalmente se administra (a una
dosis de 1 a 2 mg por kilogramo de peso corporal por día) hasta que el
hematocrito sea superior al 30% o el nivel de hemoglobina sea superior a 10 g
por decilitro; La prednisona se reduce posteriormente a una tasa de 10 mg por
semana, siempre que el nivel de hematocrito y hemoglobina sea estable, a una
dosis de 20 mg por día. Luego, el objetivo principal es disminuir lentamente el
medicamento durante un período de varios meses y, finalmente, suspenderlo. Si
el hematocrito todavía está por debajo del 30% después de 1 mes, generalmente
se indica el inicio de la terapia de segunda línea.
Esta paciente fue tratada con glucocorticoides e
inmunoglobulina intravenosa (IGIV) durante su hospitalización. Después de que
fue dada de alta, comenzó la disminución gradual de prednisona.
Desafortunadamente, tuvo una recaída 3 meses después, mientras todavía estaba
tomando prednisona.
TRATAMIENTO DE SEGUNDA LÍNEA PARA PACIENTES CON
SÍNDROME DE EVANS
El tratamiento de segunda línea puede incluir IGIV,
esplenectomía, agentes inmunosupresores, anticuerpos terapéuticos y
quimioterapia (Tabla 4 ) No conocemos estudios de IVIG de agente único, pero
hay varios estudios que muestran la efectividad de IVIG junto con
glucocorticoides.14,16,19,20 En este paciente, la dosis de prednisona se
incrementó y otro curso de IVIG fue administrado; sin embargo, determinamos que
ella necesitaba tratamiento adicional, en vista de la naturaleza refractaria de
la enfermedad.
TABLA 4
Terapias de segunda línea para el síndrome de Evans.
RITUXIMAB
Se ha informado que el rituximab, un anticuerpo
monoclonal para el antígeno de células B CD20, es un tratamiento efectivo de
segunda línea para el síndrome de Evans en informes de casos únicos y series de
casos. Los eventos adversos incluyen, entre otros, reacciones a la infusión,
reactivación del VHB, infecciones y, en raras ocasiones, leucoencefalopatía multifocal
progresiva. La duración de la respuesta varía de 11 semanas a 42 meses.14,21-24
Se han observado remisiones segunda y tercera con dosis repetidas.
El paciente recibió rituximab después de que las
pruebas de ADN del VHB fueran negativas. La dosis habitual de rituximab es de
375 mg por metro cuadrado de superficie corporal por semana durante 4 semanas,
pero después de dos infusiones, el hematocrito fue del 14% y el paciente
presentó síntomas. Fue readmitida en este hospital. Se desarrollaron artralgias
y mialgias severas, fiebres de bajo grado y derrames de rodilla bilaterales sin
cristales (determinados por artrocentesis rotuliana). Tenía niveles elevados de
anticuerpos anticardiolipina (nivel de anticuerpos anticardiolipina IgM, 142.5
unidades de fosfolípidos IgM [unidades MPL] [valor normal, menos de15]; nivel
de anticuerpos anticardiolipina IgG, 23.8 unidades de fosfolípidos IgG
[unidades GPL] [valor normal, menos de 15]) , niveles elevados de
β-glicoproteínas (más de 100 U por mililitro [valor normal, menos de 15]),
niveles bajos de complemento (nivel C3, 82 mg por decilitro [rango normal, 86 a
184]; nivel C4, 8 mg por decilitro [rango normal, 16 a 38]) y pruebas positivas
para ANA (a diluciones 1:40 y 1: 160). Las pruebas para detectar enfermedades
infecciosas (VIH, citomegalovirus, EBV y parvovirus) fueron negativas, al igual
que las pruebas realizadas como parte de un estudio reumatológico, incluidas
las pruebas de anticuerpos contra SSA (Ro), SSB (La), ADN bicatenario, músculo
liso y ribonucleoproteína. Los niveles de tirotropina y los resultados de las
pruebas de coagulación y la electroforesis de proteínas séricas fueron
normales, y las pruebas de crioglobulinas fueron negativas. Una muestra de
biopsia de médula ósea reveló una médula hipercelular con hematopoyesis trilinaje
madura. Debido al curso refractario de la enfermedad, consideramos la
esplenectomía.
ESPLENECTOMÍA
El papel de la esplenectomía en el tratamiento del
síndrome de Evans no está claramente establecido.25 En pequeñas series de casos
del síndrome de Evans (anemia hemolítica autoinmune y púrpura trombocitopénica
inmune), generalmente se produce una respuesta inmediata, pero puede ser
transitoria y la remisión general las tasas son del 20 al 40% .12,14 Las vacunas
preoperatorias, incluidas las vacunas contra el neumococo, el meningococo y la
Haemophilus influenzae, son necesarias. Los riesgos asociados con el
procedimiento incluyen la muerte y los efectos habituales asociados con la
anestesia general, así como sangrado postoperatorio, sepsis, tromboembolismo
venoso y un riesgo de infecciones de por vida. Después de que se administraron
las vacunas apropiadas al paciente, se realizó una esplenectomía.
El examen patológico de la muestra de biopsia de
médula ósea (Figura 1, ) mostraron médula hipercelular con hematopoyesis
trilinaje de maduración normal. Los hallazgos fueron consistentes con una
respuesta compensatoria de la médula a las citopenias, sin evidencia de una
anormalidad subyacente en la médula ósea. El análisis citogenético reveló un
cariotipo femenino normal. El examen patológico del bazo (Figura 1B y 1C)
mostró congestión, hematopoyesis extramedular y macrófagos cargados de
hemosiderina, hallazgos consistentes con el secuestro esplénico de glóbulos
rojos y una respuesta compensatoria a la destrucción periférica de las células
sanguíneas.
FIGURA 1
Médula ósea: muestras de biopsia y esplenectomía
(hematoxilina y eosina).
Examen patológico de una biopsia de médula ósea muestra
(Panel A) muestra médula hipercelular con hematopoyesis trilinaje de maduración
normal. Los resultados son consistentes con una respuesta compensatoria de la
médula a las citopenias, sin evidencia de una anormalidad subyacente de la
médula ósea. Patológicamente el examen del bazo (paneles B y C) muestra
congestión, hematopoyesis extramedular y macrófagos cargados de hemosiderina ,
hallazgos consistentes con secuestro esplénico de glóbulos rojos y un compensatorio
respuesta a la destrucción periférica de las células sanguíneas.
Después de la esplenectomía, la administración de
glucocorticoides se redujo y se detuvo. Las vacunas fueron readministradas.
Desafortunadamente, 5 meses después, la paciente tuvo una recaída.
SÍNDROME DE EVANS RECURRENTE DESPUÉS DE
ESPLENECTOMÍA
Un estudio para el síndrome de Evans recurrente
después de la esplenectomía implica descartar la presencia de un bazo accesorio
y continuar buscando causas secundarias. Las opciones de tratamiento incluyen
el retratamiento con glucocorticoides o rituximab (si ha pasado más de 1 año
desde la última perfusión), agentes inmunosupresores, quimioterapia, danazol,
azatioprina y trasplante de médula ósea (tabla 4) .14,16,26-33
La repetición de la prueba reveló resultados
positivos persistentes en la prueba directa de antiglobulina y resultados
negativos en la detección de aglutininas frías, una exploración del hígado y el
bazo y una prueba serológica viral. El paciente continuó teniendo niveles altos
de anticuerpos anticardiolipina (nivel de anticuerpos IgM anticardiolipina, 189
unidades de MPL), niveles altos de glicoproteínas β2 (más de 100 U por
mililitro) y niveles bajos de complemento (nivel C3, 69 mg por decilitro; C4
nivel, 6 mg por decilitro). El título de ANA aumentó a 1: 320, y los
anticuerpos contra el ADN bicatenario se elevaron a una dilución 1:20 (valor
normal, más de 1:10). El departamento de reumatología fue nuevamente
consultado.
OPINIÓN DEL DEPARTAMENTO DE REUMATOLOGÍA
Al considerar un diagnóstico de LES, comenzamos con
una evaluación exhaustiva de las manifestaciones clínicas que pueden atribuirse
al LES. La guía que requiere 4 de 11 criterios para el diagnóstico de LES10,11
es útil, pero estos criterios fueron creados para su uso en estudios clínicos; En
la práctica clínica, un paciente con LES a menudo no cumple 4 criterios a la
vez.
Inicialmente, el diagnóstico de LES no se pudo hacer
con confianza en esta paciente porque las únicas manifestaciones eran
anormalidades hematológicas, que tienen un diagnóstico diferencial amplio y un
título bajo de ANA. Posteriormente, los títulos crecientes de anticuerpos
antifosfolípidos, hipocomplementemia, marcadores inflamatorios elevados y
prueba positiva de anticuerpos contra el ADN bicatenario (que es más del 95% específico
para el LES en el entorno clínico apropiado) hicieron que el diagnóstico de LES
sea mucho más probable. Es posible que no haya tenido otras manifestaciones de
LES debido a los agentes inmunosupresores que recibió durante su enfermedad.
Los autoanticuerpos pueden estar presentes en
pacientes con LES durante una década antes del inicio de los síntomas34 y
pueden continuar desarrollándose después del inicio de los síntomas. Este
paciente tenía un título bajo de ANA y un nivel moderado de anticuerpos IgM
anticardiolipina al inicio de los síntomas; A medida que la enfermedad
progresaba, los autoanticuerpos continuaban para desarrollar, con títulos
crecientes de ANA y anticuerpos antifosfolípidos y una prueba positiva para
anticuerpos contra el ADN bicatenario, hallazgos que finalmente confirmaron el
diagnóstico.
Iniciamos la administración de azatioprina como un
agente ahorrador de glucocorticoides. Existen informes sobre la eficacia de la
azatioprina en pacientes con síndrome de Evans y en aquellos con LES, aunque
faltan ensayos controlados grandes para el tratamiento de las manifestaciones
de LES no relacionadas con el riñón. Recomendamos agregar hidroxicloroquina,
que se ha demostrado que previene los brotes de LES. Debido al riesgo elevado
de trombosis en pacientes con LES y anticuerpos antifosfolípidos, se inició la
administración de una aspirina diaria para bebés. Un aspecto importante del
tratamiento de pacientes con LES es el monitoreo de manifestaciones de
enfermedad adicionales; el más notable de estos es la nefritis, que requiere
monitoreo con análisis de orina periódicos.
Inicialmente administramos una dosis baja de
azatioprina (50 mg por día). El genotipo de tiopurina metiltransferasa del
paciente fue normal; A medida que disminuimos la dosis de prednisona,
aumentamos la azatioprina a una dosis terapéutica (de 2 a 2.5 mg por kilogramo
por día). Después de varios meses, mientras se reducía la dosis de prednisona,
el hematocrito volvió a caer. Aumentamos la dosis de prednisona y agregamos
hidroxicloroquina. Seis meses después, la paciente ya no estaba tomando
glucocorticoides. Los niveles de hematocrito y plaquetas se han mantenido
normales, y ella continuó tomando azatioprina e hidroxicloroquina sin ningún
evento adverso.
DIAGNOSTICO FINAL
ANEMIA HEMOLÍTICA AUTOINMUNE Y TROMBOCITOPENIA
(SÍNDROME DE EVANS) DEBIDO A LUPUS ERITEMATOSO SISTÉMICO.
Traducción de:
A 38-Year-Old Woman with Anemia and
Thrombocytopenia
Douglas E.
Wright, M.D., Ph.D., Rachel P. Rosovsky, M.D., M.P.H., and Mia Y. Platt, M.D.,
Ph.D.
N Engl J Med
2013; 369:2032-2043November 21, 2013DOI: 10.1056/NEJMcpc1215972
REFERENCES
1Selo-Ojeme DO,
Bhattacharjee P, Izuwa-Njoku NF, Kadir RA. Emergency peripartum hysterectomy in
a tertiary London hospital. Arch Gynecol Obstet 2005;271:154-159
CrossRef |
Medline
2Jandl JH.
Hemolytic anemia. N Engl J Med 1963;268:482-486
Full Text | Web
of Science | Medline
3Parker CJ. Bone
marrow failure syndromes: paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. Hematol Oncol
Clin North Am 2009;23:333-346
CrossRef | Web of
Science | Medline
4Dhaliwal G,
Cornett PA, Tierney LM Jr. Hemolytic anemia. Am Fam Physician 2004;69:2599-2606
Web of Science |
Medline
5Gehrs BC,
Friedberg RC. Autoimmune hemolytic anemia. Am J Hematol 2002;69:258-271
CrossRef | Web
of Science | Medline
6Garratty G.
Drug-induced immune hemolytic anemia. Hematology Am Soc Hematol Educ Program
2009:73-9.
7Klutts JS, Ford
BA, Perez NR, Gronowski AM. Evidence-based approach for interpretation of
Epstein-Barr virus serological patterns. J Clin Microbiol 2009;47:3204-3210
CrossRef | Web
of Science | Medline
8A comprehensive
immunization strategy to eliminate transmission of hepatitis B virus infection
in the United States: recommendations of the Advisory Committee on Immunization
Practices (ACIP) part 1: immunization of infants, children, and adolescents.
MMWR Recomm Rep 2005;54:1-31[Erratum, MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2006;55:158-9,
2007;56:1267.]
9Corey L, Holmes
KK. Genital herpes simplex virus infections: current concepts in diagnosis,
therapy, and prevention. Ann Intern Med 1983;98:973-983
CrossRef | Web
of Science | Medline
10Tan EM, Cohen
AS, Fries JF, et al. The 1982 revised criteria for the classification of
systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum 1982;25:1271-1277
CrossRef | Web
of Science | Medline
11Hochberg MC.
Updating the American College of Rheumatology revised criteria for the
classification of systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum
1997;40:1725-1725
CrossRef | Web
of Science | Medline
12Evans RS,
Duane RT. Acquired hemolytic anemia; the relation of erythrocyte antibody
production to activity of the disease; the significance of thrombocytopenia and
leukopenia. Blood 1949;4:1196-1213
Web of Science |
Medline
13Evans RS,
Takahashi K, Duane RT, Payne R, Liu C. Primary thrombocytopenic purpura and
acquired hemolytic anemia: evidence for a common etiology. AMA Arch Intern Med
1951;87:48-65
CrossRef |
Medline
14Michel M,
Chanet V, Dechartres A, et al. The spectrum of Evans syndrome in adults: new
insight into the disease based on the analysis of 68 cases. Blood
2009;114:3167-3172
CrossRef | Web
of Science | Medline
15Dameshek W,
Rosenthal MC, Schwartz LI. The treatment of acquired hemolytic anemia with
adrenocorticotrophic hormone (ACTH). N Engl J Med 1950;244:117-127
Full Text | Web
of Science | Medline
16Mathew P, Chen
G, Wang W. Evans syndrome: results of a national survey. J Pediatr Hematol
Oncol 1997;19:433-437
CrossRef | Web
of Science | Medline
17Wang WC. Evans
syndrome in childhood: pathophysiology, clinical course, and treatment. Am J Pediatr
Hematol Oncol 1988;10:330-338
CrossRef |
Medline
18Allgood JW,
Chaplin H Jr. Idiopathic acquired autoimmune hemolytic anemia: a review of
forty-seven cases treated from 1955 through 1965. Am J Med 1967;43:254-273
CrossRef | Web
of Science | Medline
19Oda H, Honda
A, Sugita K, Nakamura A, Nakajima H. High-dose intravenous intact IgG infusion
in refractory autoimmune hemolytic anemia (Evans syndrome). J Pediatr
1985;107:744-746
CrossRef | Web
of Science | Medline
20Anderson D,
Ali K, Blanchette V, et al. Guidelines on the use of intravenous immune
globulin for hematologic conditions. Transfus Med Rev 2007;21:Suppl 1:S9-S56
CrossRef | Web
of Science | Medline
21Bussone G, Ribeiro E, Dechartres A, et al. Efficacy and safety of rituximab in adults' warm antibody
autoimmune haemolytic anemia: retrospective analysis of 27 cases. Am J Hematol
2009;84:153-157
CrossRef | Web
of Science | Medline
22Mantadakis E,
Danilatou V, Stiakaki E, Kalmanti M. Rituximab for refractory Evans syndrome
and other immune-mediated hematologic diseases. Am J Hematol 2004;77:303-310
CrossRef | Web
of Science | Medline
23Shanafelt TD,
Madueme HL, Wolf RC, Tefferi A. Rituximab for immune cytopenia in adults:
idiopathic thrombocytopenic purpura, autoimmune hemolytic anemia, and Evans syndrome.
Mayo Clin Proc 2003;78:1340-1346
CrossRef |
Medline
24Dierickx D,
Verhoef G, Van Hoof A, et al. Rituximab in auto-immune haemolytic anaemia and
immune thrombocytopenic purpura: a Belgian retrospective multicentric study. J
Intern Med 2009;266:484-491
CrossRef | Web
of Science | Medline
25Akpek G,
McAneny D, Weintraub L. Comparative response to splenectomy in Coombs-positive
autoimmune hemolytic anemia with or without associated disease. Am J Hematol
1999;61:98-102
CrossRef | Web
of Science | Medline
26Howard J,
Hoffbrand AV, Prentice HG, Mehta A. Mycophenolate mofetil for the treatment of
refractory auto-immune haemolytic anaemia and auto-immune thrombocytopenia
purpura. Br J Haematol 2002;117:712-715
CrossRef | Web
of Science | Medline
27Mak A, Mok CC.
Mycophenolate mofetil for refractory haemolytic anemia in systemic lupus
erythematosus. Lupus 2005;14:856-858
CrossRef | Web
of Science | Medline
28Kotb R,
Pinganaud C, Trichet C, et al. Efficacy of mycophenolate mofetil in adult
refractory auto-immune cytopenias: a single center preliminary study. Eur J
Haematol 2005;75:60-64
CrossRef | Web
of Science | Medline
29Emilia G,
Messora C, Longo G, Bertesi M. Long-term salvage treatment by cyclosporin in
refractory autoimmune haematological disorders. Br J Haematol 1996;93:341-344
CrossRef | Web
of Science | Medline
30Shvidel L,
Sigler E, Shtalrid M, Berrebi A. Vincristine-loaded platelet infusion for
treatment of refractory autoimmune hemolytic anemia and chronic immune
thrombocytopenia: rethinking old cures. Am J Hematol 2006;81:423-425
CrossRef | Web
of Science | Medline
31Chang DK, Yoo
DH, Kim TH, et al. Induction of remission with intravenous immunoglobulin and
cyclophosphamide in steroid-resistant Evans' syndrome associated with
dermatomyositis. Clin Rheumatol 2001;20:63-66
CrossRef | Web
of Science | Medline
32Pignon JM,
Poirson E, Rochant H. Danazol in autoimmune haemolytic anaemia. Br J Haematol
1993;83:343-345
CrossRef | Web
of Science | Medline
33Oyama Y, Papadopoulos EB, Miranda M, Traynor AE,
Burt RK. Allogeneic stem
cell transplantation for Evans syndrome. Bone Marrow Transplant 2001;28:903-905
CrossRef | Web
of Science | Medline
34Arbuckle MR,
McClain MT, Rubertone MV, et al. Development of autoantibodies before the
clinical onset of systemic lupus erythematosus. N Engl J Med 2003;349:1526-1533
Free Full Text |
Web of Science | Medline
