Un hombre de 52 años con un tumor fibroso solitario
metastásico ingresó en este hospital debido a episodios recurrentes de
hipoglucemia.
El paciente había estado en su estado de salud
habitual hasta aproximadamente 1,5 años antes del ingreso actual, cuando
desarrolló disuria y dolor en la parte inferior del abdomen y la pierna
izquierda después de un accidente automovilístico. En otro hospital, la
resonancia magnética nuclear (RMN) reveló una masa necrótica incidental de 14
cm en la pelvis, anterior a la vejiga. Según los informes, la biopsia de la
masa fue diagnóstica de un tumor fibroso solitario.
El paciente fue remitido a la consulta
multidisciplinar de oncología de este hospital. La tomografía computarizada
(TC) de tórax, realizada para la estadificación, reveló dos nódulos de 9 mm en
el pulmón izquierdo. El paciente fue tratado con un ciclo de quimioterapia con
dacarbazina de 3 meses y radioterapia simultánea dirigida a la masa pélvica, y
luego se sometió a una resección quirúrgica del tumor pélvico, incluida una
cistectomía parcial y la colocación de un stent ureteral. Examen
anatomopatológico de la pieza resecada ( Figura 1) confirmó el diagnóstico de
sarcoma de células fusiformes con características compatibles con un tumor
fibroso solitario desdiferenciado. La tinción inmunohistoquímica de la muestra
resecada reveló un transductor de señal y un activador de la transcripción 6
(STAT6) y CD34 en las células tumorales. También se administró radioterapia
estereotáctica para los nódulos pulmonares.
Figura 1. Muestra de la masa resecada.
La muestra macroscópica (Panel A) muestra una masa
bien encapsulada y focalmente necrótica (flecha). La tinción con hematoxilina y
eosina (Paneles B y C) muestra un sarcoma de células fusiformes de alto grado
(Panel B, flechas) con un alto nivel de actividad mitótica (Panel C, flecha).
Las tinciones inmunohistoquímicas para el transductor de señales y el activador
de la transcripción 6 (STAT6) y CD34 (Paneles D y E, respectivamente) son
difusamente positivas en las células tumorales (flechas).
Sin embargo, la enfermedad metastásica progresó en los
pulmones, el tórax, la vejiga y la pierna derecha. Durante el período
subsiguiente de 12 meses, el paciente se sometió a un tratamiento en serie con
cuatro regímenes quimioterapéuticos diferentes: pazopanib, doxorrubicina con
olaratumab, gemcitabina con docetaxel y vinorelbina. También se proporcionó
radioterapia paliativa para una metástasis dolorosa en la pierna.
Once días después del inicio de la quimioterapia con
vinorelbina y 30 días antes del ingreso actual, el paciente ingresó en este
hospital con fiebre (temperatura, 38,3 °C), neutropenia (recuento absoluto de
neutrófilos, 770 por microlitro; rango de referencia, 1800 a 7700) , y neumonía
en el lóbulo inferior izquierdo.
La TC de tórax y abdomen ( Figura 2A ), realizada
antes y después de la administración de material de contraste intravenoso,
mostró afectación metastásica conocida de los pulmones, la vejiga, el
retroperitoneo, el peritoneo, los músculos esqueléticos y la grasa subcutánea.
No hubo afectación metastásica de las glándulas suprarrenales, el páncreas o el
hígado.
Figura 2. Estudios de imagen.
Una imagen coronal de TC con contraste del abdomen y
la pelvis obtenida 1 mes antes de la admisión actual (Panel A) muestra
metástasis que afectan el riñón derecho (punta de flecha blanca), grasa
retroperitoneal (flecha blanca), espacio peritoneal (punta de flecha negra) y
musculatura de la pierna izquierda (flecha negra). Una radiografía de tórax
portátil obtenida en la admisión actual (Panel B) muestra abundantes metástasis
pulmonares. Las imágenes coronales de CT de proyección de máxima intensidad del
tórax obtenidas 1 mes antes de la admisión actual (Panel C) y en la admisión
actual (Panel D) muestran un aumento en el tamaño y la cantidad de metástasis
pulmonares durante el período de 1 mes.
Se administró tratamiento empírico con cefepima.
Durante los siguientes días, la neutropenia y la fiebre se resolvieron y la
neumonía remitió. Al séptimo día de hospitalización, el paciente fue dado de
alta a su domicilio con visita de seguimiento programada en la consulta de
oncología.
Once días después del alta hospitalaria y 12 días
antes del ingreso actual, el paciente acudió a una visita ambulatoria
programada para una infusión. Informó debilidad y parecía confundido. Un nivel
de glucosa por punción digital fue de 47 mg por decilitro (2,6 mmol por litro).
Se administró glucosa oral e intravenosa suplementaria y su estado mental
mejoró, pero los niveles de glucosa por punción en el dedo se mantuvieron por
debajo de 70 mg por decilitro (3,9 mmol por litro). La revisión de las
mediciones de glucosa por punción en el dedo obtenidas durante la
hospitalización reciente del paciente mostró múltiples niveles que oscilaban
entre 50 y 60 mg por decilitro (2,8 a 3,3 mmol por litro).
El paciente ingresó en la unidad de oncología de este
hospital para el manejo de hipoglucemia. Los resultados de las pruebas de
laboratorio del segundo ingreso hospitalario se muestran en la Tabla 1 .
Mientras el paciente estuvo en el hospital, comenzó a tener diaforesis que se
correlacionó con episodios de hipoglucemia, para lo cual recibió jugo de
naranja y dextrosa. En la evaluación realizada por un dietista, se encontró que
cumplía con los requisitos calóricos previstos. El paciente fue dado de alta a
su domicilio al tercer día de hospitalización; el nivel de glucosa en sangre
era de 55 mg por decilitro (3,1 mmol por litro) antes del alta.
Tabla 1. Datos de laboratorio.
Tres días después y 6 días antes del ingreso actual,
el paciente acudió a la visita de control programada en la consulta de
oncología. Los resultados de las pruebas de laboratorio se muestran en la Tabla
1. Se inició tratamiento con trabectedina, pegfilgrastim y dexametasona durante
3 días. El día después de completar el curso de dexametasona, el paciente
informó un aumento de la fatiga y la tos. Dos días después ingresó en la unidad
de oncología por debilidad y diaforesis; un nivel de glucosa por punción
digital fue de 49 mg por decilitro (2,7 mmol por litro).
En el ingreso actual, la revisión de los sistemas se
destacó por la fatiga; dolor asociado con tumores que involucran la espalda,
los hombros y la pierna derecha; entumecimiento de la pierna derecha; el uso de
un catéter de Foley permanente durante 2 meses debido a la retención urinaria;
dolor torácico sordo y disnea intermitente de 4 meses de evolución; y
estreñimiento El paciente no tenía anorexia reciente, cambio de peso, fiebre,
escalofríos, ortopnea, hemoptisis, mareos, mareos, palpitaciones, síncope,
náuseas o vómitos.
Como antecedentes patológicos destacaba anemia
dependiente de transfusiones, diabetes mellitus tipo 2 (para la que había
recibido metformina, aunque no en los 6 meses previos), hipertensión arterial,
adenoma tubular colónico, quiste renal, artrosis, lumbalgia crónica dolor y
depresión. Se había sometido a una apendicectomía en el pasado remoto. Los
medicamentos incluyeron gabapentina oral, cianocobalamina, tamsulosina y
finasterida; fentanilo transdérmico; y paracetamol oral, clonazepam,
melatonina, polietilenglicol y oxicodona según sea necesario. No tenía acceso a
insulina u otros medicamentos hipoglucemiantes. No hubo reacciones adversas
conocidas al medicamento.
El paciente había trabajado anteriormente como obrero
y había estado recibiendo beneficios por discapacidad desde el accidente
automovilístico. Anteriormente había consumido seis cervezas por semana y
fumado un paquete de cigarrillos por día, pero había dejado de beber alcohol y
fumar tabaco un año antes. No había antecedentes de consumo de otras
sustancias. Su historial familiar de cáncer incluía melanoma en su padre,
cáncer de tiroides en su hermana, cáncer de ovario en su abuela materna,
leucemia en su tía materna y sarcoma en su tío paterno. Su madre tenía
hipertensión y dislipidemia, y un hermano tenía diabetes. La paciente tenía un
hijo adulto, que estaba sano.
La temperatura timpánica era de 37,0°C, la frecuencia
cardíaca de 92 latidos por minuto, la presión arterial de 148/87 mm Hg, la
frecuencia respiratoria de 20 por minuto y la saturación de oxígeno de 98%
mientras el paciente respiraba aire ambiente. Había múltiples masas dolorosas y
palpables, incluidas masas en el hombro izquierdo, el cuello y la parte
superior de la pierna izquierda. Se colocó un puerto de acceso venoso en la
pared torácica del lado derecho. La incisión abdominal estaba bien cicatrizada.
Estaba colocado un catéter de Foley y había orina teñida de rosa. Había una
erupción leve en la parte inferior del abdomen en el sitio de la radioterapia
anterior. Edema estaba presente en ambas piernas. Los resultados de las pruebas
de laboratorio del ingreso hospitalario actual se muestran en la Tabla 1 .
Una radiografía de tórax ( Figura 2B ) mostró
abundantes nódulos pulmonares metastásicos. La TC de tórax ( Figura 2C y 2D ),
realizada después de la administración de material de contraste intravenoso,
mostró que los nódulos habían aumentado de tamaño y cantidad en un período de 1
mes. No hubo evidencia de embolismo pulmonar.
Un electrocardiograma mostró ritmo sinusal, un eje
hacia la izquierda, cambios inespecíficos del segmento ST y de la onda T, y
retraso en la conducción intraventricular.
El primer día de hospitalización, aunque el paciente
estaba recibiendo una infusión continua de dextrosa, se necesitaron cinco
inyecciones en bolo de dextrosa y seis vasos de jugo de naranja para aumentar
el nivel de glucosa en sangre a más de 100 mg por decilitro (5,6 mmol por
litro). En la mañana del segundo día de hospitalización, el nivel de glucosa en
sangre era de 42 mg por decilitro (2,3 mmol por litro). Se inició tratamiento con
prednisona oral.
Se hizo un diagnóstico.
Diagnóstico diferencial
Este hombre de 52 años con un tumor fibroso solitario
que había hecho metástasis en los pulmones, el tórax, la vejiga, las piernas y
el retroperitoneo presentó hipoglucemia recurrente y refractaria. Se había
sometido a un tratamiento extenso con varios regímenes quimioterapéuticos y
radioterapia, además de la resección del tumor pélvico. Tenía antecedentes de
diabetes mellitus tipo 2, pero no había recibido metformina durante 6 meses
antes del ingreso actual. Los estudios de imágenes mostraron evidencia de
cáncer ampliamente metastásico, pero no hubo afectación metastásica de las
glándulas suprarrenales, el páncreas o el hígado.
SARCOMAS DE TEJIDOS BLANDOS
Antes de construir un diagnóstico diferencial para el
síndrome hipoglucémico de este paciente, revisaré la epidemiología del sarcoma
de partes blandas en adultos, en particular los tumores fibrosos solitarios.
Sarcoma es un término que abarca cualquier cáncer que surge del tejido
conectivo, incluidos los huesos, el músculo liso, el músculo esquelético, los
tendones, la grasa y otras estructuras. Por lo tanto, el sarcoma puede surgir
esencialmente de cualquier órgano del cuerpo. Los brazos y las piernas son los
sitios más frecuentes en adultos, seguidos del tórax y el abdomen. 1 El
liposarcoma es el tipo más común de sarcoma de tejido blando en adultos,
seguido del leiomiosarcoma, el sarcoma pleomórfico indiferenciado y los tumores
del estroma gastrointestinal. 2 El sarcoma es muy raro, con 4 casos por cada
100 000 personas diagnosticadas en los Estados Unidos cada año.3 Al igual que
con la mayoría de los cánceres, el estudio inicial para la sospecha de sarcoma
de tejido blando incluye imágenes de estadificación, por lo general, resonancia
magnética de la parte del cuerpo afectada para la planificación quirúrgica, así
como una tomografía computarizada del tórax, con o sin tomografía computarizada
del abdomen y la pelvis, para descartar metástasis a distancia. 4 Posteriormente
se realiza biopsia. La piedra angular del tratamiento del sarcoma no
metastásico es la resección quirúrgica. La radioterapia, la quimioterapia o
ambas pueden incluirse antes o después de la cirugía, según las características
clínicas. 5
TUMORES FIBROSOS SOLITARIOS
Los tumores fibrosos solitarios son extremadamente
raros y representan el 3,7 % de todos los casos de sarcoma de partes blandas,
con una incidencia de 0,35 casos por 100 000 personas por año. 6 Dichos tumores
pueden surgir en las membranas serosas, la duramadre de las meninges y los
tejidos blandos profundos. Aproximadamente el 30 % de los casos surgen en la
pleura, el 30 % en el abdomen (incluidos el peritoneo, el retroperitoneo y la
pelvis), el 20 % en la cabeza y el cuello (incluidas las meninges) y el 20 % en
otros sitios (hueso o partes blandas profundas). tejidos del tronco, brazos o
piernas). 7 Los pacientes con tumores fibrosos solitarios presentan con mayor
frecuencia una masa palpable. Los tumores albergan un defecto genético característico,
la inversión del brazo largo del cromosoma 12 (12q13), que da como resultado la
fusión de NAB2(el gen que codifica la proteína de unión 2 de la interfaz 1A de
próxima generación) y STAT6 (el gen que codifica STAT6). 8-10 El patrón de
crecimiento de los tumores fibrosos solitarios varía ampliamente, desde
indolente hasta altamente agresivo.
Como oncólogo de pacientes hospitalizados, cuando
evalúo a un paciente con cáncer metastásico que presenta un problema médico
complejo como hipoglucemia, primero trato de determinar si el problema es
causado por el cáncer. En la mayoría de los casos, encuentro que el motivo de
la hospitalización del paciente está relacionado con el cáncer, aunque al
principio no lo parezca. Las posibles causas relacionadas con el cáncer de la
hipoglucemia recurrente de este paciente incluyen un tumor secretor de
insulina, una tasa metabólica alta con consumo de glucosa por parte del tumor,
un efecto secundario de la terapia o un síndrome paraneoplásico. Las posibles
causas no relacionadas con el cáncer se limitan al uso subrepticio de insulina
o sepsis. La sepsis podría incluso clasificarse como una causa relacionada con
el cáncer, dado que los pacientes con cáncer tienen un mayor riesgo de
infección grave debido a la neutropenia relacionada con la quimioterapia
citotóxica.
USO SUBREPTICIO DE INSULINA O SEPSIS
La clave para determinar el diagnóstico en este caso
es centrarse en los valores de laboratorio adicionales obtenidos durante el
segundo ingreso hospitalario del paciente, a saber, el nivel de insulina
(<0,2 μUI por mililitro), el nivel de péptido C (<0,1 ng por mililitro) y
Nivel de β-hidroxibutirato (<0,1 mmol por litro). Las dos posibles causas no
relacionadas con el cáncer se pueden descartar primero. El paciente tenía un
nivel de insulina indetectable, lo que descarta el uso subrepticio de insulina.
Además, en el momento del ingreso actual, se presentaba bien y con signos
vitales normales, conteo leucocitario normal y nivel de lactato normal (0,9
mmol por litro), hallazgos que descartan sepsis como causa de su hipoglucemia.
TUMOR SECRETOR DE INSULINA
Varias causas relacionadas con el cáncer podrían
explicar la hipoglucemia de este paciente. Un tumor secretor de insulina daría
como resultado un nivel alto de insulina, así como un nivel alto de péptido C.
11 Como tal, el nivel de péptido C se puede usar para diferenciar un tumor
secretor de insulina del uso de insulina exógena. Tanto el nivel de insulina
como el de péptido C fueron indetectables en este paciente, por lo que podemos
descartar un insulinoma.
CONSUMO DE GLUCOSA POR EL TUMOR
El consumo de glucosa por parte de un tumor altamente
activo es un fenómeno extremadamente raro, esencialmente un síndrome de lisis
tumoral espontánea en un paciente con un tumor sólido. Si este paciente tuviera
una tasa metabólica alta con consumo de glucosa por parte del tumor, esperaría
que se presentaran alteraciones electrolíticas adicionales. Los niveles de
potasio y fósforo serían altos y el nivel de calcio sería bajo. Los niveles
normales en este paciente hacen que este diagnóstico sea poco probable.
EFECTO SECUNDARIO DE LA TERAPIA
El uso de glucocorticoides puede conducir a
insuficiencia suprarrenal. Este paciente tuvo resultados normales en una prueba
de estimulación con cosintropina, hallazgo que descarta insuficiencia
suprarrenal. Además, el uso de inhibidores de puntos de control inmunitarios
puede conducir al desarrollo de anticuerpos contra la insulina. No estuvo
expuesto a inhibidores de puntos de control inmunitarios, lo que descarta un
efecto adverso mediado por el sistema inmunitario. Además, si tuviera
anticuerpos contra la insulina, esperaría que el nivel de insulina fuera muy
alto, y no lo fue. 12
SÍNDROME PARANEOPLÁSICO
Los oncólogos consideran el diagnóstico de síndrome
paraneoplásico en pacientes con cáncer que tienen algo difícil de explicar.
Algunos síndromes paraneoplásicos son relativamente frecuentes, como el
síndrome de Lambert-Eaton en pacientes con cáncer de pulmón microcítico 13,14 ,
mientras que otros síndromes paraneoplásicos son raros. Sospecho que este
paciente tenía uno de estos síndromes inusuales.
El defecto genético característico de los tumores
fibrosos solitarios es una inversión cromosómica que da como resultado el gen
de fusión NAB2-STAT6. Esta fusión implica una versión constitutivamente
activada de NAB2 , que impulsa la tumorigénesis. Además, el factor de
transcripción quimérico producido por NAB2-STAT6 provoca la desregulación de varios
genes diana, incluido IGF2, el gen que codifica el factor de crecimiento
similar a la insulina II (IGF-II). 8,15 La desregulación de IGF2 conduce a una
producción excesiva de IGF-II del tumor, lo que puede provocar hipoglucemia.
En un artículo de Karl Walter Doege y Roy Pilling
Potter publicado en Annals of Surgery en 1930, se describía por primera vez el
fenómeno de la hipoglucemia refractaria en un paciente con “fibrosarcoma” del
mediastino. 16 Desde entonces, este fenómeno se ha denominado síndrome de
Doege-Potter y se sabe que es causado por la secreción tumoral de IGF-II. El
síndrome de Doege-Potter ocurre en menos del 5% de los pacientes con tumores
fibrosos solitarios, principalmente con tumores peritoneales o pleurales
grandes.
Si nos remitimos una vez más a los valores de
laboratorio del paciente, éste presentaba niveles bajos de glucosa, insulina,
péptido C y β-hidroxibutirato (una cetona sérica). En el contexto del síndrome
de Doege-Potter, estos valores se correlacionarían con un aumento en el nivel
de IGF-II libre y una mayor proporción de IGF-II a IGF-I. Para establecer el
diagnóstico del síndrome de Doege-Potter en este caso, obtendría el nivel de IGF-II
o la proporción de IGF-II a IGF-I.
Impresión Clínica
Este paciente tuvo hipoglucemia sintomática que
ocurrió tanto durante el ayuno como en el período posprandial. Es importante
señalar que durante un episodio de hipoglucemia (nivel de glucosa, 45 mg por
decilitro [2,5 mmol por litro]), tuvo un nivel de insulina de menos de 0,2 μUI
por mililitro y un nivel de péptido C de menos de 0,1 ng por mililitro,
hallazgos que sugieren hipoglucemia no mediada por insulina.
La hipoglucemia hipoinsulinémica es una entidad rara.
Las causas agudas son enfermedades críticas asociadas con trastornos
metabólicos, como insuficiencia hepática, insuficiencia renal, crisis
suprarrenal o sepsis. 17 Las causas congénitas involucran errores congénitos
del metabolismo, como enfermedades de almacenamiento de glucógeno, trastornos
de oxidación de ácidos grasos o enfermedades mitocondriales. 18 Las causas
adquiridas incluyen el síndrome autoinmune a la insulina y la sobreproducción
de parálogos endógenos de insulina, como IGF-I e IGF-II. 19,20 En este
paciente, el tumor fibroso solitario y la hipoglucemia progresiva sugerían una
sobreproducción de IGF-II. 21
Diagnostico clínico presuntivo
Hipoglucemia debida a exceso de producción de insulin-like
growth factor II por parted e un tumor sólido (Síndrome de Doege–Potter).
Pruebas diagnósticas:
Las pruebas de diagnóstico se realizaron con el uso de
un inmunoensayo de unión competitiva. 22 El paciente tenía un nivel de IGF-II
de 354 ng por mililitro (rango de referencia, 333 a 967), un nivel de IGF-I de
23 ng por mililitro (rango de referencia, 50 a 317) y un nivel de glucosa de 60
mg por mililitro. decilitro (3,3 mmol por litro; rango de referencia, 70 a 110
mg por decilitro [3,9 a 6,1 mmol por litro]). En el contexto de la producción
paraneoplásica de IGF-II, la proporción de IGF-II a IGF-I es el marcador
diagnóstico de elección porque el nivel absoluto de IGF-II suele ser normal. 23
Una relación de más de 3:1 sugiere una producción de IGF-II mediada por el
tumor, y una relación de más de 10:1 se considera diagnóstica. 24Este paciente
tenía una proporción de 15,4:1. La combinación de un tumor fibroso solitario
metastásico, hipoglucemia y una relación IGF-II:IGF-I de 15,4:1 es compatible
con un diagnóstico de síndrome de Doege-Potter.
Las pruebas de diagnóstico para el síndrome de
Doege-Potter pueden incluir la medición del nivel de pro-IGF-II. Se pueden
realizar pruebas moleculares para confirmar un gen de fusión NAB2-STAT6 , pero
no son obligatorias; una tinción inmunohistoquímica positiva para STAT6
confirma el diagnóstico.
Diagnóstico Patológico
Síndrome de Doege-Potter.
Discusión del Manejo
Los tumores fibrosos solitarios y el gen de fusión
NAB2-STAT6 asociado impulsan la expresión de la proteína precursora de IGF-II
conocida como pro-IGF-II ( Figura 3 ). 8 Los productos postraduccionales de
pro-IGF-II (conocidos como “IGF-II grande”) pueden ocurrir en niveles libres
altos debido a la unión reducida a las proteínas de unión a IGF. 25-27 El
IGF-II circulante puede unirse directamente al receptor de insulina o a los
heterodímeros del receptor de insulina y del receptor de IGF-II, lo que induce
la internalización de glucosa periférica y reduce la producción hepática de
glucosa en ausencia de insulina. 28
Figura 3. Fisiopatología del síndrome de Doege-Potter
en pacientes con tumores fibrosos solitarios.
Los tumores fibrosos solitarios se asocian
frecuentemente con la presencia del gen de fusión NAB2-STAT6 . La proteína
quimérica (NAB2-STAT6) producida a partir de este reordenamiento cromosómico se
transloca fuertemente al núcleo e impulsa la expresión de IGF2, el gen que
codifica el factor de crecimiento similar a la insulina II (IGF-II). El
polipéptido precursor de IGF-II se procesa de manera diferente en estos
tumores, con un aumento sustancial en la excreción del producto de 1 a 87
aminoácidos de pro-IGF-II, conocido como “IGF-II grande”. En comparación con el
IGF-II, el IGF-II grande no se une con tanta fuerza a las proteínas de unión a
IGF (IGF-BP) circulantes, lo que aumenta su biodisponibilidad y capacidad de
señalización. El aumento de los productos de IGF-II promueve la activación
sistémica de la familia de receptores de insulina, incluidos el receptor de
IGF-I, el receptor de IGF-II y el receptor de insulina. La señalización en el
sistema nervioso central reduce la liberación de hormonas de crecimiento a
través de un mecanismo de retroalimentación negativa. La señalización entérica
suprime la gluconeogénesis y la glucogenólisis y reduce la secreción de
glucagón. La señalización sistémica promueve la captación de glucosa e induce
la hipoglucemia característica del síndrome de Doege-Potter. Los
glucocorticoides reducen directamente la producción de isoformas de IGF-II
derivadas de tumores y también reducen los efectos sistémicos de la
señalización de la insulina.
El tratamiento definitivo de la hipoglucemia por
sobreproducción de IGF-II es la eliminación del exceso de producción de IGF-II
mediante el tratamiento del cáncer primario. Sin embargo, si el cáncer no se
puede resecar, el objetivo del tratamiento es el control de los síntomas. La
hipoglucemia leve se puede controlar con una ingesta frecuente de carbohidratos
y un control continuo de la glucosa. 29 A este paciente se le aconsejó que
comenzara a tener comidas frecuentes, incluida la ingesta de carbohidratos por
la noche. A pesar del uso de esta estrategia, el paciente presentaba episodios
hipoglucémicos persistentes.
El uso de dosis altas de glucocorticoides (el
equivalente a >20 mg de prednisona por día) puede reducir la producción de
IGF-II en el tumor, alterar los niveles de proteínas de unión a IGF y promover
la resistencia a la señalización del receptor de insulina. 30,31 Tratamos la
hipoglucemia refractaria de este paciente con prednisona administrada por la
noche. A medida que su carga tumoral empeoró, la dosis de prednisona se
incrementó de 30 mg por día a 60 mg por día en dosis divididas. A pesar del uso
de estas altas dosis de glucocorticoides, el paciente continuó con hipoglucemia
intercurrente.
Se ha demostrado que la hormona de crecimiento humana
recombinante reduce la hipoglucemia mediante la supresión de la señalización de
la insulina hepática, el aumento de la producción de la proteína 3 de unión a
IGF y la reducción de la biodisponibilidad del IGF-II circulante. 32,33 No se
ha demostrado que los análogos de la somatostatina tengan un beneficio con
respecto a la reducción de los episodios de hipoglucemia. 34 Una carga tumoral
alta y la hipoglucemia persistente son indicaciones para el tratamiento
paliativo con infusiones de glucagón, infusiones de dextrosa o nutrición
parenteral. 35 Se han evaluado agentes en investigación, como los antagonistas
de IGF-II, pero aún no están disponibles para uso clínico. 36,37
El tratamiento inicial para un tumor fibroso solitario
lo dictan las características clínicas, como la estadificación (tamaño,
ubicación y metástasis), la estratificación del riesgo patológico y los
factores específicos del paciente. Para un tumor fibroso solitario localizado,
el tratamiento implica la resección quirúrgica en bloque con márgenes negativos
amplios, cuando sea factible. Para un tumor de mayor riesgo, se puede agregar
radioterapia antes o después de la cirugía. 38-43 Para un tumor fibroso
solitario irresecable, se puede considerar la radioterapia definitiva. 44
Los tumores fibrosos solitarios metastásicos
generalmente no son curables y, por lo tanto, la terapia anticancerosa
sistémica a menudo se usa para aumentar la supervivencia y paliar los síntomas.
Debido a que este cáncer es raro, hay escasez de datos de ensayos aleatorios
para guiar el tratamiento. Las decisiones con respecto a la terapia sistémica
se basan en datos de pequeños estudios de un solo grupo, series de casos o
informes anecdóticos. Las terapias con actividad informada incluyen agentes
alquilantes (p. ej., dacarbazina 45 y temozolomida), antraciclinas (p. ej.,
doxorrubicina) y agentes antiangiogénicos (p. ej., sunitinib, 46 pazopanib, 47
y axitinib 48 ). Algunos pueden usarse en combinación, como dacarbazina con
doxorrubicina o temozolomida con bevacizumab. 49,50Dada la eficacia relativamente
baja de estas terapias, recomendamos encarecidamente a los pacientes que
consideren participar en ensayos clínicos, cuando estén disponibles. Además,
para los pacientes que tienen una respuesta diferencial al tratamiento (con una
metástasis que progresa y otras metástasis que permanecen estables), enfermedad
oligometastásica o síndromes paraneoplásicos, consideramos técnicas como la
radioterapia, la terapia de ablación o la resección quirúrgica o reducción de
masa.
Este paciente tenía un tumor fibroso solitario
agresivo con un curso clínico difícil. Fue tratado con múltiples agentes
anticancerígenos y, a pesar de estos intentos, su cáncer progresó. Dos meses
después de la hospitalización, en el contexto de síntomas de cáncer no
controlados, el paciente fue trasladado a medidas de confort y murió en paz con
su familia al lado de la cama.
Diagnostico final
Síndrome de Doege-Potter.
Traducción de:
A 52-Year-Old Man with a Solitary Fibrous Tumor and
Hypoglycemia
Tara E. Soumerai, M.D., Gregory M. Cote, M.D., Ph.D.,
Reece J. Goiffon, M.D., Ph.D., Armen I. Yerevanian, M.D., and Albert L. Sy,
M.D. r. Gregory M. Cote
https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMcpc2300899?query=featured_home
Referencias
1. Lawrence W Jr, Donegan WL, Natarajan
N, Mettlin C, Beart R, Winchester D.
Adult soft tissue sarcomas: a pattern of
care survey of the American College of
Surgeons. Ann Surg 1987; 205: 349-59.
2. Soft tissue and bone tumours. Geneva:
World Health Organization, 2020 (https://
3. Siegel RL, Miller KD, Fuchs HE, Jemal
A. Cancer statistics, 2022. CA Cancer J Clin
2022; 72: 7-33.
4. Amin MB, Edge SB, Greene FL, et al.
AJCC cancer staging manual. New York:
Springer, 2016 (https://link .springer
.com/
book/
9783319406176).
5. Helman LJ, Meltzer P. Mechanisms of
sarcoma development. Nat Rev Cancer
2003; 3: 685-94.
6. de Pinieux G, Karanian M, Le Loarer
F, et al. Nationwide incidence of sarcomas
and connective tissue tumors of intermediate
malignancy over four years using an
expert pathology review network. PLoS
One 2021; 16(2): e0246958.
7. Miettinen M. Solitary fibrous tumor,
hemangiopericytoma, and related tumors.
In: Miettinen M, ed. Modern soft tissue
pathology: tumors and non-neoplastic
conditions. Cambridge, United Kingdom:
Cambridge University Press, 2016: 324-35
8. Robinson DR,
Wu Y-M, Kalyana-Sundaram
S, et al. Identification of recurrent
NAB2-STAT6 gene fusions in solitary fibrous
tumor by integrative sequencing.
Nat Genet 2013; 45: 180-5.
9. Chmielecki J, Crago AM, Rosenberg
M, et al. Whole-exome sequencing identifies
a recurrent NAB2-STAT6 fusion in
solitary fibrous tumors. Nat Genet 2013;
45: 131-2.
10. Mohajeri A, Tayebwa J, Collin A, et al.
Comprehensive genetic analysis identifies
a pathognomonic NAB2/STAT6 fusion
gene, nonrandom secondary genomic imbalances,
and a characteristic gene expression
profile in solitary fibrous tumor.
Genes Chromosomes Cancer 2013; 52: 873-
86.
11. Service FJ, O’Brien PC, McMahon
MM, Kao PC. C-peptide during the prolonged
fast in insulinoma. J Clin Endocrinol
Metab 1993; 76: 655-9.
12. Lupsa BC, Chong AY, Cochran EK,
Soos MA, Semple RK, Gorden P. Autoimmune
forms of hypoglycemia. Medicine
(Baltimore) 2009; 88: 141-53.
13. Sanders DB, Guptill JT. Myasthenia
gravis and Lambert-Eaton myasthenic syndrome.
Continuum (Minneap Minn) 2014;
20: 1413-25.
14. O’Neill JH, Murray NM, Newsom-
Davis J. The Lambert-Eaton myasthenic
syndrome: a review of 50 cases. Brain
1988; 111: 577-96.
15. Case Records of the Massachusetts
General Hospital (Case 23-2022). N Engl J
Med 2022; 387: 356-65.
16. Doege KW. Fibro-sarcoma of the mediastinum.
Ann Surg 1930; 92: 955-60.
17. Cryer PE, Axelrod L, Grossman AB,
et al. Evaluation and management of adult
hypoglycemic disorders: an Endocrine
Society
Clinical Practice Guideline. J Clin
Endocrinol Metab 2009; 94: 709-28.
18. Weinstein DA, Steuerwald U, De Souza
CFM, Derks TGJ. Inborn errors of metabolism
with hypoglycemia: glycogen storage
diseases and inherited disorders of
gluconeogenesis. Pediatr Clin North Am
2018; 65: 247-65.
19. Church D, Cardoso L, Kay RG, et al.
Assessment and management of antiinsulin
autoantibodies in varying presentations
of insulin autoimmune syndrome.
J Clin Endocrinol Metab 2018; 103: 3845-55.
20. Dynkevich Y, Rother KI, Whitford I,
et al. Tumors, IGF-2, and hypoglycemia:
insights from the clinic, the laboratory,
and the historical archive. Endocr Rev
2013; 34: 798-826.
21. Gorden P, Hendricks CM, Kahn CR,
Megyesi K, Roth J. Hypoglycemia associated
with non-islet-cell tumor and insulin-
like growth factors — a study of the
tumor types. N Engl J Med 1981; 305:
1452-5.
22. Blum WF, Ranke MB, Bierich JR. A
specific radioimmunoassay for insulinlike
growth factor II: the interference of
IGF binding proteins can be blocked by
excess IGF-I. Acta Endocrinol (Copenh)
1988; 118: 374-80.
23. Fukuda I, Hizuka N, Ishikawa Y, et al.
Clinical features of insulin-like growth
factor-II producing non-islet-cell tumor hypoglycemia.
Growth Horm IGF Res 2006;
16: 211-6.
24. Teale JD, Marks V. Inappropriately elevated
plasma insulin-like growth factor II
in relation to suppressed insulin-like
growth factor I in the diagnosis of nonislet
cell tumour hypoglycaemia. Clin Endocrinol
(Oxf ) 1990; 33: 87-98.
25. Daughaday WH, Trivedi B, Baxter RC.
Serum “big insulin-like growth factor II”
from patients with tumor hypoglycemia
lacks normal E-domain O-linked glycosylation,
a possible determinant of normal
propeptide processing. Proc Natl
Acad Sci U S A 1993; 90: 5823-7.
26. Frystyk J, Skjaerbaek C, Zapf J, Orskov
H. Increased levels of circulating free insulin-
like growth factors in patients with
non-islet cell tumour hypoglycaemia. Diabetologia
1998; 41: 589-94.
27. Fukuda I, Hizuka N, Takano K,
Asakawa-Yasumoto K, Shizume K, Demura
H. Characterization of insulin-like
growth factor II (IGF-II) and IGF binding
proteins in patients with non-islet-cell
tumor hypoglycemia. Endocr J 1993; 40:
111-9.
28. Nakae J, Kido Y, Accili D. Distinct and
overlapping functions of insulin and IGF-I
receptors. Endocr Rev 2001; 22: 818-35.
29. Bodnar TW, Acevedo MJ, Pietropaolo
M. Management of non-islet-cell tumor
hypoglycemia: a clinical review. J Clin Endocrinol
Metab 2014; 99: 713-22.
30. Teale JD, Marks V. Glucocorticoid
therapy suppresses abnormal secretion of
big IGF-II by non-islet cell tumours inducing
hypoglycaemia (NICTH). Clin Endocrinol
(Oxf ) 1998; 49: 491-8.
31. Teale JD, Wark G. The effectiveness of
different treatment options for non-islet
cell tumour hypoglycaemia. Clin Endocrinol
(Oxf ) 2004; 60: 457-60.
32. Teale JD, Blum WF, Marks V. Alleviation
of non-islet cell tumour hypoglycaemia
by growth hormone therapy is associated
with changes in IGF binding
protein-3. Ann Clin Biochem 1992; 29:
314-23.
33. Drake WM, Miraki F, Siddiqi A, et al.
Dose-related effects of growth hormone
on IGF-I and IGF-binding protein-3 levels
in non-islet cell tumour hypoglycaemia.
Eur J Endocrinol 1998; 139: 532-6.
34. Perros P, Simpson J, Innes JA, Teale
JD, McKnight JA. Non-islet cell tumourassociated
hypoglycaemia: 111In-octreotide
imaging and efficacy of octreotide,
growth hormone and glucocorticosteroids.
Clin Endocrinol (Oxf ) 1996; 44: 727-
31.
35. Hoff AO, Vassilopoulou-Sellin R. The
role of glucagon administration in the diagnosis
and treatment of patients with
tumor hypoglycemia. Cancer 1998; 82:
1585-92.
36. Prince SN, Foulstone EJ, Zaccheo OJ,
Williams C, Hassan AB. Functional evaluation
of novel soluble insulin-like growth
factor (IGF)-II-specific ligand traps based
on modified domain 11 of the human
IGF2 receptor. Mol Cancer Ther 2007; 6:
607-17.
37. Chen W, Feng Y, Zhao Q, Zhu Z, Dimitrov
DS. Human monoclonal antibodies
targeting nonoverlapping epitopes on insulin-
like growth factor II as a novel type
of candidate cancer therapeutics. Mol
Cancer Ther 2012; 11: 1400-10.
38. Beane JD, Yang JC, White D, Steinberg
SM, Rosenberg SA, Rudloff U. Efficacy of
adjuvant radiation therapy in the treatment
of soft tissue sarcoma of the extremity:
20-year follow-up of a randomized
prospective trial. Ann Surg Oncol
2014; 21: 2484-9.
39. Al-Refaie WB, Habermann EB, Jensen
EH, Tuttle TM, Pisters PWT, Virnig BA.
Surgery alone is adequate treatment for
early stage soft tissue sarcoma of the extremity.
Br J Surg 2010; 97: 707-13.
40. Pisters PWT, Pollock RE, Lewis VO,
et al. Long-term results of prospective
trial of surgery alone with selective use of
radiation for patients with T1 extremity
and trunk soft tissue sarcomas. Ann Surg
2007; 246: 675-81.
41. Baldini EH, Goldberg J, Jenner C, et al.
Long-term outcomes after function-sparing
surgery without radiotherapy for soft
tissue sarcoma of the extremities and
trunk. J Clin Oncol 1999; 17: 3252-9.
42. Zagars GK, Ballo MT, Pisters PWT,
Pollock RE, Patel SR, Benjamin RS. Preoperative
vs. postoperative radiation therapy
for soft tissue sarcoma: a retrospective
comparative evaluation of disease
outcome. Int J Radiat Oncol Biol Phys
2003; 56: 482-8.
43. Bishop AJ, Zagars GK, Demicco EG,
Wang W-L, Feig BW, Guadagnolo BA. Soft
tissue solitary fibrous tumor: combined
surgery and radiation therapy results in
excellent local control. Am J Clin Oncol
2018; 41: 81-5.
44. Haas RL, Walraven I, Lecointe-Artzner
E, et al. Radiation therapy as sole
management for solitary fibrous tumors
(SFT): a retrospective study from the global
SFT initiative in collaboration with the
sarcoma patients EuroNet. Int J Radiat
Oncol Biol Phys 2018; 101: 1226-33.
45. Stacchiotti S, Tortoreto M, Bozzi F,
et al. Dacarbazine in solitary fibrous tumor:
a case series analysis and preclinical
evidence vis-a-vis temozolomide and antiangiogenics.
Clin Cancer Res 2013; 19:
5192-201.
46. Stacchiotti S, Negri T, Libertini M, et al.
Sunitinib malate in solitary fibrous tumor
(SFT). Ann Oncol 2012; 23: 3171-9.
47. Martin-Broto J, Cruz J, Penel N, et al.
Pazopanib for treatment of typical solitary
fibrous tumours: a multicentre, single-
arm, phase 2 trial. Lancet Oncol 2020;
21: 456-66.
48. Stacchiotti S, Simeone N, Lo Vullo S,
et al. Activity of axitinib in progressive
advanced solitary fibrous tumour: results
from an exploratory, investigator-driven
phase 2 clinical study. Eur J Cancer 2019;
106: 225-33.
49. Park MS, Patel SR, Ludwig JA, et al.
Activity of temozolomide and bevacizumab
in the treatment of locally advanced,
recurrent, and metastatic hemangiopericytoma
and malignant solitary fibrous
tumor. Cancer 2011; 117: 4939-47.
50. de Lemos ML, Kang I, Schaff K. Efficacy
of bevacizumab and temozolomide
therapy in locally advanced, recurrent,
and metastatic malignant solitary fibrous
tumour: a population-based analysis.
