Una mujer de 57 años con melanoma cutáneo en estadio
IIIC resecado ingresó en este hospital debido a fiebre.
La paciente se encontraba en su estado de salud
habitual hasta 4 meses antes del actual ingreso, cuando desarrolló un sangrado
a partir de una lesión en el lado derecho del cuero cabelludo. Luego de la
evaluación por parte de su médico de atención primaria, fue remitida a una
clínica quirúrgica en otro hospital; El examen de una muestra de biopsia de
piel reveló melanoma ulcerado con márgenes positivos. El paciente fue remitido
a la clínica de oncología de este hospital.
Tres meses antes del ingreso actual, se realizó una
escisión local amplia de la lesión del cuero cabelludo y una disección de los
ganglios linfáticos del cuello; El examen de las muestras reveló melanoma
metastásico en 2 de 26 ganglios linfáticos. Se realizó un diagnóstico de
melanoma en estadio IIIC. El perfil molecular identificó la mutación BRAF V600E
y se planificó iniciar el tratamiento con terapia adyuvante una vez que el paciente
se hubiera recuperado completamente de la cirugía.
Un mes antes del ingreso actual, el paciente fue
evaluado en la clínica de oncología para iniciar el tratamiento con una
combinación de dabrafenib (un inhibidor de BRAF) y trametinib (un inhibidor de
MEK) como terapia dirigida para el melanoma. Se sentía bien y la herida
quirúrgica había sanado. Los resultados de las pruebas de laboratorio se
muestran en la Tabla 1 . Se inició tratamiento con dabrafenib y trametinib.
Tabla 1. Datos de laboratorio.
Un día después del inicio del tratamiento con
dabrafenib y trametinib, desarrolló fiebre y náuseas. Se suspendió
temporalmente el tratamiento con dabrafenib y trametinib y se inició
tratamiento con paracetamol e ibuprofeno. La fiebre y las náuseas
desaparecieron al cabo de 1 día y se suspendió el tratamiento con paracetamol e
ibuprofeno. Una vez que el paciente estuvo 1 día sin recurrencia de fiebre tras
la suspensión de la medicación antipirética, se reanudó el tratamiento con
dabrafenib y trametinib.
Dos semanas antes del ingreso actual, la fiebre volvió
a aparecer. El paciente fue evaluado en el otro hospital. Los niveles
sanguíneos de alanina aminotransferasa (ALT), aspartato aminotransferasa (AST),
bilirrubina y fosfatasa alcalina fueron normales, al igual que el hemograma
completo y los resultados de las pruebas de función renal. Se suspendió
nuevamente el tratamiento con dabrafenib y trametinib y se inició tratamiento
con paracetamol e ibuprofeno. La fiebre y las náuseas desaparecieron al cabo de
1 día y se suspendió el tratamiento con paracetamol e ibuprofeno. Una vez que
el paciente estuvo 1 día sin recurrencia de fiebre tras suspender la medicación
antipirética, se reanudó de nuevo el tratamiento con dabrafenib y trametinib.
Cuatro días antes del ingreso actual, volvió a tener
fiebre. El paciente fue nuevamente evaluado en el otro hospital. Los resultados
de las pruebas hepáticas y de función renal volvieron a ser normales, al igual
que el hemograma completo. Se suspendió nuevamente el tratamiento con
dabrafenib y trametinib y se inició tratamiento con paracetamol e ibuprofeno.
La fiebre diaria persistió durante 4 días y se recomendó al paciente que
acudiera al servicio de urgencias de este hospital para su evaluación.
En la evaluación, el paciente refirió fatiga que había
comenzado 1 mes antes y había aumentado gradualmente en intensidad, así como
aturdimiento al levantarse desde una posición sentada. También refirió vómitos
intermitentes, heces blandas y dolor en el cuadrante superior derecho que
aumentaba después de comer, pero sin diarrea ni disuria. Tenía tos seca sin
dificultad para respirar.
Otros antecedentes médicos incluían síndrome del túnel
carpiano que había sido tratado con cirugía de liberación del túnel carpiano.
El paciente no tenía alergias a medicamentos conocidas. Trabajó como enfermera
y vivía con su marido y sus dos hijos adultos en una región costera de Nueva
Inglaterra. No bebía alcohol, fumaba cigarrillos ni consumía drogas ilícitas.
Su padre tenía hipertiroidismo; su madre tenía hipertensión, diabetes mellitus
y enfermedad cerebrovascular.
La temperatura temporal fue de 40,2°C, la presión
arterial de 85/53 mm Hg, el pulso de 108 latidos por minuto y la saturación de
oxígeno de 94% mientras el paciente respiraba aire ambiente. Estaba sudorosa y
parecía enferma. Las mucosas estaban húmedas y no había lesiones en la
orofaringe. Los ruidos cardíacos eran regulares, sin soplos y los pulmones
estaban limpios a la auscultación. Había una leve sensibilidad en el cuadrante
superior derecho. No hubo erupción.
El recuento de glóbulos blancos fue de 5.190 por
microlitro (rango de referencia, 4.500 a 11.000); El 20% de las células eran
bandas (rango de referencia, 0 a 10) y el 10% eran metamielocitos (valor de
referencia, 0). El recuento de plaquetas fue de 87.000 por microlitro (rango de
referencia, 150.000 a 400.000). El nivel de creatinina en sangre fue de 2,73 mg
por decilitro (241 μmol por litro; rango de referencia, 0,60 a 1,50 mg por
decilitro [53 a 133 μmol por litro]), AST 190 U por litro (rango de referencia,
9 a 32), ALT 62 U por litro (rango de referencia, 7 a 33), y fosfatasa alcalina
173 U por litro (rango de referencia, 30 a 100). Las pruebas de hisopo
nasofaríngeo para adenovirus, rinovirus y enterovirus humanos, virus de la
influenza tipos A y B, virus de la parainfluenza tipos 1 a 4, virus
respiratorio sincitial y síndrome respiratorio agudo severo coronavirus 2
(SARS-CoV-2) fueron negativos. Se obtuvo una muestra de sangre para cultivo.
Otros resultados de pruebas de laboratorio se muestran en la Tabla 1 . Se
obtuvieron estudios de imagen.
La ecografía del cuadrante superior derecho ( Figura
1A y 1B ) reveló colelitiasis sin evidencia de colecistitis o dilatación de los
conductos biliares. La tomografía computarizada (TC) de tórax, abdomen y pelvis
( Figuras 1C a 1F ), realizada sin la administración de material de contraste
intravenoso, reveló hallazgos sugestivos de esteatosis hepática, edema
pulmonar, pequeños derrames pleurales bilaterales, atelectasia lineal
subsegmentaria y bilateral. nódulos pulmonares que eran similares en apariencia
a los observados en la TC de estadificación realizada 1 mes antes.
Figura 1. Estudios de Imagen del Abdomen, Pelvis y
Tórax.
Las imágenes ecográficas del cuadrante superior
derecho (Paneles A y B) muestran un foco ecogénico móvil que indica
colelitiasis (flecha) sin engrosamiento de la pared de la vesícula biliar ni
líquido pericolecístico. El colédoco tiene un calibre normal y mide 3 mm. Una
imagen de TC del abdomen y la pelvis (Panel C), obtenida sin la administración
de material de contraste intravenoso, muestra una hipoatenuación difusa del
hígado, con un nivel de atenuación medio de 36 unidades Hounsfield (HU) (en
comparación con el bazo, que tiene un nivel de atenuación de 46 HU), hallazgo
que sugiere esteatosis hepática (círculo blanco en el lado izquierdo). Las
imágenes de TC del tórax (Paneles D, E y F), obtenidas sin la administración de
material de contraste intravenoso, muestran un engrosamiento liso del tabique
interlobulillar tanto en el ápice como en las bases pulmonares (flechas),
pequeños derrames pleurales bilaterales (asteriscos), y engrosamiento de la
pared bronquial (puntas de flecha), hallazgos que sugieren edema pulmonar.
Le administraron líquidos por vía intravenosa y la
presión arterial mejoró; Se inició tratamiento empírico con vancomicina,
cefepima, metronidazol y azitromicina. La paciente fue ingresada en el
hospital.
El segundo día de hospitalización, la fiebre y las
náuseas desaparecieron. No hubo vómitos ni deposiciones blandas. Sin embargo,
el dolor en el cuadrante superior derecho había empeorado. Al tercer día de
hospitalización, los hemocultivos no mostraron crecimiento y se suspendió el
tratamiento con vancomicina, cefepima, metronidazol y azitromicina. El paciente
permaneció afebril. El quinto día de hospitalización, el nivel sanguíneo de AST
era de 407 U por litro, ALT de 138 U por litro y de fosfatasa alcalina de 510 U
por litro. Otros resultados de pruebas de laboratorio se muestran en la Tabla 1
.
Se realizó una prueba diagnóstica.
Diagnóstico diferencial
El paciente había comenzado recientemente la terapia
adyuvante con una combinación de inhibidores de BRAF-MEK para el melanoma
resecado en estadio IIIC. Su tratamiento inicial se complicó por dos episodios
de fiebre que se resolvieron rápidamente después de una breve interrupción del
tratamiento con inhibidores de BRAF-MEK. El ingreso actual se caracteriza por
una enfermedad aguda con fiebre alta que persistió durante 4 días después de la
interrupción del tratamiento con inhibidores de BRAF-MEK. También tenía
hipotensión, lesión renal aguda y lesión hepática aguda.
En este caso, definir un síndrome clínico y
desarrollar un diagnóstico diferencial es un desafío porque el paciente
presentó numerosas anomalías que involucran múltiples sistemas orgánicos. El
desafío consiste en seleccionar los problemas clínicos que sean más pertinentes
para la causa de la enfermedad subyacente, en lugar de las anomalías que sean
consecuencias de la enfermedad subyacente o hallazgos incidentales. Si el
problema clínico seleccionado es demasiado inespecífico (p. ej., fatiga), el
diagnóstico diferencial se vuelve inmanejable. Por otro lado, si el síndrome
seleccionado es demasiado específico, existe el riesgo de centrarse demasiado
estrechamente y pasar por alto la enfermedad subyacente. Para este paciente, me
centraré en el síndrome clínico de fiebre.
En muchos pacientes que presentan fiebre, se puede
identificar rápidamente una causa infecciosa sobre la base de un conjunto de
síntomas de localización y hallazgos en las pruebas de diagnóstico (p. ej.,
presencia de tos y opacidades pulmonares). Además, un organismo puede ser
identificado rápidamente mediante pruebas microbiológicas, completando la
evaluación diagnóstica. Sin embargo, en este paciente, ningún hallazgo de
diagnóstico por imágenes ni estudios microbiológicos indicó una causa
infecciosa específica de la fiebre. Por lo tanto, abordaré su caso
sistemáticamente considerando la evolución temporal de las fiebres, el sistema
inmunológico del huésped, el medio ambiente y las exposiciones, y los hallazgos
diagnósticos clave.
EVOLUCIÓN TEMPORAL DE LAS FIEBRES
Al evaluar la evolución temporal de la fiebre, tengo
en cuenta la gravedad (es decir, la temperatura máxima), la duración y el ritmo
de la enfermedad. En este paciente, se desarrolló fiebre 4 semanas antes del
ingreso actual y 1 día después de comenzar con los inhibidores de BRAF-MEK para
el tratamiento del melanoma. 1 Se sabe que estas terapias causan pirexia
relacionada con el tratamiento. 2,3 Este paciente tuvo tres episodios febriles
discretos después de iniciar el tratamiento con inhibidores de BRAF-MEK, el
último de los cuales persistió y progresó a pesar de la interrupción de estas
terapias. Una pregunta clave fue si el tercer episodio febril que condujo a la
hospitalización era parte de un síndrome que había durado 4 semanas y era
consistente con la pirexia relacionada con el tratamiento con inhibidores de
BRAF-MEK o si era una enfermedad aguda separada de los episodios anteriorres.
Cuando la paciente acudió inicialmente al departamento de urgencias, estaba
febril, hipotensa y, en general, parecía enferma; fue tratada por una supuesta
infección bacteriana grave (para la cual se administraron reanimación con
líquidos y terapia con antibióticos de amplio espectro), ya que esa era la
posibilidad más peligrosa para su vida.
SISTEMA INMUNOLÓGICO DEL HUÉSPED
Al evaluar el sistema inmunológico del huésped, evalúo
las causas adquiridas y heredadas de inmunosupresión, incluidos los
medicamentos inmunosupresores, las infecciones virales y las enfermedades
hepáticas y renales, todas las cuales tienen efectos sistémicos que pueden
alterar el sistema inmunológico. También considero cambios inmunológicos
locales relacionados con alteraciones anatómicas, cirugías previas,
radioterapia previa y presencia de implantes o prótesis. Esta paciente no había
sido tratado con quimioterapia inmunosupresora; sin embargo, estaba recibiendo
terapia inmunomoduladora para el melanoma, y estos agentes pueden alterar la
respuesta inmune huésped-patógeno y causar inflamación tisular aberrante.
MEDIO AMBIENTE Y EXPOSICIONES
Al considerar el entorno del paciente y los factores
de riesgo epidemiológicos, me baso en gran medida en la anamnesis. Pregunto
sobre habitación, ocupación, viajes, alimentación y dieta, uso de medicamentos,
exposición sexual y proximidad a vectores animales y ambientales. También
considero posibles exposiciones adquiridas en la comunidad y permanezco atento
a los brotes y epidemias actuales en la comunidad, para los cuales las
autoridades de salud pública brindan un excelente recurso. 4 Esta paciente es
enfermera, lo que la pone en riesgo de sufrir exposiciones en el ámbito de la
atención médica, incluidas lesiones por pinchazos con agujas e infecciones
respiratorias como la tuberculosis. Vive en una región costera de Nueva
Inglaterra, lo que la pone en riesgo de contraer enfermedades transmitidas por
garrapatas y mosquitos en la temporada adecuada.
HALLAZGOS DIAGNÓSTICOS CLAVE
¿Qué otros hallazgos clave de examen y diagnóstico
pueden ayudar a refinar el síndrome clínico de fiebre en este paciente?
Inicialmente presentó dolor abdominal, lesión hepática, trombocitopenia,
resultados anormales en las pruebas de coagulación, lesión renal aguda y un
nivel elevado de creatina quinasa. Varias de estas anomalías no disminuyeron
después de la administración de reanimación con líquidos y terapia con
antibióticos de amplio espectro. Tenía un empeoramiento del dolor en el
cuadrante superior derecho, leucopenia y elevación progresiva de los niveles de
ALT, AST y bilirrubina. Por tanto, el diagnóstico diferencial debe incluir
condiciones que expliquen la lesión hepática aguda del paciente en el contexto
de 4 semanas de fiebre intermitente, priorizando enfermedades que también
puedan causar leucopenia.
LESIÓN HEPÁTICA AGUDA, FIEBRE Y LEUCOPENIA
Las causas potencialmente mortales de lesión hepática
aguda y fiebre, como colecistitis, colangitis, apendicitis, absceso hepático y
perihepatitis (síndrome de Fitz-Hugh-Curtis), se descartaron en el momento del
ingreso, dados los hallazgos relativamente normales en la ecografía. y TC. La
lesión hepática, la fiebre y la leucopenia pueden acompañar a las infecciones
virales agudas, incluidas las causadas por el SARS-CoV-2, el virus de la
inmunodeficiencia humana, el virus del herpes simple, el virus de la varicela-zoster,
el virus de Epstein-Barr y el citomegalovirus, así como la hepatitis viral
entre otros. Muchas de estas infecciones pueden descartarse mediante pruebas
serológicas o de ácido nucleico. Las infecciones transmitidas por vectores
también pueden producir un síndrome de fiebre, leucopenia y niveles elevados de
ALT y AST, incluyendo la enfermedad de Lyme, anaplasmosis, ehrlichiosis,
enfermedad por rickettsias, infección por el virus del Nilo Occidental y la
infección por el virus de Powassan, todas las cuales son causadas por
organismos que están presentes en Nueva Inglaterra. Este paciente carecía de
los antecedentes de viaje o exposición necesarios a otros tipos de infecciones
por arbovirus, como las causadas por el virus Zika, el virus del dengue y el
virus chikungunya.
Es importante considerar la duración de la fiebre. Las
fiebres que persisten durante varias semanas sugieren la posibilidad de
endocarditis infecciosa subaguda, que puede estar asociada con enfermedad
embólica y activación inmune y debe evaluarse con varias series de hemocultivos
antes de la administración de antibióticos, como se hizo en este caso. La
fiebre crónica con lesión hepática también puede asociarse con infecciones como
Mycobacterium tuberculosis , micobacterias no tuberculosas, brucelosis y
micosis endémicas. La mayoría de estas infecciones también pueden causar
leucopenia, ya sea por supresión de la médula ósea o por infiltración directa
de la médula ósea. La ocupación de esta paciente como trabajadora de la salud
la pone en riesgo de contraer tuberculosis, aunque informó que las pruebas
previas de tuberculosis latente fueron negativas.
Las causas no infecciosas de lesión hepática que en
ocasiones también pueden causar fiebre incluyen lesión hepática inducida por
fármacos, sarcoidosis, síndrome de Budd-Chiari y algunas enfermedades
autoinmunitarias. Entre todos los diagnósticos posibles, la lesión hepática
inducida por fármacos fue la consideración más importante en este paciente,
dado el patrón mixto colestásico y hepatocelular de la lesión hepática. El
paciente no informó el uso de drogas recreativas o hierbas medicinales, por lo
que los culpables más probables fueron los inhibidores BRAF-MEK dabrafenib y
trametinib.
Las pruebas de investigación adicionales que se recomendaron
en este momento incluyeron el examen de un frotis de sangre periférica y
pruebas serológicas y de ácido nucleico para detectar infecciones virales
agudas, infecciones transmitidas por vectores e infecciones atípicas, como las
mencionadas anteriormente. Aunque se consideró que la lesión hepática inducida
por fármacos era el diagnóstico más probable en este paciente, se realizó una
biopsia hepática el día 5 del hospital, dada la continua incertidumbre
diagnóstica y la presencia de niveles crecientes de ALT y AST.
Diagnóstico presuntivo:
Efectos tóxicos relacionados con los inhibidores de
BRAF-MEK.
Discusión patológica
El examen de una muestra de biopsia central del hígado
( Figura 2 ) reveló parénquima hepático regenerativo con numerosos granulomas
epitelioides no necrotizantes, bien formados, que afectaban los tractos
portales y los lóbulos. También estaba presente una inflamación mixta parcheada
asociada que era predominantemente mononuclear, con células plasmáticas,
neutrófilos ocasionales y eosinófilos raros. No se observó ninguna lesión
epitelial biliar histológicamente significativa. El parénquima lobulillar
estaba marcado por numerosos hepatocitos apoptóticos. La tinción de la muestra
de biopsia para bacilos acidorresistentes fue negativa y la tinción con
metenamina plata de Grocott-Gomori y la tinción con ácido periódico-Schiff no
mostraron organismos fúngicos. La tinción inmunohistoquímica fue negativa para
cuerpos de inclusión de citomegalovirus y virus del herpes simple. La
hibridación in situ para el ARN codificado por el virus de Epstein-Barr también
fue negativa. La inmunotinción con espiroquetas fue negativa y no se
identificaron bacterias en la tinción de Gram del tejido hepático.
Figura 2. Muestras de biopsia del hígado.
La tinción con hematoxilina y eosina de una muestra de
biopsia central (Panel A) muestra granulomas epitelioides no necrotizantes bien
formados que afectan el parénquima lobulillar (Panel B) y los tractos portales,
sin lesión biliar acompañante histológicamente significativa (Panel C). El
parénquima lobular muestra numerosos hepatocitos apoptóticos (Panel B,
círculo). La tinción para organismos ácido-alcohol resistentes (Panel D) es
negativa, al igual que la tinción con metenamina plata de Grocott-Gomori para
organismos fúngicos (Panel E). La hibridación in situ para el ARN codificado
por el virus de Epstein-Barr (Panel F) también es negativa; el recuadro muestra
un control positivo.
El diagnóstico diferencial de los granulomas
epitelioides bien formados que afectan al parénquima hepático es amplio y
abarca procesos infecciosos y no infecciosos. En este paciente, se descartaron
varias infecciones mediante examen histológico. Dada la ausencia de evidencia
que respalde un diagnóstico alternativo como infección o sarcoidosis, la causa
más probable del síndrome de este paciente es la lesión hepática inducida por
fármacos resultante del tratamiento con inhibidores de BRAF-MEK (dabrafenib y
trametinib).
Diagnóstico patológico
Efectos tóxicos relacionados con los inhibidores de
BRAF-MEK.
Discusión de la gestión
Después de la biopsia hepática del paciente, la fiebre
desapareció y los niveles elevados de ALT y AST disminuyeron rápidamente. Se
pensó que la sarcoidosis era un diagnóstico poco probable según la respuesta
clínica a la interrupción del tratamiento con dabrafenib y trametinib. Un
frotis de sangre periférica mostró granulocitos inmaduros y ausencia de parásitos.
Los estudios de enfermedades infecciosas, incluidas las evaluaciones de ADN de
anaplasma y ehrlichia y de los virus de la hepatitis A, B y C, fueron
negativos. Los hallazgos de la biopsia hepática, junto con la resolución de la
fiebre y la lesión hepática después de la interrupción de dabrafenib y
trametinib, confirmaron el diagnóstico de efectos tóxicos relacionados con el
inhibidor BRAF-MEK.
BRAF es una proteína quinasa que desempeña un papel en
la activación de la vía de señalización de la proteína quinasa activada por
mitógenos (MAPK), que regula la proliferación y supervivencia celular. 5 Las
mutaciones activadoras de BRAF V600 son mutaciones adquiridas que ocurren en
aproximadamente el 50% de los pacientes con melanomas cutáneos 6 y dan como
resultado la activación y la oncogénesis de MEK y ERK. 7 La combinación de
inhibidores de BRAF e inhibidores de MEK ha mejorado sustancialmente los
resultados en pacientes con melanoma con mutación BRAF , y se ha demostrado que
este tratamiento es eficaz tanto en la enfermedad avanzada como en el entorno
adyuvante. 8-11 La combinación del inhibidor de BRAF dabrafenib y el inhibidor
de MEK trametinib ha sido aprobada por la Administración de Alimentos y
Medicamentos para el tratamiento adyuvante del melanoma que alberga la mutación
BRAF V600 en pacientes con afectación de los ganglios linfáticos. 12
EFECTOS TÓXICOS COMUNES ASOCIADOS CON LOS INHIBIDORES
BRAF-MEK
Al igual que con otros inhibidores selectivos de la
quinasa, los inhibidores de BRAF-MEK se asocian con efectos adversos distintos
y predecibles que pueden provocar la interrupción o discontinuación del
tratamiento o una disminución de la eficacia. Casi todos los pacientes que
fueron tratados con inhibidores de BRAF-MEK en los primeros ensayos tuvieron
algún grado de efectos tóxicos relacionados con el fármaco, y del 45 al 55 % de
los pacientes tuvieron eventos adversos que llevaron a interrupciones o
modificaciones de la dosis 13 y del 13 al 15 % de los pacientes, suspender
permanentemente el tratamiento debido a eventos adversos. 14-16 Los eventos
adversos más comunes que se informaron con la terapia combinada de dabrafenib y
trametinib fueron fiebre, escalofríos, elevaciones en los niveles de ALT y AST,
fatiga, diarrea, hipertensión y vómitos. La fiebre provocó la interrupción de
la dosis en aproximadamente el 30% de los pacientes, la reducción de la dosis
en aproximadamente el 14% de los pacientes y la interrupción del tratamiento en
el 2 al 3% de los pacientes. La mediana de tiempo hasta la aparición del primer
episodio de pirexia fue de 4 semanas, 14 y la mitad de los pacientes tuvieron
episodios de pirexia recurrentes. 17-19
MANEJO DEL SÍNDROME DE PIREXIA DURANTE LA TERAPIA CON
INHIBIDORES DE BRAF-MEK
Para los pacientes que reciben terapia dirigida con
inhibidores de BRAF-MEK, el manejo rápido de la pirexia relacionada con el
tratamiento es importante para permitir que los pacientes continúen recibiendo
la terapia dirigida y mejorar sus resultados. No existe una guía estandarizada
para la definición y el manejo de la pirexia relacionada con el tratamiento en
pacientes tratados con terapia combinada de dabrafenib y trametinib.
En nuestra práctica, los pacientes y sus cuidadores
reciben educación oral y escrita sobre los posibles efectos secundarios de los
inhibidores de BRAF-MEK y la pirexia relacionada con el tratamiento. Es
importante que los pacientes sepan que deben suspender la terapia con
inhibidores de BRAF-MEK y comunicarse con su equipo de tratamiento si comienzan
a tener fiebre, ya que la continuación de la terapia con inhibidores de
BRAF-MEK durante un episodio de pirexia relacionada con el tratamiento puede
resultar en más complicaciones.
En los ensayos clínicos, el síndrome de pirexia se
define por una fiebre con una temperatura de 38°C o más. Múltiples ensayos han
demostrado que la interrupción temporal de dabrafenib y trametinib es más
eficaz para controlar la pirexia que la interrupción de dabrafenib solo.
8,20,21 Se recomienda el tratamiento con medicamentos antipiréticos, incluidos
paracetamol e ibuprofeno. El tratamiento tanto con dabrafenib como con
trametinib se puede reiniciar con las dosis anteriores 24 horas después de la
resolución de la fiebre sin medicamentos antipiréticos, como se hizo en este
caso.
Los episodios recurrentes del síndrome de pirexia no
complicado deben tratarse de manera similar, interrumpiendo temporalmente
dabrafenib y trametinib e iniciando el tratamiento con medicamentos
antipiréticos. Es importante realizar una evaluación clínica y pruebas de
laboratorio, incluido el hemograma completo y pruebas de anomalías hepáticas y
de función renal, para evaluar posibles complicaciones asociadas. Es importante
señalar que el tratamiento con dabrafenib y trametinib se puede reiniciar con
las dosis anteriores 24 horas después de la resolución de la fiebre sin
medicamentos antipiréticos si no hay complicaciones adicionales. A veces se
recomienda el tratamiento con glucocorticoides si el síndrome de pirexia no
desaparece después de 48 horas. 18 El tratamiento profiláctico con
glucocorticoides se ha utilizado en pacientes con episodios recurrentes
frecuentes de síndrome de pirexia no complicado, aunque los datos son
limitados. 21
El síndrome de pirexia grave (complicado) se define
como un síndrome de pirexia que resulta en hospitalización o que se complica
con otras afecciones evaluadas como grado 2 o superior en gravedad según los
Criterios de terminología común para eventos adversos del Instituto Nacional
del Cáncer. Estas condiciones pueden incluir disfunción hepática o renal,
hipotensión, deshidratación o vómitos. Para los pacientes con síndrome de
pirexia grave (complicado), se recomienda una evaluación clínica para detectar
causas infecciosas de fiebre, además de suspender temporalmente tanto
dabrafenib como trametinib. Una vez descartadas las causas infecciosas de la
fiebre, se recomienda reiniciar el tratamiento con dabrafenib y trametinib en
dosis reducidas al menos 24 a 48 horas después de la resolución de la fatiga, la
debilidad y las náuseas sin medicamentos antipiréticos. No se recomienda la
administración intermitente de la terapia con inhibidores de BRAF-MEK porque se
ha demostrado que disminuye la eficacia de la terapia. Se debe considerar la
interrupción permanente del tratamiento con inhibidores de BRAF-MEK en
pacientes con episodios recurrentes de síndrome de pirexia (ya sea no
complicado o grave [complicado]) a pesar de la interrupción, reducción de la
dosis o tratamiento con glucocorticoides.
Este paciente tenía síndrome de pirexia grave
(complicado). Se discutieron con ella las opciones para un mayor tratamiento
del melanoma en estadio IIIC, incluida la terapia adyuvante con un inhibidor
del punto de control inmunológico (ICI), la reanudación de la terapia adyuvante
dirigida con reducción de la dosis una vez que haya logrado la resolución
completa de los efectos tóxicos relacionados con el fármaco o la vigilancia
activa. La paciente decidió optar por no recibir más terapia dirigida.
Planeamos continuar con la terapia adyuvante con ICI con el fármaco de
inmunoterapia anti-muerte programada 1 (anti-PD-1) pembrolizumab una vez que la
lesión renal y hepática se haya resuelto por completo. Debido al dolor
abdominal persistente, se realizó esofagogastroduodenoscopia, que reveló mucosa
eritematosa en el antro, pequeñas úlceras lineales en el fondo de ojo y úlceras
no sangrantes en el duodeno. Se inició tratamiento con omeprazol oral y se
recomendó al paciente no tomar ibuprofeno ni otros antiinflamatorios no
esteroideos. La paciente fue dada de alta a su domicilio el décimo día de
hospitalización.
Una semana después del alta, los resultados de las
pruebas de función renal habían vuelto a los niveles iniciales del paciente y
los resultados de las pruebas hepáticas habían mejorado. Tres semanas después
del alta, los resultados de las pruebas hepáticas habían vuelto a niveles casi
normales y se programó el tratamiento con pembrolizumab. Desafortunadamente,
las imágenes de seguimiento revelaron recurrencia de la enfermedad en el
hígado; una biopsia confirmó melanoma metastásico. El paciente comenzó el
tratamiento con ICI en combinación con nivolumab (un fármaco anti-PD-1) e
ipilimumab (un fármaco anti-anticuerpo anti-citotóxico del antígeno 4 de los
linfocitos T).
Poco después de comenzar la terapia con ICI, el
paciente tuvo evidencia de una mayor progresión de la enfermedad visceral,
nuevas metástasis óseas y peritoneales y un rápido deterioro clínico. Habíamos
planeado continuar la terapia con ICI y agregar terapia con inhibidores de
BRAF-MEK, en dosis reducida, con encorafenib y binimetinib para ayudar a
controlar los síntomas. Sin embargo, el paciente ingresó posteriormente con
náuseas, vómitos y estreñimiento. Se le realizó laparotomía exploradora con
lisis de una banda omental. Su evolución después de la cirugía se complicó con
íleo, seguido de taquicardia y disnea con evidencia de opacidades en vidrio
esmerilado en las imágenes de tórax que sugerían neumonía o posible neumonitis
relacionada con la terapia con ICI. La paciente expresó su deseo de suspender
más terapias dirigidas contra el cáncer y cualquier medida agresiva y centrarse
en su lugar en medidas de comodidad. Dos días después, murió pacíficamente en
el hospital.
Diagnostico final
Efectos tóxicos relacionados con los inhibidores de
BRAF-MEK.
Traducido de:
“A 57-Year-Old Woman with Melanoma and Fever”
Amir M. Mohareb, M.D., Jiyoon Kang, D.O., Kamaneh
Montazeri, M.D., and Stuti G. Shroff, M.B., B.S., Ph.D.
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https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMcpc2300974?query=featured_home
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