DIABETES MELLITUS: CONTROL Y COMPLICACIONES
La diabetes mellitus y sus complicaciones tienen un
tremendo impacto en la calidad de vida, el estado de salud funcional y la
mortalidad. Incluso con un excelente control de la glucosa, se informó
recientemente que los pacientes con diabetes tipo 1 (T1D) tienen el doble de
riesgo de muerte y el triple de riesgo de muerte cardiovascular en comparación
con sus pares no diabéticos. En promedio, las personas con diabetes tipo 2
(T2D) tienen una expectativa de vida menor en 6 años, y hasta el 80 % de las
muertes son por causas cardiovasculares. Las complicaciones asociadas con la
diabetes, como daño renal, ocular y nervioso, pueden disminuir
significativamente la calidad de vida. El control de la glucosa, la presión
arterial (PA) y los lípidos puede mejorar estos resultados. Estudios recientes
han mostrado una mejora en las tendencias de mortalidad y las tasas de
complicaciones en pacientes con diabetes, lo que probablemente demuestra los
beneficios de los paradigmas terapéuticos actuales.
CONTROL
MEDICIONES DE GLUCOSA EN TIEMPO REAL
Medir el control de la glucosa es de suma importancia
en el manejo de la diabetes. Los pacientes pueden medir con precisión la
glucosa con monitores de glucosa en el hogar. De acuerdo con la Administración
de Drogas y Alimentos de los EE. UU. (FDA), los medidores aprobados deben
cumplir con los siguientes umbrales de precisión: para resultados ≥75 mg/dL, el
95 % de los resultados de las pruebas del medidor deben estar dentro del 20 %
del nivel real de glucosa en sangre, y para resultados <75 mg/dL, el 95 % de
los resultados de las pruebas deben estar dentro de los 15 puntos del nivel
real de glucosa en sangre. Sin embargo, la mayoría de los dispositivos son más
precisos que esto, con una diferencia promedio del rango de referencia del 5 %
y con el 99 % de los valores dentro del 20 % de la referencia cuando se usa una
buena técnica.
El autocontrol es obligatorio para los pacientes con
riesgo de hipoglucemia. Para los pacientes que reciben insulina, el autocontrol
en varios momentos del día ayudará a reconocer los patrones de hipoglucemia e
hiperglucemia, y muchos regímenes de insulina requieren que el paciente calcule
la dosis en función de los valores de glucosa. Para los pacientes que no usan
insulina y no corren riesgo de hipoglucemia, el papel del autocontrol es menos
crítico, pero puede ayudar al paciente a reconocer el impacto de las
actividades diarias, como la dieta y el ejercicio, en los niveles de glucosa.
Ahora hay dispositivos disponibles que miden la glucosa
"continuamente" (aproximadamente cada 5 minutos) con un pequeño
catéter que se inserta por vía subcutánea y se cambia cada 1 o 2 semanas. La
mayoría de estos dispositivos de monitoreo continuo de glucosa (CGM, por sus
siglas en inglés) aún requieren que la glucosa se analice con una punción en el
dedo dos veces al día para su calibración y precisión. Los valores individuales
derivados de la mayoría de los productos CGM disponibles no son tan precisos
como los medidores de glucosa más precisos, con una diferencia promedio con
respecto a la referencia de alrededor del 10 %. Sirven principalmente para
ayudar a los pacientes a ver las tendencias en tiempo real de la glucosa
(subiendo o bajando). Se ha demostrado que los pacientes con DT1 que usaron CGM
en algunos ensayos clínicos reducen los niveles de hemoglobina A1c (HbA1c), así
como los episodios de hipoglucemia. Un número cada vez mayor de dispositivos de
bomba de insulina subcutánea tienen CGM integrado para ayudar al paciente en la
administración de insulina y, en este momento, dos dispositivos están
programados para suspender la administración de insulina en caso de
hipoglucemia real o prevista.
MEDICIÓN DEL CONTROL DE LA GLUCOSA A LARGO PLAZO
El nivel de HbA1c ha sido la medida principal para
informar a los proveedores y pacientes sobre el nivel de glucemia crónica.
HbA1c es un producto de una glicosilación no enzimática irreversible de la
molécula de hemoglobina. Los niveles de HbA1c generalmente se correlacionan
bien con la glucosa media durante 3 meses según lo determinado por CGM, aunque
esta relación puede alterarse en el contexto de anemia, disfunción renal,
enfermedad hepática y posiblemente raza. A pesar de algunas preocupaciones
sobre la interpretabilidad en pacientes individuales, los niveles de HbA1c han
tenido una excelente correlación predictiva en muchos estudios de
complicaciones diabéticas. La prueba de HbA1c debe realizarse en un laboratorio
con equipo estandarizado. Debido a su dependencia de la hemoglobina, cualquier
condición que afecte la vida útil de los glóbulos rojos (esplenectomía,
hemólisis, pérdida de sangre) afectará el nivel de HbA1c. Además, las
hemoglobinopatías pueden tener efectos variables en la medición de HbA1c según
el método utilizado para medir la HbA1c. En una situación en la que la HbA1c no
refleje la glucemia a largo plazo, se pueden medir otras proteínas glicosiladas.
La prueba más comúnmente disponible es una medida de fructosamina
(principalmente que refleja la albúmina glicosilada), que da una
"revisión" de los niveles promedio de glucosa de aproximadamente 2
semanas.
De importancia, aunque la HbA1c es un método conveniente
para determinar el estado glucémico general, no identifica patrones de
variabilidad glucémica y puede inducir a error a los proveedores en la
evaluación del riesgo de hipoglucemia. En un estudio pequeño, 40 pacientes
tratados con insulina (70 % DT2) de edad ≥69 años con valores de HbA1c ≥8 %
fueron evaluados con CGM ciego durante 3 días. Casi el 75 % de los sujetos
experimentó un nivel de glucosa <60 mg/dL a pesar de la HbA1c elevada y, lo
que es más importante, de los 102 episodios hipoglucémicos registrados, el 93 %
no se identificó mediante mediciones de glucosa con punción digital realizadas
cuatro veces al día o por síntomas.
COMPLICACIONES DE LA DIABETES: PANORAMA GENERAL
COMPLICACIONES AGUDAS
HIPOGLUCEMIA
La hipoglucemia es el principal factor limitante en la
normalización de los niveles de glucosa en la diabetes. Los pacientes por lo
general comienzan a tener síntomas adrenérgicos como diaforesis, temblor y
palpitaciones a medida que los niveles de glucosa caen <70 mg/dL y
desarrollarán síntomas neuroglucopénicos como alteración del estado mental y
convulsiones con niveles de glucosa <40 mg/dL. Algunos pacientes con
diabetes de larga evolución o episodios frecuentes de hipoglucemia pueden
perder los síntomas adrenérgicos y tener un mayor riesgo de hipoglucemia grave;
esto se denomina desconocimiento de la hipoglucemia o insuficiencia autonómica
asociada a la hipoglucemia (HAAF). La hipoglucemia, particularmente en el
contexto de HAAF, se asocia con una mayor tasa de mortalidad y con arritmias cardíacas.
A los pacientes tratados con medicamentos que pueden causar hipoglucemia se les
debe enseñar a prevenir la hipoglucemia en situaciones predecibles (p. ej.,
ejercicio, comidas salteadas, ingesta reducida de carbohidratos). Los pacientes
deben aprender a tratar la hipoglucemia con la ingestión oral de azúcares
simples. Para aquellos en riesgo particular, los familiares o cuidadores deben
recibir instrucciones sobre cómo administrar glucagón.
HIPERGLUCEMIA
Las crisis hiperglucémicas incluyen la cetoacidosis
diabética (DKA) y el síndrome hiperglucémico hiperosmolar (HHS) y el síndrome
de superposición que se ha denominado cetoacidosis hiperosmolar (HK). Estos
síndromes se caracterizan por hiperglucemia, deshidratación y agotamiento grave
de electrolitos, aunque sus historias naturales y el riesgo de mortalidad
asociado varían. La DKA tiene la mortalidad más baja, reportada ahora como
<5% en todas las instituciones en los Estados Unidos y <1% en varias
instituciones reportadas. Sin embargo, el HHS se relaciona con una mortalidad
>15% en varios estudios, y la presencia concomitante de cetoacidosis produce
tasas de mortalidad de hasta 30% para HK. En el pasado, se informó que la
mortalidad causada por una crisis hiperglucémica era más alta en los extremos
de edad, pero estudios más recientes sugieren que las tasas de mortalidad para
los mayores de 75 años han mejorado notablemente y son más bajas que las de los
pacientes más jóvenes.
En la DKA, la acidosis y la cetosis acompañan a la
deshidratación. En HHS, la deshidratación profunda es el trastorno metabólico
predominante con cetosis mínima, y en HK existen ambas condiciones. Todas las
condiciones son impulsadas por un nivel de insulina relativamente bajo que no
puede satisfacer la demanda metabólica y/o superar la resistencia aguda a la
insulina, lo que conduce a hiperglucemia persistente y diuresis osmótica
glucémica. En la DKA, un nivel de insulina extremadamente bajo en el contexto
de la deshidratación y las hormonas contrarreguladoras elevadas (es decir, glucagón,
epinefrina y cortisol) promueven la lipólisis y la formación de cetoácidos. En
el HHS, la incapacidad para reponer los líquidos perdidos a través de la
diuresis osmótica de la hiperglucemia provoca deshidratación, disminución aguda
de la tasa de filtración glomerular (TFG) y aumento progresivo de la
concentración de glucosa, seguido de hiperosmolaridad sintomática causada por
un déficit grave de agua libre e hiperglucemia marcada. Mientras que en el
pasado se suponía que solo los pacientes con DT1 desarrollarían DKA y los
pacientes con DT2 desarrollarían HHS, esta ya no es una delimitación clínica
útil. Los pacientes con DT1 pueden desarrollar HHS, que en las poblaciones
pediátricas tiene la mayor mortalidad asociada entre estos trastornos. Del mismo
modo, aquellos con formas clásicas o alternativas de T2D pueden desarrollar
DKA. El trastorno metabólico en la presentación depende más del grado de
deficiencia de insulina, disfunción renal y estado de hidratación que del tipo
subyacente de diabetes. En cualquier paciente que presente una crisis
hiperglucémica, se debe buscar una causa precipitante (falta de adherencia a la
medicación, nuevos medicamentos, infección, evento cardiovascular). Los
algoritmos de tratamiento han demostrado su eficacia y están fácilmente
disponibles a través de muchas fuentes (fig. 53.1).
Figura 53.1. Esquemas para el manejo de la
cetoacidosis diabética (CAD). HHS, síndrome hiperglucémico hiperosmolar.
UCI: Unidad de cuidados intensivos; IV, intravenoso;
NS, solución salina normal; SC, subcutáneo. (Modificado de Kitabchi AE,
Umpierrez GE, Miles JM, et al. Crisis hiperglucémicas en pacientes adultos con
diabetes. Diabetes Care. 2009;32(7):1335–1343.)
COMPLICACIONES CRÓNICAS
DESCRIPCIÓN GENERAL
Las complicaciones crónicas generalmente se han
dividido en dos categorías: microvasculares y macrovasculares. Las
complicaciones microvasculares resultantes de la diabetes incluyen retinopatía,
nefropatía y neuropatía. Las complicaciones macrovasculares incluyen enfermedad
arterial coronaria, enfermedad cerebrovascular y enfermedad vascular
periférica. Sin embargo, el daño asociado con la diabetes puede extenderse a
otras áreas reconocidas más recientemente, como la piel, los tejidos
musculoesqueléticos y el miocardio, y el hígado. La siguiente sección discutirá
los mecanismos fisiopatológicos de este impacto de gran alcance, así como los
datos de los ensayos que asocian los resultados con la glucosa, la PA, el
control de los lípidos y los cambios en el estilo de vida. Finalmente, las
opciones de reconocimiento y manejo para complicaciones seleccionadas se
discutirán individualmente.
HIPÓTESIS DE LA GLUCOSA
Los niveles elevados de glucosa se han correlacionado
con múltiples anomalías celulares que pueden contribuir a las complicaciones
asociadas con la diabetes. Para muchos tejidos del cuerpo, el transporte de
glucosa a través de la membrana celular no está regulado por la insulina y, en
la hiperglucemia, la célula se enfrenta a niveles altos de glucosa intracelular
y metabolitos de glucosa.
Las mitocondrias, en respuesta a la glucosa alta,
producen especies reactivas de oxígeno (ROS), que pueden provocar daños en el
ADN y otros componentes subcelulares a través del estrés oxidativo. Se han
identificado cuatro vías posteriores que contribuyen aún más a la lesión
tisular (fig. 53.2): un aumento del sorbitol intracelular (vía del poliol), que
reduce el nivel de glutatión antioxidante; un aumento de los mediadores
protrombóticos (vía de la hexosamina) como el inhibidor del activador del
plasminógeno-1 (PAI-1); un aumento en los niveles de proteína quinasa C, lo que
altera la vasodilatación y la perfusión; y finalmente un aumento en la
glicosilación de proteínas análogas a la HbA1c, que se denominan productos
finales de glicosilación avanzada (AGE).
Figura 53.2. 2 Algoritmo de glucosa.
AGE, productos finales de glicación avanzada; PKC,
proteína quinasa C.
También se ha observado que la hipoglucemia aumenta
las ROS y los mediadores inflamatorios. También se ha planteado la hipótesis de
que la propia variabilidad de la glucosa contribuye al daño de los órganos
diana que conduce a complicaciones a largo plazo.
PRINCIPALES ENSAYOS QUE EXAMINAN LA HIPÓTESIS DE LA
GLUCOSA
Dos ensayos importantes publicados en la década de 1990
examinaron el impacto del control de la glucosa en las complicaciones a largo
plazo de la diabetes en pacientes que se encontraban en una etapa temprana del
curso de su enfermedad y sin complicaciones preexistentes significativas. El
Ensayo de Control y Complicaciones de la Diabetes (DCCT, por sus siglas en
inglés) reclutó a 1400 pacientes con diabetes Tipo 1 y sin complicaciones o con
complicaciones mínimas y los asignó aleatoriamente a un "tratamiento
intensivo" con múltiples (≥3) inyecciones diarias de insulina o terapia
con bomba de insulina y "tratamiento convencional" con dos
inyecciones al día. día. El objetivo de la terapia en el grupo intensivo fue
normalizar la glucosa y en el grupo convencional mantener la glucosa en un
rango asintomático. Los pacientes fueron seguidos durante una media de 6,5 años
y hubo una clara diferencia en el promedio de HbA1c alcanzado: 7 % en los
pacientes tratados de forma intensiva en comparación con el 9 % en los
pacientes tratados convencionalmente. Hubo una reducción en el riesgo de las
tres complicaciones microvasculares en el grupo de tratamiento intensivo. Para
la retinopatía, la reducción del riesgo fue del 50 % al 75 %, la nefropatía del
40 % al 50 % y la neuropatía del 60 %. Para la enfermedad cardiovascular (ECV),
el riesgo en ambos grupos durante el curso del estudio fue muy bajo y no
significativamente diferente. Los pacientes han sido seguidos ahora por hasta
30 años desde el inicio del ensayo. Después de que finalizó la aleatorización,
la HbA1c en ambos grupos convergió al 8 %. Sin embargo, a pesar de un control
similar ahora durante muchos años, el grupo tratado de forma intensiva continúa
teniendo un menor riesgo de complicaciones microvasculares, un fenómeno
denominado memoria metabólica. La reducción del riesgo persiste en 50% para
retinopatía, 60% a 80% para albuminuria, 50% para disminución de FG y 30% para
neuropatía. El análisis de eventos cardiovasculares 18 años después del inicio
del ensayo mostró que el riesgo se redujo significativamente en un 42 % en la
cohorte tratada de forma intensiva, e incluso a los 30 años, el riesgo
cardiovascular todavía se redujo en un 30 %. El segundo ensayo clínico
importante, el Estudio Prospectivo de Diabetes del Reino Unido (UKPDS, por sus
siglas en inglés), se realizó en pacientes con DT2 de inicio reciente. El
estudio tuvo varios brazos, pero esencialmente analizó el tratamiento con
insulina o agentes de sulfonilurea (intensivo) versus dieta (grupo
convencional) o, para pacientes obesos, metformina versus dieta. En pacientes
tratados intensivamente, el objetivo fue mantener la glucosa en ayunas <108
mg/dL; en los grupos de control, se agregaron medicamentos para niveles de
glucosa >270 mg/dL (claramente no es una práctica estándar actual). Los
pacientes fueron seguidos en promedio durante 10 años. Como era de esperar, un
alto número de sujetos en el grupo convencional requirió medicamentos
hipoglucemiantes, pero las diferencias de HbA1c se mantuvieron entre los
grupos: 7% para el grupo intensivo y 7,9% para el grupo convencional. Con esta
diferencia más modesta que la lograda en el DCCT, hubo un impacto menos sólido
en las complicaciones microvasculares con una reducción del 25 % para el
criterio de valoración compuesto. Sin embargo, cuando se observa la reducción de
HbA1c, se estima que por cada 1 % de disminución de HbA1c, el riesgo de
enfermedad microvascular se reduce en un 37 %. Diez años después de que
finalizó el ensayo, los niveles de HbA1c en los dos grupos también convergieron
en un 7,5 % y la reducción del riesgo microvascular persistió en un 25 %, lo
que confirma el concepto de impacto duradero de períodos definidos de control
de glucosa, memoria metabólica. La evaluación de los eventos cardiovasculares
mostró una reducción del 16 % en el grupo de tratamiento intensivo, que no
alcanzó significación estadística durante el ensayo, pero sí lo hizo después de
10 años. En el brazo de tratamiento con metformina, aunque el diferencial de
reducción de HbA1c entre los dos grupos fue solo del 6 % (7,4 % frente al 8 %),
el beneficio cardiovascular fue grande con una reducción del riesgo de
aproximadamente el 30 %, demostrable incluso durante el período de tiempo del
estudio original y persistente en el período de seguimiento. Este hallazgo
introdujo el concepto de que los medicamentos para la diabetes pueden ejercer
un beneficio cardiovascular más allá del efecto reductor de glucosa del fármaco
(consulte la sección sobre CVD más adelante para una discusión más detallada).
Dos grandes ensayos aleatorizados publicados en 2008,
Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes (ACCORD) y Action in Diabetes
and Vascular Disease: Preterax and Diamicron MR Controlled Evaluation
(ADVANCE), evaluaron los resultados cardiovasculares y microvasculares en
pacientes con diabetes tipo 2 de larga duración y alto riesgo. o con ECV
preexistente conocida. Los objetivos de HbA1c fueron inferiores a los de
estudios anteriores, con <6,5 % (grupos intensivos) en comparación con 7 % a
7,9 % (grupos convencionales), y los proveedores disponían de múltiples
opciones de tratamiento para alcanzar los objetivos de glucosa. Después de
aproximadamente 5 años, ADVANCE y ACCORD encontraron una reducción del riesgo
de nefropatía y retinopatía del 20 % al 30 %, respectivamente, pero ninguna
mejora en los resultados cardiovasculares compuestos. En ACCORD, el grupo de
tratamiento intensivo tuvo una tasa de mortalidad significativamente mayor en
un 20 %, y el análisis posterior indicó que el exceso de mortalidad se observó
en el grupo de sujetos que no pudieron alcanzar el objetivo intensivo de HbA1c
y no estaba claramente relacionado con la hipoglucemia; la implicación es que
no todos los pacientes pueden lograr un control estricto, y la terapia agresiva
en algunos puede ser dañina. Los beneficios renales de ADVANCE han persistido
durante 5 años de seguimiento. Los datos recientes del estudio de seguimiento
de ACCORD mostraron un aumento persistente de la mortalidad en el grupo
intensivo, que había disminuido (1,3 % durante 10 años), pero una disminución
continua del 30 % en el riesgo de progresión de la retinopatía, lo que destaca
aún más el dilema clínico al que se enfrentan los cuidadores al sopesar el
riesgo de hipoglucemia y el beneficio de un control estricto de la glucosa
(fig. 53.3).
Figura 53.3. El enigma del clínico. Como se dijo por
primera vez en The Diabetes Control and Complications Trial (DCCT), lograr una
glucosa media más baja tiene el costo de un mayor riesgo de hipoglucemia y el
beneficio de controlar la enfermedad microvascular, específicamente, la
retinopatía. HbA1c, Hemoglobina A1c. (modificado del Grupo de Investigación de
Ensayos de Control y Complicaciones de la Diabetes. El efecto del tratamiento
intensivo de diabetes en el desarrollo y la progresión de las complicaciones a
largo plazo en la diabetes insulinodependiente mellitus. N Engl J Med.
1993:329:977 –986.)
La interpretación de estos estudios ha sido
controvertida, pero parece razonable concluir que (1) un control estricto de la
glucemia de DT1 y DT2 durante los primeros 10 años de la enfermedad disminuirá
el riesgo de complicaciones crónicas; (2) el mantenimiento de un buen control
más allá de 10 años continúa siendo beneficioso; y (3) los objetivos del
tratamiento deben individualizarse para los pacientes mayores con diabetes avanzada.
PAPEL DE LA PRESIÓN ARTERIAL, LOS LÍPIDOS Y EL ESTILO
DE VIDA
El estudio UKPDS incluyó un ensayo aleatorizado de
objetivos de PA. Los sujetos fueron asignados a metas más estrictas frente a
metas menos estrictas y alcanzaron una PA media de 144/82 mm Hg y 154/87 mm Hg,
respectivamente. La reducción del riesgo microvascular fue del 37 % y el riesgo
cardiovascular mejoró entre un 40 % y un 50 % en el grupo tratado de forma
estricta. ACCORD contó con un ensayo aleatorizado integrado de PA que analizó
la diferencia en los resultados entre el objetivo de PA de <120/80 mm Hg
versus <140/80 mm Hg. No se observaron reducciones significativas del
riesgo. Sin embargo, en ADVANCE, la adición de la terapia con inhibidores de la
enzima convertidora de angiotensina (ECA) redujo la PA y mejoró los resultados
de la nefropatía en un 18 %. A diferencia del control de la glucosa, no se ha
identificado ningún efecto heredado del control de la PA en estos grandes
ensayos clínicos de diabetes, sino que cuando finaliza la aleatorización y
converge el control de la PA, la reducción del riesgo no persiste.
El inicio de la era de las estatinas ha tenido un
tremendo impacto en los resultados cardiovasculares en la diabetes. Uno de los
primeros estudios en un gran número de pacientes con diabetes fue el Estudio de
Protección del Corazón. Los sujetos con un promedio de lipoproteínas de baja
densidad (LDL) al comienzo del ensayo de 125 mg/dL fueron asignados al azar a
40 mg de simvastatina o placebo. En solo 5 años, se observó una reducción
significativa de cualquier evento cardiovascular en el grupo de tratamiento.
Múltiples subgrupos, incluidos pacientes con DT1, CVD conocida, sin CVD y
aquellos con LDL al inicio <116 mg/dL, experimentaron una reducción del
riesgo de eventos del 25 % al 30 %. Estudios posteriores han demostrado mejoras
en la prevención primaria con 10 mg de atorvastatina frente a placebo en
pacientes tipo 2 y para la prevención secundaria con 80 mg de atorvastatina
frente a 10 mg de atorvastatina. Los fibratos, por otro lado, se probaron en el
ensayo ACCORD-lipid como terapia "complementaria" a las estatinas
para resultados cardiovasculares en pacientes con diabetes tipo 2. Hubo una
reducción del riesgo solo en un subgrupo de pacientes con triglicéridos >204
mg/dL y lipoproteínas de alta densidad <34 mg/dL y se observaron posibles
daños en las mujeres, lo que limita las recomendaciones de uso.
Finalmente, la esperanza de larga data de que un
cambio intensivo en el estilo de vida afectaría la mortalidad se probó en el
ensayo aleatorio Look AHEAD (Acción para la salud en la diabetes) de personas
con diabetes y alto riesgo cardiovascular. Los resultados cardiovasculares no
mejoraron después de 10 años, pero se demostró una reducción del riesgo
microvascular, particularmente en la progresión de la nefropatía.
COMPLICACIONES DE LA DIABETES: CONDICIONES ESPECÍFICAS
RETINOPATÍA
La diabetes es la principal causa de ceguera en los
Estados Unidos y otros países desarrollados. El edema macular diabético (EMD)
es la causa más común de discapacidad visual, pero la ceguera por diabetes se
debe más comúnmente a la retinopatía diabética proliferativa (DR) y al glaucoma
neovascular. La RD afecta a >4 millones de adultos estadounidenses con casi
1 millón en riesgo de pérdida de la visión. Aproximadamente el 40 % de los
adultos con diabetes desarrollarán algún grado de RD y el 14 % de ellos también
tendrán EMD. Se cree que la DR es la complicación más específica de la
diabetes, y su presencia se ha utilizado para ayudar a redefinir los umbrales
glucémicos para el diagnóstico de la diabetes. La diabetes también aumenta el
riesgo de otras complicaciones oculares como cataratas y glaucoma. No está
claro si la diabetes aumenta el riesgo de degeneración macular.
La hiperglucemia y la inflamación (v. fig. 53.1)
provocan daño tisular, lo que provoca la pérdida de células endoteliales de la
retina y la ruptura de la barrera hematorretiniana. Esto provoca la secreción
del factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF), la fuga de proteínas y
lípidos, la isquemia y la proliferación celular, así como el edema macular.
Este proceso es progresivo y se ha clasificado en etapas: retinopatía no
proliferativa, caracterizada por microaneurismas, hemorragias y exudados duros;
retinopatía no proliferativa o preproliferativa severa, reconocida por manchas
algodonosas (anteriormente “exudados blandos”), gotas venosas o cuatro
cuadrantes de hemorragia intrarretiniana; y retinopatía proliferativa, con
neovascularización, hemorragias prerretinianas y hemorragias vítreas. El edema
macular se puede ver en todas las etapas de la retinopatía.
El examen del fondo de ojo con dilatación es la piedra
angular del diagnóstico (fig. 53.4).
Figure 53.4. (A) Fondo normal con disco óptico y fóvea
claros y nítidos en la mácula y vasos sanguíneos normales (B) Retinopatía
diabética no proliferativa (RD) con tortuosidad de los vasos, hemorragias en
puntos y manchas,y microinfartos algodonosos. (C) RD proliferativa con
neovascularización en la retina incluyendo la mácula y disco óptico.
Cicatrización de retina causada por desprendimiento.
Esto se puede combinar con fotografía de fondo de ojo
y angiografía con fluoresceína. El edema macular es difícil de detectar solo
con el fondo de ojo, por lo que la evaluación estándar del DME incluye pruebas
especializadas realizadas por un oftalmólogo. Actualmente se recomienda la
detección después de 5 años de T1D pero al inicio de T2D (debido a la posible
demora en el diagnóstico). Los exámenes de detección deben ser anuales, pero si
después de varios años no se observa retinopatía, la frecuencia puede reducirse
a cada 2 años.
La duración de la diabetes, la HbA1c y la PA sistólica
son los principales factores relacionados con la gravedad de la RD y el EMD. En
un estudio australiano de pacientes con DT2, por cada 10 años de diabetes, el
riesgo de retinopatía se duplicó con creces; por cada aumento del 1 % en HbA1c,
el riesgo aumentó en un 40 %; y por cada 10 mm Hg de PA sistólica, el riesgo
aumentó un 20%. Sin embargo, las perspectivas para la retinopatía pueden estar
mejorando. Un análisis longitudinal de los datos representativos de Medicare a
nivel nacional ha sugerido que la incidencia de RD de fondo y proliferativa
después del diagnóstico de diabetes está disminuyendo, así como las tasas de
procedimientos quirúrgicos para la retinopatía. En un estudio de Medicare que
comparó 119 pares de pacientes que recibieron la atención recomendada con el
control más cercano que no la recibió, la baja visión/ceguera se redujo
sustancialmente durante un período de 3 años entre las personas que recibieron
los niveles de atención recomendados. Se cree que la disminución de la
prevalencia e incidencia de la retinopatía y el deterioro de la visión es el
resultado de un mejor manejo de la hiperglucemia, la hipertensión y la
dislipidemia.
Paradójicamente, se ha informado que el control
intensivo a corto plazo puede empeorar la retinopatía. En el estudio DCCT, el 13
% de los pacientes en el grupo de tratamiento intensivo tuvo un empeoramiento
de la retinopatía inicial en comparación con el 6 % de los pacientes tratados
convencionalmente en los primeros meses de la aleatorización, pero esta
diferencia no se observó a los 18 meses de iniciado el estudio y, como se
discutió anteriormente, la terapia intensiva a largo plazo mejora el
resultado de la RD.
Se ha demostrado que la inhibición del sistema
renina-angiotensina es eficaz para la prevención primaria en pacientes tipo 1.
En el ensayo ACCORD, la terapia con fibratos redujo el riesgo de retinopatía en
un 40 %, pero, como se señaló con el control de la PA en otros estudios, no
existe un efecto heredado de la terapia con fibratos a corto plazo.
Los avances en el conocimiento de la fisiopatología de
la retinopatía han dado lugar a algunos enfoques de tratamiento novedosos. Las
opciones de tratamiento para la RD incluyen fotocoagulación con láser, terapias
anti-VEGF y cirugía, según el tipo específico y la gravedad de la afección. Una
vez que se establece la RD proliferativa, se ha demostrado que el tratamiento
con fotocoagulación retiniana con láser reduce el riesgo de pérdida de la
visión en un 50 %. La tecnología ha evolucionado desde el uso de un arco difuso
de xenón hasta el uso de un láser bien enfocado para fotocoagular el tejido
retiniano en la RD proliferativa de alto riesgo. La retinopatía
preproliferativa grave y la retinopatía proliferativa generalmente se tratan
con fotocoagulación panretiniana. La terapia con láser provoca la pérdida de
los campos visuales periféricos y disminuye la visión nocturna. Aunque la
terapia con láser alguna vez fue el tratamiento estándar para el DME, los
tratamientos anti-VEGF inyectados por vía intraocular han demostrado en
múltiples ensayos clínicos producir mejores resultados visuales que la
fotocoagulación, por lo que se establece esta terapia como tratamiento estándar
para el DME. En un ensayo de la terapia anti-VEGF ranibizumab en el edema
macular, la agudeza visual mejoró en el 40 % de los pacientes tratados durante
24 meses en comparación con el 15 % en el grupo simulado, algunos de los cuales
recibieron tratamiento con láser de rescate. Para DR, 24 meses de tratamiento
con ranibizumab dieron como resultado una progresión de la retinopatía en el 11
% de los pacientes en comparación con el 34 % en el grupo simulado. Más
recientemente, se estudiaron las inyecciones anti-VEGF para reemplazar
potencialmente el láser panretiniano en la RD proliferativa y, aunque los
resultados de la agudeza visual y el campo visual fueron mejores, se
requerirían muchas inyecciones y la duración del tratamiento no está clara. Los
riesgos de las inyecciones anti-VEGF incluyen infección (endoftalmitis) en 1 de
cada 1000 inyecciones y desprendimiento de retina en 1 de cada 100 inyecciones.
NEFROPATÍA
La nefropatía diabética (DKD, por sus siglas en
inglés) o nefropatía diabética se manifiesta clínicamente como un aumento de la
excreción urinaria de albúmina, una disminución de la TFG o ambas. La DKD es la
principal causa de enfermedad renal en etapa terminal (ESRD, por sus siglas en
inglés) en los Estados Unidos y representa el 44 % de los casos nuevos. En un
gran estudio epidemiológico recientemente informado en pacientes con DT1 diagnosticados
antes de 1970, casi el 20 % desarrolló ESRD después de 25 años, sin embargo, en
los diagnosticados después de 1970, esto disminuyó al 9 %. En otra gran cohorte
de pacientes de EE. UU. con DM2 principalmente, las tasas de ESRD se redujeron
de 28 por 10 000 en 1990 a 20 por 10 000 en 2010, una mejora del 28 %. Se cree
que estas mejoras reflejan principalmente un mejor tratamiento de la glucosa y
la PA.
Los cambios histológicos tempranos de la DKD pueden
verse tan pronto como 2 años después del diagnóstico. La diabetes provoca
inicialmente una fase de hiperfiltración glomerular. Los cambios glomerulares
son progresivos y comienzan con pérdida de podocitos, engrosamiento de la
membrana basal glomerular, expansión mesangial y finalmente esclerosis nodular.
La hipertrofia tubular y otros cambios también ocurren temprano en la DKD
temprana. El signo clínico más temprano de DKD es un aumento en la excreción
urinaria de albúmina. Una proporción de mg/dL de albúmina en orina al azar a
creatinina g/dL (MALB/CR) se usa ampliamente como un reemplazo preciso de una
recolección de orina de 24 horas. Un MALB/CR <30 mg/g se considera normal, y
un nivel de 30 a 300 mg/g (microalbuminuria) es anormalmente alto y corresponde
aproximadamente a una colección de 24 horas de 30 a 300 mg de albúmina. Los
niveles bajos de albuminuria retroceden espontáneamente hasta en el 40 % de los
pacientes con DT1, y esto puede ocurrir tanto en DT2 como en respuesta al
control metabólico. Los primeros estudios mostraron que el 75% de los pacientes
con microalbuminuria progresaron a ESRD en 10 años. Una relación MALB/CR de
>300 mg/g (macroalbuminuria) predice tasas más rápidas de disminución de la
TFG. El aumento de la excreción de albúmina también es un fuerte predictor de
CVD (enfermedad cardiovascular), y en el estudio DCCT representó una parte significativa del riesgo de
enfermedad cardíaca.
La creatinina sérica debe usarse para estimar la TFG.
Varias fórmulas están disponibles para hacer esto, siendo la modificación de la
dieta en la enfermedad renal (MDRD) la más utilizada. La disminución de la TFG
estimada (TFGe) en ausencia de albuminuria se puede observar hasta en el 50 %
de los pacientes con diabetes, especialmente en la población de tipo 2. La
etiología de la disminución de eGFR en pacientes normoalbuminúricos puede estar
relacionada con condiciones coexistentes, especialmente hipertensión.
Al igual que con la retinopatía, la detección de DKD
debe comenzar en el momento del diagnóstico en pacientes tipo 2 y después de 5
años en pacientes tipo 1 y en cualquier paciente con hipertensión coexistente.
El cribado debe incluir la medición anual de MALB/CR y eGFR. Cuando la TFGe es
<60 ml/min, la detección debe aumentar a cada 6 meses e incluir medidas de
salud ósea. Si la TFGe es <45 ml/min, la medición de la TFGe debe aumentar a
cada 3 meses y se deben considerar los ajustes de la medicación. Una derivación
a nefrología es razonable en este punto para analizar las intervenciones que
retrasan la progresión y, cuando corresponda, introducir opciones de trasplante
renal o combinado de riñón y páncreas. Debido a que fumar aumenta el riesgo y
la tasa de progresión de la enfermedad, es importante abordar el abandono del
hábito de fumar. Con una TFGe <30 ml/min, los pacientes deben ser derivados
a nefrología.
Los ensayos de prevención primaria de DKD, como DCCT
(control de glucosa) y UKPDS (control de glucosa y presión arterial), han
tenido un gran éxito. Sin embargo, los estudios que utilizan agentes
específicos como los fibratos, los bloqueadores de los receptores de angiotensina
(ARB) y los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ACE) no han
mostrado resultados adecuados de seguridad y beneficio para indicarlos para la
prevención primaria de la ND. Por esta razón, actualmente no se recomienda el
uso rutinario de fibratos y medicamentos inhibidores de la renina angiotensina
aldosterona en ausencia de otras indicaciones. Sin embargo, se ha demostrado
que los inhibidores de la ECA y los ARB disminuyen la excreción de albúmina y
retardan el deterioro renal en pacientes con tipo 1 y tipo 2 que “ya tienen
microalbuminuria”, siendo las dosis más altas más efectivas. La terapia
combinada de inhibidores de la ACE y ARB puede disminuir aún más la excreción
de albúmina, pero causa hiperpotasemia significativa, daño renal más agudo y
ningún beneficio de mortalidad, por lo que no se recomienda este enfoque. Estos
estudios muestran los límites del uso de la excreción de albúmina como
sustituto de los resultados renales. Puede haber un beneficio único de los
inhibidores del transportador de sodio y glucosa tipo 2, específicamente la
empaglilozina. En el reciente ensayo de resultados cardiovasculares de 4 años
EMPA-REG OUTCOME, 7000 sujetos con una TFG tan baja como 30 fueron
aleatorizados para recibir empaglilozina o placebo como tratamiento adyuvante
de la diabetes. Los investigadores informaron una reducción del riesgo relativo
del 39 % en nefropatía incidente o que empeora (12,7 % tratamiento, 18,8 %
placebo). Actualmente, el fármaco no está aprobado por la FDA para GFR <45
ml/min y se están realizando más estudios para comprender el mecanismo de este
efecto renoprotector.
NEUROPATÍA
Las neuropatías diabéticas (ND) son un grupo mixto de
trastornos con una gran variedad de síntomas. En general, la ND es un
diagnóstico de exclusión y se deben descartar otras posibles causas de los
síntomas. La ND es la más común de las complicaciones microvasculares
diabéticas. La prevalencia varía en los estudios del 10% al 90% según los criterios
utilizados. El veinticinco por ciento de los pacientes pueden informar
síntomas, hasta el 50% pueden tener hallazgos físicos presentes y el 90% pueden
tener anomalías detectables con pruebas avanzadas. La ND contribuye al riesgo
de amputación, así como a una mala calidad de vida. La duración de la diabetes
y el nivel de control de la glucosa son correlatos primarios de la neuropatía a
través de los mecanismos mencionados anteriormente. Los nervios proximales y
distales, las fibras nerviosas grandes y pequeñas y los nervios únicos y
múltiples pueden estar afectados.
La polineuropatía simétrica distal (DSP) es la forma
de neuropatía más comúnmente reconocida. Esto depende de la longitud del
nervio, por lo que los pies se ven afectados primero y evoluciona a una
distribución de "calcetín-guante". Los síntomas “positivos” pueden
incluir dolor, ardor y hormigueo, y los síntomas “negativos” pueden incluir
pérdida de sensibilidad, entumecimiento y debilidad. Las neuropatías motoras,
incluidas las mononeuropatías (parálisis de los nervios craneales III, IV, VI,
por ejemplo) y las neuropatías sensoriales focales causadas por atrapamiento
(los nervios cutáneos femorales laterales y cubital son particularmente
vulnerables) son autolimitantes, generalmente duran de 6 a 12 semanas, pero
pueden requerir tratamiento sintomático y de apoyo. La neuropatía motora
multifocal (MFMN), específicamente la amiotrofia, es rara y se presenta como un
síndrome similar a la estenosis espinal con dolor y debilidad en la parte proximal
del muslo. La atrofia muscular intrínseca de manos y pies también es una
manifestación de MFMN. Las neuropatías autonómicas (AN) pueden afectar a casi
todos los sistemas del cuerpo. Los pacientes pueden tener síntomas o signos que
involucren los sistemas cardíaco, gastrointestinal y genitourinario. La AN
contribuye al desconocimiento de la hipoglucemia, taquicardia en reposo,
hipotensión ortostática, gastroparesia, estreñimiento y diarrea, vejiga
neurógena, impotencia y disfunción sudomotora. AN también predice la mortalidad
en varias investigaciones, posiblemente debido a un mayor riesgo de muerte
súbita cardiaca.
Debido a la falta de una anomalía específica en la
prueba que defina la neuropatía, se deben excluir otras causas de los síntomas.
Estos pueden incluir, entre otros, consumo excesivo de alcohol, hipotiroidismo,
deficiencia de vitamina B12, exposición a metales pesados, cánceres y
afecciones inflamatorias. La prediabetes, tal como la define formalmente la
Asociación Estadounidense de Diabetes (ADA), e incluso el síndrome metabólico,
independientemente del estado glucémico, pueden estar asociados con tasas más
altas de polineuropatía sensorial en varios estudios basados en la población.
Los hallazgos físicos tempranos de neuropatía incluyen
pérdida de los reflejos tendinosos profundos distales, pérdida del ritmo
sinusal normal y disminución de la detección de vibraciones con un diapasón de
128 Hz. La pérdida de detección de un monofilamento de 10 g presionado sobre el
pie hasta que el monofilamento se doble se correlaciona con un alto riesgo de
ulceración y debe llevar a la remisión a podología. El algodón para probar el
tacto ligero y un diapasón frío para detectar la sensación de temperatura son
pruebas adicionales fácilmente disponibles. Los pacientes deben someterse a
estas pruebas de cabecera anualmente. Las pruebas avanzadas con velocidad de
conducción nerviosa solo deben ser necesarias cuando el cuadro clínico no está
claro.
La enfermedad del pie diabético es multifactorial y
está causada tanto por neuropatía como por enfermedad vascular periférica. La
neuropatía sensorial conduce a la falta de reconocimiento del trauma, que en
combinación con la neuropatía motora puede provocar deformidades en los pies,
como dedos en martillo y pies en garra. La piel seca que surge de la disfunción
sudomotora conduce a una piel engrosada y agrietada que predispone a la
infección. La deformidad del pie de Charcot (fig. 53.5), en la que los huesos
del pie desarrollan osteoporosis localizada y se colapsan, lo que da lugar a un
pie en “pie de balancín”, se observa con DSP en el marco de una vasculatura
arterial normal y puede reconocerse por un pie eritematoso e hinchado con
cambios característicos en la resonancia magnética.
Figura 53.5. Pie de Charcot (Charcot foot). (From
Jeffcoate WJ. Charcot foot syndrome.
Diabet Med. 2015;32(6):760–770.)
La ulceración, la deformidad ósea, la osteomielitis y
la amputación son la consecuencia de la enfermedad del pie diabético.
El tratamiento de la diabetes tipo 1 con control
intensivo en el DCCT mostró una reducción del riesgo de neuropatía del 30 % en
el seguimiento a largo plazo. Los estudios a largo plazo sobre el control de la
glucosa en pacientes con diabetes tipo 2 no han sido tan concluyentes. No se
han lanzado medicamentos modificadores de la enfermedad para el tratamiento de
la neuropatía, por lo que el tratamiento está completamente orientado al alivio
de los síntomas. Los fármacos que han demostrado ser beneficiosos para el
alivio de los síntomas incluyen los anticonvulsivos pregabalina, gabapentina y
topiramato; antidepresivos duloxetina, venlafaxina, amitriptilina y
nortriptilina; opioides tapentadol y tramadol; y capsaicina tópica. Los
opiáceos, como la morfina de liberación sostenida, deben reservarse para
pacientes en quienes han fallado otras opciones.
ENFERMEDAD CARDIOVASCULAR
Las ECV, incluidos el infarto de miocardio (IM), el
síndrome coronario agudo, la angina, el accidente cerebrovascular o el ataque
isquémico transitorio (AIT) y la enfermedad arterial periférica, son la
principal causa de muerte y morbilidad en pacientes con diabetes. La
insuficiencia cardíaca (IC) también se reconoce como una complicación de la
diabetes, ya que cada aumento del 1 % en la HbA1c aumenta el riesgo de
insuficiencia cardíaca hasta en un 20 %. Los pacientes con diabetes tienen de
dos a cuatro veces más riesgo de muerte cardiovascular y accidente cerebrovascular
que los pacientes sin diabetes. El mayor beneficio para la prevención primaria
proviene de enfoques tradicionales como dejar de fumar, controlar la PA y
controlar los lípidos. Sin embargo, como se señaló en los estudios mencionados
anteriormente, en estudios a largo plazo, el control temprano de la glucosa en
el curso de la enfermedad también reducirá el riesgo
La detección de ECV debe incluir un control de la PA
en cada visita y al menos un control anual de los pulsos periféricos con
atención específica a los pies. Los ensayos han analizado el uso rutinario de
exámenes de detección más avanzados, como las pruebas de estrés, y no han
encontrado ningún beneficio. La elección de la terapia para reducir la glucosa
puede tener un impacto en los resultados cardiovasculares, pero esta área de la
medicina no está exenta de controversia. Muchos estudios basados en la
población han encontrado mejores resultados cardiovasculares en pacientes que
toman metformina, pero el sesgo de selección puede desempeñar un papel en los
hallazgos. Un estudio aleatorizado reciente mostró mejores resultados
cardiovasculares con metformina en comparación con glipizida. Las sulfonilureas
han suscitado durante mucho tiempo la preocupación por el empeoramiento de los
resultados cardiovasculares. La gliburida se asoció con peores resultados
después de un IM que la glimepirida. A pesar de un ensayo aleatorizado que
mostró el beneficio cardiovascular de la tiazolidinediona pioglitazona en 2005,
otro fármaco de esta clase, la rosiglitazona, se asoció con un mayor riesgo de
infarto de miocardio en análisis de datos agrupados. Debido a la experiencia
con los resultados cardiovasculares y las tiazolidindionas, la FDA ahora
requiere grandes estudios de resultados cardiovasculares para todos los nuevos
medicamentos para la diabetes.
En cuanto a algunos de los agentes más nuevos, se ha
observado un mayor riesgo de IC con saxagliptina (3,5 % frente a 2,8 % con
placebo), mientras que ahora se informan mejores resultados cardiovasculares
con empaglilozina (38 % de reducción del riesgo de muerte cardiovascular) y
liraglutida (13 % reducción del riesgo en los resultados cardiovasculares
compuestos). Es probable que se requieran más estudios para determinar la
terapia farmacológica óptima para los pacientes con diabetes y ECV, y es
posible que se deban seleccionar terapias específicas para los pacientes en
función de las características clínicas individuales.
Para la prevención primaria y secundaria de ECV,
varias asociaciones, incluida la ADA, han publicado parámetros clínicos
recomendados, umbrales terapéuticos y enfoques. Se ha demostrado que cumplir
con los objetivos de HbA1c, BP y lípidos, tal como se describe en los
Estándares de atención médica en diabetes de la ADA, reduce el riesgo
cardiovascular en un 60 %, pero <10 % de los pacientes logran todos los
objetivos recomendados. En contraste con los agentes hipoglucemiantes, se ha
encontrado que todos los agentes hipotensores son efectivos para reducir los
eventos cardiovasculares. Los inhibidores de la ECA y los ARB pueden ser
superiores a los bloqueadores de los canales de calcio o los betabloqueantes
para reducir los eventos en pacientes con diabetes. Las estatinas siguen siendo
los fármacos hipolipemiantes de elección en la diabetes porque existe una
relación directa entre el grado de reducción de LDL y la reducción relativa de
la mortalidad y los eventos cardiovasculares. Un estudio reciente mostró que la
prevención primaria con la terapia con estatinas reduce el riesgo de ECV y
muerte por ECV hasta en un 44 % en pacientes con diabetes tipo 1. Las
estatinas, sin embargo, pueden aumentar el riesgo de diabetes en pacientes con
prediabetes en un 9%, aunque el beneficio de las estatinas en la mortalidad y
la morbilidad en pacientes con diabetes establecida supera con creces cualquier
riesgo metabólico potencial. Ya no se recomienda el uso de niacina en pacientes
con diabetes, pero la ezetimiba en combinación con la terapia con estatinas en
dosis moderadas puede ofrecer un beneficio modesto sobre la terapia con
estatinas sola. Una nueva clase de fármacos reductores de lípidos, los
inhibidores de la proproteína convertasa subtilisina-kexina tipo 9, está
disponible recientemente con una capacidad significativa de reducción de LDL y
algunos resultados cardiovasculares positivos preliminares informados.
Finalmente, la aspirina para la prevención primaria de ECV se recomienda para
pacientes con DT1 o DT2 que tienen un riesgo calculado a 10 años de un evento
cardiovascular de >10%. Esto incluye a la mayoría de los hombres y mujeres
mayores de 50 años que tienen al menos otro factor de riesgo importante.
COMPLICACIONES MUSCULOESQUELÉTICAS DE LA DIABETES
Las complicaciones musculoesqueléticas en la diabetes
son poco reconocidas. La acumulación de AGE (ver antes) en el colágeno puede
contribuir. Las extremidades superiores parecen principalmente afectadas. La
queiropatía diabética se caracteriza por engrosamiento de la piel y movilidad
limitada en los dedos y las manos (signo de la oración) y conduce a contracturas
en flexión, como la contractura de Dupuytren y la tenosinovitis de los
flexores. La capsulitis adhesiva del hombro y del túnel carpiano son otras
manifestaciones frecuentes de afectación musculoesquelética. El pie de Charcot
ya se ha comentado anteriormente. La distrofia simpática refleja, el infarto
muscular y la hiperostosis esquelética idiopática difusa aumentan en la
diabetes. En el ensayo DCCT/EDIC (Epidemiología de las Intervenciones y
Complicaciones de la Diabetes), se encontró que el 70 % de los pacientes tenían
algún tipo de complicación musculoesquelética con una duración más prolongada
de la enfermedad y peor glucemia correlacionada con la gravedad.
FUENTE:
The
Brigham Intensive Review of
Internal Medicine. (2022)
Ajay K. Singh, MBBS, FRCP, MBA
Joseph Loscalzo, MD, PhD
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