Desde hace más de un siglo se reconoce la fiebre
persistente con una causa difícil de determinar. En 1907, Cabot, cofundador de
las Conferencias Clínicopatológicas del Hospital General de Massachusetts,
caracterizó la fiebre que duraba dos semanas o más como “fiebre prolongada”. 1
Durante las décadas siguientes, se han realizado muchos estudios sobre fiebre
inexplicable utilizando diversos criterios de diagnóstico. En 1961, Petersdorf
y Beeson definieron la fiebre de origen desconocido (FUO por sus siglas en
inglés), como una temperatura de 38,3 °C o más durante al menos tres semanas
sin diagnóstico, a pesar de una semana de investigaciones hospitalarias. 2 Con
la evolución de la prestación de atención médica en el ámbito ambulatorio, los
criterios revisados de Durack y Street acortaron el período de investigación
a 3 días de internación o al menos 3 visitas ambulatorias. 3
La FUO no es un fenómeno biológicamente uniforme, sino
más bien una manifestación común de procesos patológicos múltiples y dispares. Existen
diferentes clasificaciones para FUO que se basan en el estado inmunológico del
huésped, si el paciente está hospitalizado y su historial de viajes. Por lo
tanto, no sorprende que la temperatura, la duración y los criterios de
evaluación de la FUO hayan evolucionado durante el último siglo. 4 Estas
definiciones más nuevas generalmente se han basado en una combinación de
criterios basados en el tiempo y mínimamente diagnósticos. 4-6 Sin embargo,
no existe un acuerdo universal sobre el tiempo límite preciso o los criterios
de diagnóstico para FUO. Por ejemplo, dos estudios prospectivos de los Países
Bajos definieron la FUO como una temperatura superior a 38,3 °C y que dura más
de 3 semanas a pesar de un estudio extenso negativo, 5,6 reconociendo que un
enfoque razonable para reducir el sesgo en los casos de FUO puede ser abandonar
los criterios basados en el tiempo, que pueden variar según el país de
origen, en favor de una lista de investigaciones negativas (para las cuales no
hay consenso). De hecho, en una revisión sistemática de FUO, el 28% de los
estudios definieron FUO como fiebre después de un estudio diagnóstico mínimo no
revelador, sin el uso de criterios rígidos dependientes del tiempo. 7Sin
embargo, sigue siendo valioso incorporar la duración de la fiebre en la
definición de FUO, para evitar el uso del término para afecciones febriles
autolimitadas. Debido a la naturaleza heterogénea de la FUO, si la duración
especificada debe ser de 2 semanas, 3 semanas u otro período de tiempo es una
cuestión de debate y de opinión de expertos. 4
Por lo tanto, aunque cualquier definición propuesta de
FUO es subjetiva, las características principales son la ausencia de una causa
identificada de fiebre, a pesar de investigaciones razonables ya sea en el ámbito
hospitalario o ambulatorio, y la persistencia de la fiebre durante un tiempo
suficiente para descartar una enfermedad autolimitada. fiebres. 6,8Los médicos
que atienden a pacientes febriles deben ser conscientes de estas controversias,
complejidades y matices y deben abordar al paciente con posible FUO no a través
de la lente de algoritmos rígidos y arbitrarios, sino más bien a través de una
evaluación reflexiva y crítica de cuánto tiempo el paciente ha estado febril y
si se ha realizado un conjunto exhaustivo de investigaciones. Esta última
evaluación se refiere a criterios “basados en la calidad” que requieren que
se realice una lista de ciertas investigaciones, muchas de las cuales están
impulsadas por posibles pistas de diagnóstico. Aunque las investigaciones
específicas realizadas antes de que se pueda establecer un diagnóstico de FUO
son discutibles, 8 generalmente se debe realizar un estudio mínimo antes de que
se considere que un paciente tiene FUO ( Figura 1)., en el entendido de que las
pruebas específicas realizadas pueden variar según factores epidemiológicos,
del huésped, relacionados con los recursos y otros. También se entiende que las
pruebas pueden realizarse no simultáneamente sino secuencialmente a medida que
se descartan o descartan diagnósticos.
Figura 1. Algoritmo sugerido de diagnóstico y manejo
de la fiebre de origen desconocido (FUO).
El enfoque debe individualizarse según el escenario
clínico específico. ANA denota anticuerpos antinucleares, hemograma completo,
PCR, proteína C reactiva, tomografía computarizada por TC, velocidad de
sedimentación globular ESR, tomografía por emisión de positrones con FDG PET-CT
18 F-fluorodesoxiglucosa con TC, virus de inmunodeficiencia humana VIH,
reacción en cadena de la polimerasa por PCR, factor reumatoide RF y tirotropina
TSH.
La respuesta febril
La termometría no se generalizó hasta el trabajo
pionero de Wunderlich sobre la temperatura en 1868. 9 Utilizando un instrumento
de un pie de largo que tardó 20 minutos en registrarse, registró más de un
millón de lecturas axilares y estableció la temperatura corporal normal en
37,0°C (98,6°F). Sin embargo, desde el siglo XIX, el cuerpo humano parece
haberse ido enfriando progresivamente. 10 Nuevos datos poblacionales muestran
que la temperatura corporal ha ido disminuyendo constantemente a un ritmo de
aproximadamente 0,03 a 0,5°C por década; Actualmente, el rango normal es de
36,3 a 36,5°C. 10 Entre las razones propuestas para estas observaciones se
encuentran cambios inflamatorios, ambientales y de otro tipo durante los dos
siglos anteriores. 10
El área preóptica y el hipotálamo anterior desempeñan
funciones clave en la homeostasis térmica. La inducción de citocinas
pirogénicas (p. ej., interleucina-1 e interleucina-6) por patógenos o estímulos
inflamatorios desencadena la producción de prostaglandina E 2 por las células
endoteliales del cerebro, lo que restablece el punto de ajuste termorregulador
en el área preóptica y, por lo tanto, provoca una respuesta febril. 11El área
preóptica también controla otras respuestas termorreguladoras, incluida la
vasoconstricción cutánea, la termogénesis sin temblores en el tejido adiposo
marrón y la termogénesis con temblores en los músculos esqueléticos. La
anorexia relacionada con la fiebre también está mediada por prostaglandinas.
Mientras que los pirógenos inducen fiebre, las citocinas contrarreguladoras (p.
ej., interleucina-10) y otros mediadores antipiréticos endógenos funcionan como
criógenos (inhibidores de la fiebre) y previenen elevaciones perjudiciales de
la temperatura. 11
Secuelas de la fiebre
Las perspectivas sobre el efecto de la fiebre en los
resultados de las enfermedades han evolucionado a lo largo de milenios. 12 Los
eruditos de la antigüedad consideraban beneficiosas las respuestas febriles. 12
Desde principios del siglo XIX, la fiebre ha llegado a ser percibida como
dañina. 12 Sin embargo, la conservación filogenética de la fiebre durante
millones de años en el reino animal sugiere que es potencialmente beneficiosa
para el huésped. La mayoría de las bacterias patógenas son mesófilas (es decir,
organismos para los cuales una temperatura de aproximadamente 35 °C es ideal
para su crecimiento) y las temperaturas en el rango febril inhiben su
proliferación. 13La fiebre también genera compuestos secuestradores de hierro
hepático que se unen al hierro libre necesario para la replicación microbiana,
aumenta la actividad antimicrobiana de los agentes antibióticos, induce
proteínas de choque sensibles al calor que activan las defensas del huésped y
mejora las respuestas de las células T. 14,15 Un estudio demostró que
temperaturas de hasta 39,5°C en pacientes críticamente enfermos no tuvieron
efectos adversos e incluso pueden haberse asociado con resultados favorables.
16 Sin embargo, el calentamiento por medios externos no es beneficioso.
Cambios temporales en las causas de FUO
Durante el siglo pasado se produjeron grandes cambios
en las causas de la FUO. 2,17 Una percepción general en la literatura es que,
en comparación con principios de 1900 y mediados de 1900, la era actual ha sido
testigo de una reducción de las causas infecciosas de FUO, con un aumento de
las enfermedades autoinmunes o autoinflamatorias. 2,17 Sin embargo, una
evaluación más detallada de los estudios revela un panorama más complejo en el
que las causas de la FUO varían según el país, el tipo de hospital (terciario o
comunitario) y la población de pacientes. La literatura es contradictoria y
refuta la percepción predominante de que las condiciones inflamatorias han
superado a las infecciones como causa predominante de FUO, con dos revisiones
sistemáticas, de 1994 a 2004 17 y de 2005 a 2015, 7lo que demuestra que las
infecciones siguen siendo las principales causas de FUO. Parece haber una
posible asociación entre las regiones de bajos ingresos y una mayor prevalencia
de infección. 7 Por ejemplo, en India 18 y Turquía 19 en 2021, las infecciones
representaron aproximadamente el 40% de los casos de FUO, mientras que las
enfermedades autoinmunes e inflamatorias representaron solo una cuarta parte de
los casos. Por el contrario, estudios contemporáneos de Japón 20 , Grecia 21 y
Corea del Sur 22 han demostrado una proporción igual o una mayor frecuencia de
enfermedades autoinmunes e inflamatorias. Hasta el 51% de los casos de FUO,
incluso en la era actual, siguen sin diagnosticarse. 5La probabilidad de casos
no diagnosticados puede ser mayor en las regiones de ingresos más altos, una
asociación que probablemente se debe a la sobrerrepresentación de pacientes con
enfermedades “difíciles de diagnosticar”. 7
Clasificación FUO
Históricamente, la FUO se ha dividido en casos
clásicos, nosocomiales, relacionados con inmunodeficiencia y asociados con
viajes ( Tabla 1 ). A pesar de sus limitaciones, dicha clasificación
proporciona un marco útil para abordar al paciente con fiebre prolongada.
Tabla 1. Amplias categorías de fiebre de origen
desconocido (FUO).
FUO CLÁSICA
El término “FUO clásica” generalmente se refiere a
variaciones del síndrome FUO que fue definido inicialmente por Petersdorf y
Beeson 23 y ha sido el foco de la mayoría de los informes relacionados con FUO
durante el siglo pasado. Las principales causas de la FUO clásica son
infecciones, cánceres, afecciones autoinflamatorias o autoinmunes y causas
diversas. 3 No es posible aquí hacer una revisión de todas las infecciones que
causan FUO; sin embargo, las siguientes entidades clave merecen discusión.
Infecciones bacterianas
La tuberculosis ha estado entre las causas infecciosas
más comunes de FUO. La tuberculosis se diagnosticó en al menos un paciente en
32 de 35 estudios de FUO y fue más común en series fuera de EE. UU. (10,2%) que
en series de EE. UU. (5,3%). 25 El diagnóstico de tuberculosis miliar o
diseminada sigue siendo un desafío, dadas sus manifestaciones proteicas, la
frecuente ausencia de antecedentes de tuberculosis, radiografías de tórax
anodinas y herramientas de diagnóstico inadecuadas. Aproximadamente el 38% de
los pacientes con enfermedad de Whipple presentan fiebre, a menudo con
artralgia o artritis, diarrea y pérdida de peso. Los serovares de Salmonella
tifoidea y no tifoidea pueden causar bacteriemia y FUO y pueden complicarse con
aneurismas micóticos ( Figura 2A).). Otras infecciones bacterianas (p. ej.,
endocarditis infecciosa, en particular endocarditis con cultivo negativo) e
infecciones profundas (p. ej., abscesos y prostatitis) siguen siendo entidades
tradicionales asociadas con FUO. 6.
Figura 2
Ejemplos seleccionados de casos de FUO causados por
infecciones.
El panel A muestra un pseudoaneurisma en el arco
aórtico (flecha) con una extensa acumulación de gas (punta de flecha), que
indica aortitis por Salmonella enterica , en un paciente con fiebre durante 1
mes. 26 El panel B muestra una tomografía computarizada de tórax y un frotis de
aspirado de médula ósea de un paciente con linfadenopatía hiliar y granulomas
no caseificantes que recibió glucocorticoides por presunta sarcoidosis. El
líquido de lavado broncoalveolar y el aspirado de médula ósea obtenidos en un
ingreso posterior desarrollaron Histoplasma capsulatum; Las pruebas séricas y
urinarias para antígenos de histoplasma fueron positivas. La revisión repetida
del portaobjetos patológico inicial del aspirado de médula ósea, con tinción de
Grocott con metenamina y plata, reveló muchas levaduras de histoplasma (flecha).
El panel C muestra una escara de inoculación en un paciente con fiebre, dolor
de cabeza y mialgia después de un viaje de caza a Sudáfrica. Un ensayo de PCR
de una muestra de biopsia por punción de la escara arrojó Rickettsia africae.
27El panel D muestra la enfermedad de Lyme diseminada temprana en un hombre con
fiebre y sarpullido. El panel E muestra erupción en un paciente con VIH y un
síndrome retroviral agudo. El panel F muestra una exploración PET-CT con FDG de
una prótesis de cadera en un paciente que tenía enfermedad de Crohn con fiebre,
sudoración y pérdida de peso durante un período de aproximadamente 6 meses. Los
ensayos con glucocorticoides, antibióticos y agentes antifúngicos habían
fracasado. En la revisión repetida de la exploración PET-CT con FDG, se observó
una colección de líquido en la prótesis de cadera (flecha), y los cultivos
arrojaron Streptococcus sanguinis . La cirugía y el tratamiento con ceftriaxona
condujeron a una recuperación completa.
Infecciones virales
Aunque la mayoría de las infecciones virales son
autolimitadas, establecer un diagnóstico puede reducir los costos de las
pruebas de diagnóstico y el uso de antibióticos. En un estudio realizado en
China, se detectaron herpesvirus humanos mediante un ensayo de reacción en cadena
de la polimerasa (PCR) en plasma en un tercio de los pacientes con FUO e
incluyeron citomegalovirus (CMV), virus de Epstein-Barr (EBV), herpesvirus
humano 6 (HHV- 6) y HHV-7 en el 15,1%, 9,7%, 14,0% y 4,8% de los pacientes,
respectivamente, con coinfecciones presentes en el 10,2% de los pacientes.
28Las fiebres ocurrieron solas o con niveles elevados de aminotransferasas o
anomalías hematológicas; la fiebre con anomalías hematológicas fue más común
con la viremia por EBV. Sin embargo, muchos casos de replicación del
herpesvirus representan la reactivación de una infección latente en el contexto
de otro proceso, en lugar de ser la causa principal de FUO. La presentación
clínica de la mononucleosis infecciosa puede variar con la edad (p. ej., es
probable que las personas de mediana edad o ancianas tengan fiebre de mayor
duración y leucopenia más pronunciada, pero una menor incidencia de
esplenomegalia, faringitis y linfadenopatía que los adolescentes). 29 Por lo
tanto, se debe considerar la mononucleosis en pacientes con FUO,
independientemente de la edad.Por lo general, el HHV-6 y el HHV-8 deben
analizarse sólo en pacientes inmunocomprometidos; la patogenicidad del HHV-7 es
discutible. 30 Los virus zoonóticos son una consideración en la FUO, particularmente
cuando se acompañan de meningoencefalitis ( Tabla 2 y Tabla S1 en el Apéndice
complementario , disponible con el texto completo de este artículo en
NEJM.org).
Tabla 2. Infecciones zoonóticas y transmitidas por
vectores seleccionadas que pueden causar FUO.
Infecciones por hongos
Las micosis endémicas (histoplasmosis, blastomicosis,
coccidioidomicosis y paracoccidioidomicosis) pueden estar asociadas con FUO
tanto en huéspedes inmunocompetentes como inmunocomprometidos, con la excepción
de la talaromicosis, que afecta principalmente a personas inmunocomprometidas.
32 Por el contrario, las micosis invasivas oportunistas, como la aspergilosis,
la mucormicosis y la criptococosis debidas a Cryptococcus neoformans (pero no a
C. gattii, que puede infectar a personas sanas), se producen principalmente en
personas inmunodeprimidas. Las micosis endémicas tienen manifestaciones
clínicas superpuestas e inespecíficas, que incluyen síntomas B y síntomas
pulmonares o extrapulmonares. Un historial de viaje puede ayudar a establecer
el diagnóstico. Sin embargo, las áreas en las que las micosis son endémicas
pueden cambiar con el tiempo. De hecho, a pesar de décadas de dogmas, es
evidente que la distribución de la histoplasmosis se está expandiendo más allá
de los valles de los ríos Mississippi y Ohio. 33 Por lo tanto, se debe
sospechar histoplasmosis en pacientes con síndromes compatibles ( Figura 2B ),
incluso fuera del mapa de histoplasma clásico, que se publicó por primera vez
en 1969 sobre la base de pruebas cutáneas realizadas entre 1958 y
1965.33Desafortunadamente, muchos casos de histoplasmosis continúan
diagnosticándose sobre la base de biopsias de tejido en lugar de pruebas de
antígenos, lo que sugiere que el índice de sospecha entre los proveedores sigue
siendo bajo. 33
Otras infecciones
Aproximadamente la mitad de los patógenos humanos se
transmiten por vectores o son zoonóticos, 34 y estas infecciones a menudo se
manifiestan como FUO ( Tabla 2 , Figura 2C y 2D ). 35 Por lo general, no existe
una historia clara de exposición zoonótica o a artrópodos. Además, las
manifestaciones clínicas superpuestas e inespecíficas, que pueden incluir
erupción cutánea, citopenia y niveles elevados de aminotransferasas, y la falta
de pruebas de laboratorio disponibles a menudo provocan retrasos en el
diagnóstico.
Cánceres
Los cánceres constituyen aproximadamente del 2 al 25%
de los casos de FUO. 2,3,36 Las neoplasias asociadas con mayor frecuencia con
FUO incluyen el carcinoma de células renales, los linfomas, el cáncer
hepatocelular y de ovario, el mixoma auricular y la enfermedad de Castleman 37
( Tabla 3 ). La producción de citoquinas pirogénicas o la necrosis tumoral
espontánea (con o sin infecciones secundarias) es la base probable de la
mayoría de las fiebres relacionadas con el cáncer. 23 Se ha propuesto el
“desafío con naproxeno” para diferenciar la FUO debida a cánceres de la FUO
debida a infecciones. 40 Aunque los médicos pueden optar por utilizar naproxeno
para el alivio sintomático de la fiebre, la mejora o resolución de la fiebre
con naproxeno no elimina la necesidad de una evaluación rigurosa de infección.
Tabla 3. Causas
malignas, autoinflamatorias y autoinmunes seleccionadas y diversas de FUO.
Trastornos autoinflamatorios y autoinmunes
Las enfermedades autoinflamatorias y autoinmunes
representan del 5 al 32% de los casos de FUO. 2,7,17,19 El conocimiento
mecanicista emergente de estos trastornos ha demostrado que las dos entidades
son distintas. Las afecciones puramente autoinflamatorias (p. ej., síndromes de
fiebre periódica) son trastornos de la inmunidad innata con respuestas
desreguladas de interleucina-1β, respuestas de interleucina-18 o ambas,
mientras que las enfermedades autoinmunitarias (p. ej., síndrome
linfoproliferativo autoinmune) implican inmunidad adaptativa y están impulsadas
por un tipo 1. respuesta al interferón. 39 Otros trastornos (p. ej., enfermedad
de Still que aparece en la edad adulta y artritis reumatoide) tienen
componentes autoinflamatorios y autoinmunes variables o concurrentes 39 ( Tabla
3). La arteritis de células gigantes y la polimialgia reumática en los ancianos
y la enfermedad de Still que aparece en la edad adulta en pacientes más jóvenes
se asocian comúnmente con fiebre. Los marcadores inflamatorios elevados, aunque
comunes, no son específicos. Sin embargo, la hiperferritinemia (>10 000 ng
de ferritina por mililitro) parece ser característica de la enfermedad de Still
que aparece en la edad adulta. 41
El síndrome de reconstitución inmunitaria, que
representa una inmunidad reconstituida aberrante frente a patógenos
oportunistas tras la reversión de la inmunosupresión, es una nueva causa de
FUO. Sin embargo, este síndrome no se limita únicamente a huéspedes
inmunodeficientes. Mucho antes de la infección por el virus de la inmunodeficiencia
humana (VIH), se observaron enfermedades compatibles con el síndrome de
reconstitución inmune, pero no reconocidas como, como la tuberculosis y la
lepra, como resultado de la reversión de la inmunosupresión relacionada con
patógenos. 38La fiebre asociada con enfermedad inflamatoria del tejido después
del control microbiológico de la infección debe despertar sospechas de síndrome
de reconstitución inmune. Están en riesgo las personas con infección por VIH,
los receptores de trasplantes de órganos, las mujeres en el posparto, los
huéspedes neutropénicos y los receptores de terapia con factor de necrosis
tumoral α (TNF-α). La criptococosis, la histoplasmosis y las infecciones por
micobacterias son las infecciones oportunistas más comunes asociadas con el
síndrome de reconstitución inmune. 38
Causas diversas y fiebre asociada a medicamentos
Muchas otras entidades pueden causar FUO clásica,
algunas de las cuales se enumeran en la Tabla 4 . Se estima que entre el 3 y el
7% de los episodios febriles en pacientes hospitalizados son atribuibles a los
fármacos. 45 Sin embargo, la fiebre asociada a medicamentos con frecuencia se
pasa por alto debido a la falta de signos de localización. La eosinofilia, la
bradicardia relativa y la erupción están presentes en aproximadamente el 25, el
10 y el 5% de los casos, respectivamente. 45 Casi un tercio de las fiebres
asociadas a medicamentos se deben a los antibióticos, más comúnmente
betalactámicos. 45 La reacción farmacológica con eosinofilia y síntomas
sistémicos (DRESS) es una entidad distinta caracterizada por erupción cutánea
grave, fiebre, afectación visceral, linfadenopatía, eosinofilia y linfocitosis
atípica.
Los síndromes hipertérmicos por fármacos, como el
síndrome serotoninérgico y el síndrome neuroléptico maligno ( Tabla 4 ), pueden
ser efectos secundarios idiopáticos o conocidos de los fármacos. 42 El síndrome
serotoninérgico es causado por fármacos que estimulan la familia de receptores
de serotonina de la 5-hidroxitriptamina. 42,43La incidencia de este trastorno
está aumentando como resultado del uso cada vez mayor de fármacos
serotoninérgicos. Varios medicamentos de venta libre, sustancias ilícitas y
productos a base de hierbas también pueden desencadenar el síndrome serotoninérgico
cuando se agregan a agentes serotoninérgicos terapéuticos. El síndrome
neuroléptico maligno se asocia con agentes bloqueadores de los receptores de
dopamina (p. ej., agentes antipsicóticos) y puede diagnosticarse erróneamente
como síndrome serotoninérgico. Las anomalías de laboratorio (p. ej.,
leucocitosis) son características del síndrome neuroléptico maligno, lo que
confunde aún más el diagnóstico. En la Tabla 4 se enumeran otras causas de fiebre
asociada a medicamentos.
Tabla 4. Causas de FUO clásica relacionadas con los
fármacos.
FUO NOSOCOMIAL
Los avances médicos han llevado a una mayor incidencia
de fiebres prolongadas e inexplicables en pacientes hospitalizados, un síndrome
que a menudo frustra a los médicos y que se ha denominado “fiebre de demasiados
orígenes”. 46 El estudio para pacientes con FUO nosocomial se superpone con el
estudio para FUO clásico, pero se diferencia del mismo, en el sentido de que
generalmente no se realiza una evaluación para detectar infecciones esotéricas,
enfermedades autoinmunitarias y cánceres. La evaluación, en particular en
pacientes con enfermedades crónicas críticas, debe centrarse inicialmente en
las infecciones nosocomiales, incluidas las infecciones asociadas a catéteres
vasculares, infecciones del tracto urinario, neumonías, infecciones
intraabdominales, sinusitis e infección por Clostridioides difficile .Sin
embargo, a menudo los cultivos iniciales y los estudios de imagen no son
notables. 46,47 De hecho, un estudio mostró que el 31% de los pacientes
febriles en estado crítico tenían fiebres no infecciosas, incluidas fiebres
neurogénicas debidas a lesiones cerebrales, eventos tromboembólicos o
medicamentos. 47 La frecuencia y el grado de leucocitosis fueron similares en
pacientes con fiebre infecciosa y en aquellos con fiebre no infecciosa y, por
lo tanto, no se pudieron utilizar de manera confiable para distinguir entre las
dos afecciones.
Las fiebres inexplicables también son comunes en los
pacientes posquirúrgicos. La mayoría de las fiebres posoperatorias de inicio
temprano desaparecen espontáneamente y se deben a la liberación de citocinas
inflamatorias en respuesta al estrés fisiológico de la cirugía. Entre las
muchas causas de FUO se encuentran fugas anastomóticas, fístulas, hematomas,
brotes agudos de gota (precipitados por depleción de volumen e hipoxia
tisular), eventos tromboembólicos, infecciones relacionadas con mallas o
injertos e infecciones por Mycoplasma hominis después de procedimientos
cardíacos, ortopédicos o neuroquirúrgicos. después de cirugía. Contrariamente a
la creencia popular, poca evidencia implica que la atelectasia sea una causa de
fiebre. 48
INMUNODEFICIENCIA Y FUO
En las últimas décadas se ha observado el desarrollo
de terapias inmunosupresoras e inmunoestimulantes (p. ej., agentes biológicos,
anticuerpos monoclonales, inhibidores de puntos de control y células T
modificadas con receptor de antígeno quimérico [CAR]). Millones de adultos en
los Estados Unidos reciben actualmente medicamentos inmunosupresores. 49 Dada
la variación biológica entre las condiciones inmunocomprometidas, no es posible
una definición uniforme de FUO asociada a inmunodeficiencia. No obstante,
generalmente se deben aplicar criterios basados en el tiempo y la calidad,
aunque pueden diferir de los criterios utilizados para definir la FUO clásica
como resultado de factores subyacentes del huésped.
Pacientes con infección por VIH
La fiebre en personas con infección por VIH puede
deberse al síndrome retroviral agudo, que se desarrolla aproximadamente 2
semanas después de la infección (coincidiendo con el pico de viremia) y se
manifiesta como un síndrome similar a la mononucleosis y una erupción (Figura
2E ) . 50 En personas con síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA), las
infecciones oportunistas y el cáncer representan las principales causas de FUO.
En un estudio realizado en Francia a principios de la década de 1990 en el que
se evaluaron 57 personas con SIDA y FUO, se encontró una causa en el 86% de los
pacientes. Las causas más comunes de fiebre fueron las infecciones por
micobacterias, la infección por CMV, la leishmaniasis y los linfomas. 51 Otras
infecciones, incluidas la histoplasmosis, la criptococosis, la toxoplasmosis y
la infección por HHV-8, pueden ocurrir en personas con SIDA. 52 Sin embargo, la
terapia antirretroviral (TAR) ha transformado la infección por VIH en una
enfermedad crónica en la que rara vez ocurren infecciones oportunistas
relacionadas con el SIDA. 53 Por lo tanto, en el siglo XXI, la FUO asociada al
VIH podría reclasificarse como FUO en personas que reciben TAR (para quienes el
análisis debe ser similar al de las personas sin infección por VIH) y FUO en
personas que no reciben TAR (Tabla 1 ) . Se debe considerar el síndrome de
reconstitución inmune si se desarrolla FUO después del inicio del TAR en una
persona con SIDA.
Receptores de trasplantes de órganos
Se ha documentado FUO en el 1,4% de 3.626 receptores
de trasplantes de órganos; más de la mitad de los episodios se debieron a
infecciones. 54,55 Con un mejor tratamiento preventivo antiviral, el CMV se ha
convertido en una causa menos común de FUO. Otras causas virales (p. ej.,
enfermedad linfoproliferativa postrasplante relacionada con el VEB e infección
por adenovirus, HHV-6, parvovirus B19 o HHV-8) siguen siendo una consideración
en los receptores de trasplantes de órganos con FUO. 54,55 El síndrome de
hiperinfección por Strongyloides stercoralis y la histoplasmosis diseminada a
menudo eluden el diagnóstico en receptores de trasplantes febriles. Las
complicaciones inmunológicas o quirúrgicas son fuentes adicionales de fiebre postrasplante
( Tabla 1 ). Enfermedad del suero por globulina antitimocítica o alemtuzumab,56
El rechazo que puede estar acompañado o precedido por eosinofilia, enfermedad
de injerto contra huésped (EICH) y linfohistiocitosis hemofagocítica, aunque es
raro, también debe considerarse en receptores de trasplante de órganos con FUO.
Pacientes con cánceres hematológicos
La fiebre es universal en pacientes con cánceres
hematológicos que reciben quimioterapia de inducción de la remisión y antes del
injerto en receptores de trasplantes de células hematopoyéticas. Estas personas
tienen un alto riesgo de neutropenia prolongada y grave, definida como un
recuento absoluto de neutrófilos inferior a 500 por microlitro durante más de 7
días. 57,58 La fiebre durante la neutropenia generalmente es causada por la
translocación de flora bacteriana o fúngica endógena al torrente sanguíneo
debido a fallas en las defensas del huésped debido a neutropenia, mucositis y
catéteres. 57,58 Se identifica un agente causal sólo en aproximadamente un
tercio de los pacientes, y la fiebre dura una media de cinco días a pesar del
tratamiento antimicrobiano adecuado. 58Los pacientes con neutropenia que
presentan fiebre deben ser tratados inmediatamente con antibióticos de amplio
espectro. Si la neutropenia y la fiebre persisten durante más de siete días, se
debe utilizar tratamiento antimicótico empírico (principalmente dirigido a los
mohos). Estos casos son difíciles de manejar y deben evaluarse con exámenes
diarios, cultivos frecuentes, imágenes y diagnósticos sin cultivo para buscar
infecciones por moho, teniendo en cuenta el estado del cáncer subyacente. En
ausencia de recuperación de neutrófilos, la FUO puede ser extremadamente
prolongada. A menos que la condición del paciente se deteriore rápidamente, se
debe evitar la “ampliación” de los agentes antimicrobianos.
Se puede desarrollar fiebre en receptores de
trasplantes de células hematopoyéticas en el período posterior al injerto como
resultado del injerto, síndromes pulmonares infecciosos o no infecciosos (p.
ej., síndrome de neumonía idiopática), infección por hongos, reactivación de
herpesvirus como CMV, EBV y HHV-6. (particularmente con meningoencefalitis),
infección por adenovirus, EICH hiperaguda u otros factores. En el período posterior
al injerto, las causas de fiebre inexplicable después del trasplante de células
hematopoyéticas son extensas e incluyen EICH, infecciones por moho
oportunistas, enfermedad linfoproliferativa postrasplante y recaída del cáncer
(Tabla 1 ) .
La fiebre ocurre en aproximadamente el 92% de los
pacientes que reciben terapia con células T con CAR. 57 La mayoría de los
episodios febriles se desarrollan dentro de las 3 semanas posteriores a dicho
tratamiento y se considera que se deben al síndrome de liberación de citocinas
(SLC). Las temperaturas relacionadas con el RSC pueden ser muy altas y, aunque
todos los pacientes reciben antibióticos, el análisis suele ser poco revelador.
Dada la falta de pruebas de biomarcadores, el RSC sigue siendo un diagnóstico
de exclusión cuando no se puede determinar otra explicación para la fiebre poco
después de la terapia con células T con CAR. Debido al efecto nocivo de la RSC
de alto grado sobre los resultados clínicos, se recomienda el uso de terapias
con anticitocinas como tocilizumab o glucocorticoides. 57
Pacientes que reciben otras terapias inmunosupresoras
Se debe realizar una evaluación cuidadosa de
infecciones comunes y oportunistas en todos los pacientes en quienes se
desarrolla fiebre durante cualquier inmunosupresión iatrogénica. Por ejemplo,
pueden desarrollarse listeriosis, herpes zóster e infecciones granulomatosas
(p. ej., micosis endémicas, tuberculosis o criptococosis) en quienes reciben
tratamiento anti-TNF-α. 59 El uso de rituximab se ha relacionado con
infecciones osteoarticulares debidas a micoplasma 60 e infecciones invasivas por
ureaplasma. 61 Por el contrario, las terapias con inhibidores de puntos de
control que bloquean las señales inhibidoras de las células T y aumentan las
respuestas inmunitarias a los cánceres pueden provocar una amplia gama de
reacciones inflamatorias como resultado de la autorreactividad, incluidas
fiebres sin infecciones, inflamación de órganos, sarpullido y diarrea. 62
VIAJEROS QUE REGRESAN
La Organización Mundial del Turismo de las Naciones
Unidas estima que para 2030, aproximadamente 2 mil millones de personas
viajarán anualmente, principalmente a países con economías emergentes. 63
Aunque el turismo internacional ha disminuido debido a la pandemia de la
enfermedad por coronavirus de 2019 (Covid-19), se seguirán encontrando
enfermedades febriles entre los turistas. Entre 1996 y 2011, de 82.825 viajeros
occidentales que buscaron atención médica, el 4,4% padecía una enfermedad
aguda; las infecciones más comunes fueron malaria (en el 76,9% de los
viajeros), fiebre entérica (en el 18,1%) y leptospirosis (en el 2,4%). 64La
mediana del tiempo desde el viaje hasta la presentación fue de 16 días; El 91%
de los viajeros que regresaron tuvo fiebre y el 0,4% murió. La malaria
falciparum se contrajo principalmente en África occidental, la fiebre entérica
en el subcontinente indio y la leptospirosis en el sudeste asiático. 64
El reconocimiento de infecciones transmisibles o
potencialmente mortales relacionadas con los viajes debe ser una prioridad.
Estos incluyen fiebres hemorrágicas virales ( Tabla 2 ), leptospirosis,
rickettsiosis (incluido el tifus), sarampión, fiebre entérica, tuberculosis,
influenza, infecciones graves por coronavirus e infecciones bacterianas
resistentes a los antibióticos. 65 A menos que se considere específicamente, el
diagnóstico de muchas de estas infecciones relacionadas con los viajes puede
resultar difícil de alcanzar. Muchas de estas infecciones se pueden prevenir
con vacunas. Sin embargo, un estudio mostró que sólo el 19,7% de los viajeros
con enfermedades prevenibles mediante vacunas tuvieron un encuentro de atención
médica antes de viajar. sesenta y cinco
Diagnóstico
La evaluación de FUO debe comenzar con una anamnesis
exhaustiva, un examen y las pruebas de diagnóstico iniciales descritas en la
Figura 1 . Con este marco, los médicos deben buscar posibles pistas
diagnósticas 6,23 para llegar al diagnóstico final. Sin embargo, si bien las
pistas diagnósticas conducen a un diagnóstico en el 62% de los pacientes, 6,48
a 81% de dichas pistas pueden ser engañosas. 5,23Dado que muchos síndromes FUO
representan manifestaciones poco comunes de afecciones comunes, se debe
desalentar la evaluación de laboratorio exhaustiva basada en algoritmos, ya que
es costosa y puede dar lugar a resultados falsos positivos si la probabilidad
previa a la prueba de la afección es baja. Por ejemplo, aunque la medición de
los niveles de procalcitonina tiene un valor potencial en personas con neumonía
bacteriana, y los análisis de beta- d -glucano pueden ser útiles en personas
con candidiasis invasiva o infecciones por hongos seleccionadas, 66 los
resultados de las pruebas pueden ser difíciles de interpretar en pacientes en
condición estable que tienen síndromes febriles indiferenciados sin una fuente
de localización. De hecho, sería imprudente iniciar una terapia antibacteriana
o antifúngica únicamente sobre la base de niveles elevados de procalcitonina o
beta- d.-valores de glucano, sin otros motivos para sospechar una infección
bacteriana o micosis invasiva (p. ej., hallazgos de imagen, sepsis o factores del
huésped). Si la evaluación inicial no es notable, se deben revisar elementos
adicionales de la historia, ya que pueden surgir pistas diagnósticas al repetir
el interrogatorio. Se han propuesto biopsias de la arteria temporal en
pacientes ancianos con FUO no resuelta para buscar arteritis temporal 67 y
pueden considerarse caso por caso. Las laparotomías se realizaban comúnmente en
personas con FUO hace décadas 68 , pero han sido reemplazadas por imágenes por
tomografía computarizada (TC).
Dos métodos de diagnóstico que merecen mención son la
tomografía por emisión de positrones con 18 F-fluorodesoxiglucosa y la TC (FDG
PET-CT) ( Figura 2F ) y la secuenciación de próxima generación. Los metanálisis
han mostrado amplios rangos en el rendimiento de la PET-CT con FDG para FUO,
con sensibilidades que oscilan entre el 86 y el 98% y especificidades que
oscilan entre el 52 y el 85%. 69-72 El rendimiento diagnóstico de la PET-CT con
FDG parece ser superior al 50%, 69,72 y el rendimiento es al menos un 30% mayor
que el de la TC convencional. 69 El rendimiento parece ser mejor en pacientes
con infecciones o neoplasias que en aquellos que tienen enfermedades
autoinmunes. 72La PET-CT con FDG también parece ser superior a otros métodos de
imágenes nucleares, como la PET sin CT y la gammagrafía con galio o leucocitos.
72 Además, los resultados negativos de la PET-CT con FDG parecen estar
asociados con una alta probabilidad de remisión espontánea de la fiebre. 70 Los
posibles inconvenientes de las imágenes PET-CT con FDG incluyen el costo y la
disponibilidad limitada en algunos centros.
Los ensayos de diagnóstico molecular pueden superar
las limitaciones de las pruebas microbiológicas tradicionales, como resultados
retrasados, sensibilidad reducida con el uso de antibióticos y resultados
serológicos falsos negativos en las primeras etapas del proceso de la
enfermedad. 73 Estos métodos incluyen la secuenciación de próxima generación,
que implica la secuenciación imparcial de todo el material genético de un
espécimen. 73 Además, en los últimos años han ganado amplia atención los
ensayos de PCR de amplio rango o específicos de patógenos dirigidos al gen del
ARN ribosómico 16S o 18S, la región D1-D2 del ADN ribosomal, el espaciador
interno transcrito y otras partes de los genomas bacterianos y fúngicos. 73 Sin
embargo, los datos sobre el uso rutinario de métodos moleculares en casos de
FUO son escasos, 73y en la actualidad, estos ensayos deben reservarse para
casos que aún no se diagnostican ( Figura 1 ).
Gestión
A menudo resulta tentador administrar empíricamente
tratamiento antimicrobiano o antiinflamatorio (p. ej., glucocorticoides) en un
paciente con fiebre prolongada. Sin embargo, a menos que el paciente tenga
neutropenia, esté gravemente inmunocomprometido o tenga un estado clínico en
rápido deterioro, primero se debe hacer todo lo posible para establecer el
diagnóstico. Esto es especialmente cierto para los pacientes en quienes la FUO
permanece sin diagnosticar, ya que dichos pacientes tienen un pronóstico
excelente e incluso pueden tener una remisión espontánea. 74Los ensayos
antimicrobianos terapéuticos pueden conferir una predisposición a la
resistencia o suprimir el crecimiento de patógenos exigentes y, en el caso de
enfermedades autolimitadas (p. ej., virus), pueden dar lugar a una falsa
seguridad de que se ha tratado la causa subyacente de la fiebre. Incluso los
agentes antiinflamatorios pueden provocar un retraso en el diagnóstico si
logran la resolución de la fiebre. En los casos en que la evaluación inicial
revela pistas diagnósticas que respaldan firmemente un diagnóstico determinado
( Figura 1 ), se debe utilizar el criterio clínico para decidir si se deben
buscar desafíos terapéuticos con medicamentos como la doxiciclina, medicamentos
antituberculosos, agentes antifúngicos, glucocorticoides y otras terapias. a la
espera de los resultados de las pruebas diagnósticas.
Direcciones futuras
Con más de dos décadas atrás del siglo XX, es hora de
eliminar las definiciones dogmáticas de FUO de la educación médica contemporánea,
en lugar de replantear la FUO como un fenómeno de fiebre inexplicable a pesar
de un estudio diagnóstico no revelador y de alta calidad después de un período
de tiempo razonable. transcurrido para descartar fiebres autolimitadas. Los
avances en el diagnóstico molecular, como la secuenciación de ADN o ARN, que
pueden detectar rápidamente múltiples patógenos, y las tecnologías de
biomarcadores de respuesta del huésped que utilizan enfoques genómicos,
transcriptómicos, proteómicos y metabolómicos pueden algún día alterar el
panorama diagnóstico de FUO, eliminando la necesidad de una aguda perspicacia
clínica para diagnosticar casos desafiantes. 75Lamentablemente, se espera que
estos métodos sólo estén disponibles en entornos de altos ingresos. Los países
en desarrollo necesitan acceso a pruebas rápidas y confiables en el lugar de
atención que tengan implicaciones para mejorar el manejo de las enfermedades
febriles en la atención primaria. No obstante, a medida que la capacidad de
diagnosticar FUO pase del juicio clínico astuto al diagnóstico molecular, el
campo de FUO podría algún día entrar en el ámbito de la medicina de precisión o
tal vez incluso volverse completamente obsoleto.
Traducción de:
Fever of Unknown Origin
Ghady Haidar, M.D., and Nina Singh, M.D.
N Engl J Med 2022; 386:463-477
DOI: 10.1056/NEJMra2111003
https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMra2111003
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