Un hombre de 55 años ingresó en este hospital 7 meses
después del trasplante de riñón debido a fatiga, pérdida de peso y nuevos
nódulos pulmonares.
El paciente había estado en su estado de salud
habitual hasta 1 semana antes de este ingreso, cuando desarrolló fatiga severa
y debilidad generalizada. Había perdido 4,5 kg en el último mes después de
tomar decisiones dietéticas más saludables; sin embargo, también había notado
molestias abdominales y disminución del apetito.
Durante la semana siguiente, el paciente pudo comer y
beber muy poco y perdió 4,5 kg más. La fatiga y la debilidad empeoraron, y la
mayor parte del tiempo permaneció en cama. Tuvo varios episodios de mareos,
inestabilidad en la marcha y caídas mientras caminaba hacia el baño. Había
nueva odinofagia, disfagia y náuseas.
El día del ingreso, el paciente fue evaluado en la
consulta de nefrología de trasplantes de este hospital antes de una infusión
programada de belatacept. La temperatura era de 37,3°C, la presión arterial de
70/50 mm Hg, la frecuencia cardíaca de 98 latidos por minuto, la frecuencia
respiratoria de 35 por minuto y la saturación de oxígeno del 96% mientras respiraba
aire ambiente. Parecía caquéctico y letárgico. Fue trasladado en ambulancia
desde la clínica hasta el servicio de urgencias de este hospital.
En urgencias el paciente refirió malestar general y
sensación de falta de energías y fuerzas. El mareo y la inestabilidad de la
marcha persistieron. Una revisión de los sistemas se destacó por dificultad
para respirar, orina oscura y anorexia continua, náuseas, odinofagia, disfagia
y molestias abdominales. No informó escalofríos, sudores nocturnos, tos, dolor torácico,
vómitos, hematoquecia, melena o disuria.
El paciente tenía antecedentes de sarcoidosis. Nueve
años antes de este ingreso, la nefrocalcinosis causaba enfermedad renal
terminal. Se inició hemodiálisis, manteniéndose este tratamiento hasta la
realización de trasplante renal de donante cadáver 7 meses antes de este
ingreso. Las pruebas serológicas de rutina realizadas antes del trasplante
fueron positivas para el virus de Epstein-Barr (EBV) IgG y el citomegalovirus
(CMV) IgG. Un ensayo de liberación de interferón-γ para Mycobacterium
tuberculosis fue negativo. Las pruebas serológicas en el donante también fueron
positivas para EBV IgG pero negativas para CMV IgG. Se inició terapia
inmunosupresora de inducción con globulina antitimocito; la terapia de mantenimiento
incluyó prednisona, micofenolato mofetilo y tacrolimus.
Seis meses antes de la admisión actual, el examen
patológico de una muestra de biopsia del riñón trasplantado reveló enfermedad
vascular de origen donante y lesión tubular aguda, pero no evidencia de rechazo
mediado por células T o mediado por anticuerpos. Se suspendió el tratamiento
con tacrolimus y se inició belatacept; Se continuó el tratamiento con
prednisona y micofenolato mofetilo.
Un mes antes del ingreso actual, el examen anatomopatológico
de otra muestra de biopsia del riñón trasplantado reveló infiltrados focales
que eran vagamente granulomatosos y estaban asociados con túbulos rotos y
proteína intersticial de Tamm-Horsfall (también conocida como uromodulina). No
hubo evidencia de rechazo del aloinjerto.
Dos semanas antes del ingreso actual, las pruebas de
laboratorio revelaron un nivel de creatinina en sangre de 2,31 mg por decilitro
(rango de referencia, 0,60 a 1,50 mg por decilitro); Las pruebas de laboratorio
de rutina habían revelado niveles de creatinina similares durante los 6 meses
anteriores. En la Tabla 1 se muestran otros resultados de pruebas de
laboratorio.
Tabla 1. Datos de laboratorio.
El paciente también tenía antecedentes de
hipertensión, hiperlipidemia y gota. Los medicamentos actuales incluían
aspirina, atorvastatina, labetalol, nifedipina, trimetoprim-sulfametoxazol,
valganciclovir, prednisona, micofenolato de mofetilo y belatacept. No se
conocen alergias a medicamentos. El paciente vivía con su madre en un área
urbana de Nueva Inglaterra y nunca había viajado fuera de la región. Trabajaba
como administrador y nunca había estado sin hogar ni encarcelado. No tenía
parejas sexuales y no fumaba tabaco, no consumía drogas ilícitas ni bebía
alcohol.
El día de la evaluación en el servicio de urgencias,
la temperatura era de 36,7°C, la presión arterial de 80/50 mm Hg, la frecuencia
cardíaca de 100 latidos por minuto, la frecuencia respiratoria de 24 por minuto
y la saturación de oxígeno de 92% mientras que el el paciente respiraba aire
ambiente. El índice de masa corporal (el peso en kilogramos dividido por el
cuadrado de la altura en metros) fue de 20,5. El paciente estaba letárgico y
hablaba en oraciones de tres o cuatro palabras. Las membranas mucosas estaban
secas y no se pudo evaluar la garganta debido a las náuseas. No había
adenopatías cervicales. La auscultación de los pulmones reveló crepitantes
inspiratorios difusos. El examen neurológico era limitado pero destacaba una
fuerza motora de 4/5 en brazos y piernas.
El nivel de creatinina en sangre fue de 5,05 mg por decilitro,
el nivel de calcio de 13,1 mg por decilitro (rango de referencia, 8,5 a 10,5 mg
por decilitro), el nivel de ácido láctico 4,4 mmol por litro (39,6 mg por
decilitro; rango de referencia, 0,5 a 2,0 mmol por litro [4,5 a 18,0 mg por
decilitro]), y el nivel de hemoglobina 6,6 g por decilitro (rango de
referencia, 13,5 a 17,5). Se obtuvieron cultivos de sangre. En la Tabla 1 se
muestran otros resultados de pruebas de laboratorio.
Se realizó una tomografía computarizada (TC) de tórax,
abdomen y pelvis sin la administración de material de contraste intravenoso. La
TC de tórax ( Figura 1 ) reveló innumerables nódulos pulmonares miliares
bilaterales que eran nuevos en relación con una TC obtenida 6 meses antes. Los
nódulos tenían una distribución aleatoria que sugería un origen hematógeno.
Trazas de derrames pleurales bilaterales estaban presentes, al igual que
mediastino calcificado y adenopatías hiliares bilaterales; la linfadenopatía apareció
sin cambios con respecto a las imágenes anteriores.
Figura 1. Estudios de imagen del tórax obtenidos al
ingreso.
Una radiografía frontal (Panel A) muestra múltiples
nódulos pulmonares diminutos (flechas) esparcidos difusamente por ambos pulmones
en un patrón miliar. Las imágenes coronal (Panel B) y axial (Panel C) de una TC
en ventanas de pulmón muestran numerosos nódulos bilaterales pequeños (flechas
amarillas) que son nuevos en relación con las imágenes obtenidas 6 meses antes.
La distribución de los nódulos es aleatoria, característica que sugiere un
origen hematógeno. Hay un pequeño derrame pleural derecho (Panel C, flecha
azul). Una imagen de TC coronal obtenida con ventanas de tejidos blandos (Panel
D) muestra ganglios linfáticos hiliares y subcarinales bilaterales aumentados
de tamaño que están parcialmente calcificados (flechas). Estos hallazgos son
consistentes con la historia conocida de sarcoidosis crónica.
La TC del bazo ( Figura 2 ) reveló una nueva
esplenomegalia. Había nueva dilatación leve del sistema colector renal del
riñón trasplantado en el cuadrante inferior derecho del abdomen.
Figura 2. TAC de Abdomen y Bazo.
Se muestran imágenes coronales del abdomen obtenidas
con ventanas de tejido blando de una TC realizada sin la administración de
material de contraste intravenoso 6 meses antes del ingreso (es decir, línea de
base) (Panel A) y al ingreso (Panel B). Ha habido desarrollo de esplenomegalia,
con el bazo midiendo 16 cm al ingreso. También está presente un pequeño volumen
de nueva ascitis perihepática (flecha).
Mientras el paciente estaba siendo evaluado en el
departamento de emergencias, la temperatura aumentó a 39.6°C. Se administraron
líquidos intravenosos y una infusión intravenosa de fenilefrina. Se inició
tratamiento empírico con vancomicina, cefepima, metronidazol, levofloxacino,
doxiciclina y micafungina; Se continuó trimetoprim-sulfametoxazol y
valganciclovir. Se suspendió el tratamiento con prednisona y micofenolato
mofetilo y se inició terapia con hidrocortisona. El paciente fue ingresado en
la unidad de cuidados intensivos.
Dentro de las 24 horas posteriores al ingreso, la
saturación de oxígeno había disminuido al 84% mientras el paciente respiraba
aire ambiente; Se administró oxígeno suplementario a través de una cánula nasal
a razón de 2 litros por minuto, y la saturación de oxígeno aumentó al 94%. Se
continuó con la infusión intravenosa continua de fenilefrina y se agregó
norepinefrina para mantener una presión arterial media por encima de 65 mm Hg.
Se transfundieron dos unidades de glóbulos rojos empaquetados. El nivel de
creatinina disminuyó a 3,82 mg por decilitro, el nivel de ácido láctico a 1,6
mmol por litro (14,4 mg por decilitro) y el nivel de calcio a 8,9 mg por
decilitro. Se suspendió el tratamiento con levofloxacino y micafungina; Se
inició isavuconazol.
Se realizó una prueba diagnóstica.
DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL
Este hombre de 55 años con antecedentes de sarcoidosis
y enfermedad renal en etapa terminal, por lo que se sometió a un trasplante de
riñón, presentó un síndrome clínico progresivo y fulminante que se caracteriza
por fiebre, nódulos pulmonares, esplenomegalia e hipercalcemia, hallazgos que
formarán la base de mi diagnóstico diferencial. Debido a que este paciente es
un receptor de trasplante de riñón, también construiré un diagnóstico
diferencial en el contexto de su estado neto de supresión inmune y la línea de
tiempo descrita de infecciones después del trasplante de órganos sólidos.
1,2Dado que los nódulos pulmonares son un hallazgo prominente en este caso,
discutiré las posibles causas de los nódulos pulmonares antes de reducir el
diagnóstico diferencial al considerar otras características pertinentes del
paciente: esplenomegalia e hipercalcemia.
NÓDULOS PULMONARES
El desarrollo de nódulos pulmonares es un problema
relativamente común después del trasplante de órganos sólidos y con frecuencia
provoca una consulta de enfermedades infecciosas. Los nódulos pulmonares suelen
ser la primera característica que se identifica en muchos pacientes
inmunodeprimidos que no se encuentran bien, incluidos los receptores de
trasplantes de órganos sólidos, y los pulmones suelen ser el sitio más
accesible para obtener muestras de diagnóstico.
Desafortunadamente, los nódulos pulmonares pueden
tener muchas causas y las características radiológicas pueden ser
inespecíficas. 3 La presentación de este paciente incluye fiebre, lo que
requiere considerar las causas infecciosas de los nódulos pulmonares. Es poco
probable que las infecciones bacterianas comunes causen nódulos pulmonares y
rara vez se manifiestan con nódulos pequeños discretos, pero los patógenos poco
comunes como la legionella o la nocardia pueden producir esta apariencia
radiológica. Este paciente está recibiendo profilaxis con trimetoprim-sulfametoxazol,
lo que hace que la nocardia sea una causa relativamente poco probable, aunque
puede ocurrir una infección progresiva a pesar de la profilaxis. 4
La endocarditis bacteriana en el lado derecho del
corazón puede causar embolia pulmonar séptica; sin embargo, este paciente no
tiene factores de riesgo de endocarditis, ni signos clínicos sugestivos como un
soplo, ni evidencia de émbolos periféricos. Además, el gran número de nódulos
pulmonares no es compatible con un diagnóstico de endocarditis. Las infecciones
micobacterianas, incluidas las infecciones por M. tuberculosis y micobacterias
no tuberculosas, a menudo causan nódulos pulmonares que concuerdan con las
características clínicas y radiológicas observadas en este paciente. 5
Las infecciones fúngicas son infecciones oportunistas
importantes a tener en cuenta en los receptores de trasplantes. 1 Este paciente
se sometió a un trasplante de riñón 7 meses antes de esta admisión y
probablemente esté teniendo exposiciones ambientales cada vez mayores a medida
que experimenta la vida sin diálisis, lo que significa que tiene un alto riesgo
de infección por hongos. 1 Las infecciones fúngicas frecuentemente causan
nódulos pulmonares; Los organismos comúnmente encontrados incluyen especies de
aspergillus, mucorales y hongos endémicos como Histoplasma capsulatum ,
Blastomyces dermatitidis y coccidioides. Es importante considerar infección por
Pneumocystis jiroveci en cualquier huésped inmunocomprometido con síntomas
pulmonares; sin embargo, este es un diagnóstico poco probable en un paciente
que recibe profilaxis con trimetoprima-sulfametoxazol, que es muy eficaz para
prevenir la neumonía por Pneumocystis. 6
Las infecciones virales que merecen consideración en
este paciente incluyen infecciones por CMV, virus del herpes simple, virus de
la varicela-zóster, virus de la influenza A o B y síndrome respiratorio agudo
severo coronavirus 2 (SARS-CoV-2). Todos estos virus pueden causar una
enfermedad sistémica con neumonitis. Sin embargo, las características
radiológicas de los nódulos pulmonares no son típicas de estos diagnósticos.
Además, este paciente presenta hipotensión profunda, que no sugiere una causa
viral. Además, el paciente está tomando valganciclovir, que es muy eficaz para
prevenir infecciones por herpesvirus. 7
Dado el antecedente de sarcoidosis del paciente, se
debe considerar este diagnóstico, ya que la sarcoidosis puede causar nódulos
pulmonares. El cáncer es una causa común de nódulos pulmonares; sin embargo, el
paciente no tiene antecedentes de tabaquismo, lo que hace que el cáncer de
pulmón sea poco probable. El trastorno linfoproliferativo posterior al
trasplante (PTLD, por sus siglas en inglés) merece consideración en este
paciente, aunque su prueba de EBV positiva antes del trasplante no respalda
este diagnóstico porque ocurre con mayor frecuencia en receptores de
trasplantes de órganos sólidos después de una nueva infección con EBV. 1 Es
posible que el paciente tenga lesiones metastásicas que no sean de origen
pulmonar; sin embargo, no se identificó un cáncer primario en otra parte en las
imágenes.
ESPLENOMEGALIA
La presencia de esplenomegalia en este paciente es un
factor importante para reducir aún más el diagnóstico diferencial de los
nódulos pulmonares. Las infecciones como la tuberculosis y las infecciones por
micobacterias no tuberculosas y H. capsulatum siguen siendo posibles
diagnósticos. Entre las causas no infecciosas de nódulos pulmonares que son
probables en este paciente, solo la sarcoidosis y el PTLD se asocian con
esplenomegalia.
HIPERCALCEMIA
¿El hallazgo de hipercalcemia ayuda a afinar aún más
el diagnóstico diferencial? La hipercalcemia tiene muchas causas posibles, pero
muy pocas se asocian con nódulos pulmonares y esplenomegalia concurrentes. Las
enfermedades granulomatosas como la sarcoidosis, la histoplasmosis y la
tuberculosis se asocian con hipercalcemia. 8-10 Se postula que el mecanismo
está relacionado con un nivel elevado de calcitriol sérico que puede deberse a
una sobreproducción por parte de los granulomas. 10-12 La PTLD también se ha
asociado con hipercalcemia, aunque con menor frecuencia que las enfermedades
granulomatosas . 13Las imágenes de este paciente no muestran evidencia de
linfadenopatía extrapulmonar, lo que hace que el diagnóstico de PTLD sea poco
probable. Después de tener en cuenta el hallazgo de hipercalcemia, nos quedan
tres diagnósticos con características patológicas y clínicas superpuestas:
sarcoidosis, histoplasmosis y tuberculosis. Las tres condiciones son capaces de
imitarse entre sí.
DIFERENCIACIÓN DE ENFERMEDADES GRANULOMATOSAS
Sarcoidosis
La sarcoidosis es una enfermedad granulomatosa
multiorgánica que frecuentemente causa nódulos pulmonares, linfadenopatía
mediastínica, esplenomegalia e hipercalcemia. Este paciente tiene antecedentes
de sarcoidosis multiorgánica que afecta predominantemente al pulmón y al riñón.
Por lo general, la sarcoidosis se trata con inmunosupresión. 14 A pesar de que
la inmunosupresión se administra para prevenir el rechazo del injerto renal, la
sarcoidosis recurre después del trasplante renal hasta en un 27% de las
personas. 15 La recurrencia de la sarcoidosis después del trasplante rara vez
es fulminante y, a menudo, se detecta en la biopsia en pacientes asintomáticos.
15
Histoplasmosis
La histoplasmosis es causada por una infección con H.
capsulatum . La presentación clínica puede variar desde nódulos pulmonares
asintomáticos hasta enfermedad diseminada fulminante con fiebre rápidamente
progresiva, fatiga, nódulos pulmonares, esplenomegalia e hipercalcemia. La
enfermedad diseminada es más común en personas inmunodeprimidas. 16 H.
capsulatum es un hongo que es endémico en todo el mundo, pero es hiperendémico
en los valles de los ríos Ohio y Mississippi. 17 La incidencia de
histoplasmosis diagnosticada en los Estados Unidos en general es de 3,4 casos
por cada 100.000 personas; sin embargo, en el noreste de Estados Unidos, la
incidencia es de solo 1,1 casos por 100 000 personas. 18En Nueva Inglaterra,
donde vive este paciente, la incidencia es muy baja entre las personas que no
han viajado fuera de la región. 19 La incidencia general de histoplasmosis
después del trasplante es de aproximadamente 0,1 % en los Estados Unidos. 20 La
histoplasmosis que se desarrolla después del trasplante puede ocurrir como
resultado de una nueva infección primaria, transmisión derivada del donante o,
en raras ocasiones, reactivación de una infección previa. dieciséis
Tuberculosis
La tuberculosis es una de las infecciones más comunes
en todo el mundo y es una de las principales causas de muerte. Debido a un
esfuerzo concertado de salud pública a lo largo de muchas décadas, la
incidencia en los Estados Unidos es muy baja (aproximadamente 2,2 casos por
cada 100 000 personas) y generalmente ocurre en personas que han residido en
una región fuera de los Estados Unidos donde la enfermedad es endémica. 21 La
incidencia general postrasplante está entre el 1,2 % y el 6,4 % en países de
ingresos altos. 22 La presentación clínica puede variar, pero entre los
receptores de trasplante de órganos sólidos (como este paciente), el 16%
presenta tuberculosis diseminada. 5La mayoría de los casos ocurrirán dentro de
1 año después del trasplante y pueden ser causados por la reactivación de la
tuberculosis latente, la tuberculosis recién adquirida después del trasplante o
la tuberculosis derivada del donante. 23
En este caso podemos descartar sarcoidosis, dado que
la presentación de este paciente es fulminante más que indolente. A pesar de
tener un síndrome clínico consistente, el paciente no tiene factores de riesgo
claros ni para histoplasmosis ni para tuberculosis; por lo tanto, se debe
considerar la infección derivada del donante.
INFECCIÓN DERIVADA DEL DONANTE
En cualquier receptor de trasplante de órgano sólido
que no se encuentre bien, se deben considerar las exposiciones epidemiológicas
del receptor, pero también las exposiciones del donante. Las enfermedades
derivadas del donante son una causa importante de muerte y complicaciones
postrasplante. 24 Los posibles donantes de órganos se examinan exhaustivamente
para detectar enfermedades transmisibles mediante cuestionarios (en donantes
vivos) y pruebas de detección de laboratorio, principalmente para identificar y
controlar cualquier posible infección transmitida por la sangre, como las
infecciones por el virus de la inmunodeficiencia humana, el virus de la
hepatitis B y el virus de la hepatitis C. Sin embargo, pueden ocurrir otras
enfermedades derivadas del donante, incluido el cáncer, al igual que otras
infecciones como la histoplasmosis y la tuberculosis. 25 Los donantes de
órganos fallecidos no se examinan de forma rutinaria para detectar una
infección tuberculosa latente o histoplasmosis porque, por lo general, no hay tiempo
suficiente para realizar dicha detección.
No se nos proporciona información sobre las
exposiciones epidemiológicas del donante; la ausencia de dicha información no
es infrecuente en la práctica clínica. Sin embargo, hay datos para guiar a los
médicos. Una revisión de 10 años de la incidencia de enfermedades derivadas de
donantes después de un trasplante de órganos sólidos en los Estados Unidos
mostró que la tuberculosis representó el 4% de todas las infecciones derivadas
de donantes. 24 Esta revisión también mostró que la tuberculosis derivada del donante
ocurrió hasta 148 días después del trasplante, mientras que la histoplasmosis
derivada del donante ocurrió dentro de los 90 días posteriores al trasplante.
24
En este paciente que no tenía factores de riesgo de
tuberculosis, el síndrome clínico de una enfermedad progresiva y fulminante con
fiebre, innumerables nódulos pulmonares, esplenomegalia e hipercalcemia que se
presentó 7 meses después del trasplante de riñón probablemente se deba a una
infección por M. tuberculosis derivada del donante. Algunos pacientes pueden
tener factores de riesgo de tuberculosis que no se identifican inicialmente, y
una vez que se identifican dichos factores de riesgo, se necesita un
interrogatorio exhaustivo del paciente. Para establecer un diagnóstico de
tuberculosis, obtendría muestras pulmonares para un frotis de bacilos
acidorresistentes, pruebas de amplificación de ácido nucleico y cultivo.
Comenzaría la investigación obteniendo una muestra de esputo inducido, pero
continuaría rápidamente con la broncoscopia y la biopsia de un nódulo pulmonar
si la tinción ácido-resistente y las pruebas de amplificación de ácido nucleico
son negativas. Evaluaría simultáneamente varios de los diagnósticos discutidos
anteriormente, dada la naturaleza crítica de la presentación de este paciente y
la posibilidad de que un huésped inmunocomprometido pueda tener múltiples
enfermedades coexistentes en el momento de la presentación.
Diagnóstico Presuntivo.
Infección por Mycobacterium tuberculosis
(probablemente infección derivada del donante).
Discusión patológica
Se realizó un lavado broncoalveolar (BAL); el examen
de un frotis del líquido BAL fue negativo para bacilos acidorresistentes. Ante
la sospecha clínica de infección, se obtuvo una muestra de esputo para cultivo
y frotis, siendo ambos positivos para bacilos acidorresistentes. Las pruebas de
confirmación de ácido nucleico de la muestra de esputo detectaron el complejo
M. tuberculosis .
Además, se obtuvo una muestra de biopsia
transbronquial del lóbulo inferior derecho. La muestra consistía en fragmentos
de tejido bronquial y alveolar benigno con múltiples granulomas necrotizantes (
Figura 3A ). Los granulomas mostraban histiocitos en empalizada formando un
anillo alrededor de una región central de necrosis. La tinción acidorresistente
mostró bacilos delgados raros con características morfológicas que eran
consistentes con el complejo M. tuberculosis ( Figura 3B ).
Figura 3. Muestras de biopsia transbronquial del
pulmón.
La tinción con hematoxilina y eosina de una muestra
del lóbulo inferior derecho (Panel A) muestra parénquima pulmonar con
granulomas bien delimitados. Los granulomas se caracterizan por una colección
suelta de histiocitos con empalizada focal alrededor de una región central de
necrosis que contiene restos nucleares. La tinción acidorresistente (Panel B)
muestra múltiples formas delgadas dentro de la región de necrosis que son
morfológicamente consistentes con el complejo Mycobacterium tuberculosis
(flechas).
Diagnóstico Patológico
Infección compleja por Mycobacterium tuberculosis .
Discusión del Manejo
En un receptor de un trasplante de órgano sólido,
múltiples partes del sistema inmunitario se modulan para permitir la
supervivencia del injerto; estos incluyen células T y macrófagos, los cuales
son importantes en el control de la tuberculosis. 26La reducción de la
inmunosupresión es una práctica estándar utilizada en los receptores de
trasplantes que presentan infecciones graves para maximizar las respuestas inmunitarias
como complemento de la terapia antiinfecciosa específica. Una vez establecido
el diagnóstico de tuberculosis en este paciente, se suspendió el tratamiento
con micofenolato mofetilo. La terapia antituberculosa se inició con un régimen
estándar de isoniazida, rifampicina, pirazinamida y etambutol, ya que no
teníamos motivos para sospechar resistencia primaria a los medicamentos. El uso
de la terapia de combinación estándar para la tuberculosis a menudo es un
desafío en los receptores de trasplantes debido a los efectos tóxicos aditivos
de múltiples medicamentos e interacciones farmacológicas; sin embargo, este
paciente no estaba recibiendo tacrolimus o sirolimus, lo que permitió el uso de
un régimen que contenía rifampicina.
También se consideró el origen de la infección del
paciente. ¿Podría ser esto una reactivación de la tuberculosis latente? El
estudio previo al trasplante del paciente incluyó un ensayo de liberación de
interferón-γ negativo, pero esta prueba puede ser falsamente negativa, especialmente
en pacientes con enfermedad de órganos en etapa terminal. 27 Aunque la
prevalencia de la tuberculosis está disminuyendo en los Estados Unidos, entre
las personas nacidas en los EE. UU., la prevalencia es mayor entre los
pacientes que reciben hemodiálisis. 28,29 En este paciente, la adquisición de
tuberculosis durante el período posterior al trasplante no se consideró
probable porque el paciente tenía muy pocos contactos fuera de las visitas
médicas, y la información de seguimiento obtenida de estos contactos no fue
reveladora.
¿Este caso de tuberculosis podría ser derivado del
donante? La limitada información disponible sobre el donante no sugirió
factores de riesgo para la tuberculosis. Una presentación que habría sugerido
una infección derivada del donante sería una mayor carga de enfermedad en o
cerca del injerto trasplantado, como una infección crónica o de una herida
fistulosa. Aunque en un cultivo de orina obtenido del paciente finalmente
creció M. tuberculosis , tal hallazgo también puede deberse a una enfermedad
diseminada y no es específico para la infección derivada del donante. El
desarrollo de tuberculosis en otras personas que recibieron órganos de este
donante también sería muy sugestivo de infección derivada del donante. 30Sin
embargo, ninguna evidencia clínica o de laboratorio sugirió un diagnóstico de
tuberculosis en el otro receptor de un órgano del mismo donante. Las técnicas
moleculares pueden complementar el rastreo de contactos tradicional y, a veces,
pueden arrojar luz sobre las redes y la direccionalidad de la transmisión. 31
Finalmente, varias líneas de investigación no lograron demostrar el origen de
la tuberculosis de este paciente. Por precaución, a pesar de la falta de
evidencia clínica o de laboratorio de tuberculosis, se administró
quimioprofilaxis con isoniazida al otro receptor que recibió un órgano de este
donante.
Curso Hospitalario
Aunque la tuberculosis que resulta en falla
multiorgánica (también conocida como septicemia de Landouzy) es una causa rara
de sepsis, ha sido bien documentada. Además del tratamiento con isoniazida,
rifampicina, pirazinamida y etambutol, el paciente recibió ganciclovir
intravenoso para una carga viral de CMV elevada de 9340 UI por mililitro de
sangre. Finalmente, en el cultivo de la muestra de biopsia transbronquial
creció Pseudomonas aeruginosa , por lo que se continuó con el tratamiento con
cefepima.
A lo largo del curso hospitalario de este paciente, se
administraron glucocorticoides para el tratamiento de la hipotensión y el shock
séptico, ya que el tratamiento con glucocorticoides se asocia con una reversión
rápida del shock; sin embargo, su efecto sobre la supervivencia no está claro.
32-36 La administración de glucocorticoides parece beneficiar a los pacientes
con tuberculosis diseminada, especialmente aquellos con meningitis tuberculosa,
síndrome inflamatorio de reconstitución inmune de moderado a grave y
posiblemente insuficiencia respiratoria relacionada con la tuberculosis. 37-39
Debido al choque séptico persistente de este paciente,
comenzó a empeorar la insuficiencia renal aguda por lo que se inició la
hemodiálisis. Desafortunadamente, el sexto día de hospitalización, se
observaron nuevas elevaciones difusas del segmento ST en el electrocardiograma.
La ecocardiografía reveló una nueva disfunción biventricular, con una fracción
de eyección del ventrículo izquierdo del 16%, una disminución del nivel del 70%
obtenido 3 días antes. Sobre la base de estos hallazgos, se diagnosticó una
nueva miocardiopatía. Se desarrolló dificultad para respirar y, finalmente, se
intubó la tráquea del paciente y se inició la ventilación mecánica. Se inició
norepinefrina para mantener su presión arterial.
La angiografía coronaria realizada el mismo día no
reveló enfermedad de la arteria coronaria epicárdica. En ausencia de
arteriopatía coronaria, el diagnóstico diferencial de la miocardiopatía aguda
incluía la miocarditis por estrés, la miocarditis por CMV y la miocarditis
linfocítica; sin embargo, la miocardiopatía inducida por sepsis mediada por
patrones moleculares asociados a patógenos, patrones moleculares asociados a
daños y citocinas se consideró como el diagnóstico más probable. 40 La
miocarditis asociada a tuberculosis rara vez se describe (0,1 a 2% de
incidencia) y con mayor frecuencia involucra el pericardio. 41
Shock cardiogénico progresivo desarrollado en el
paciente. Se colocó una cánula de dispositivo de asistencia ventricular
izquierda percutánea a través de la arteria femoral derecha para apoyar el
gasto cardíaco. A pesar de esta intervención, el paciente falleció el día 6 de
hospitalización.
Autopsia
Se realizó una autopsia a pedido de la familia. Examen
macroscópico de los pulmones ( Figura 4A) destacaba por numerosas lesiones
puntiformes dispersas por todos los lóbulos. Las lesiones eran pequeñas,
redondas, de color canela y bien delimitadas del parénquima circundante. El
examen histológico reveló granulomas necrosantes con histiocitos en empalizada
alrededor de un núcleo de necrosis. El examen macroscópico del corazón reveló
un pericardio normal con un epicardio liso y brillante. No había fibrosis
intersticial o de reemplazo que pudiera indicar un evento isquémico previo. El
grosor de la pared y las valvas eran normales. Las arterias coronarias tenían
aterosclerosis calcificada mínima, siendo el foco más importante una estenosis
del 50% en la arteria coronaria principal izquierda. En el examen histológico
del corazón, hubo mínima afectación por inflamación granulomatosa, con un solo
granuloma pobremente formado. No hubo características morfológicas de
diagnóstico de miocarditis. El examen del aloinjerto de riñón identificó
granulomas necrosantes raros. Se identificó un solo bacilo ácido resistente en
el aloinjerto de riñón. Además, se identificaron granulomas necrotizantes en el
tejido adiposo mesentérico (Figura 4B ), bazo, hígado, ganglios linfáticos
periaórticos, testículos, vejiga y tiroides. M. tuberculosis miliar con
diseminación hematógena se informó como la causa subyacente de la muerte.
Figura 4. Muestras de autopsia.
El examen macroscópico de los pulmones (Panel A)
revela la presencia de lesiones punteadas dispersas que se asemejan a semillas
de mijo en ambos pulmones. La tinción con hematoxilina y eosina (Panel B)
muestra que las lesiones son granulomas necrosantes (flecha). El examen
macroscópico del corazón (Panel C) revela un pericardio normal, pero la tinción
con hematoxilina y eosina de una sección examinada (Panel D) muestra
inflamación granulomatosa mínima (flechas). Los granulomas necrosantes están
presentes en múltiples órganos, incluido el tejido adiposo mesentérico, y la
tinción acidorresistente (Panel E) confirma la presencia de bacilos
acidorresistentes.
Diagnostico final
Infección diseminada por Mycobacterium tuberculosis .
Traducción de:
A 55-Year-Old Man with Fatigue, Weight Loss, and
Pulmonary Nodules
Matthew B. Roberts, M.B., B.S., Jarone Lee, M.D.,
M.P.H., Mark C. Murphy, M.D., Arthur Y. Kim, M.D., Erin E. Coglianese, M.D.,
and Caroline Hilburn, M.D.
NEJM
https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMcpc2211357
References
1. Fishman JA. Infection in solid-organ
transplant recipients. N Engl J Med 2007;
357:2601-14.
2. Fishman JA, Rubin RH. Infection in
organ-transplant recipients. N Engl J Med
1998;338:1741-51.
3. Copp DH, Godwin JD, Kirby KA, Li[1]maye
AP. Clinical and radiologic factors
associated with pulmonary nodule etiol[1]ogy
in organ transplant recipients. Am J
Transplant 2006;6:2759-64.
4. McPhee L, Stogsdill P, Vella JP. Nocar[1]dia
farcinica pericarditis after kidney trans[1]plantation despite
prophylaxis. Transpl
Infect Dis 2009;11:448-53.
5. Abad CLR, Razonable RR. Mycobacte[1]rium
tuberculosis after solid organ trans[1]plantation:
a review of more than 2000
cases. Clin Transplant 2018;32(6):e13259.
6. Elinder CG, Andersson J, Bolinder G,
Tydén G. Effectiveness of low-dose cotri[1]moxazole
prophylaxis against Pneumo[1]cystis
carinii pneumonia after renal and/
or pancreas transplantation. Transpl Int
1992;5:81-4.
7. Kotton CN, Kumar D, Caliendo AM,
et al. The third international consensus
guidelines on the management of cyto[1]megalovirus
in solid-organ transplanta[1]tion.
Transplantation 2018;102:900-31.
8. Roussos A, Lagogianni I, Gonis A, et
al. Hypercalcaemia in Greek patients with
tuberculosis before the initiation of anti[1]tuberculosis
treatment. Respir Med 2001;
95:187-90.
9. Sharma OP. Vitamin D, calcium, and
sarcoidosis. Chest 1996;109:535-9.
10. Gurram PR, Castillo NE, Esquer Gar[1]rigos
Z, Vijayvargiya P, Abu Saleh OM. A
dimorphic diagnosis of a pleomorphic
disease: an unusual cause of hypercalce[1]mia.
Am J Med 2020;133(11):e659-e662.
11. Insogna KL, Dreyer BE, Mitnick M,
Ellison AF, Broadus AE. Enhanced produc[1]tion
rate of 1,25-dihydroxyvitamin D in
sarcoidosis. J Clin Endocrinol Metab 1988;
66:72-5.
12. Gkonos PJ, London R, Hendler ED.
Hypercalcemia and elevated 1,25-dihy[1]droxyvitamin
D levels in a patient with
end-stage renal disease and active tuber[1]culosis.
N Engl J Med 1984;311:1683-5.
13. Demir E, Karaoglan C, Yegen G, et al.
Extreme hypercalcemia in a kidney trans[1]plant
recipient. CEN Case Rep 2018;7:229-
33.
14. Baughman RP, Costabel U, du Bois
RM. Treatment of sarcoidosis. Clin Chest
Med 2008;29:533-48.
15. Aouizerate J, Matignon M, Kamar N,
et al. Renal transplantation in patients with
sarcoidosis: a French multicenter study.
Clin J Am Soc Nephrol 2010;5:2101-8.
16. Cuellar-Rodriguez J, Avery RK, Lard
M, et al. Histoplasmosis in solid organ
transplant recipients: 10 years of experi[1]ence
at a large transplant center in an
endemic area. Clin Infect Dis 2009;49:
710-6.
17. Manos NE, Ferebee SH, Kerschbaum
WF. Geographic variation in the preva[1]lence
of histoplasmin sensitivity. Dis Chest
1956;29:649-68.
18. Baddley JW, Winthrop KL, Patkar
NM, et al. Geographic distribution of en[1]demic
fungal infections among older per[1]sons,
United States. Emerg Infect Dis 2011;
17:1664-9.
19. Azar MM, Zhang X, Assi R, Hage C,
Wheat LJ, Malinis MF. Clinical and epide[1]miological
characterization of histoplas[1]mosis
cases in a nonendemic area, Con[1]necticut,
United States. Med Mycol 2018;
56:896-9.
20. Kauffman CA, Freifeld AG, Andes DR,
et al. Endemic fungal infections in solid
organ and hematopoietic cell transplant
recipients enrolled in the Transplant-As[1]sociated
Infection Surveillance Network
(TRANSNET). Transpl Infect Dis 2014;16:
213-24.
21. Centers for Disease Control and Pre[1]vention.
TB incidence in the United States,
1953-2020. October 5, 2021 (https://www
.cdc.gov/tb/statistics/tbcases.htm).
22. Subramanian AK, Theodoropoulos
NM. Mycobacterium tuberculosis infections
in solid organ transplantation: guidelines
from the infectious diseases communi of practice of
the American Society of
Transplantation. Clin Transplant 2019;
33(9):e13513.
23. Lopez de Castilla D, Schluger NW. Tu[1]berculosis
following solid organ trans[1]plantation.
Transpl Infect Dis 2010;12:
106-12.
24. Kaul DR, Vece G, Blumberg E, et al.
Ten years of donor-derived disease: a re[1]port
of the disease transmission advisory
committee. Am J Transplant 2021;21:689-
702.
25. Abad CLR, Razonable RR. Donor de[1]rived
Mycobacterium tuberculosis infection
after solid-organ transplantation: a com[1]prehensive
review. Transpl Infect Dis 2018;
20(5):e12971.
26. Simmons JD, Stein CM, Seshadri C, et
al. Immunological mechanisms of human
resistance to persistent Mycobacterium
tuberculosis infection. Nat Rev Immunol
2018;18:575-89.
27. Wang R, Longworth SA, Doyon JB, et
al. Active tuberculosis after solid organ
transplantation in individuals with nega[1]tive
pretransplant QuantiFERON-TB gold
testing: a case series. Transplant Proc 2022;54:
610-4.
28. Dobler CC, McDonald SP, Marks GB.
Risk of tuberculosis in dialysis patients:
a nationwide cohort study. PLoS One 2011;
6(12):e29563.
29. Centers for Disease Control and Pre[1]vention.
Reported tuberculosis in the
United States, 2020. October 25, 2021
(https://www.cdc.gov/tb/statistics/
reports/2020/default.htm).
30. Jones JM, Vikram HR, Lauzardo M, et
al. Tuberculosis transmission across three
states: the story of a solid organ donor
born in an endemic country, 2018. Transpl
Infect Dis 2020;22(6):e13357.
31. Kay A, Barry PM, Annambhotla P, et
al. Solid organ transplant-transmitted
tuberculosis linked to a community out[1]break
— California, 2015. MMWR Morb
Mortal Wkly Rep 2017;66:801-5.
32. Sprung CL, Annane D, Keh D, et al.
Hydrocortisone therapy for patients with
septic shock. N Engl J Med 2008;358:111-
24.
33. Annane D, Renault A, Brun-Buisson
C, et al. Hydrocortisone plus fludrocorti[1]sone
for adults with septic shock. N Engl
J Med 2018;378:809-18.
34. Annane D, Sébille V, Charpentier C, et
al. Effect of treatment with low doses of
hydrocortisone and fludrocortisone on
mortality in patients with septic shock.
JAMA 2002;288:862-71.
35. Venkatesh B, Finfer S, Cohen J, et al.
Adjunctive glucocorticoid therapy in pa[1]tients
with septic shock. N Engl J Med
2018;378:797-808.
36. Keh D, Trips E, Marx G, et al. Effect of
hydrocortisone on development of shock
among patients with severe sepsis: the
HYPRESS randomized clinical trial. JAMA
2016;316:1775-85.
37. Muthu V, Agarwal R, Dhooria S, Ag[1]garwal
AN, Behera D, Sehgal IS. Outcome
of critically ill subjects with tuberculosis:
systematic review and meta-analysis.
Respir Care 2018;63:1541-54.
38. Sotgiu G, Nahid P, Loddenkemper R,
Abubakar I, Miravitlles M, Migliori GB.
The ERS-endorsed official ATS/CDC/IDSA
clinical practice guidelines on treatment
of drug-susceptible tuberculosis. Eur Respir
J 2016;48:963-71.
39. Yang JY, Han M, Koh Y, et al. Effects
of corticosteroids on critically ill pulmo[1]nary
tuberculosis patients with acute re[1]spiratory
failure: a propensity analysis of
mortality. Clin Infect Dis 2016;63:1449-
55.
40. Kakihana Y, Ito T, Nakahara M, Ya[1]maguchi
K, Yasuda T. Sepsis-induced myo[1]cardial
dysfunction: pathophysiology and
management. J Intensive Care 2016;4:22.
41. López-López JP, Posada-Martínez EL,
Saldarriaga C, et al. Tuberculosis and the
heart. J Am Heart Assoc 2021;10(7):
e019435.
