Una mujer de 58 años fue trasladada a este hospital
debido a un empeoramiento progresivo de la confusión y a cambios en la
resonancia magnética (MRI) de la cabeza.
La paciente se encontraba en su estado de salud
habitual hasta 16 meses antes de la presentación actual, cuando desarrolló
confusión y afasia expresiva y auditiva. Fue evaluada en otro hospital. Los
hallazgos de la angiografía por tomografía computarizada (TC) de cabeza y
cuello fueron normales. Según se informa, la resonancia magnética de la cabeza
mostró hiperintensidades de señal en el lóbulo temporal izquierdo en imágenes
de recuperación de inversión atenuada por líquido (FLAIR) ponderadas en T2. La
evaluación del líquido cefalorraquídeo (LCR) mostró niveles elevados de glucosa
y proteínas con un recuento celular normal; La prueba de ácido nucleico para el
ADN del virus del herpes simple fue negativa. Los paneles de autoanticuerpos
paraneoplásicos y de encefalopatía autoinmune en sangre y LCR no fueron
reveladores. Los resultados de la electroforesis de proteínas séricas fueron
normales. Las pruebas de detección de sífilis y anticuerpos antinucleares
fueron negativas. Un electroencefalograma (EEG) mostró enlentecimiento
generalizado, sin descargas epileptiformes. Se consideró diagnóstico de
encefalitis autoinmune y el tratamiento incluyó glucocorticoides intravenosos
durante 5 días, seguido de tratamiento con prednisona oral diaria. La afasia
expresiva se resolvió y la confusión disminuyó, pero la afasia auditiva
persistió.
La tomografía computarizada de tórax, abdomen y pelvis
reveló una masa de 5 cm de diámetro en la pelvis compuesta por grasa, tejido
blando y calcificaciones. Se realizó laparotomía y el examen patológico de la
muestra resecada reveló hallazgos compatibles con un teratoma quístico maduro.
El paciente fue dado de alta a su domicilio después de una hospitalización de 3
semanas, con un plan para reducir gradualmente la dosis de prednisona oral
después del alta.
Una semana después del alta del paciente del otro
hospital, después de que se redujo la dosis de prednisona, desarrolló malestar
y reapareció la confusión. Fue readmitida en el otro hospital. Según se
informa, la resonancia magnética de la cabeza mostró una disminución en las
hiperintensidades del lóbulo temporal izquierdo en relación con el estudio de
imágenes anterior. Se aumentó la dosis de prednisona, la confusión volvió a
disminuir y fue dada de alta. La dosis de glucocorticoides se redujo
gradualmente.
Seis meses antes de la presentación actual, volvió la
confusión y fue readmitida en el otro hospital. Se realizaron estudios de
imagen.
Según se informa, la resonancia magnética de la cabeza
mostró una progresión de las hiperintensidades de la señal en el lóbulo
temporal izquierdo en imágenes FLAIR potenciadas en T2.
Se consideró nuevamente un diagnóstico de encefalitis
autoinmune. Se reinició el tratamiento con glucocorticoides intravenosos, lo
que resultó en cierta reducción de la confusión, y fue dada de alta a casa con
instrucciones de continuar el tratamiento con prednisona oral, con un plan para
volver a reducir gradualmente la dosis.
Tres meses antes de la presentación actual, volvió la
confusión. La paciente fue nuevamente ingresada en el otro hospital y se
repitieron los estudios de imagen.
Según se informa, la resonancia magnética de la cabeza
mostró una progresión de las hiperintensidades en el lóbulo temporal izquierdo
y nuevas hiperintensidades de señal en los lóbulos temporal derecho y occipital
izquierdo.
Se inició tratamiento con glucocorticoides intravenosos,
trimetoprima-sulfametoxazol, inmunoglobulina intravenosa y rituximab, y fue
dada de alta a un centro de enfermería especializada, con un plan de infusiones
semanales de rituximab durante 5 semanas y un ciclo gradual de terapia diaria
con prednisona oral de 6 semanas. La confusión se resolvió y no volvió a
aparecer.
Tres semanas antes de la presentación actual, una
resonancia magnética de la cabeza, que se realizó para evaluar la respuesta a
los medicamentos inmunosupresores, supuestamente mostró hiperintensidad en
ambos lóbulos temporales, con extensión a las caras anteriores de los lóbulos
parietales, en T2 ponderado. Imágenes de FLAIR. Estaba presente una mejora que
involucraba las regiones subinsulares, junto con una difusión restringida en
las cortezas insulares. La tomografía por emisión de positrones (PET): TC de la
base del cráneo hasta la mitad de los muslos no mostró anomalías.
Dos semanas antes de la presentación actual, la
paciente fue evaluada por su neurólogo en la clínica, quien recomendó el
ingreso al hospital para recibir tratamiento adicional debido al empeoramiento
progresivo de los hallazgos en las imágenes de la cabeza. Una semana antes de
la presentación actual, fue ingresada en el otro hospital. El tratamiento
incluyó inmunoglobulina intravenosa diaria durante 5 días y micofenolato de
mofetilo. Al tercer día de hospitalización, se cayó y se golpeó la frente
mientras caminaba hacia el baño. Al sexto día de hospitalización, fue
trasladada a este hospital para potencialmente someterse a una biopsia
cerebral.
Al llegar a este hospital, la paciente refirió dolor
en la frente donde se había golpeado la cabeza durante la caída. Otros
antecedentes médicos incluían diabetes mellitus tipo 2, hipertensión, pérdida
auditiva neurosensorial (que había sido diagnosticada cuando tenía 45 años) y
depresión. Los resultados de una colonoscopia de detección de rutina que se
había realizado 4 años antes de la presentación actual habían sido normales.
Además del micofenolato de mofetilo y trimetoprim-sulfametoxazol, los
medicamentos incluían ácido ascórbico, colecalciferol, glipizida, óxido de
magnesio, metoprolol, omeprazol, sertralina y tiamina. El tratamiento con
metformina se había suspendido en el otro hospital porque el nivel de lactato
en sangre había sido de 12,4 mmol por litro (112 mg por decilitro; rango de
referencia, 0,5 a 2,0 mmol por litro [4,5 a 18 mg por decilitro]) en el momento
de la presentación. No se conocían alergias a medicamentos. Había trabajado en
el sector sanitario hasta la aparición de síntomas neurológicos 16 meses antes.
Antes de ser dada de alta en el centro de enfermería especializada, vivía sola.
Ella fue una no fumadora de toda la vida y no bebía alcohol ni consumía drogas
ilícitas. Su madre había tenido diabetes y había fallecido a causa de una
enfermedad cardíaca a los 59 años de edad; había usado audífonos. Su padre
había muerto a causa de una enfermedad cardíaca a los 78 años. Sus dos hermanos
tenían diabetes y pérdida de audición en ambos oídos.
En el examen, la temperatura temporal era de 36,6°C,
la presión arterial de 154/90 mm Hg, el pulso de 76 latidos por minuto, la
frecuencia respiratoria de 18 respiraciones por minuto y la saturación de
oxígeno de 98% mientras el paciente respiraba aire ambiente. La altura era de
157,5 cm, el peso de 34 kg y el índice de masa corporal de 13,7. Había
equimosis y una laceración en curación en el lado derecho de la frente. La paciente
tenía afasia receptiva, lo que limitaba gravemente su capacidad para comprender
el habla oral, pero podía comprender preguntas escritas o mecanografiadas.
Estaba alerta, interactiva y orientada a la persona, el lugar y el tiempo. Su
discurso era fluido, sin errores parafásicos. Pudo seguir órdenes simples y
complejas sin dificultad. La concentración y la atención estaban intactas. No
se observaron anomalías que afectaran a los nervios craneales, con excepción de
anisocoria; la pupila izquierda medía 5 mm de diámetro y la pupila derecha
medía 3 mm de diámetro. Ambas pupilas reaccionaban a la luz. La masa muscular
disminuyó, pero el tono y la fuerza muscular fueron normales. Las pruebas de
sensibilidad, reflejos tendinosos profundos y función cerebelosa mostraron
resultados normales.
Los niveles sanguíneos de electrolitos, glucosa,
alanina aminotransferasa, aspartato aminotransferasa y bilirrubina total fueron
normales, al igual que los resultados de las pruebas de función renal. El nivel
de lactato en sangre fue de 2,6 mmol por litro. El hemograma completo con
recuento diferencial fue normal, excepto el nivel de hemoglobina (11,3 g por
decilitro; rango de referencia, 12,0 a 16,0).
Se realizaron pruebas diagnósticas.
Diagnóstico diferencial
Esta mujer de 58 años presentó inicialmente confusión
y afasia expresiva y auditiva y se encontró que tenía hiperintensidades de
señal en el lóbulo temporal izquierdo en la resonancia magnética de la cabeza,
niveles elevados de glucosa y proteínas en el LCR. , enlentecimiento difuso en
el EEG y un teratoma en la TC pélvica. Se realizó un diagnóstico de presunción
de encefalitis autoinmune, por lo que recibió glucocorticoides y se le realizó
extirpación del teratoma.
La encefalitis paraneoplásica (autoinmune) puede
desarrollarse en pacientes con teratomas, aunque este paciente era mayor que la
mayoría de los pacientes con encefalitis autoinmune asociada a teratoma. 1,2 Su
confusión y afasia expresiva inicialmente disminuyeron con el tratamiento con
glucocorticoides; sin embargo, en el transcurso de los siguientes 16 meses, la
confusión recurrió y las hiperintensidades en las imágenes FLAIR ponderadas en
T2 de la resonancia magnética de la cabeza progresaron y se volvieron
multifocales, a pesar de los ciclos repetidos de tratamiento con
glucocorticoides y el aumento del tratamiento, que incluyó inmunoglobulina
intravenosa y rituximab. Cuando se tratan lo suficiente, los pacientes con
encefalitis autoinmune no suelen tener un curso de la enfermedad con altibajos.
Mi primer paso para evaluar la presentación actual de este paciente es revisar
el diagnóstico inicial de encefalitis autoinmune.
ENCEFALITIS AUTOINMUNE
Para establecer un diagnóstico de posible encefalitis
autoinmune, un paciente debe cumplir las siguientes condiciones: déficit
subagudo de la memoria de trabajo, alteración del estado mental o síntomas
psiquiátricos; nuevos hallazgos focales en el sistema nervioso central (SNC),
nuevas convulsiones inexplicables, pleocitosis del LCR o anomalías en la
resonancia magnética de la cabeza que sugieren encefalitis (p. ej.,
hiperintensidades en uno o ambos lóbulos temporales o en áreas multifocales en
imágenes FLAIR potenciadas en T2) ; y se deben descartar otras causas. 3 Aunque
esta paciente tenía un estado mental alterado y hallazgos de resonancia
magnética que sugerían encefalitis, varias características de su presentación
serían atípicas de encefalitis autoinmune. Tanto la desaceleración generalizada
(en lugar de focal) en el EEG como la afasia auditiva persistente serían
inesperadas en un paciente con encefalitis autoinmune. Además, el número de
hiperintensidades identificadas en la resonancia magnética de la cabeza de esta
paciente sería inusual para esta afección, a menos que tuviera encefalitis del
receptor del ácido γ-aminobutírico tipo A (GABA A ), 4,5 que típicamente se
caracteriza por múltiples lesiones corticales y lesiones cerebrales
subcorticales, pero también por convulsiones intratables, que ella no tenía. Lo
más importante es que es esencial descartar otras posibles causas de sus
síntomas porque el diagnóstico erróneo de encefalitis autoinmune se asocia con
daños al paciente, incluidos retrasos en el diagnóstico y tratamiento del
verdadero problema médico y complicaciones por efectos adversos de terapias
inmunosupresoras innecesarias. 6,7
INFECCIÓN
Varias infecciones que afectan al SNC se asocian
característicamente con hiperintensidades en las imágenes FLAIR potenciadas en
T2 de la resonancia magnética de la cabeza. La encefalitis por herpes simple
suele afectar los lóbulos temporales, pero con frecuencia es fulminante. La
infección por el virus del Nilo Occidental afecta con mayor frecuencia a estructuras
más profundas, como los ganglios basales y el tálamo, pero estas regiones no se
vieron afectadas en este paciente. La toxoplasmosis suele asociarse con
lesiones multifocales, pero las lesiones suelen realzar en anillo. El curso
clínico de 16 meses de este paciente fue demasiado lento para ser explicado por
estas infecciones. Además, el recuento normal de glóbulos blancos en el LCR y
la ausencia de fiebre en este huésped presuntamente inmunocompetente hacen que
estas infecciones sean poco probables.
Además de las hiperintensidades en las imágenes FLAIR
potenciadas en T2, la difusión restringida en las ínsulas que se observó en las
imágenes potenciadas en difusión lleva a considerar la enfermedad esporádica de
Creutzfeldt-Jakob, una enfermedad priónica que puede causar confusión y afasia
como parte de una enfermedad rápidamente. forma progresiva de demencia. Sin
embargo, la evolución temporal y los hallazgos del EEG en este paciente serían
atípicos de la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob esporádica, que por lo general
evoluciona durante semanas a meses y se asocia con complejos trifásicos
periódicos en el EEG.
CÁNCER
La inflamación relacionada con la encefalitis
autoinmunitaria, en particular del sistema límbico, puede provocar
hiperintensidades en los lóbulos temporales mediales en las imágenes FLAIR
potenciadas en T2. Los gliomas infiltrantes de bajo grado también pueden
afectar esta área del cerebro y son una consideración importante en este
paciente, ya que pueden no mejorar en las primeras etapas de la enfermedad. Sin
embargo, las lesiones de esta paciente en la resonancia magnética de la cabeza
progresaron con el tiempo en un patrón multifocal; por el contrario, se
esperaría que la progresión se produjera mediante diseminación contigua en un
paciente con glioma. El linfoma del SNC puede responder al tratamiento con
glucocorticoides y puede ser multifocal. Sin embargo, el linfoma del SNC suele
realzarse con contraste. Las lesiones de esta paciente no mejoraron hasta el
final de su presentación; Se observó una mejora en la resonancia magnética de
la cabeza que se obtuvo 3 semanas antes de la presentación actual, pero no en
ninguna de las imágenes anteriores obtenidas durante su enfermedad de 16 meses.
STROKE MULTIFOCALES
Los accidentes cerebrovasculares podrían explicar los
síntomas neurológicos y las hiperintensidades del paciente en la resonancia
magnética de la cabeza. Sin embargo, habrían tenido que ocurrir múltiples
accidentes cerebrovasculares en diferentes territorios vasculares para explicar
los hallazgos de la resonancia magnética. Las embolias cardiogénicas debidas a
fibrilación auricular o hipercoagulabilidad pueden provocar accidentes
cerebrovasculares en diferentes territorios vasculares, al igual que el
síndrome de anticuerpos antifosfolípidos, la vasculitis y la arteriopatía
cerebral autosómica dominante con infartos subcorticales y leucoencefalopatía
(CADASIL). CADASIL es de particular interés, dado que las lesiones de este
paciente aparecieron por primera vez en el lóbulo temporal. Sin embargo, sus
síntomas no cambiaron y fueron repetitivos con el tiempo y, según se informa,
disminuyeron con el tratamiento con glucocorticoides, hallazgos que serían
inusuales en accidentes cerebrovasculares. Además, las lesiones causadas por
accidentes cerebrovasculares isquémicos agudos se reflejarían en la difusión
restringida en la resonancia magnética, que no estuvo presente en las
resonancias magnéticas de esta paciente hasta el final de su curso clínico.
TRASTORNO DESMIELINIZANTE E INFLAMATORIO
Las lesiones del paciente en la resonancia magnética
de la cabeza no estaban en lugares que serían típicos de la enfermedad
desmielinizante y en su mayoría no realzaban, lo que sería inesperado. La
leucoencefalopatía multifocal progresiva es una enfermedad desmielinizante que
involucra lesiones que típicamente no realzan; sin embargo, es causada por la
reactivación del virus JC en huéspedes inmunodeprimidos y no se sabía que este
paciente estuviera inmunodeprimido. La neurosarcoidosis es otro posible
diagnóstico en esta paciente, especialmente dada la disminución de sus síntomas
después del tratamiento con glucocorticoides. Sin embargo, las lesiones en la
resonancia magnética de la cabeza en su mayoría no realzaban y el recuento de
glóbulos blancos en el LCR era normal, lo cual no es compatible con
neurosarcoidosis.
EXPOSICIÓN TÓXICA O TRASTORNO METABÓLICO
Las personas con exposiciones tóxicas o trastornos
metabólicos pueden tener presentaciones similares a las de este paciente. Sin
embargo, es poco probable que se trate de una causa tóxica en esta paciente,
debido a que tuvo episodios repetidos, un curso progresivo y no se conocen
exposiciones. Además, la asimetría de las lesiones de este paciente en la
resonancia magnética de la cabeza y la falta de afectación de estructuras más
profundas, como los ganglios basales, argumenta en contra de causas tóxicas y
metabólicas.
TRASTORNO GENÉTICO
Varios aspectos de la presentación de esta paciente
sugieren la posibilidad de un trastorno genético heredado de la madre,
específicamente un trastorno mitocondrial. La madre de la paciente había muerto
relativamente temprano, a los 59 años de edad. La paciente, su madre y sus
hermanos padecían diabetes y pérdida auditiva. El IMC de la paciente era bajo y
tenía una masa muscular disminuida, lo que sugiere una enfermedad crónica.
Tenía anisocoria, que, junto con la pérdida auditiva, podría implicar la
afectación de múltiples nervios craneales 8 y podría ser compatible con un
trastorno mitocondrial. El nivel de lactato en sangre del paciente en el otro
hospital estaba notablemente elevado, 12,4 mmol por litro. Los niveles elevados
de lactato no son infrecuentes después de la aparición de convulsiones, pero no
se mencionó actividad tónico-clónica en este paciente. El nivel de lactato
permaneció ligeramente elevado, en 2,6 mmol por litro, en el momento del
traslado a este hospital, lo que puede indicar la presencia de un trastorno
mitocondrial.
¿Pueden los trastornos mitocondriales imitar la
encefalitis autoinmune? Se ha informado que los pacientes con trastornos
mitocondriales tienen presentaciones que reflejan la enfermedad
neuroinmunológica, y algunos de esos pacientes incluso tuvieron una buena
respuesta inicial al tratamiento con glucocorticoides. 9 Las características
clave que pueden ayudar a distinguir a los pacientes con trastornos
mitocondriales de aquellos con enfermedades autoinmunes incluyen la ausencia de
pleocitosis en el LCR, un nivel elevado de lactato en el LCR y un curso
recidivante que empeora progresivamente. No se nos proporcionó el nivel de
lactato en el LCR de esta paciente, pero el nivel en sangre estaba elevado y
sus otras características podrían sugerir un trastorno mitocondrial.
Diabetes y sordera heredadas de la madre
Dados los sorprendentes antecedentes familiares del
paciente, busqué un trastorno genético heredado de la madre que pudiera
provocar discapacidad auditiva y diabetes. Aprendí que la diabetes y la sordera
hereditarias de la madre (MIDD) 10-12 surgen de una variante patogénica en el
ADN mitocondrial. La diabetes asociada a MIDD suele aparecer en la quinta
década de la vida, pero no siempre está presente en el momento del diagnóstico
de MIDD. MIDD puede causar arritmia e insuficiencia cardíaca congestiva, lo
cual es intrigante, dado que la madre de este paciente murió de una enfermedad
cardíaca no especificada. MIDD también puede causar malabsorción y debilidad
muscular, lo que podría explicar el bajo IMC y la disminución de la masa
muscular de este paciente. Los cambios informados en las imágenes de la cabeza
en pacientes con MIDD 13 incluyen atrofia cerebelosa, que no se observó en esta
paciente. MIDD no explicaría los hallazgos de este paciente de
hiperintensidades en las imágenes FLAIR ponderadas en T2, realce o difusión
restringida en la resonancia magnética de la cabeza.
Encefalomiopatía mitocondrial, acidosis láctica y
episodios similares a un accidente cerebrovascular
MELAS (encefalomiopatía mitocondrial, acidosis láctica
y episodios similares a accidentes cerebrovasculares) es una enfermedad
mitocondrial que se asocia con hiperintensidades en las imágenes ponderadas en
T2 de la cabeza. 14-16 El paciente tenía confusión y atrofia muscular
(encefalomiopatía), acidosis láctica y afasia expresiva, que es una
manifestación neurológica común del accidente cerebrovascular. Las lesiones que
se identifican en la resonancia magnética de la cabeza en pacientes con MELAS
pueden afectar múltiples territorios arteriales, pueden migrar con el tiempo y
comúnmente involucran las porciones posteriores del cerebro. Estas lesiones
pueden estar asociadas con hiperintensidad en las imágenes potenciadas en T2,
realce y difusión restringida debido al brillo de T2 (un fenómeno en el que las
lesiones que aparecen en las imágenes potenciadas en T2 también se observan en
las imágenes potenciadas en difusión). Todas estas características encajan con
la presentación de este paciente. Los pacientes con MELAS también pueden sufrir
convulsiones, pérdida de audición y diabetes. Sin embargo, MELAS es más
evidente en la edad adulta temprana; se diagnostica a los 40 años en el 90% de
los pacientes. Esta paciente tenía pérdida auditiva neurosensorial que le fue
diagnosticada cuando tenía 45 años de edad, pero el resto de sus síntomas
neurológicos no comenzaron hasta la mitad de su sexta década de vida.
¿Existen variantes patogénicas compartidas entre MIDD
y MELAS? Los pacientes con una variante patogénica de alanina a guanina en la
posición 3243 del ADN mitocondrial en MT-TL1 , el gen que codifica el ARN de
transferencia Leu, comúnmente presentan MELAS. 10 Los pacientes con esta
variante pueden tener una amplia gama de síntomas, incluidas anomalías
neurológicas, cardíacas, endocrinas, gastrointestinales y psiquiátricas, además
de otros síndromes mitocondriales, como el MIDD, que también está asociado con
esta variante. 8,17
La explicación más probable para la presentación de
este paciente es una enfermedad mitocondrial asociada con características que
son consistentes con un cuadro mixto de MELAS y MIDD debido a la variante
patogénica m.3243A→G en MT-TL1 .Para confirmar este diagnóstico, realizaría una
biopsia muscular para buscar fibras rojas irregulares, que son rasgos
característicos de la enfermedad mitocondrial, y pruebas genéticas para
identificar variantes patogénicas en el ADN mitocondrial del paciente.
Diagnóstico Presuntivo
"Enfermedad mitocondrial por la variante patogénica
m.3243A→G en MT-TL1".
Estudios de imagen
Al ingresar a este hospital se realizó una resonancia
magnética de la cabeza, realizada con el uso de un escáner de 3 Teslas después
de la administración de material de contraste intravenoso, y una espectroscopia
de resonancia magnética. La resonancia magnética de la cabeza reveló un realce
subcortical anormal que empeoraba progresivamente en las ínsulas ( Figura 1B ),
el lóbulo temporal anterior izquierdo, la circunvolución recta posterior
izquierda ( Figura 1B ), la circunvolución subcallosa izquierda y la
circunvolución cingulada izquierda. Las hiperintensidades de la señal en las
ínsulas en las imágenes FLAIR ponderadas en T2 habían disminuido desde la
resonancia magnética anterior en el otro hospital, mientras que las
hiperintensidades de la señal en los lóbulos temporales parecían no haber
cambiado ( Figura 1A ). Se observaron nuevas hiperintensidades de señal a lo
largo de la cara medial del lóbulo frontal anterior izquierdo y en la
circunvolución del cíngulo anterior izquierdo en imágenes FLAIR potenciadas en
T2. No se observó ninguna difusión restringida anormal, señal de
susceptibilidad anormal o anomalía focal en los mapas de perfusión de contraste
de susceptibilidad dinámica dentro de las lesiones parenquimatosas descritas.
FIGURA 1
Resonancia magnética de cabeza y espectroscopia de
resonancia magnética al ingreso.
Una imagen axial de recuperación de inversión atenuada
por líquido ponderada en T2 (Panel A) muestra la presencia de anomalías de
señal hiperintensas en ambos lóbulos temporales. Una imagen axial potenciada en
T1 con contraste (Panel B) muestra la presencia de un realce subcortical
anormal en la ínsula y en la circunvolución recta posterior izquierda
(flechas). La espectroscopia de resonancia magnética dirigida a las
hiperintensidades de la señal en el lóbulo temporal izquierdo (vóxel indicado
por el cuadro azul en el Panel C) se realizó con el uso de una técnica de vóxel
único con un tiempo de eco prolongado (270 ms) (Panel D). Esta técnica muestra
la presencia de un doblete positivo a 1,3 ppm, que es compatible con un pico de
lactato (Panel D, flecha). La espectroscopia de resonancia magnética dirigida
al parénquima cerebral central y los ventrículos laterales se realizó con el
uso de una técnica multivóxel con un tiempo de eco corto (30 ms) (Panel F); la
cuadrícula de espectroscopia (cuadrícula verde), el volumen de interés (cuadro
blanco) y un pequeño vóxel objetivo (cuadrícula azul) se muestran en el Panel
E. Esta técnica también muestra una marcada elevación en el nivel de lactato,
con un doblete positivo a 1,3 ppm. (Panel F, flecha), en el vóxel elegido en el
esplenio anterior y la aurícula ventricular derecha adyacente. Cho denota
colina, Cr creatina y NAA N-acetilaspartato.
El equipo de pacientes hospitalizados solicitó
espectroscopia de resonancia magnética para una mayor caracterización
metabólica de las anomalías de la señal parenquimatosa. La espectroscopia de
resonancia magnética se realizó con el uso de una técnica multivóxel con
tiempos de eco cortos (30 ms) para apuntar al parénquima cerebral central y al
sistema ventricular ( Figura 1E y 1F ). Se utilizó una técnica de vóxel único
con tiempos de eco prolongados (270 ms) para abordar las anomalías en el lóbulo
temporal izquierdo ( Figura 1C y 1D ). Se presentó una leve elevación en la
proporción de colina a creatina; éste es un hallazgo inespecífico que puede
observarse en muchas enfermedades y probablemente refleja un ligero aumento del
recambio de la membrana celular. Estuvieron presentes picos de lactato
prominentes dentro de las áreas de anomalías de la señal parenquimatosa (
Figura 1D ) y en los ventrículos laterales ( Figura 1F ). Los niveles elevados
de lactato en el parénquima cerebral y en el sistema ventricular sugieren la
posibilidad de un trastorno metabólico subyacente, particularmente un trastorno
mitocondrial. No se observaron anomalías adicionales en los espectros
adquiridos.
Discusión patológica
Se realizó una biopsia abierta del cuádriceps derecho.
La tinción con hematoxilina y eosina de secciones congeladas de la muestra de
músculo mostró una variación leve en el tamaño y la forma de las miofibras, con
fibras esporádicas levemente atróficas y sin evidencia de necrosis, fibras en
regeneración o infiltrados inflamatorios distintos ( Figura 2A ). Los miocitos
dispersos mostraron un citoplasma grueso, focalmente irregular en el área
subsarcolémica ( Figura 2B ). En la tinción con tricrómico de Gomori, se
encontró que estas fibras contenían material irregular que se teñía de rojo y
tenía una apariencia agrietada, características que eran consistentes con
fibras rojas irregulares ( Figura 2C ). Un análisis histoquímico enzimático
para la actividad NADH-tetrazolio reductasa reveló la presencia ocasional de
las llamadas fibras azules irregulares (no se muestran). Un ensayo combinado
para la detección de la actividad de la citocromo c oxidasa (COX) y la
succinato deshidrogenasa mostró la presencia de fibras azules dispersas con
deficiencia de COX; En el compartimento subsarcolemal de algunas fibras hubo
una mayor actividad enzimática, que refleja un mayor número de mitocondrias (
Figura 2D ).
FIGURA 2. Muestras de biopsia muscular.
La tinción con hematoxilina y eosina de la muestra de
biopsia muscular (Panel A) muestra una variación leve en el tamaño y la forma
de las miofibras, fibras esporádicas levemente atróficas y no hay evidencia de
necrosis, fibras en regeneración o infiltrados inflamatorios distintivos. A
mayor aumento (Panel B), los miocitos dispersos muestran un citoplasma grueso,
focalmente irregular en el área subsarcolémica (flecha). En la tinción con
tricrómico de Gomori (Panel C), se encuentra que estas fibras contienen material
irregular que se tiñe de rojo y tiene una apariencia agrietada, características
que son consistentes con fibras rojas irregulares (flecha). La tinción
combinada de citocromo c oxidasa y succinato deshidrogenasa (Panel D) muestra
fibras dispersas con deficiencia de citocromo c oxidasa azul , algunas de las
cuales tienen una mayor tinción subsarcolémica (flechas) que refleja un mayor
número de mitocondrias. Las exploraciones con microscopía electrónica de
transmisión (Paneles E y F) muestran miocitos intactos y degenerados con
grandes agregados distintos de mitocondrias pleomórficas subsarcolémicas (Panel
E). Numerosas mitocondrias contienen núcleos ópticamente más ligeros (Panel E,
flecha), y muchas mitocondrias están agrandadas y contienen crestas con configuraciones
anormales, incluidas pilas paralelas (no mostradas) y disposiciones circulares
concéntricas (Panel F, flecha).
La microscopía electrónica de transmisión reveló
miocitos intactos y degenerados con grandes agregados distintos de mitocondrias
pleomórficas subsarcolémicas ( Figura 2E y 2F ). Numerosas mitocondrias
contenían núcleos ópticamente más ligeros, y muchas estaban agrandadas y contenían
crestas con configuraciones anormales, incluidas pilas paralelas y
disposiciones circulares concéntricas.
En conjunto, los hallazgos de fibras rojas y azules
irregulares, fibras deficientes en COX y mitocondrias ultraestructuralmente
anormales son consistentes con un diagnóstico de citopatía mitocondrial. 18,19
Aunque estas características son características de los trastornos
mitocondriales, no son un diagnóstico independiente; Los déficits
mitocondriales en el músculo esquelético se pueden observar en otras
circunstancias, como el envejecimiento normal y otras afecciones, incluidas las
miopatías relacionadas con la edad. 18 La presentación clínica del paciente que
se asoció con estos resultados histológicos justificó un estudio diagnóstico
adicional para trastornos mitocondriales primarios.
Diagnóstico patológico
Citopatía mitocondrial.
Prueba genética
Sobre la base de dos características fenotípicas del
probando y de los miembros de la familia materna (pérdida de audición y diabetes),
se sospechó fuertemente de una variante patógena del ADN mitocondrial. En la
mayoría de los casos no se requiere tejido de músculo esquelético para hacer el
diagnóstico, 20 pero debido a que este paciente ya se había sometido a una
biopsia muscular, se envió una muestra de tejido de la biopsia para
secuenciación diagnóstica y análisis del genoma mitocondrial y para un panel de
pruebas nucleares genes codificados asociados a enfermedades mitocondriales.
Como se esperaba, la variante patogénica conocida m.3243A→G estaba presente en
aproximadamente el 76 % de los alelos secuenciados, lo que indica un 76 % de
heteroplasmia.
Discusión de la gestión
La paciente fue dada de alta de este hospital a un
centro de rehabilitación para pacientes agudos y posteriormente a un centro de
enfermería especializada. Los medicamentos que estaba recibiendo en el momento
del alta incluían suplementos y cofactores para las vías bioquímicas
mitocondriales, así como suplementos de arginina oral para la prevención
secundaria del accidente cerebrovascular, una estrategia de manejo común
respaldada por el consenso de expertos. 21,22 Se plantea la hipótesis de que la
arginina previene o mejora los episodios similares a un accidente
cerebrovascular asociados con la variante patogénica m.3243A→G en pacientes con
MELAS al servir como sustrato para la generación de óxido nítrico, una molécula
de señalización que se sabe que induce vasodilatación por unión a guanilil
ciclasa. Algunos investigadores han postulado que los pacientes con MELAS
podrían tener una deficiencia local de óxido nítrico que resulta en disfunción
vasomotora cerebral 23,24 ; sin embargo, el uso de arginina en pacientes con
MELAS no está aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos y sigue
siendo un tema de estudio en curso. 25
Se realizó una resonancia magnética repetida de la
cabeza aproximadamente 1 año después del alta. Las lesiones que se habían
observado en las imágenes FLAIR potenciadas en T2 eran estables, no se observó
ninguna señal anormal en las imágenes potenciadas en difusión y hubo una
resolución completa del realce del contraste. En una visita de seguimiento
virtual en la clínica de trastornos mitocondriales de este hospital, un examen
neurológico que incluía una evaluación del estado mental no mostró cambios con
respecto al examen anterior.
En una visita de seguimiento posterior,
aproximadamente 2 años después del alta, se observaron anorexia y pérdida de
peso, y la paciente y el personal del equipo de atención informaron que la
paciente había estado teniendo anorexia y diarrea asociadas con la terapia con
arginina oral. Se suspendió el tratamiento con arginina. Los miembros del
personal también informaron elevaciones persistentes en el nivel de hemoglobina
glucosilada y en los niveles de glucosa en sangre en el lugar de atención, a
pesar de recibir múltiples medicamentos. La cognición del paciente se mantuvo
estable pero pobre. Durante el año siguiente, la anorexia y la pérdida de peso
progresaron. La paciente fue hospitalizada después de sufrir una convulsión en
su centro residencial. Fue trasladada a cuidados paliativos y murió poco
después.
Diagnostico final
MIDD (diabetes y sordera hereditarias de la madre) y
MELAS (encefalopatía mitocondrial, acidosis láctica y episodios similares a
accidentes cerebrovasculares) asociados con la variante patogénica m.3243A→G.
Traducido de:
Case 12-2024: A 58-Year-Old Woman with Confusion,
Aphasia, and Abnormal Head Imaging
Authors: Jenny J. Linnoila, M.D., Ph.D., Otto
Rapalino, M.D., Melissa A. Walker, M.D., Ph.D., and Maria Martinez-Lage,
M.D.Author Info & Affiliations
Published April 17, 2024
N Engl J Med 2024;390:1421-1430
https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMcpc2312732
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