Un hombre de 49 años ingresó en este hospital debido a
hipopotasemia y pensamientos paranoides.
Seis meses antes del ingreso actual, desarrolló
molestias en el lado derecho del tórax, y el paciente fue evaluado en otro
hospital.
La tomografía computarizada (TC) de tórax ( Figura 1
), realizada después de la administración de material de contraste intravenoso,
reveló un nódulo en el lóbulo superior del pulmón izquierdo que medía 2,1 cm por
1,9 cm, así como como adenopatías voluminosas mediastínicas e hiliares.
Figura 1. Imágenes obtenidas 6 meses antes de la
admisión actual.
Una imagen coronal de una angiografía pulmonar por TC
(Panel A) muestra un nódulo (flecha) en el segmento apical paramediastínico del
lóbulo superior del pulmón izquierdo que mide 2,1 cm por 1,9 cm. Una imagen
axial de angiografía pulmonar por TC (Panel B) muestra adenopatías hiliares
izquierdas voluminosas y mediastínicas paratraqueales izquierdas (flechas), con
ganglios linfáticos que miden hasta 2,9 cm de diámetro. Una imagen axial de una
exploración de fusión de tomografía por emisión de positrones-CT (Panel C)
muestra una captación intensa de la radiosonda (flechas) que corresponde a la
linfadenopatía.
Se realizó una aspiración con aguja transbronquial
guiada por ecografía endobronquial de un ganglio linfático mediastínico. El
examen citológico de la muestra reveló carcinoma de células pequeñas.
Cinco meses antes del ingreso actual, el paciente
buscó una segunda opinión en la consulta de oncología de este hospital. Se
aconsejó al paciente sobre el diagnóstico de cáncer de pulmón de células
pequeñas y la necesidad de imágenes adicionales antes de considerar la
quimioterapia, la radioterapia o la inmunoterapia. Se programaron imágenes
adicionales, junto con una cita de seguimiento. El paciente no se sometió a
imágenes adicionales y no asistió a las visitas de seguimiento en la clínica de
oncología de este hospital o del otro hospital.
Seis semanas antes del ingreso actual, el paciente
notó hinchazón en ambas piernas. Diez días antes de este ingreso, la
inflamación no había cedido y fue evaluado en el servicio de urgencias de este
hospital.
En el servicio de urgencias, el paciente se describió
a sí mismo como generalmente saludable y no reportó ninguna condición de salud
crónica. No informó fiebre, escalofríos, dificultad para respirar ni dolor. La
historia adicional se obtuvo del hermano del paciente. El paciente había estado
siguiendo un tratamiento alternativo para el cáncer de pulmón de células
pequeñas que incluía una dieta estricta e infusiones intravenosas, y no había
compartido el diagnóstico de cáncer de pulmón de células pequeñas con su
familia hasta varios días antes. El hermano del paciente creía que el paciente
negaba el diagnóstico.
Cuando el paciente tenía 12 años, había recibido un
diagnóstico de linfoma no Hodgkin, que había sido tratado con radioterapia y
esplenectomía. Quince años antes de esta presentación, una colitis isquémica
había sido tratada con resección del intestino delgado. Un año antes de esta
presentación, la trombosis venosa profunda había sido tratada con un curso de
anticoagulación de 4 meses. No había antecedentes de enfermedad psiquiátrica.
No tomaba medicamentos y no tenía alergias conocidas a medicamentos; no reveló
detalles sobre las infusiones que había recibido como tratamiento alternativo
para el cáncer de pulmón de células pequeñas. El paciente vivía en un área
suburbana de Nueva Inglaterra con sus padres. Estaba divorciado y visitaba con
frecuencia a sus hijos. Trabajaba a tiempo parcial como un comerciante
calificado. Los miembros de la familia informaron que no fumó durante toda su
vida.
La temperatura temporal era de 36,7°C, la presión
arterial de 167/95 mm Hg, el pulso de 80 por minuto, la frecuencia respiratoria
de 18 por minuto y la saturación de oxígeno de 94% mientras el paciente
respiraba aire ambiente. El paciente estaba alerta y se veía bien, pero se veía
más delgado de lo que se veía durante su evaluación en la clínica de oncología
5 meses antes. El abdomen tenía una cicatriz quirúrgica curada y las piernas
tenían edema simétrico 1+. El nivel de potasio en sangre fue de 2,6 mmol por
litro (rango de referencia, 3,6 a 5,1); el recuento de glóbulos blancos fue de
14 630 por microlitro (rango de referencia, 4000 a 11 000). En la Tabla 1 se
muestran otros resultados de pruebas de laboratorio. La ecografía de las
piernas no reveló evidencia de trombosis venosa profunda.
Tabla 1. Datos de laboratorio.
La angiografía pulmonar por TC del tórax ( Figura 2A y
2B ), realizada después de la administración de material de contraste
intravenoso, reveló un marcado aumento en el tamaño de la masa del pulmón
izquierdo, que ahora medía 9,3 cm por 4,6 cm, como así como agrandamiento de
las adenopatías mediastínicas e hiliares. La TC de abdomen y pelvis ( Figura 2C
), realizada después de la administración de material de contraste intravenoso,
mostró numerosas lesiones hepáticas nuevas mal definidas que realzaban el borde,
que medían hasta 8,0 cm de diámetro; una masa suprarrenal, que medía 4,1 cm por
3,4 cm; y trombosis de las ramas de la vena porta derecha. La resonancia
magnética nuclear (RMN) de la cabeza fue normal.
Figura 2. Imágenes obtenidas en la admisión actual.
Una imagen coronal en las ventanas de pulmón de la
angiografía pulmonar por TC (Panel A) muestra un aumento radiológicamente
significativo en el tamaño de la masa del pulmón izquierdo, que ahora mide 9,3
cm por 4,6 cm. Hay nueva opacificación mixta en vidrio deslustrado y cavitación
en el lóbulo superior izquierdo periférico (flecha). Una imagen axial en
ventanas de partes blandas de una angiografía pulmonar por TC (Panel B) muestra
agrandamiento de las adenopatías hiliares y mediastínicas izquierdas, con
ganglios linfáticos que miden hasta 3,8 cm de diámetro, así como nuevas
adenopatías hiliares derechas (flecha), con adenopatías nudos que miden hasta
1,9 cm de diámetro. Una imagen axial en ventanas de tejido blando de TC del
abdomen y la pelvis (Panel C) muestra múltiples lesiones nuevas que realzan el
borde que afectan a todos los segmentos del hígado. La lesión más grande
(flecha), en el segmento hepático 8, mide 8,0 cm de diámetro.
Se administró potasio suplementario por vía
intravenosa y oral, y el paciente fue ingresado en este hospital. Durante los
siguientes 3 días, se administró potasio suplementario adicional. Durante las
entrevistas de seguimiento, el paciente reconoció el diagnóstico de cáncer de
pulmón de células pequeñas, pero no explicó por qué no había compartido el
diagnóstico con su familia ni proporcionó detalles sobre el tratamiento
alternativo que había seguido. En el cuarto día de hospitalización, el nivel de
potasio en la sangre aumentó y el paciente pidió irse a casa. Dijo que estaba
dispuesto a asistir a las visitas de seguimiento en la clínica de oncología,
pero se mostró evasivo cuando se discutió la quimioterapia y la inmunoterapia.
El paciente fue dado de alta.
Una semana después del alta y 1 día antes del ingreso
actual, el padre del paciente lo acompañó a recibir terapia de masaje y una
infusión intravenosa como tratamiento alternativo. Durante la infusión, el
paciente repentinamente se puso volátil, agitado y enojado. En el camino a
casa, se negó a cerrar la ventana y miró a lo lejos. Dijo que los médicos lo
habían hechizado durante su reciente hospitalización y que había matado a su
hijo mayor, lo cual no era cierto.
Al día siguiente, el paciente tomó prestado el
automóvil de su hermano sin permiso y condujo por todo el estado. Después de
que regresó a casa, los familiares llevaron al paciente al departamento de
emergencias de este hospital para su evaluación.
En el servicio de urgencias, el paciente manifestó que
estaba “avergonzado” por estar en el hospital. Inicialmente no informó
síntomas, pero en un interrogatorio específico reconoció fatiga, pérdida de
peso, debilidad generalizada, disminución del apetito e hinchazón continua de
las piernas. Informó que no se sentía confundido, asustado o preocupado y que
no tenía pensamientos suicidas u homicidas ni alucinaciones auditivas o
visuales. La historia adicional se obtuvo de los miembros de la familia del
paciente. El paciente no había dormido durante varios días. Su comportamiento
agresivo y errático y sus delirios no eran típicos, aunque podía enojarse
fácilmente y tenía la creencia de larga data de que sus médicos le habían
administrado radioterapia para el linfoma no Hodgkin para ganar dinero.
La temperatura temporal era de 36,4°C, la presión
arterial de 194/106 mm Hg y el pulso de 87 latidos por minuto. El paciente
alternaba entre estar alerta y letárgico, y podía decir los nombres de sus
hijos pero no sus edades. Cooperó, pero de vez en cuando se detenía y miraba;
no estaba distraído por estímulos externos, pero parecía estar respondiendo a
estímulos internos. Hablaba solo un par de palabras a la vez y respondía a la
mayoría de las preguntas asintiendo o sacudiendo la cabeza. Había debilidad
generalizada, que era más pronunciada en los grupos musculares proximales. El edema
de la pierna no se modificó y la piel se veía anormalmente bronceada; no había
ictericia escleral, ictericia sublingual o asterixis.
El nivel de potasio en sangre fue de 2,2 mmol por
litro, el nivel de dióxido de carbono de 37 mmol por litro (rango de
referencia, 22 a 32) y el nivel de amoníaco de 51 μmol por litro (87 μg por
decilitro; rango de referencia, de 12 a 48 μmol por litro) [20 a 82 μg por
decilitro]). El recuento de glóbulos blancos fue de 13.530 por microlitro. El
análisis de orina fue normal y las pruebas toxicológicas de orina y sangre
fueron negativas. En la Tabla 1 se muestran otros resultados de pruebas de
laboratorio . La TC de cráneo, realizada sin la administración de material de
contraste, fue normal. Se administró potasio suplementario por vía intravenosa
y oral, y el paciente fue ingresado en el hospital. En el segundo día de
hospitalización, el nivel de potasio en sangre fue de 2,2 mmol por litro.
SE REALIZÓ UNA PRUEBA DIAGNÓSTICA.
DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL
Este hombre de 49 años había recibido recientemente un
diagnóstico de cáncer de pulmón de células pequeñas. Había seguido un
tratamiento alternativo y luego se presentó en este hospital con evidencia de
enfermedad metastásica. También había hipopotasemia, hipertensión, debilidad
muscular proximal y oscurecimiento de la piel. El estado mental alterado con
paranoia hizo que los familiares lo llevaran al hospital y fue uno de los
aspectos más llamativos de su presentación. Comenzaré considerando el
diagnóstico diferencial de su estado mental alterado.
INTOXICACIÓN O ABSTINENCIA
Entre los pacientes que acuden al hospital, una causa
frecuente de alteración del estado mental es la intoxicación o la abstinencia
de alcohol, benzodiazepinas o barbitúricos. Una intoxicación o síndrome de abstinencia
es improbable en este paciente porque no tenía antecedentes de trastorno por
uso de sustancias y tenía resultados normales en las pruebas toxicológicas de
orina y sangre. Algunos medicamentos pueden causar alteración del estado
mental, pero este paciente no estaba tomando ningún medicamento recetado.
DESÓRDENES METABÓLICOS
Las anomalías electrolíticas como la hipernatremia, la
hiponatremia, la hipercalcemia y la hipoglucemia pueden causar alteración del
estado mental, pero estas anomalías se descartaron en las pruebas de
laboratorio iniciales. Un estado hiperglucémico hiperosmolar puede resultar en
diversos grados de deterioro neurológico. 1 Este paciente tenía un nivel
elevado de glucosa en sangre pero no de la magnitud que causaría un estado
hiperosmolar. También tenía hipopotasemia clínicamente significativa, que puede
estar asociada con estreñimiento, palpitaciones, fatiga y debilidad, pero no
con alteración del estado mental.
La encefalopatía urémica se descartó en las pruebas de
laboratorio iniciales, que mostraron una función renal normal. La encefalopatía
hepática y la insuficiencia hepática aguda son consideraciones importantes en
este paciente porque lo más probable es que tuviera cáncer metastásico que
afectaba al hígado. Sin embargo, la insuficiencia hepática aguda por
infiltración maligna del hígado es poco frecuente, y los resultados de las
pruebas de función hepática fueron compatibles con lesión hepática leve, no con
insuficiencia hepática. Se puede observar encefalopatía hepática con resultados
levemente anormales en las pruebas de función hepática en pacientes con
cirrosis, pero este paciente no tenía cirrosis subyacente. El nivel elevado de
amoníaco en sangre no ayuda; la medición del nivel de amoníaco no debe usarse
como una prueba de diagnóstico inicial o una prueba para dirigir la terapia en
pacientes con sospecha de encefalopatía hepática. 3 Además, la asterixis, que
sugeriría encefalopatía hepática, no estaba presente en el examen de este caso.
TRASTORNOS PSIQUIÁTRICOS PRIMARIOS
Los miembros de la familia del paciente informaron que
el paciente tenía preocupaciones de larga data con respecto a las motivaciones
de sus médicos para administrar radioterapia para el linfoma no Hodgkin, pero
es difícil determinar si esta creencia refleja una ilusión. No se habían
informado episodios previos de alucinaciones o estado de ánimo depresivo.
Aunque la esquizofrenia y el trastorno esquizoafectivo son posibles causas de
la paranoia actual del paciente, es necesario descartar otras causas de
alteración del estado mental antes de considerar una enfermedad psiquiátrica
primaria.
PROCESOS DEL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL
Este paciente tenía leucocitosis leve al momento de la
presentación, lo que podría indicar una infección que involucra el sistema
nervioso central, como meningitis o encefalitis. Sin embargo, tales infecciones
son poco probables en ausencia de fiebre. La paranoia puede ser causada por
metástasis cerebrales, que se desarrollan en el 40 al 50 % de los pacientes con
cáncer de pulmón de células pequeñas durante el curso de la enfermedad. 4 Sin
embargo, la resonancia magnética de la cabeza no mostró evidencia de enfermedad
metastásica. El paciente tenía presión arterial elevada en el momento de la
presentación y los aumentos repentinos de la presión arterial pueden causar
encefalopatía hipertensiva. Se debe considerar la encefalopatía hipertensiva en
pacientes que tienen una presión arterial marcadamente elevada que disminuye
rápidamente con el tratamiento.
EFECTOS DEL TRATAMIENTO ALTERNATIVO
Este paciente estaba recibiendo un tratamiento
alternativo para el cáncer de pulmón de células pequeñas, pero se desconocía el
tipo específico de tratamiento. La terapia alternativa para el cáncer de pulmón
puede incluir el uso de una dosis alta de vitamina C, una dieta alcalina
estricta, terapia de potenciación de insulina y tratamiento de hipertermia
intermitente. Laetrile, que es una forma sintética de amigdalina y un compuesto
glucósido cianogénico, 5 se ha descrito como una terapia alternativa contra el
cáncer desde la década de 1950, pero su uso ha sido prohibido por la
Administración de Alimentos y Medicamentos. Durante la degradación del
laetrilo, se libera cianuro y se cree que tiene propiedades anticancerígenas.
5Aunque es posible que este paciente estuviera usando laetrilo como terapia
alternativa, no tenía otros síntomas de envenenamiento por cianuro, como
náuseas, dolor de cabeza o convulsiones.
SÍNDROMES PARANEOPLÁSICOS
El cáncer de pulmón de células pequeñas es el cáncer
que se asocia con mayor frecuencia a los síndromes paraneoplásicos, que pueden
ser hormonales o inmunomediados. 6El síndrome paraneoplásico que mejor encaja
con la presentación clínica de este paciente es el síndrome de Cushing causado
por la secreción ectópica de hormona adrenocorticotrópica (ACTH). Los pacientes
con síndrome de Cushing pueden presentar varias manifestaciones
neuropsicológicas, incluida la psicosis. Este paciente también tenía
hipopotasemia, hipertensión, alcalosis metabólica, debilidad muscular proximal
e hiperpigmentación de la piel (que se asocia con el síndrome de Cushing solo
cuando es dependiente de ACTH). En conjunto, todas estas características
clínicas son consistentes con el diagnóstico del síndrome de Cushing. Para
establecer el diagnóstico en este caso, obtendría niveles séricos de cortisol y
ACTH.
DIAGNÓSTICO PRESUNTIVO
SÍNDROME DE CUSHING DEBIDO A LA SECRECIÓN ECTÓPICA DE
HORMONA ADRENOCORTICOTRÓPICA DEL CÁNCER DE PULMÓN DE CÉLULAS PEQUEÑAS.
PRUEBAS DE DIAGNÓSTICO
Este paciente tenía un nivel de cortisol sérico
aleatorio de 81,5 μg por decilitro (2249 nmol por litro). Por contexto, los
niveles aleatorios de cortisol en suero obtenidos de pacientes en la unidad de
cuidados intensivos (UCI), en quienes se espera una activación máxima del eje hipotálamo-pituitario-suprarrenal,
oscilan entre 5,3 y 40,7 μg por decilitro (146 a 1123 nmol por litro) . 7
Confirmamos que el paciente no había tenido exposición a glucocorticoides
exógenos.
El cortisol es una hormona que se secreta de manera
pulsátil bajo la dirección de la ACTH hipofisaria y de acuerdo con un ciclo
diurno, alcanzando el nivel más bajo aproximadamente a las 12 a. m. 8 En
pacientes con síndrome de Cushing, la variación diurna se pierde y el cortisol
nocturno los niveles están inapropiadamente elevados. En el ámbito ambulatorio,
un nivel de cortisol sérico nocturno de 7,5 μg por decilitro (207 nmol por
litro) o más tiene una alta sensibilidad y especificidad para distinguir el
síndrome de Cushing del hipercortisolismo fisiológico. 9Por lo tanto,
recomendamos obtener un nivel de cortisol sérico a las 12 am, en el entendido
de que el hipercortisolismo fisiológico es mayor en el ámbito hospitalario que
en el ambulatorio. El nivel de cortisol sérico a las 12 am en este paciente fue
de 84,7 μg por decilitro (2337 nmol por litro), un hallazgo que confirmó el
diagnóstico de síndrome de Cushing.
El síndrome de Cushing podría explicar la mayoría, si
no todos, los síntomas y signos de presentación de este paciente: trastornos
neuropsiquiátricos, que incluyen psicosis e insomnio; efectos cardiovasculares
y mineralocorticoides, incluyendo hipertensión, hipopotasemia y edema;
hiperglucemia; y miopatía proximal, que puede empeorar con la hipopotasemia. 10
La alcalosis metabólica hipopotasémica, que también estuvo presente en este
paciente, ocurre en el 10 al 15 % de los pacientes con síndrome de Cushing
debido a la secreción de ACTH de un tumor hipofisario y en más del 95 % de los
pacientes con síndrome de Cushing debido a la secreción ectópica de ACTH de un
tumor no hipofisario. 11En el riñón, la hormona 11β-hidroxiesteroide
deshidrogenasa 2 (11β-HSD2) inactiva el cortisol a cortisona, evitando así que
active el receptor de mineralocorticoides. Sin embargo, los niveles muy altos
de cortisol superan la actividad de 11β-HSD2, lo que permite que el cortisol
active el receptor de mineralocorticoides, lo que resulta en la reabsorción de
sodio y la excreción de potasio.
Entre los pacientes con síndrome de Cushing, el riesgo
de tromboembolismo venoso es aproximadamente 18 veces mayor que el riesgo en la
población general. 12 . Este paciente tenía antecedentes de trombosis venosa
profunda, aunque había ocurrido 1 año antes del ingreso actual y 6 meses antes
del diagnóstico de cáncer de pulmón de células pequeñas. El síndrome de Cushing
generalmente causa obesidad troncal, pero los pacientes con síndrome de Cushing
ectópico debido al cáncer pueden presentar pérdida de peso. El síndrome de
Cushing se ha asociado con hiperpigmentación, incluido el oscurecimiento de la piel
en áreas que no están expuestas al sol, que ocurre cuando los niveles altos de
precursores de ACTH estimulan los receptores de melanocitos. Además, el
síndrome de Cushing puede causar leucocitosis con predominio de neutrófilos.
Después de establecer el diagnóstico de síndrome de
Cushing en este paciente, el siguiente paso fue determinar si tenía síndrome de
Cushing dependiente de ACTH o independiente de ACTH. Teníamos una sospecha
clínica muy alta de síndrome de Cushing por secreción ectópica de ACTH, tanto
por ser un conocido síndrome paraneoplásico asociado a cáncer de pulmón
microcítico como por la gravedad de la presentación de la paciente.
Este paciente tenía niveles plasmáticos de ACTH de 264
pg por mililitro y 223 pg por mililitro (rango de referencia, 6 a 76),
hallazgos que confirmaron el diagnóstico de síndrome de Cushing dependiente de
ACTH. Por lo general, la resonancia magnética de la glándula pituitaria sería
el siguiente paso porque los adenomas hipofisarios secretores de ACTH son más comunes
que las fuentes ectópicas de ACTH. Sin embargo, las imágenes recientes de la
cabeza de este paciente no revelaron ninguna anomalía selar obvia. La secreción
ectópica de hormona liberadora de corticotropina puede estimular la secreción
pituitaria de ACTH, pero debido a que este proceso es extremadamente raro y no
cambiaría nuestro enfoque de tratamiento, determinamos que la secreción
ectópica de ACTH era la causa más probable del síndrome de Cushing dependiente
de ACTH de este paciente.
DIAGNOSTICO CLINICO
SÍNDROME DE CUSHING DEBIDO A LA SECRECIÓN ECTÓPICA DE
HORMONA ADRENOCORTICOTRÓPICA POR CÁNCER DE PULMÓN DE CÉLULAS PEQUEÑAS.
DISCUSIÓN DEL MANEJO
DE ENDOCRINOLOGÍA
En casos de hipercortisolismo potencialmente mortal
debido al síndrome de Cushing, la terapia médica no debe retrasarse una vez que
se hayan obtenido las muestras para medir el nivel de ACTH. Varias
manifestaciones clínicas en este caso, incluida la psicosis inducida por
esteroides y la hipopotasemia, impulsaron un tratamiento inmediato. Dado que el
paciente tenía cáncer de pulmón de células pequeñas ampliamente metastásico,
nuestro objetivo era normalizar rápidamente la secreción o función de cortisol
con terapia médica.
Los fármacos que se consideraron en este caso
incluyeron inhibidores de la síntesis de esteroides suprarrenales ( Figura 3 ).
Muchos de estos medicamentos se usan de forma no autorizada para el tratamiento
del síndrome de Cushing. Los inhibidores de enzimas suprarrenales incluyen
ketoconazol 15 y el más potente levoketoconazol, 16 así como metirapona 17 y el
osilodrostat más potente. 18El ketoconazol y el levoketoconazol normalizan el
nivel de cortisol durante un período de semanas en la mayoría de los pacientes
con síndrome de Cushing. Sin embargo, el uso de estos medicamentos está
contraindicado en pacientes con niveles elevados en las pruebas de función
hepática y estos medicamentos tienen varias interacciones conocidas con otros
medicamentos. La metirapona y el osilodrostat tienen más probabilidades que el
ketoconazol de normalizar el nivel de cortisol con ajuste de dosis durante un
período de semanas en pacientes con síndrome de Cushing, pero el uso de estos
medicamentos puede empeorar la hipertensión y la hipopotasemia, dada la
acumulación de precursores de cortisol con actividad mineralocorticoide.
Figura 3. Sitios de acción de los inhibidores de la
síntesis de esteroides suprarrenales y antagonistas de los receptores de
glucocorticoides.
El panel A muestra los sitios de acción de los
inhibidores de la síntesis de esteroides suprarrenales. La síntesis de
mineralocorticoides, glucocorticoides y andrógenos suprarrenales ocurre en la
zona glomerulosa, la zona fasciculada y la zona reticular de la corteza
suprarrenal, respectivamente. El mitotano y el ketoconazol inhiben varios pasos
enzimáticos en la producción de esteroides suprarrenales. El etomidato, un
fármaco anestésico, inhibe el paso inicial en la síntesis de pregnenolona a
partir del colesterol y también inhibe la 11β-hidroxilasa. La metirapona y el
osilodrostat son inhibidores potentes de la 11β-hidroxilasa y, en menor grado,
de la 18-hidroxilasa, y dicha inhibición da como resultado la acumulación de
precursores de cortisol con actividad mineralocorticoide, como la
11-desoxicorticosterona. El panel B muestra los sitios de acción de los
antagonistas de los receptores de glucocorticoides, específicamente la
mifepristona. La mifepristona inhibe la unión del cortisol al receptor de
glucocorticoides, lo que evita la translocación nuclear y la interacción genética
aguas abajo del receptor. Adaptado de Feelders et al.13 y Cohan. 14
Otros inhibidores de la síntesis de esteroides
suprarrenales incluyen mitotano y etomidato. El mitotano tiene un efecto que se
ha descrito como “adrenalectomía médica”, pero tiene un inicio de acción lento
19 y, por lo tanto, no se consideró más en este caso. El etomidato normaliza el
nivel de cortisol en cuestión de horas, pero se administra como una infusión
intravenosa que requiere atención en la UCI 20 y, por lo tanto, se considera
mejor como terapia puente para pacientes en estado crítico que no pueden tomar
medicamentos orales.
El síndrome de Cushing se puede tratar bloqueando la
acción de los glucocorticoides a nivel del receptor con mifepristona, un
fármaco antiprogestágeno que actúa como antagonista del receptor de
glucocorticoides en dosis más altas. 21Después de la administración de
mifepristona, el nivel de cortisol sérico permanece elevado y, por lo tanto, no
puede usarse para guiar la terapia, pero las manifestaciones clínicas, como
alteración del estado mental, hipertensión e hiperglucemia, generalmente
desaparecen en unos días. Los efectos del cortisol y sus precursores sobre el
receptor de mineralocorticoides permanecen presentes, por lo que la
hipopotasemia puede no disminuir, pero la hipertensión puede disminuir si está
mediada en parte por el efecto directo del cortisol sobre la vasculatura. El
bloqueo excesivo del receptor de glucocorticoides puede precipitar
insuficiencia suprarrenal aguda; se deben administrar dosis altas de
dexametasona de inmediato para superar el bloqueo si se desarrollan
manifestaciones clínicas de una crisis suprarrenal aguda (p. ej., hipotensión,
náuseas y vómitos).
DISCUSIÓN SOBRE EL MANEJO ONCOLÓGICO
El cáncer de pulmón de células pequeñas representa del
10 al 15 % de los cánceres de pulmón y es conocido por su rápido tiempo de
duplicación, naturaleza agresiva y, a menudo, enfermedad muy avanzada en la
presentación. Hay dos etapas de la enfermedad: limitada y extensa. Los
síndromes paraneoplásicos pueden aparecer antes del diagnóstico de cáncer en
pacientes con cáncer de pulmón de células pequeñas y pueden ocurrir incluso con
enfermedad en etapa limitada, por lo que no está claro cuánto tiempo estuvo
presente el síndrome de Cushing ectópico en este paciente.
Inicialmente, el paciente se presentó con enfermedad
en etapa limitada, con células malignas confinadas al hemitórax ipsilateral,
que puede abarcarse de manera segura con un campo de radiación. En el momento del
diagnóstico inicial, gozaba de excelente salud y tenía un buen estado funcional
y una carga mínima de enfermedad. Por lo tanto, la terapia estándar habría sido
quimioterapia basada en platino con radioterapia, un enfoque asociado con una
tasa de respuesta inicial de 70 a 90 % entre los pacientes con cáncer de pulmón
de células pequeñas en etapa limitada, que es muy sensible a la quimioterapia
inicial. 22,23 Desafortunadamente, la tasa de supervivencia a 5 años en esta
población de pacientes es solo del 31 al 34 % porque un número considerable de
pacientes tiene una recaída después de la terapia estándar; la mediana de
supervivencia global es de 25 a 30 meses. A pesar de haber tenido varias
conversaciones con varios oncólogos en el momento del diagnóstico inicial, la
paciente rechazó todos los tratamientos contra el cáncer en ese momento.
Cuando el paciente fue hospitalizado 6 meses después,
presentaba enfermedad en estadio extenso, con detección de células malignas más
allá del hemitórax ipsilateral, así como paranoia en el contexto de síndrome de
Cushing. Después del tratamiento con mifepristona y espironolactona, hubo una
mejoría en el nivel de glucosa, la presión arterial, el recuento de glóbulos
blancos y el nivel de potasio del paciente ( Figura 4 ). El estado mental
alterado disminuyó y ya no tenía paranoia ni delirios. El paciente, junto con
miembros de la familia, participó en discusiones sobre su diagnóstico y
opciones de tratamiento. En ese momento, se le ofreció terapia sistémica sola,
con los objetivos de paliación y supervivencia prolongada. Dos ensayos
clínicos: el ensayo CASPIAN 24 y el ensayo IMpower133 25— han dado paso a un
nuevo paradigma para el tratamiento del cáncer de pulmón microcítico en estadio
extenso que implica el uso de quimioterapia basada en platino y un inhibidor de
puntos de control inmunitario, un anticuerpo monoclonal dirigido contra el
ligando de muerte programada 1. El paciente se negó sistemáticamente a
comprometerse con cualquier plan de tratamiento. Su objetivo principal era ser
dado de alta del hospital. En última instancia, se cumplieron los deseos del
paciente y, el día 14 del hospital, fue dado de alta a su hogar con su familia
y el apoyo de cuidados paliativos. Siete semanas después, murió en su casa.
Figura 4. Valores de laboratorio después del
tratamiento con mifepristona.
Antes del sexto día de hospitalización, el paciente
recibía hasta 200 meq de cloruro de potasio por día y dosis crecientes de
espironolactona, y sus niveles de potasio sérico eran de aproximadamente 3 mmol
por litro. El día 6 de hospitalización se inició tratamiento con mifepristona
ya los 3 días de tratamiento se aumentó la dosis. En el transcurso de una
semana, hubo una disminución en el nivel de glucosa en suero matutino, la
presión arterial sistólica y el recuento de glóbulos blancos. Como era de esperar,
el bloqueo del receptor de mineralocorticoides con espironolactona, junto con
la reposición agresiva de potasio, condujo a un aumento en el nivel de potasio
sérico.
PERSPECTIVA DE LA FAMILIA
La familia del paciente: Fue difícil ver a nuestro
familiar rechazar el tratamiento. Estaba muy claro que el equipo trató de
involucrarlo en el proceso de toma de decisiones y abordar sus inquietudes,
preocupaciones y temores, pero él siguió rechazando el tratamiento. Teníamos la
esperanza de que, una vez que mejorara médicamente, aceptaría la terapia.
Creemos que confiaba en el equipo, pero al final, no pudo comprometerse con un
tratamiento regular tanto por la negación como por el miedo. Todo lo que
podíamos hacer era tratar de mantenerlo lo más cómodo posible. Ahora nos queda
un duelo complicado, pero estamos optando por centrarnos en sus hijos. Estamos
muy agradecidos de ver que tantos en el campo de la medicina están aprendiendo
de su caso.
DISCUSIÓN
Una Médica: ¿se consideró la suprarrenalectomía?
La adrenalectomía bilateral puede ser una opción
eficaz para detener quirúrgicamente la producción de glucocorticoides. Sin
embargo, la suplementación diaria con glucocorticoides y mineralocorticoides es
necesaria después de la cirugía. Nuestras preocupaciones acerca de proceder con
la cirugía en este paciente eran que tenía un cáncer de pulmón de células
pequeñas muy avanzado con un mal pronóstico que se limitaba a semanas o meses,
que podría haber tenido dificultades para cumplir con la suplementación diaria
con esteroides y que esta opción no encaja mejor con sus metas y deseos. Por lo
tanto, se optó por el manejo médico.
DIAGNOSTICO FINAL
SÍNDROME DE CUSHING DEBIDO A LA SECRECIÓN ECTÓPICA DE
HORMONA ADRENOCORTICOTRÓPICA DEL CÁNCER DE PULMÓN DE CÉLULAS PEQUEÑAS.
Traducción de:
“A 49-Year-Old Man with Hypokalemia and Paranoia”
Chad W. Vokoun, M.D., Mark C. Murphy, M.D., Kerry L.
Reynolds, M.D., and Melanie S. Haines, M.D.
https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMcpc2211366?query=featured_home
References
1. Stoner GD. Hyperosmolar hyperglyce[1]mic
state. Am Fam Physician 2017;96:729-
36.
2. Lavender CA, Stout J, Chung H-Y,
Johnson M, Thandassery RB. Acute liver
failure due to miliary liver metastasis.
ACG Case Rep J 2020;7(3):e00294.
3. Tapper EB, Rahimi RS. Low-value lev[1]els:
ammonia testing does not improve
the outcomes of overt hepatic encephalop[1]athy.
Am J Gastroenterol 2020;115:685-6.
4. Kepka L. Radiotherapy of brain metas[1]tases
from small-cell lung cancer: stan[1]dards
and controversies. J Cancer Metas[1]tasis
Treat 2019;5:53.
5. Milazzo S, Horneber M. Laetrile treat[1]ment
for cancer. Cochrane Database Syst
Rev 2015;2015:CD005476.
6. Gandhi L, Johnson BE. Paraneoplastic
syndromes associated with small cell lung
cancer. J Natl Compr Canc Netw 2006;4:
631-8.
7. Arafah BM, Nishiyama FJ, Tlaygeh H,
Hejal R. Measurement of salivary cortisol
concentration in the assessment of ad[1]renal
function in critically ill subjects:
a surrogate marker of the circulating free
cortisol. J Clin Endocrinol Metab 2007;92:
2965-71.
8. Debono M, Ghobadi C, Rostami-Hod[1]jegan
A, et al. Modified-release hydrocor[1]tisone
to provide circadian cortisol pro[1]files.
J Clin Endocrinol Metab 2009;94:
1548-54.
9. Papanicolaou DA, Yanovski JA, Cutler
GB Jr, Chrousos GP, Nieman LK. A single
midnight serum cortisol measurement
distinguishes Cushing’s syndrome from
pseudo-Cushing states. J Clin Endocrinol
Metab 1998;83:1163-7.
10. Pivonello R, Isidori AM, De Martino
MC, Newell-Price J, Biller BMK, Colao A.
Complications of Cushing’s syndrome:
state of the art. Lancet Diabetes Endocri[1]nol
2016;4:611-29.
11. Quinkler M, Stewart PM. Hyperten[1]sion
and the cortisol-cortisone shuttle.
J Clin Endocrinol Metab 2003;88:2384-92.
12. Wagner J, Langlois F, Lim DST, Mc[1]Cartney
S, Fleseriu M. Hypercoagulability
and risk of venous thromboembolic events
in endogenous Cushing’s syndrome: a sys[1]tematic
meta-analysis. Front Endocrinol
(Lausanne) 2019;9:805.
13. Feelders RA, Newell-Price J, Pivonello
R, Nieman LK, Hofland LJ, Lacroix A. Ad[1]vances
in the medical treatment of Cush[1]ing’s
syndrome. Lancet Diabetes Endocri[1]nol
2019;7:300-12.
14. Cohan P. Pasireotide and mifepristone:
new options in the medical management
of Cushing’s disease. Endocr Pract 2014;
20:84-93.
15. Castinetti F, Guignat L, Giraud P, et al.
Ketoconazole in Cushing’s disease: is it
worth a try? J Clin Endocrinol Metab 2014;
99:1623-30.
16. Pivonello R, Elenkova A, Fleseriu M,
et al. Levoketoconazole in the treatment of
patients with Cushing’s syndrome and dia[1]betes
mellitus: results from the SONICS
phase 3 study. Front Endocrinol (Lausanne)
2021;12:595894.
17. Daniel E, Aylwin S, Mustafa O, et al.
Effectiveness of metyrapone in treating
Cushing’s syndrome: a retrospective mul[1]ticenter
study in 195 patients. J Clin Endo[1]crinol
Metab 2015;100:4146-54.
18. Pivonello R, Fleseriu M, Newell-Price
J, et al. Efficacy and safety of osilodrostat
in patients with Cushing’s disease (LINC
3): a multicentre phase III study with a
double-blind, randomised withdrawal
phase. Lancet Diabetes Endocrinol 2020;
8:748-61.
19. Baudry C, Coste J, Bou Khalil R, et al.
Efficiency and tolerance of mitotane in
Cushing’s disease in 76 patients from a
single center. Eur J Endocrinol 2012;167:
473-81.
20. Preda VA, Sen J, Karavitaki N, Gross[1]man
AB. Etomidate in the management of
hypercortisolaemia in Cushing’s syndrome:
a review. Eur J Endocrinol 2012;167:137-
43.
21. Fleseriu M, Biller BMK, Findling JW,
et al. Mifepristone, a glucocorticoid re[1]ceptor
antagonist, produces clinical and
metabolic benefits in patients with Cush[1]ing’s
syndrome. J Clin Endocrinol Metab
2012;97:2039-49.
22. Ganti AKP, Loo BW, Bassetti M, et al.
Small cell lung cancer, version 2.2022,
NCCN clinical practice guidelines in on[1]cology.
J Natl Compr Canc Netw 2021;19:
1441-64.
23. Pignon J-P, Arriagada R, Ihde DC, et al.
A meta-analysis of thoracic radiotherapy
for small-cell lung cancer. N Engl J Med
1992;327:1618-24.
24. Goldman JW, Dvorkin M, Chen Y, et al.
Durvalumab, with or without tremelimu[1]mab,
plus platinum-etoposide versus
platinum-etoposide alone in first-line treat[1]ment
of extensive-stage small-cell lung
cancer (CASPIAN): updated results from
a randomised, controlled, open-label,
phase 3 trial. Lancet Oncol 2021;22:51-65.
25. Horn L, Mansfield AS, Szczęsna A,
et al. First-line atezolizumab plus chemo[1]therapy
in extensive-stage small-cell lung
cancer. N Engl J Med 2018;379:2220-9.
