viernes, 26 de julio de 2024

Casos Clínicos: Mujerde 32 años con rash pruriginoso generalizado de 20 días de evolución

 

Buenos días Dr. Soy la Dra Janeth Gamboa.

Paciente femenina de 32 años, refiere que tuvo dengue hace un poco más de 2 meses, posteriormente infección urinaria tratada con antibiótico y hace aproximadamente 20 días comenzó a aparecer erupción pruriginosa maculopapular en la piel, para lo cual tomó antialergicos sin respuesta.  Consultó con su médico recibiendo tratamiento para escabiosis (permetrina e ivermectina) hace unos 10 días.

Refiere que con el uso de estos últimos las lesiones empeoraron y consultó con dermatologo,  fue prescrito prednisona 40 mg por día, suspendido uso de otros medicamentos y solicitados exámenes

Al momento de la consulta ya se encuentra en el 5to dia de tratamiento con prednisona.





La erupción cutánea eritematosa maculopapular esta diseminada en todo el torax, abdomen,  miembros superiores e inferiores solo hasta el nivel de las rodillas,  observo zonas de confluencia de las mismas, con región central descamativa,  algunas de las mismas de una coloración más violáceo, en la región de muslos aparecieron hematomas sin causa aparente.

Ex. Lab. 25/06/24

Hto 37.7. GR 4.26. Hb 12.7. Leucocitos 7900, S 64, Eos 2.5, linfocitos 28.1, monocitos 5.4,

Plaquetas 280.000. ALT 13.8. AST 16.8. Urea 52.1. Creatinina 0.73. TSH 1.09. T4L 1.64 IG E TOTAL 19.7 UI/ML. VDRL No reactivo

 

 






Dra. Janeth Paola Gamboa Borda.

Cochabamba Bolivia.

 

Opinión: Se trata de un rash maculopapular pruriginoso generalizado ya que involucra tronco y miembros. No sabemos si afecta la cara o mucosas. Muchas de las lesiones maculopapulares presentan descamación fina en su superficie por lo que podríamos caracterizar a este rash como dentro de las dermopatías eritematoescamosas. Dado las características de la erupción, su distribución, la edad, y aspecto eritematoescamoso, el tiempo de evolución, la no respuesta al tratamiento con antihistamínicos, corticoides y antiparasitarios, así como una VDRL negativa, un diagnóstico a considerar es PITIRIASIS ROSADA. Esta entidad suele ir precedida por un cuadro de fiebre, malestar, cefalea, odinofagia, que habría que ver si no podría corresponder al cuadro diagnosticado como dengue 2 meses atrás. Este cuadro prodrómico suele tener relación con la reactivación del virus del herpes humano 7 (HHV-7), aunque también se han encontrado secuencias de ADN  y antígenos del HHV-7. Hay publicaciones que  relacionan a la PR con el virus del herpes humano 6 (HHV-6), con el virus del herpes humano 8 (HHV-8), el virus de la influenza A H1N1 pandémico de 2009 a 2010 y el coronavirus 2 del síndrome respiratorio agudo severo (SARS-CoV-2). Suele empezar con una placa grande, llamada “placa heráldica”, que es una lesión única redonda u oval, generalmente en el pecho, que precede a la erupción generalizada que aparece 7 a 14 días después. Puede durar varias semanas a varios meses. Siempre es de buena práctica hacer un examen de las escamas con hidróxido de potasio (KOH) para detectar hifas de dermatofitos y así distinguir estas afecciones. Los diagnósticos diferenciales a tener en cuenta son la SÍFILIS SECUNDARIA, que en este caso se puede descartar por la serología negativa. La PSORIASIS GUTTATA o EN GOTAS que afecta con mayor frecuencia a niños y adultos jóvenes. En el caso de la psoriasis guttata las escamas suelen ser más gruesas. La TIÑA CORPORIS es un diagnóstico aconsiderar como dije antes y por eso la prueba de OHK. La PITIRIASIS LIQUENOIDE CRÓNICA, es mucho más rara y generalmente es recurrente en su presentación. Existen medicamentos y procedimientos sospechosos de producir reacciones similares a la pitiriasis rosada como el omeprazol, la terbinafina, el trasplante de médula ósea, el interferón alfa-2a, el naproxeno, el captopril, la isotretinoína, la terapia con bacilo de Calmette-Guerin y la vacunación contra la enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19).

Si la evolución no es hacia la resolución espontánea, y ninguno de los fármacos mencionados está presente (en cuyo caso habría que suspender), podría considerarse la biopsia de piel.

En cuanto al tratamiento de la pitiriasis rosada se debe tranquilizar al paciente y tratar el prurito en forma tópica o sistémica de acuerdo a la severidad si es un síntoma significativo. Si bien se sospecha el origen viral como dije antes, no se usan de rutina los antivirales como aciclovir

 

 

jueves, 25 de julio de 2024

Casos Clínicos: Varón de 75 años con edema hemifacial.

 

Un colega de Colombia que prefiere no dar su nombre envía estas imágenes con el siguiente texto:

Buenas noches Dr

Quería comentarle este paciente que me llego a consulta hoy










Motivo de consulta: "se me hincha la cara y me ahogo en las noches"

Paciente masculino de 75 años ingreso por cuadro clínico de aproximadamente 8 años de evolución, consistente en edema hemifacial izquierdo el cual se presenta predominantemente en las mañanas con disminución posterior, además paciente refiere ortopnea la cual ha empeorado en los últimos meses, tiene antecedente de HTA tratada con enalapril 5 mg cada 12 e hidroclorotiazida 25 mg día.

Envío imágenes con la debida autorización del paciente

****Por favor no publique mi nombre******

 

 

 

 

Opinión: Efectivamente parece verse tumefacción o edema en el lado izquierdo de cara. Asumo por lo que dices que con el correr de las horas del día desaparece. Creo que habría que tener más datos del examen físico para empezar a tejer hipótesis. Por ejemplo, me gustaría saber (porque no se ve muy claro), si hay dilatación de los vasos venosos del cuello, si se palpan masas a ese nivel etc. En este paciente se puede ver una asimetría en la región torácica anterior y posterior, que involucra el hueco supraclavicular con marcado aumento de tamaño de dichas zonas, que habría que determinar la sensación al tacto y a la palpación (edema?). A nivel de la región supraclavicular izquierda se puede ver dilatación venosa, tanto sea en cuello, como también parecen adivinarse gruesos troncos vasculares de recorrido tortuoso proyectados sobre la clavícula. El antebrazo y la mano izquierdos me parecen de mayor calibre que sus opuestos.  

Es muy importante es examinar al paciente en decúbito horizontal y ver qué pasa con las venas a ese nivel habida cuenta de que la sintomatología empeora con el decúbito y de hecho tiene ortopnea. Interrogar de qué lado duerme es importante porque hay situaciones donde los pacientes adoptan un solo decúbito durante toda la noche y a veces tiende a acumularse más líquido intersticial de dicho lado por una razón sólo de edema de necesidad. Eso se potencia en situaciones de hipooncosis. En fin, creo que deberías estudiarlo, saber cómo es su estado cardiovascular, si tiene fallo de bomba, ver una Rx de tórax, y un estudio vascular de los vasos de cuello (Doppler por ejemplo), con exploración en diferentes posiciones.

Los ocho años de evolución son tranquilizadores en el sentido de pensar en compromiso neoplásico del sistema de vena cava superior. Aun así, he visto síndrome de VCS no totales y además crónicos, y como dato interesante, estos casos (vi dos), empeoran por la noche el edema y la ingurgitación vascular del cuello. Aprovecho para contar un caso que vi hace muchos años de un paciente de 70 años, fumador inveterado, que me consultó por eritrocianosis en cara y cuello, ingurgitación venosa que empeoraba por la noche. Cuando lo vi, inmediatamente hice diagnóstico de síndrome de VCS y le solicité una Rx de tórax de urgencia que me llegó en 20 minutos y donde se observaba un mediastino ensanchado (no demasiado), pero francamente patológico conlo cual “cerré el diagnóstico”, a pesar de que el paciente insistía que toda la vida había tenido eso (sólo que ahora “un poquito más pronunciado”). También me dijo que lo de la Rx también lo tenía desde toda la vida. Tampoco le creí hasta que me dijo que por ese motivo “se había salvado” a los 20 años de hacer el servicio militar obligatorio. Cuando me dijo esto último empecé a prestarle un poco más de atención así que le pedí que me trajese alguna radiografía antigua, de cualquier fecha. Me dijo que radiografías no tenía pero que sí tenía una abreugrafía de los 20 años. En mi país se usó durante muchísimos años esta suerte de fotorradioscopia pulmonar en la que se realizaban pequeñas radiografías de tórax en una película fotográfica de forma masiva, para el cribado a grandes grupos de poblaciones, principalmente en el estudio de la tuberculosis. Le dije que me la trajera inmediatamente. Así lo hizo y cuando la vi, la imagen del mediastino ancho (“en chimenea”), estaba ahí!!! Exactamente igual a la placa actual. Nunca supe que fue porque estoy hablando de la época pre ultrasonografía y por supuesto pre tomografía computada (alrededor de 1978). Al paciente lo seguí viendo por años por su EPOC y doy fe que siempre siguió con su ingurgitación yugular y murió varios años después de un ACV isquémico masivo. Podría haber sido una fibrosis mediastinal idiopática?,una enfermedad relacionada con IgG 4? Vaya Dios a saber.

Por otro lado, un edema tan importante de carácter cíclico debiera hacernos al menos sospechar en angioedema. No siempre el angioedema es simétrico, a ves puede presentarse como edema hemilabial por ejemplo. Este paciente toma IECA, así que debiera pensarse en relacionarlos con angioedema, creo que una prueba de suspensión de enalapril por 1 a 2 semanas ayudaría a descartar esa posibilidad o en el mejor de los casos, a confirmarla. Pero creo que en este caso, enfatizaría el estudio vascular de los vasos del cuello y por supuesto, imágenes de TC de tórax para comenzar a estudiarlo.

miércoles, 24 de julio de 2024

Paciente masculino de 73 años con fiebre recurrente y lesiones hepáticas.

Un hombre de 73 años ingresó en este hospital debido a fiebre recurrente.

El paciente se encontraba en su estado de salud habitual hasta 22 meses antes de la presentación actual, cuando presentó 2 días de fiebre, tos y fatiga. El paciente buscó evaluación en una clínica de atención primaria adscrita a otro hospital. Se administraron antibióticos orales empíricos para tratar neumonía. Durante el mes siguiente, la tos desapareció pero la fiebre reapareció de forma intermitente. El paciente regresó a la consulta de atención primaria.

La tomografía computarizada (TC) de tórax, abdomen y pelvis, realizada después de la administración de material de contraste intravenoso, mostró nódulos pulmonares sólidos dispersos, algunos hemangiomas hepáticos e hipodensidades hepáticas subcentimétricas biloblares ( Figura 1A ). Había esplenomegalia límite, el bazo medía 13,0 cm de longitud (rango de referencia, <13,2) y no había linfadenopatía.

 


FIGURA 1. Estudios de imagen.

Una imagen de TC del abdomen con contraste, obtenida 21 meses antes de la presentación actual (Panel A), muestra numerosas hipodensidades subcentimétricas dispersas (flechas) por todo el hígado. Una imagen de resonancia magnética saturada de grasa, potenciada en T1 y con contraste, obtenida 21 meses antes de la presentación actual (Panel B), muestra lesiones hepáticas nuevas (flecha discontinua) y agrandadas (flecha continua), con cierto realce periférico visible. Una imagen de TC del abdomen con contraste, obtenida 20 meses antes de la presentación actual (Panel C), muestra numerosas lesiones hepáticas. Una imagen de TC del abdomen con contraste, obtenida 18 meses antes de la presentación actual (Panel D), muestra nuevamente numerosas lesiones hepáticas; Posteriormente se realizó drenaje percutáneo de la lesión de mayor tamaño (flecha). Una imagen de TC con contraste, obtenida 1 mes antes de la presentación actual (Panel E), muestra un bazo agrandado con nuevas hipodensidades esplénicas (flecha). Una imagen de TC con contraste, obtenida al ingreso a este hospital (Panel F), muestra lesiones hepáticas nuevas y que aumentan de tamaño (flecha) y lesiones esplénicas.

Una semana después, la resonancia magnética (MRI) del abdomen ( Figura 1B ) reveló que las lesiones hepáticas, que parecían hiperintensas en las imágenes potenciadas en T2 con realce, habían aumentado en número y tamaño, midiendo hasta 2,4 cm de diámetro. Algunas lesiones sólo realzaban periféricamente, un hallazgo que sugería necrosis central.

Se realizaron una biopsia de médula ósea y una biopsia de hígado.

El examen patológico de una muestra de biopsia de médula ósea reveló médula ósea normocelular y raros granulomas no necrotizantes. El examen patológico de la muestra de biopsia hepática mostró histiocitosis portal prominente y granulomas no necrosantes portales y lobulillares ( Figura 2A ), con agregados neutrofílicos desprendidos; algunos de estos focos eran granulomas con anillos de fibrina ( Figura 2B ). La tinción especial para bacilos ácido-alcohol resistentes, la tinción con metenamina-plata de Grocott y la tinción de Brown-Hopps fueron negativas para los organismos. La tinción inmunohistoquímica para citomegalovirus, virus de Epstein-Barr y espiroquetas fue negativa. La tinción de Langerina para células de Langerhans fue negativa.

 


FIGURA 2. Muestras de biopsias de hígado y médula ósea.

La tinción con hematoxilina y eosina de una muestra de biopsia hepática, obtenida 21 meses antes de la presentación actual (Paneles A y B), muestra tractos portales expandidos por una proliferación de histiocitos epitelioides que están formando un granuloma no necrotizante (Panel A, círculo); Se ve un conducto biliar (Panel A, flecha), lo que indica la ubicación en un tracto porta. Un pequeño (micro)granuloma en los lóbulos del hígado (Panel B, círculo) muestra un anillo de fibrina (Panel B, flecha); este hallazgo se conoce como granuloma de anillos de fibrina. Una muestra de biopsia de médula ósea, obtenida 19 meses antes de la presentación actual (Panel C), muestra una proliferación y formación de granulomas similares (círculo) en la sección del coágulo.

 

Veinte meses antes de la presentación actual, el paciente buscó evaluación en el departamento de emergencias de este hospital debido a 2 días de fiebre intermitente, que a menudo se presentaba con escalofríos, sudores nocturnos y malestar abdominal.

Antes del inicio de esta enfermedad, el paciente no tenía antecedentes de fiebre recurrente ni infecciones bacterianas graves. Tenía hipertensión, hiperlipidemia y enfermedad de las arterias coronarias que lo habían llevado a una intervención coronaria percutánea de tres vasos 12 años antes de la presentación actual. También tenía antecedentes de hernia de hiato, enfermedad por reflujo gastroesofágico y pancreatitis por cálculos biliares que habían llevado a una colecistectomía 9 años antes. Los medicamentos incluían rosuvastatina, aspirina, sulfato ferroso y un multivitamínico. No tenía alergias a medicamentos conocidas.

El paciente vivía en una zona suburbana de Nueva Inglaterra con su esposa y sus gatos y pinzones. Era un veterano que había estado destinado en Guam, Tailandia y Japón, así como en Vietnam cinco décadas antes de la presentación actual. Había viajado a las regiones Suroeste y Sudeste de Estados Unidos 2 años antes de la actual presentación. El paciente estaba jubilado y había trabajado anteriormente en la industria de servicios alimentarios. No había fumado durante toda su vida y no consumía alcohol ni drogas ilícitas. Sus antecedentes familiares incluían púrpura trombocitopénica idiopática, psoriasis, granuloma anular y pancreatitis crónica en sus hermanos. Su hijo tenía iritis. No había antecedentes familiares de infecciones frecuentes o muertes en la primera infancia.

La temperatura temporal fue de 37,3°C, el pulso de 79 latidos por minuto, la presión arterial de 113/56 mm Hg, la frecuencia respiratoria de 20 respiraciones por minuto y la saturación de oxígeno de 99% mientras el paciente respiraba aire ambiente. Los pulmones estaban limpios a la auscultación. Presentaba leve dolor a la palpación en epigastrio, además de esplenomegalia. Había leucopenia y anemia. Los niveles de enzima convertidora de angiotensina, 1,3-β- d- glucano y galactomanano eran normales. Las pruebas de infección por Mycobacterium tuberculosis , virus de inmunodeficiencia humana, virus de Epstein-Barr, citomegalovirus y virus de la hepatitis B y C fueron negativas. Las pruebas de infección por Chlamydia psittaci y Coxiella burnetii también fueron negativas, al igual que las pruebas de brucelosis, bartonelosis, listeriosis, histoplasmosis, coccidioidomicosis, criptococosis, blastomicosis, malaria, babesiosis, toxoplasmosis, sífilis, enfermedad de Lyme, anaplasmosis y ehrlichiosis. Otros resultados de pruebas de laboratorio se muestran en la Tabla 1 .

 

TAB


LA 1. Datos de laboratorio.

La TC de tórax, abdomen y pelvis reveló aumentos progresivos en el número y tamaño de las lesiones hepáticas ( Figura 1C ), que medían hasta 3,0 cm de diámetro. También había esplenomegalia, midiendo el bazo 13,5 cm de longitud.

El examen patológico de una muestra de biopsia de médula ósea ( Figura 2C ) y de una muestra obtenida mediante aspiración del hígado con aguja fina mostró granulomas no necrotizantes como los observados en la biopsia hepática anterior. El examen citológico de las muestras y la citometría de flujo de sangre periférica fueron normales.

La ecocardiografía transtorácica (ETT) no mostró vegetaciones valvulares. Se inició tratamiento empírico con doxiciclina y el paciente fue dado de alta a su domicilio.

Durante los 19 meses siguientes, el paciente continuó teniendo fiebre intermitente, escalofríos y dolor epigástrico, lo que provocó ingresos adicionales en este hospital y en el otro. Durante el segundo ingreso a este hospital, 19 meses antes de este ingreso, se suspendió el tratamiento empírico con doxiciclina y se inició tratamiento empírico con prednisona, junto con trimetoprim-sulfametoxazol para profilaxis contra la neumonía por Pneumocystis jirovecii .

Durante el tercer ingreso, 18 meses antes de este ingreso, la TC de tórax, abdomen y pelvis reveló un empeoramiento de la esplenomegalia, con el bazo midiendo 14,2 cm de longitud y lesiones hepáticas que habían aumentado en tamaño y número. Se colocó un drenaje percutáneo en la lesión hepática más grande ( Figura 1D ), que medía 4,0 cm de diámetro.

Los cultivos de bacterias, micobacterias y hongos del líquido drenado no produjeron organismos; sin embargo, el cultivo de sangre mostró crecimiento de Klebsiella pneumoniae . El paciente se sometió a una esofagogastroduodenoscopia (EGD) y una colonoscopia, que revelaron gastritis, esofagitis y diverticulosis. Se suspendió el tratamiento con prednisona y trimetoprim-sulfametoxazol, se inició ceftriaxona intravenosa y se le dio el alta a su domicilio.

El cuarto y quinto ingreso del paciente ocurrieron en el otro hospital 17 meses y 16 meses antes de este ingreso, respectivamente. Durante el cuarto ingreso, se colocó otro drenaje percutáneo en una lesión hepática dominante y, según se informó, los cultivos no arrojaron crecimiento. El paciente recibió un tratamiento empírico con antibióticos de amplio espectro. Durante la quinta admisión, los cultivos tampoco mostraron crecimiento. El paciente recibió otro ciclo de antibióticos empíricos de amplio espectro y fue dado de alta a casa con instrucciones de reiniciar el tratamiento empírico con doxiciclina.

El sexto ingreso también ocurrió en el otro hospital, un mes antes de este ingreso. La TC del abdomen reveló numerosas lesiones hepáticas hipodensas nuevas y agrandadas con nuevas hipodensidades esplénicas subcentimétricas dispersas ( Figura 1E ).

Se realizó otra biopsia hepática, que reveló parénquima hepático con absceso, inflamación aguda y restos, y reacción histiocítica y estromal con agregados histiocíticos. La tinción de plata con metenamina de Grocott mostró pocas bacterias y en un cultivo se observó crecimiento de Escherichia coli ; no se detectaron bacilos acidorresistentes ni formas fúngicas.

Se suspendió el tratamiento con doxiciclina, se inició ceftriaxona intravenosa y el paciente fue dado de alta a su casa con instrucciones de comenzar a tomar ciprofloxacina. Durante el mes siguiente, la fiebre no disminuyó. El paciente regresó a este hospital para un séptimo ingreso.

La tomografía computarizada del tórax, abdomen y pelvis mostró nódulos pulmonares sólidos dispersos estables, nuevo edema pulmonar intersticial y aumento de la esplenomegalia; el bazo medía 15,0 cm de longitud. También hubo un aumento en el tamaño y número de las hipodensidades hepática y esplénica ( Figura 1F ).

El paciente se sometió a EGD, que mostró gastropatía por hipertensión portal. ETT no mostró vegetaciones. Se realizó aspiración de una lesión hepática y en un cultivo creció Enterococcus faecalis . Se inició tratamiento con amoxicilina.

Se realizó una prueba diagnóstica.

 

 

Diagnóstico diferencial

Este hombre de 73 años presentó una enfermedad de 22 meses que se caracterizaba por fiebre intermitente que había respondido mal a múltiples ciclos de antibióticos de amplio espectro, así como infecciones bacterianas invasivas recurrentes que habían requerido la administración prolongada de antibióticos para su resolución. El paciente también tenía linfopenia persistente, nivel elevado de fosfatasa alcalina, hipodensidades progresivas en el hígado y el bazo y múltiples nódulos pulmonares. La esplenomegalia había empeorado con el tiempo y se había desarrollado hipertensión portal. El examen histopatológico de la médula ósea y el tejido hepático reveló granulomas no necrotizantes. Presumiblemente, los nódulos pulmonares y esplénicos también indican inflamación granulomatosa. Al formular un diagnóstico diferencial, me centraré en los procesos patológicos indolentes que podrían conducir al desarrollo de granulomas no necrotizantes en múltiples órganos.


INFECCIONES

El diagnóstico diferencial de la enfermedad granulomatosa sistémica es amplio e incluye infecciones bacterianas, micobacterianas, fúngicas y parasitarias. Entre los ejemplos de infecciones bacterianas no micobacterianas se incluyen la brucelosis, la bartonelosis y la infección por C. burnetii ; el paciente se sometió a pruebas para cada una de estas infecciones y todas dieron negativo. También se le realizó una evaluación que no reveló infecciones fúngicas, incluidas la histoplasmosis, coccidioidomicosis, criptococosis y blastomicosis.

El paciente había vivido anteriormente tanto en Vietnam como en Tailandia. Este antecedente plantea la posibilidad de melioidosis, una enfermedad que es causada por la bacteria gramnegativa Burkholderia pseudomallei , que es endémica en países del sudeste asiático. 1,2 El organismo se encuentra en el suelo y el agua, y la transmisión se produce principalmente por inoculación a través de la piel y por inhalación de aerosol. Aunque se han descrito manifestaciones agudas de melioidosis en personas que viven en regiones donde la enfermedad es endémica 3-5 , incluido el personal militar durante la guerra de Vietnam 6,7 , la infección inicial puede ser asintomática o subclínica. Además, la melioidosis puede tener un largo período de latencia, recrudeciendo con manifestaciones graves de la enfermedad décadas después de la infección inicial. 8 Las lesiones de melioidosis pueden manifestarse de forma aguda como abscesos o de forma crónica como granulomas localizados o sistémicos. Aunque la melioidosis se ha descrito con mayor frecuencia en personas con enfermedades coexistentes (p. ej., consumo excesivo de alcohol, insuficiencia renal, inmunodepresión y diabetes avanzada), también se ha descrito en personas por lo demás inmunocompetentes. 9,10 Además, se ha descrito recrudecimiento de la enfermedad en personas mayores de 60 años. 8 Sin embargo, B. pseudomallei no es difícil de cultivar en cultivo, y múltiples muestras obtenidas de las lesiones granulomatosas de este paciente no produjeron crecimiento de este organismo.

En este paciente con enfermedad granulomatosa sistémica, también es importante considerar las enfermedades causadas por micobacterias, incluida M. tuberculosis , y micobacterias no tuberculosas. Sin embargo, no se observaron bacilos acidorresistentes en múltiples evaluaciones de tinciones acidorresistentes, un ensayo de liberación de interferón-γ para M. tuberculosis fue negativo y los cultivos micobacterianos repetidos no produjeron crecimiento.


SARCOIDOSIS

La presencia de granulomas no necrotizantes en múltiples órganos también sugiere la posibilidad de sarcoidosis. Aunque este paciente no tenía linfadenopatía hiliar ni opacidades reticulares compatibles con sarcoidosis en las imágenes de tórax, el espectro de características clínicas de la sarcoidosis es muy variable y puede incluir manifestaciones pulmonares y extrapulmonares, incluida la afectación hepática. 11 La sarcoidosis también puede estar asociada con diversas anomalías hematológicas, incluida la linfopenia, como se observó en este paciente. 11 Un nivel normal de enzima convertidora de angiotensina no descarta sarcoidosis, dada la poca sensibilidad y especificidad de esta prueba. Sin embargo, un diagnóstico de sarcoidosis no explicaría las infecciones bacterianas invasivas recurrentes de este paciente.


SÍNDROMES DE INMUNODEFICIENCIA

Además de la presencia de granulomas no necrotizantes en múltiples órganos, este paciente tuvo episodios recurrentes de infecciones bacterianas invasivas, algunas de las cuales requirieron ciclos prolongados de terapia antimicrobiana para su desaparición. Esto sugiere la posibilidad de una inmunodeficiencia subyacente. Una evaluación exhaustiva descartó causas secundarias de inmunodeficiencia, incluido el cáncer y la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana. Por lo tanto, una inmunodeficiencia primaria es una consideración importante.

Las inmunodeficiencias primarias se clasifican según el componente del sistema inmunológico que está principalmente alterado: ya sea inmunidad innata o adaptativa. 12 Las inmunodeficiencias primarias también incluyen síndromes asociados con autoinmunidad o desregulación inmune como característica predominante. 12 La edad de aparición de las inmunodeficiencias primarias depende de la gravedad de los defectos genéticos. En personas que tienen defectos genéticos graves, los síntomas se desarrollan en los primeros años de vida; en aquellos con defectos más leves o parciales, es posible que los síntomas no se desarrollen hasta la edad adulta. La susceptibilidad del paciente a patógenos específicos y la presencia de características clínicas asociadas pueden ofrecer pistas adicionales sobre defectos inmunológicos subyacentes.


AUTOANTICUERPOS ANTI-INTERFERÓN-Γ

Los autoanticuerpos anti-interferón-γ causan una inmunodeficiencia que aparece en la edad adulta y que puede ocurrir en personas mayores de 50 años. Las personas con autoanticuerpos anti-interferón-γ tienen una mayor susceptibilidad a infecciones diseminadas por organismos intracelulares, pero las micobacterias no tuberculosas son, con diferencia, el patógeno más común. 13 Además, se han descrito casos de autoanticuerpos anti-interferón-γ principalmente en personas de ascendencia asiática, 14 lo que hace que este sea un diagnóstico poco probable en este paciente.


ENFERMEDAD GRANULOMATOSA CRÓNICA

La enfermedad granulomatosa crónica podría explicar los abscesos hepáticos recurrentes de este paciente, además de los granulomas no caseificantes. Cualquier mutación patológica dentro de los seis genes que codifican las subunidades del sistema NADPH oxidasa puede conducir al desarrollo de enfermedad granulomatosa crónica, que se caracteriza por la interrupción de la producción de superóxido (es decir, "explosión respiratoria") en los fagocitos y el deterioro de la función de los fagocitos. 15,16 Además del desarrollo de granulomas no caseosos, las personas con enfermedad granulomatosa crónica tienen una mayor susceptibilidad a infecciones con organismos catalasa positivos (incluidas las especies de klebsiella). En personas que tienen expresión parcial de proteínas y producción residual de superóxido, los síntomas pueden desarrollarse en la edad adulta. Sin embargo, los informes de síntomas que aparecen por primera vez en pacientes después de la sexta década de la vida son raros, 17 lo que hace que la enfermedad granulomatosa crónica sea un diagnóstico poco probable en este paciente.


INMUNODEFICIENCIA COMÚN VARIABLE

La inmunodeficiencia común variable (IDCV) es la inmunodeficiencia primaria sintomática más prevalente en adultos y puede ocurrir a cualquier edad sin predominio del sexo. 18 Aunque la IDCV comprende un grupo heterogéneo de trastornos, una característica clave son los bajos niveles de inmunoglobulinas circulantes causados ​​por defectos en la diferenciación de las células B. 18 Los niveles bajos de inmunoglobulina se asocian principalmente con infecciones bacterianas sinopulmonares y gastrointestinales recurrentes, incluidas infecciones con bacterias encapsuladas. 18 La presentación clínica puede variar, pero puede incluir el desarrollo de granulomas no caseosos, citopenias autoinmunes, linfoproliferación y cánceres. 18 El nivel elevado de fosfatasa alcalina y el desarrollo de hipertensión portal en este paciente también apoyan el diagnóstico de IDCV, ya que algunos pacientes con IDCV tienen afectación hepática. 19,20 Una causa común de hipertensión portal no cirrótica en pacientes con IDCV es la hiperplasia nodular regenerativa (HNR). 19,20

Para evaluar la IDVC, mediría los niveles de inmunoglobulina sérica y la respuesta a los desafíos de la vacuna. También recomendaría una biopsia de hígado para evaluar la HNR.


Diagnóstico Presuntivo

Inmunodeficiencia común variable.

 

 

Pruebas de diagnóstico

La medición de los niveles séricos de inmunoglobulinas reveló hipogammaglobulinemia con un nivel bajo de IgG (419 mg por decilitro; rango de referencia, 614 a 1295) y un nivel bajo de IgM (30 mg por decilitro; rango de referencia, 53 a 334). ). El nivel de IgA era normal. La relación de cadenas ligeras libres en suero y los resultados de la electroforesis de proteínas séricas fueron normales. Las pruebas de anticuerpos funcionales revelaron un nivel protector de IgG contra el tétanos, pero un nivel protector inadecuado de IgG específica de serotipo contra Streptococcus pneumoniae (sólo 8 de 23 serotipos, o 35% de protección), a pesar de la vacunación con polisacárido neumocócico de 23 valencias. La respuesta inadecuada al desafío de la vacunación sugirió una falta de producción de anticuerpos funcionales. Se inició tratamiento con terapia sustitutiva de inmunoglobulinas mientras se realizaban pruebas adicionales.

El documento de consenso internacional para IDVC incluye los siguientes criterios diagnósticos: una de las manifestaciones clínicas características (infección, autoinmunidad o linfoproliferación); concentraciones séricas reducidas de IgG en combinación con niveles reducidos de IgA o IgM (o ambos); respuesta deficiente o nula a las vacunas; la ausencia de otra inmunodeficiencia definida; y una edad mayor a 4 años. 21,22 El siguiente paso en este caso fue descartar otras inmunodeficiencias definidas.

La enfermedad granulomatosa crónica autosómica y ligada al cromosoma X clásica se descartó con el uso de la prueba de dihidrorodamina, que mostró un estallido oxidativo de neutrófilos normal. El clásico síndrome de desregulación inmunitaria, poliendocrinopatía, enteropatía ligada al cromosoma X (IPEX) se descartó mediante pruebas de células T reguladoras. La prueba del receptor tipo peaje descartó la deficiencia del receptor tipo peaje. Se realizaron pruebas de la vía del interferón-γ y la interleucina-12 para evaluar ciertas causas de susceptibilidad mendeliana a la enfermedad micobacteriana. Esta prueba mostró una expresión normal del receptor 1 de interferón-γ (CD119) en monocitos, activación normal del transductor de señal fosforilado estimulado por interferón-γ y del activador de la transcripción 1 (pSTAT1) en monocitos, expresión normal de interleucina-12RB1 (CD212) en linfocitos y pSTAT4 normal inducido por interleucina-12. Las pruebas de autoanticuerpos anti-interferón-γ fueron negativas.

Las pruebas genéticas se realizaron inicialmente con un panel de 407 genes de inmunodeficiencia primaria. Esta prueba genética identificó tres variantes de significado desconocido: una variante en ATM , que está asociada con ataxia-telangiectasia autosómica recesiva; uno en FANCI , que se asocia con anemia de Fanconi autosómica recesiva; y uno en SEMA3E , que tiene una asociación preliminar con enfermedad renal crónica, convulsiones e hipotiroidismo. No se pensó que las variantes ATM y FANCI fueran relevantes en este caso debido tanto a los patrones de herencia de los genes como a la discrepancia entre el fenotipo clínico del paciente y las asociaciones de enfermedades informadas. Asimismo, con la variante SEMA3E , el paciente no presentaba las características clínicas asociadas. Se realizó la secuenciación del exoma completo pero no reveló ninguna variante patogénica.

La citometría de flujo mostró linfopenia con niveles muy bajos de células T CD3+ totales absolutas, células T CD4+ (77 células por microlitro), células T CD8+ y células B CD19+. Las pruebas de proliferación de linfocitos, que se realizaron para evaluar la función de las células T, fueron normales. La citometría de flujo avanzada mostró niveles bajos de células B de memoria y un nivel bajo de células B de memoria conmutadas (un hallazgo que se ha asociado con un mayor riesgo de autoinmunidad, esplenomegalia y enfermedad linfoproliferativa en pacientes con IDCV), así como un compartimento bajo de células T CD4 vírgenes.

Históricamente, los pacientes con IDCV se identificaban sobre la base del mayor riesgo de infecciones. 23 Sin embargo, existe un subgrupo de pacientes con complicaciones autoinmunes y linfoproliferativas adicionales, incluidas afecciones con afectación hepática, como la HNR. 24-26 Los pacientes con HNR a menudo presentan primero un nivel elevado de fosfatasa alcalina, con o sin cambios en los niveles de aspartato aminotransferasa y alanina aminotransferasa. Este hallazgo puede ir seguido del desarrollo de hipertensión portal, várices e ictericia. 27,28 La prueba preferida para el diagnóstico de HNR es la biopsia hepática.

Dada la presentación clínica de este paciente y los resultados de los exámenes de laboratorio, se realizó el diagnóstico clínico de IDVC. Se realizó una biopsia de hígado para evaluar la HNR.

 

Discusión patológica

En una biopsia hepática repetida, múltiples núcleos de aguja mostraron parénquima hepático con bordes nodulares ( Figura 3 ). No hubo inflamación patológicamente significativa ni granulomas. El parénquima tenía una apariencia nodular sutil. La nodularidad se destacó mediante tinción con reticulina para delinear las placas hepáticas y mostrar áreas de placas hepáticas atróficas adyacentes a áreas de placas modestamente engrosadas. Estos hallazgos fueron sutiles pero consistentes con la remodelación vascular en forma de HNR.

 


FIGURA 3. Muestra de una biopsia hepática repetida.

En la tinción con hematoxilina y eosina de portaobjetos de una muestra de biopsia con aguja gruesa (Paneles A y B), los bordes muestran jorobas (Panel A, líneas curvas) que son indicativos de una posible nodularidad. Está presente una zonación vaga de trabéculas hepáticas compactas (Panel B, líneas continuas), en comparación con trabéculas extendidas y anchas (Panel B, línea discontinua). La tinción con reticulina (Panel C) también muestra las trabéculas más estrechas (flechas sólidas) y las trabéculas más anchas (flechas discontinuas), resaltando la distinción entre estas diferentes áreas. Estos hallazgos son sutiles y, aunque no específicos, en el contexto de la presentación del paciente son consistentes con una remodelación vascular en forma de hiperplasia  nodular regenerativa.

 

 

Diagnóstico patológico

Inmunodeficiencia común variable con hiperplasia regenerativa nodular.

 

Discusión de la gestión

Este caso refleja la falta de certeza que implican los diagnósticos sindrómicos y la consiguiente falta de claridad pronóstica. La insuficiencia de inmunoglobulinas en un paciente con enfermedad granulomatosa multisistémica es compatible con la forma complicada de IDCV. La IDVC que se produce con un recuento de células T CD4 inferior a 200 células por microlitro se asocia con una combinación de defectos de células B y T y se ha denominado inmunodeficiencia combinada de aparición tardía.

En 1971, la Organización Mundial de la Salud codificó el término "inmunodeficiencia común variable". 29 Incluso entonces, la IDVC era reconocida como un trastorno predominantemente de células B, pero algunos pacientes tenían disfunción de células T y otros tenían cánceres linfoides. Ahora, más de 50 años después, las mutaciones genéticas que causan enfermedades se han asociado con la IDCV. En un estudio con pacientes con IDVC, se identificaron mutaciones de este tipo en el 31, el 36 y el 54 % de los pacientes de cohortes de Estados Unidos, Suecia e Irán, respectivamente. 30 Aunque las causas genéticas específicas difieren entre países, la identificación de genes subyacentes es sólo algo más probable en pacientes con IDCV complicada que en aquellos con enfermedad no complicada. La IDCV no complicada, que ocurre con falla de anticuerpos, bronquiectasias, esplenectomía o cánceres distintos del linfoma, se asocia con una supervivencia relativamente normal (si se proporciona tratamiento con terapia de reemplazo de inmunoglobulinas). En marcado contraste, la IDCV complicada, que puede caracterizarse por autoinmunidad, enfermedad gastrointestinal, enfermedad hepática, linfoma o enfermedad pulmonar grave, se asocia con una supervivencia notablemente más corta que la IDCV no complicada. 31 Complicaciones como la enfermedad pulmonar intersticial granulomatosa-linfocítica, la hiperplasia linfoide nodular del tracto gastrointestinal y los síntomas que se asemejan a la enfermedad inflamatoria intestinal del tracto gastrointestinal han sido difíciles de manejar. 32

Entre las complicaciones más insidiosas se encuentra la HNR, que se asocia con hipertensión portal y complicaciones granulomatosas. 28 La HNR ocurre en 5 a 10% de los pacientes con IDCV. La hipertensión portal resultante provoca hiperesplenismo, citopenias relacionadas con el secuestro esplénico, infecciones y secuelas como la ascitis. 27 Otras complicaciones relacionadas con la HNR progresiva en pacientes con IDCV incluyen hipertensión arterial pulmonar y síndrome hepatopulmonar. La HNR ha reaparecido en hígados trasplantados, un hallazgo consistente con la HNR impulsada principalmente por un proceso inmunológico del huésped. 33 Ahora está claro que la HNR ocurre en el contexto de muchas inmunodeficiencias, incluida la IDCV complicada (como se observó en este paciente), así como otras inmunodeficiencias combinadas, defectos de fagocitos como la enfermedad granulomatosa crónica y defectos STAT. 20

¿Qué hay detrás de la HNR y sus resultados adversos asociados? En comparación con la IDCV no complicada, la IDCV que ocurre con complicaciones inflamatorias se asocia con niveles elevados de ADN bacteriano circulante, CD14 soluble e interferón-γ circulante, todos los cuales aumentan la inflamación. 34 La inmunomodulación y la inmunosupresión se utilizan a menudo para controlar la IDCV complicada. Los recuentos de células B y T tienen un valor pronóstico (cuanto más bajo, peor), al igual que los niveles de ADN bacteriano en suero y la actividad del interferón-γ (cuanto más alta, peor).

La terapia de reemplazo de inmunoglobulinas intravenosas o subcutáneas se administra mensualmente con una concentración mínima objetivo de aproximadamente 900 mg por decilitro, pero puede haber variaciones individuales. Los niveles pueden verse afectados por enteropatía perdedora de proteínas, nefropatía y catabolismo. Los antibióticos profilácticos pueden ayudar a prevenir las bronquiectasias y la sinusitis.

En pacientes con IDVC, es sensato controlar los recuentos sanguíneos, la función hepática y renal, la concentración mínima de IgG y la función pulmonar anualmente o con mayor frecuencia. El seguimiento de la enfermedad hepática implica evaluaciones de esplenomegalia, recuento bajo de plaquetas y nivel elevado de fosfatasa alcalina, así como fibroexploración e imágenes. El seguimiento de la enfermedad pulmonar implica pruebas de función pulmonar y tomografía computarizada del tórax, que se realizan cada 3 a 4 años o según sea necesario. Es posible que sea necesario realizar una endoscopia superior e inferior para investigar la enfermedad intestinal. Se debe considerar la medición de la densidad ósea y la evaluación de otras consecuencias de la malabsorción. 32

La enfermedad pulmonar intersticial granulomatosa-linfocítica se trata con glucocorticoides, rituximab y un antimetabolito. 35 La enfermedad inflamatoria intestinal a menudo se trata con glucocorticoides y agentes biológicos (p. ej., inhibidores del factor de necrosis tumoral, vedolizumab, ustekinumab o posiblemente inhibidores de la Janus cinasa). 36 El tratamiento de la HNR incluye la administración de glucocorticoides para la afectación granulomatosa, así como el tratamiento de la hipertensión portal y la consideración del trasplante de células madre hematopoyéticas y trasplante de hígado. 20,37

 

Seguimiento

La condición del paciente mejoró inicialmente con la terapia de reemplazo de inmunoglobulinas. Continuó con fiebre intermitente y escalofríos; sin embargo, los episodios fueron mucho menos graves y recibió tratamiento ambulatorio con antibióticos orales. Se consideró el tratamiento con glucocorticoides y productos biológicos para apuntar a la HNR, pero se determinó que este enfoque era demasiado riesgoso en este paciente.

Dos años más tarde, se desarrollaron nuevas ascitis de pequeño volumen y, al año siguiente, recibió un diagnóstico de várices esofágicas. En el transcurso del año siguiente, se produjo una pérdida de peso progresiva y se desarrolló pancitopenia, pequeñas lesiones hepáticas y esplénicas multifocales, empeoramiento de la esplenomegalia y ascitis de gran volumen. Ingresó en este hospital luego de un bandeo de varices con melena, hipotensión y falla multiorgánica. Los objetivos de la atención cambiaron hacia la comodidad y el paciente murió en el hospital.

Diagnostico final

Inmunodeficiencia común variable.

 

FUENTE:

Case 20-2024: A 73-Year-Old Man with Recurrent Fever and Liver Lesions

Authors: Lakshmi Ganapathi, M.B., B.S. https://orcid.org/0000-0001-5055-0834, Rory L. Cochran, M.D., Ph.D., Gregory K. Robbins, M.D., Sara Barmettler, M.D., Steven M. Holland, M.D., and Emad I. Ababneh, M.D.Author Info & Affiliations

Published June 26, 2024

N Engl J Med 2024;390:2309-2319

VOL. 390 NO. 24

 

https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMcpc2309383

 

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