PATOGENIA DEL FENÓMENO DE RAYNAUD
INTRODUCCIÓN
Una de las respuestas fisiológicas normales a la
temperatura fría es la disminución del flujo sanguíneo a la piel, lo que reduce
la pérdida de calor corporal y preserva la temperatura central normal. El flujo
de sangre a la piel está regulado por un sistema interactivo complejo que
involucra señales neuronales, hormonas circulantes y mediadores liberados tanto
de las células circulantes como de los vasos sanguíneos.
El fenómeno de Raynaud (FR) es una respuesta vascular
exagerada al frío o al estrés emocional. El fenómeno se manifiesta clínicamente
por cambios de color claramente delimitados en la piel de los dedos. Se cree
que la vasoconstricción anormal de las arterias digitales y las arteriolas
cutáneas debido a un defecto local en las respuestas vasculares normales es la
base de la forma primaria de este trastorno.
El FR se considera primaria si estos síntomas ocurren
solos sin evidencia de ningún trastorno asociado. En comparación, la enfermedad
secundaria se refiere a la presencia de FR en asociación con una enfermedad
relacionada, como el lupus eritematoso sistémico y la esclerosis sistémica
(SSc).
VISIÓN GENERAL
Maurice Raynaud en 1862 afirmó que "la asfixia
local de las extremidades" era el resultado de "una mayor
irritabilidad de las partes centrales de la médula que preside la inervación
vascular". Escribió: "...Espero probar que este tipo de gangrena
tiene su causa en un defecto de inervación de los vasos capilares". En
1930, después de observar que incluso cuando la vasodilatación refleja se
produce al calentar el cuerpo, el vasoespasmo aún podría inducirse al sumergir
las manos en agua fría y, a la inversa, que el vasoespasmo no podría producirse
al enfriar el cuerpo si las manos se mantuvieran calientes, Sir Thomas Lewis
concluyó que el fenómeno de Raynaud (FR) se debía a una "falla local"
en lugar de un defecto en el sistema nervioso central. Se supone que uno o
varios defectos locales son los responsables de la FR. Sin embargo, la anomalía
exacta puede variar según la causa subyacente.
En el FR primario, la evidencia sugiere que el defecto
se debe en parte a un aumento en las respuestas adrenérgicas alfa-2 en los
vasos digitales y cutáneos.
En el FR secundario, el defecto puede variar según el
daño subyacente a la fisiología normal de las arterias digitales y cutáneas.
Muchas enfermedades, trastornos, fármacos y exposiciones ambientales se han
asociado con el RP secundario ( tabla 1 ).
TABLA 1. Trastornos y factores asociados al fenómeno de Raynaud
TERMORREGULACIÓN NORMAL
En un entorno termoneutral, el nivel de producción de
calor del cuerpo es igual a la pérdida de calor y la temperatura central del
cuerpo permanece constante. Los cambios menores en la temperatura ambiental se
manejan mediante cambios en el flujo sanguíneo de la piel. En temperaturas
cálidas o calientes, la vasodilatación de los vasos cutáneos aumenta el flujo
de sangre a la piel, lo que provoca la pérdida de calor por convección. La
sudoración también reduce la temperatura corporal. En un ambiente frío, se
produce una disminución de la pérdida de calor a través de la vasoconstricción
de los vasos cutáneos. Durante la exposición severa al frío, el calor es
generado por la termogénesis a través de los escalofríos y por el tejido adiposo
pardo subcutáneo (grasa parda). El enfriamiento local de la piel desencadena
tanto la vasoconstricción inmediata como las señales neurales subsiguientes al
sistema nervioso central. Se sabe que el hipotálamo preóptico/anterior en el
cerebro actúa como un "termostato", recibiendo información de señales
periféricas y coordinando respuestas eferentes. La temperatura central del
cuerpo y la temperatura de la superficie de la piel son integradas por las
neuronas termosensibles ubicadas en la periferia que envían señales al sistema
nervioso central, que luego regula las respuestas sistémicas.
SISTEMA SENSORIAL NORMAL
Los vasos sanguíneos de la piel están doblemente
inervados por los nervios noradrenérgicos simpáticos que median la
vasoconstricción y los nervios colinérgicos simpáticos que median la
vasodilatación. La percepción de la temperatura es una función crítica del
sistema somatosensorial que nos protege de las condiciones térmicas extremas.
Las fibras nerviosas aferentes del sistema somatosensorial detectan estímulos
ambientales y, en temperaturas frías, activan las fibras A-delta y C
amielínicas. Los canales iónicos sensibles a la temperatura en las neuronas
especializadas del ganglio de la raíz dorsal permiten que los nervios cutáneos
respondan tanto al calor como al frío. Un receptor de frío, el canal de iones
de potencial receptor transitorio (TRPM8), es responsable de la detección de
varios grados de temperatura fría. Estas neuronas aferentes primarias
convierten los estímulos térmicos en potenciales de acción que transmiten
información sensorial a la médula espinal y al cerebro. La activación del
receptor de frío TRPM8 en modelos animales conduce a un comportamiento de
evitación del frío, vasoconstricción de la piel y termogénesis de la grasa
parda, todo lo cual ocurre para mantener una temperatura central normal.
Si bien las neuronas TRPM8 son una población
molecularmente diversa, no se ha demostrado una asociación directa con un
defecto o subtipo único en estos receptores que causan el fenómeno de Raynaud
(FR). La exposición al frío de todo el cuerpo y el enfriamiento provocan
vasoconstricción cutánea. Los nervios vasoconstrictores y vasodilatadores
mediados por el sistema simpático inervan las arteriolas y regulan el flujo
sanguíneo regional en la piel. Un aumento en el flujo sanguíneo permite que el
calor se disipe, mientras que una disminución en el flujo sanguíneo cutáneo
conserva el calor corporal. La noradrenalina es el principal neurotransmisor
que media la vasoconstricción a través de los receptores alfa-adrenérgicos en
los vasos sanguíneos termorreguladores cutáneos. El enfriamiento local de la
piel conduce a una vasoconstricción rápida seguida de una vasodilatación
transitoria y luego una vasoconstricción prolongada. Si bien la vasodilatación
es poco conocida, se cree que contrarresta el efecto potencial de daño tisular
de la vasoconstricción prolongada. Estudios recientes sugieren que la
vasodilatación inducida por el frío desencadena la hiperpolarización derivada
del endotelio y la activación de los canales de potasio activados por calcio
(KCa) endoteliales que causan la relajación del músculo liso vascular. Existe
la especulación de que la RP puede ser causada por un defecto en la respuesta
de vasodilatación que conduce a una vasoconstricción sin oposición.
Papel de los neuropéptidos: mientras que el sistema nervioso simpático es
el principal mediador de la vasoconstricción en la piel a través de la
liberación de norepinefrina durante la exposición al frío y la vasodilatación a
través de la liberación de acetilcolina durante la exposición a altas
temperaturas, los mecanismos no adrenérgicos también contribuyen a la
vasoconstricción refleja. Las terminaciones nerviosas perciben el microambiente
y liberan factores que contribuyen al equilibrio entre la vasodilatación y la
vasoconstricción. El sistema nervioso periférico libera neuropéptidos
vasodilatadores (sustancia P, péptido intestinal vasoactivo, péptido
relacionado con el gen de la calcitonina, neuroquinina A) y vasoconstrictores
(somatostatina, neuropéptido Y). Además, la angiotensina II puede mediar en la
vasoconstricción de los vasos cutáneos mediante la activación de los receptores
de angiotensina II tipo 1. Se informa una reducción en el número de neuronas
inmunorreactivas del péptido relacionado con el gen de la calcitonina (CGRP) en
la piel de pacientes con FR, lo que sugiere que un defecto en la vasodilatación
está implicado en el FR. Las series de casos que respaldan este concepto
informan que el tratamiento de las migrañas con anticuerpos monoclonales que
son antagonistas de CGRP se asocia con la aparición o el agravamiento de la FR.
REACTIVIDAD NORMAL DEL VASO
La exposición al frío de todo el cuerpo o el
enfriamiento local de la piel causan vasoconstricción por varias vías, incluidos
los receptores adrenérgicos, la regulación de la liberación de óxido nítrico
del endotelio y los nervios sensoriales y las vías no neuronales. Los vasos
sanguíneos de la piel tienen el doble propósito de proporcionar nutrición al
tejido y un mecanismo único de cambiar el flujo sanguíneo cutáneo para mantener
la temperatura corporal central dentro de un rango estrecho. Hay un plexo
superficial subpapilar y un plexo vascular más profundo en la dermis inferior
que están interconectados pero tienen funciones distintas. El plexo superficial
es la fuente de capilares cutáneos que proporcionan un flujo sanguíneo
nutritivo. La termorregulación se logra principalmente mediante numerosas
anastomosis arteriovenosas (AVA), conductos de baja resistencia que permiten
derivar la sangre de las arteriolas a las vénulas a altas tasas de flujo. Los
AVA se concentran principalmente en la piel lampiña no pilosa de la superficie
palmar de manos y pies; no contribuyen al flujo sanguíneo nutricional que se
produce en los capilares cutáneos. La vasodilatación de los AVA aumenta el
flujo sanguíneo digital de la piel de forma rápida y espectacular, lo que
permite la pérdida de calor. La preservación del calor se produce a través de
la vasoconstricción inducida por el frío o el estrés emocional en la
circulación periférica de los dedos de las manos y los pies, donde se localizan
preferentemente las AVA. El frío activa la vasoconstricción al amplificar
selectivamente la constricción del músculo liso vascular al neurotransmisor simpático,
la norepinefrina. La vasoconstricción depende de la activación local de los
nervios adrenérgicos y del número y afinidad de los receptores alfa-2
postsinápticos en los vasos cutáneos. Los AVA tienen una inervación simpática
particularmente densa y, por lo tanto, se activan para contraer y reducir el
flujo sanguíneo de la piel después de la salida simpática de norepinefrina de
los estímulos centrales o periféricos. La distribución de las AVA a las
extremidades centra la disminución del flujo sanguíneo en respuesta al frío en
los dedos más que en otras zonas corporales como el antebrazo o el tronco. En
un individuo normal, la reactividad térmica de los AVA ocurre sin comprometer
el flujo sanguíneo nutricional. En la exposición al frío, los pacientes con FR tienen una caída más dramática en el flujo sanguíneo digital en comparación con
los individuos sin RP debido a la reactividad anormal de los AVA y las arterias
terminales asociadas. La vasoconstricción de la arteria más proximal puede
comprometer aún más el flujo sanguíneo nutricional capilar. Por lo tanto, el
proceso de termorregulación de la piel puede interrumpirse o perturbarse en
varios sitios potenciales, siendo la manifestación clínica final el FR.
Papel de las células endoteliales: aunque el músculo liso vascular puede
responder directamente a las hormonas circulantes o a los estímulos
ambientales, el control fisiológico importante de la actividad del músculo liso
está mediado indirectamente por las células endoteliales. El óxido nítrico (NO)
derivado del endotelio contribuye a esta acción protectora al inhibir la
contracción, proliferación y migración del músculo liso vascular. El NO también
inhibe la agregación plaquetaria, estimula la desagregación plaquetaria e
inhibe la adhesión de plaquetas, linfocitos y neutrófilos a la superficie
endotelial.
Las células endoteliales también liberan
prostaglandinas que son vasodilatadoras (prostaciclina) y endotelina-1 que es
un potente vasoconstrictor. Se cree que tanto la prostaciclina como la
endotelina afectan la remodelación vascular. Es notable que la endotelina-1 no
se libera durante la respuesta vascular normal, pero se libera cuando hay
enfermedad vascular, como ocurre en las formas secundarias de FR.
Papel de los factores intravasculares: la reactividad vascular también se ve
afectada por la tensión de cizallamiento, las sustancias vasoactivas liberadas
durante la activación de las plaquetas (tromboxano, serotonina), los cambios en
la viscosidad de la sangre y, potencialmente, los cambios en las propiedades
reológicas de la sangre, como la alteración de la deformabilidad de los
glóbulos rojos. La función del sistema fibrinolítico parece ser normal en la FR primaria. Las acciones termorreguladoras de las hormonas sexuales tienen lugar
en las neuronas termosensibles del sistema nervioso central y en la vasculatura
periférica, lo que hace que las influencias netas de las hormonas sexuales
sobre la temperatura corporal sean complejas. Las encuestas de población
encuentran que la FR es más común en mujeres de la misma edad que en hombres,
lo que sugiere que el estrógeno puede tener un papel como mediador de los
cambios en el tono vascular periférico. Los estudios epidemiológicos también
encuentran una asociación positiva entre la FR y el uso de estrógenos sin
oposición en mujeres posmenopáusicas. Hay evidencia que sugiere que la
vasoconstricción mediada por noradrenalina es mayor en mujeres premenopáusicas
en su ciclo menstrual medio, una etapa de un alto nivel de estrógeno. Sin
embargo, el estrógeno tiene un efecto vasodilatador y aumenta la sudoración, lo
que media en una disminución de la temperatura corporal. Los estudios que
abordaron la función endotelial y los cambios vasomotores en pacientes con
esclerodermia y FR demostraron que la administración aguda y crónica de
estrógenos tiene algún efecto positivo sobre la dilatación de la arteria
braquial mediada por el flujo. Curiosamente, los estudios in vitro demuestran
que los receptores alfa-2C en los vasos cutáneos aumentan cuando los vasos están
expuestos al estrógeno. La actividad inducida por estrógenos del
adrenorreceptor alfa-2C fue seguida por una respuesta vasoconstrictora inducida
por frío potenciada en las arterias de la cola de ratón, lo que proporciona
evidencia de que los estrógenos desempeñan un papel en el vasoespasmo de la RP.
Estudios posteriores muestran que el estrógeno actúa a través de la vía de
señalización Epac/JNK/AP-1 para inducir la expresión del receptor adrenérgico
alfa-2c.
PR PRIMARIO
En el fenómeno de Raynaud (FR) primario, existen
pruebas convincentes de que el aumento de la sensibilidad a las temperaturas
frías está mediado en parte por respuestas alfa-adrenérgicas anormales, en
particular mediadas por los adrenorreceptores alfa-2. En sujetos normales, los
adrenoceptores alfa-1 y alfa-2 están presentes en el músculo liso vascular de
las arterias de las extremidades humanas, pero los adrenoceptores alfa-2 son
más prominentes en las arterias distales. Esto apunta a una mayor contribución
de los adrenoceptores alfa-2 a la termorregulación en las arterias distales.
Las anastomosis arteriovenosas (AVA) son las principales responsables de la
vasoconstricción adrenérgica simpática inducida por frío que se produce en los
dedos. El papel de los receptores adrenérgicos en la termorregulación se
demuestra después de la administración de agonistas adrenérgicos alfa-1 y
alfa-2 "selectivos" a voluntarios humanos, lo que provoca una marcada
reducción en el flujo sanguíneo de la piel o los dedos.
En pacientes con FR primario, los experimentos con
antagonistas selectivos de los receptores sugieren la importancia patogénica de
los receptores alfa-2. En un informe de 23 pacientes, por ejemplo, la cantidad
de dedos con ataques vasoespásticos inducidos por el frío se redujo
notablemente con yohimbina (un bloqueador de los receptores alfa-2) en
comparación con prazosina (un bloqueador de los receptores alfa-1): 0,3 frente
a 2,3 dedos.
El análisis de las respuestas a la administración
exógena de agonistas no ha proporcionado una respuesta clara a la razón
subyacente del aumento de la sensibilidad al frío de los receptores alfa-2 en
la FR primaria. En diferentes estudios, las respuestas a los agonistas
adrenérgicos alfa-2 "selectivos" aumentaron o no cambiaron en
pacientes con RP en comparación con los controles, y las respuestas a los
agonistas adrenérgicos alfa-1 "selectivos" no cambiaron, aumentaron o
disminuyeron en pacientes afectados.
Los diferentes subtipos de receptores alfa-2 (alfa 2A,
2B y 2C) muestran una sensibilidad diferente al frío. Los experimentos que
utilizaron la arteria de la cola murina aislada revelaron que el subtipo alfa
2C es responsable de la función termorreguladora de los receptores alfa-2. Esto
sugiere que un patrón alterado de expresión de estos subtipos alfa-2 podría
modificar la sensibilidad del receptor alfa-2 durante la exposición al frío,
pero no a temperaturas normales.
Es notable que el enfriamiento local de la piel
provoca una reducción más drástica del flujo sanguíneo digital y de la sangre
AVA en pacientes con FR que en individuos sin FR. El enfriamiento local mejora
la vasoconstricción mediada por el receptor alfa-2, particularmente a través
del subtipo alfa-2C. Los adrenorreceptores alfa 2C desempeñan un papel
destacado en la vasoconstricción de las arterias cutáneas después de un
enfriamiento moderado. En condiciones normales (37ºC), los adrenorreceptores
alfa 2C se almacenan "silenciosamente" dentro del aparato de Golgi.
Se trasladan a la superficie celular después de la exposición al frío y
contribuyen a la respuesta constrictiva adrenérgica. El enfriamiento induce la
activación de la vía de señalización de la quinasa Rho/Rho y esto provoca la
translocación de los adrenorreceptores alfa 2C del complejo de Golgi a la
membrana plasmática junto con una mayor sensibilidad al Ca++ de las proteínas
contráctiles.
El disparador inicial para la señalización de Rho/Rho
quinasa puede ser proporcionado por un rápido aumento de especies reactivas de
oxígeno (ROS) en las células del músculo liso después de la exposición al frío
(28ºC). Esta es una observación relevante, ya que los ataques vasoespásticos de
Raynaud pueden iniciar un ciclo de isquemia y reperfusión con mayor producción
de ROS, la activación subsiguiente de la vía Rho/Rho quinasa provocando
episodios repetidos de vasoespasmo.
El aumento de las respuestas contráctiles a los
agonistas alfa 2-adrenérgicos y el enfriamiento observado en pacientes con FR en comparación con los controles sanos se asocia con un aumento de la actividad
de la proteína tirosina quinasa (PTK) y la fosforilación de la tirosina. Estas
anomalías se describen en arterias de sujetos con FR primaria y secundaria, lo
que proporciona una explicación teórica unificadora de la reactividad vascular
inducida por el frío.
Otras posibilidades para el aumento de la sensibilidad
al frío de los receptores alfa-2 en la FR primaria pueden no estar relacionadas
con una alteración directa en la expresión del receptor alfa. Estos incluyen
una mayor producción de endotelina-1, disminución de la inervación del nervio
sensorial (fibras nerviosas que contienen péptido relacionado con el gen de la
calcitonina [CGRP]) y alteración de la función dilatadora del endotelio. Sin
embargo, estudios posteriores no han podido demostrar actividad alterada de
endotelina-1, actividad dilatadora endotelial en FR primaria o actividad aumentada
de 5-hidroxitriptamina. La vasoconstricción cutánea inducida por el frío
también se restringe mediante la vasodilatación simultánea inducida por el
frío; por tanto, un defecto en la regulación de la vasodilatación inducida por
el sistema simpático podría conducir a una vasoconstricción excesiva. La
enfermedad vascular generalmente se asocia con una disminución del papel
protector del endotelio y una disminución de la actividad del óxido nítrico (NO).
La disminución de la actividad del NO puede entonces contribuir a empeorar la
vasoconstricción. Entre los complejos mecanismos que regulan el tono vascular,
puede haber más de uno responsable de la vasoconstricción excesiva que se
observa clínicamente como un ataque de FR. En la FR primaria, se conserva la
función vasodilatadora endotelial; por lo tanto, el flujo de sangre nutricional
a la piel solo se ve levemente afectado.
Según los estudios que demuestran una mayor
sensibilidad de los receptores alfa-2, es poco probable que los mecanismos no
adrenérgicos por sí solos contribuyan al vasoespasmo inducido por frío en la FR primaria. Sin embargo, los mecanismos no adrenérgicos podrían actuar
indirectamente para modular selectivamente la respuesta adrenérgica alfa-2.
Es de interés que la FR primaria generalmente tiene
una edad de inicio entre los 15 y los 30 años, es más común en mujeres y puede
ocurrir en varios miembros de la familia relacionados. Esto sugiere una
influencia de varios factores, incluida la influencia de las hormonas sexuales,
cambios en la composición de la grasa corporal con la edad que altera la
termogénesis, un alejamiento de las respuestas adrenérgicas en los vasos
cutáneos con el envejecimiento, una disminución de la sensibilidad térmica con
la edad, aclimatación metabólica a medida que envejecemos y factores genéticos.
Genético: se
puede obtener información adicional sobre el mecanismo subyacente de la RP
primaria a través del estudio de pacientes que pertenecen a familias en las que
se agrupa la enfermedad. Hasta el 50 por ciento de los pacientes con RP
primaria tienen un familiar de primer grado que también tiene RP y sensibilidad
al frío, y la RP es más común entre los gemelos monocigóticos que entre los
gemelos dicigóticos. Una pantalla de todo el genoma entre las familias
identificó tentativamente cinco loci genéticos (en el cromosoma X y los
cromosomas 6, 7, 9 y 17) que pueden estar relacionados con la enfermedad. Otro
estudio tuvo como objetivo evaluar la asociación entre RP y polimorfismos de un
solo nucleótido (SNP) en los genes TRPA1, TRPM8, CALCA, CALCB ,y NOS1. Los
autores identificaron una variante polimórfica dentro del gen NOS1
significativamente asociada con la RP en la población general.
FR SECUNDARIO
En las formas secundarias del fenómeno de Raynaud
(FR), se cree que la enfermedad vascular subyacente altera los mecanismos
normales responsables del control de la reactividad de los vasos. Cuando se
produce un compromiso de la función endotelial, se produce un defecto en la
función vascular que provoca un compromiso significativo del flujo nutricional
y un riesgo de isquemia tisular crítica. En la esclerosis sistémica
(esclerodermia), por ejemplo, se desarrollan cambios únicos en el sistema
microvascular en asociación con fibrosis de la íntima y disfunción endotelial.
El daño o la disfunción de las células endoteliales parece ocurrir en una etapa
temprana y se asocia con una mayor adhesión plaquetaria, un menor
almacenamiento del factor de von Willebrand y una menor captación de adenosina.
El aumento de la actividad de las especies reactivas de oxígeno (ROS) que sigue
a la lesión por reperfusión isquémica puede alterar la expresión del receptor
del músculo liso y la función vascular.
Sin embargo, no todo el aumento de la reactividad
vascular puede atribuirse a problemas con la función endotelial o fibrosis en
pacientes con esclerosis sistémica. Por ejemplo, puede producirse un aumento
selectivo de la reactividad del receptor adrenérgico alfa-2 en las arteriolas
de la piel esclerodermatosa en ausencia de disfunción demostrable de las
células endoteliales. Se han demostrado otros cambios, incluido el marcado
mejorado de timidina en las células endoteliales, lo que sugiere la presencia
de lesión y reparación endotelial, aumento de los niveles circulantes de
endotelina-1 y reducción de la actividad del óxido nítrico (NO), y aumento de
la expresión de receptores de endotelina en microvasos.
Si bien faltan estudios mecanicistas en otras
enfermedades reumáticas, es probable que cualquier perturbación del endotelio
altere la reactividad vascular y cause FR. Por ejemplo, los cambios
microvasculares definidos por cambios anormales en el pliegue ungueal que se
observan en el lupus eritematoso sistémico se asocian con FR grave. Se informa
una asociación similar de cambios capilares en el pliegue ungueal y FR en la
enfermedad muscular inflamatoria y otras enfermedades del tejido conectivo.
Hay varias otras enfermedades asociadas con una
reactividad vascular anormal que causan FR o están asociadas con FR ( tabla 1
). Por ejemplo, la exposición a vibraciones es una causa común de FR (síndrome
de Raynaud por vibración, síndrome de dedo blanco por vibración, síndrome de
vibración mano-brazo). El daño directo a los vasos y la disfunción neural se
han implicado en la FR inducida por vibraciones. Hay informes de que la FR es
común entre los pacientes con fibromialgia y que el mecanismo que causa la FR difiere de los pacientes con FR primaria sola. Esto se basa en las diferencias
informadas en los síntomas, la temperatura de referencia de los dedos y las
observaciones de las diferencias en los patrones de color de los dedos después
del desafío con frío. Los conocimientos sobre el mecanismo detrás de estas
diferencias no están definidos debido a la falta de estudios sólidos.
MANIFESTACIONES CLÍNICAS Y DIAGNÓSTICO DEL FENÓMENO DE
RAYNAUD
INTRODUCCIÓN
TERMINOLOGÍA
Fenómeno de Raynaud primario versus secundario: se describe que los pacientes con fenómeno de
Raynaud (FR) tienen un proceso primario o secundario.
FR primaria: la FR primaria o la enfermedad de Raynaud
idiopática son términos para describir las manifestaciones en pacientes sin
evidencia de ningún trastorno asociado como causa de sus eventos vasculares. La
mayoría de los investigadores sienten que el término "enfermedad" es
inapropiado y prefieren usar el término FR primario para individuos por lo
demás sanos. En este contexto, se considera que la RP es una exageración de la
vasoconstricción normal a la exposición al frío.
La FR primaria generalmente tiene una edad de inicio
entre los 15 y los 30 años, es más común en mujeres y puede ocurrir en varios
miembros de la familia relacionados. Aunque los pacientes con FR primaria
generalmente están sanos, pueden ocurrir condiciones comórbidas que pueden
agravar los ataques. Estos incluyen la hipertensión, la aterosclerosis, las
enfermedades cardiovasculares y la diabetes mellitus. Un metanálisis de
estudios observacionales encontró que los factores de riesgo para la FR primaria incluían sexo femenino, antecedentes familiares, tabaquismo, ocupación
manual, migraña y enfermedad cardiovascular. Si bien la exposición a la
nicotina por el tabaquismo disminuye el flujo sanguíneo cutáneo, el impacto del
tabaquismo crónico en la FR no está bien definido.
Hay condiciones que parecen estar asociadas con la FR,
pero no está claro si están vinculadas patológicamente como las diversas causas
de la FR secundaria. Como ejemplo, se informa que existe un aumento en la
prevalencia de FR entre pacientes con fibromialgia. Sin embargo, estas
revisiones pueden haber incluido sujetos con enfermedades secundarias. Un
estudio encontró que mientras los pacientes con fibromialgia tienen síntomas
autoinformados consistentes con la FR, las pruebas directas no encontraron asociación
entre la temperatura de la piel y los cambios de color digital en pacientes con
fibromialgia, lo que sugiere una etiología diferente a la FR para los cambios
en la piel en la fibromialgia.
Del mismo modo, hay varias revisiones que respaldan
una asociación de dolores de cabeza por migraña con FR. No está establecido que
la FR y la migraña compartan una causa o mecanismo común de disfunción
vascular. Sin embargo, a pesar de esto, sigue existiendo una asociación de FR con migraña.
FR secundaria: la FR secundaria se manifiesta en
pacientes que tienen una enfermedad asociada que puede ser la base de los
episodios. Algunos médicos prefieren el término síndrome de Raynaud.
Una variedad de mecanismos pueden interrumpir la
regulación normal del flujo sanguíneo regional a los dedos y la piel y, por lo
tanto, la cantidad de enfermedades y exposiciones asociadas con la FR secundaria es extensa:
•Las enfermedades comúnmente asociadas con la FR incluyen enfermedades reumáticas autoinmunes como la esclerosis sistémica (SSc;
esclerodermia), el lupus eritematoso sistémico (LES), la enfermedad mixta del
tejido conjuntivo (EMTC), el síndrome de Sjögren y la
dermatomiositis/polimiositis.
- Varios fármacos o toxinas también pueden precipitar o
exacerbar la FR, como las anfetaminas y los agentes quimioterapéuticos
(especialmente el cisplatino y la bleomicina ).
- Las anomalías hematológicas asociadas con la FR incluyen crioglobulinemia, enfermedad por crioaglutinina, paraproteinemia,
síndrome POEMS ( polineuropatía , organomegalia , endocrinopatía, proteína
monoclonal, cambios en la piel) y criofibrinogenemia .
- Las causas ocupacionales y ambientales de la FR incluyen trauma vascular (p. ej., lesión de la arteria cubital distal en el
síndrome del martillo hipotenar), el uso de herramientas que vibran, congelación
y síndrome del túnel carpiano.
- El hipotiroidismo puede predisponer a la FR y puede
mejorar el vasoespasmo inducido por el frío con el reemplazo de la hormona
tiroidea.
Es importante distinguir la enfermedad vascular
oclusiva de los eventos reversibles de la FR. Por ejemplo, la enfermedad
vascular inflamatoria o la vasculitis pueden causar un dedo azul frío y
lesiones isquémicas debido a la pérdida irreversible del flujo sanguíneo
cutáneo. Las enfermedades con enfermedad vascular oclusiva también pueden estar
asociadas con la RP verdadera. Por ejemplo, la FR es una manifestación temprana
en hasta el 40 por ciento de los pacientes con tromboangeítis obliterante (es
decir, enfermedad de Buerger).
Dado que la FR primaria es común en la población
general, algunas de las asociaciones informadas de FR no han sido comprobadas.
Como ejemplo, la prevalencia de la FR en la artritis reumatoide es
controvertida. Algunas encuestas no sugieren un aumento en el riesgo, pero
otros estudios han encontrado que entre el 17 y el 22 por ciento de los
pacientes con artritis reumatoide tenían FR. Aquellos con FR eran más propensos
a tener vasculitis o enfermedad grave.
EPIDEMIOLOGÍA
Establecer la verdadera prevalencia del fenómeno de
Raynaud (FR) se ve obstaculizado por la falta de una prueba diagnóstica
"estándar de oro" bien definida y reproducible. Las manos y los pies
fríos son una respuesta fisiológica normal a la exposición al frío que, para
conservar el calor, enfría la superficie de la piel y provoca cambios en el
color de la piel, mientras que la FR es una respuesta vascular exagerada al
frío o al estrés emocional. Aunque los criterios de la encuesta varían, la
mayoría de los investigadores están de acuerdo en que se necesita una historia
de al menos dos cambios de color (palidez y cianosis) después de la exposición
al frío para un diagnóstico definitivo.
Se han realizado encuestas comunitarias para estimar
la prevalencia de FR en la población general. En estas encuestas, las
estimaciones de la prevalencia de la FR oscilaron entre el 3 y el 20 por ciento
en mujeres y entre el 3 y el 14 por ciento en hombres.
Estos rangos relativamente amplios reflejan, en parte,
las poblaciones que se estudian:
- RP es más común en Francia (17 por ciento) que en los
Estados Unidos (5 por ciento).
- Una encuesta realizada por el autor en una comunidad
afroamericana encontró una prevalencia del 3 por ciento.
- Como se informó en una encuesta comunitaria de 1525
participantes, la prevalencia de FR primaria fue de aproximadamente 11 y 9 por
ciento en mujeres y hombres, respectivamente.
La FR es más común entre mujeres jóvenes, grupos de
edad más jóvenes y familiares relacionados de pacientes con FR. Hay pocos estudios
de RP en niños. La FR a menudo comienza temprano en la vida, pero la
prevalencia parece permanecer relativamente constante a lo largo de la vida.
Una revisión encontró una prevalencia de 0,1 a 1 por ciento de FR de inicio
reciente entre personas mayores de 60 años. Una encuesta informó que el bajo
peso corporal se asoció con un mayor riesgo de FR en hombres y mujeres. Además,
la prevalencia de FR encontrada en una población dada está influenciada por el
clima de la región estudiada.
La verdadera prevalencia de FR en niños es difícil de
definir debido a la falta de una buena definición de los casos. Se estima que
aproximadamente el 70 por ciento de la FR de inicio en la infancia es FR primaria, mientras que los casos de RP secundaria a menudo están relacionados
con enfermedades autoinmunes.
Las frecuencias informadas y las tasas de desarrollo
de una enfermedad o trastorno al que la FR es secundaria entre los pacientes
que inicialmente se pensó que tenían una FR primaria varían. Un metanálisis de
10 artículos que incluyeron aproximadamente 640 pacientes diagnosticados con FR primaria encontró que 81 pacientes (13 por ciento) eventualmente desarrollaron
una enfermedad reumática autoinmune. En un estudio longitudinal que incluyó a
307 pacientes con FR, la incidencia anual de transición de la FR primaria
presunta a la FR secundaria fue del 1 por ciento. Otras grandes cohortes de
pacientes con una presentación inicial que sugería FR primaria informaron que
entre el 16 y el 37 por ciento hizo la transición a la FR secundaria durante el
período de seguimiento.
CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS
Tanto el fenómeno de Raynaud (FR) primario como el
secundario afectan con mayor frecuencia a los dedos (es decir, dedos de las
manos y de los pies). El vasoespasmo cutáneo también es común en otros sitios,
como la piel de las orejas, la nariz, la cara, las rodillas y los pezones.
Un ataque de Raynaud generalmente comienza en un solo
dedo y luego se extiende a otros dígitos simétricamente en ambas manos. Los
dedos índice, medio y anular son los dedos más frecuentemente afectados,
mientras que el pulgar a menudo se salva por completo (particularmente en la FR primaria). La participación del pulgar puede indicar una causa secundaria de FR.
Signos y síntomas del fenómeno de Raynaud
- Cambios de color digital: tanto en la FR primaria
como en la secundaria, un episodio típico se caracteriza por la aparición
repentina de dedos de las manos (o dedos de los pies) fríos en asociación con
cambios de color claramente delimitados de palidez de la piel (ataque blanco)
debido a la restricción del flujo sanguíneo, seguido de cianótico. piel (ataque
azul), lo que indica hipoxia tisular ( imagen 1 ). Con el recalentamiento, la
fase isquémica (ataque blanco o azul) suele durar de 15 a 20 minutos. Posteriormente,
la piel se ruboriza al recuperarse, lo que da como resultado el eritema de
reperfusión. La presencia de cambios de color azul y blanco autoinformados o
presenciados generalmente se requiere para establecer el diagnóstico. En
pacientes con piel muy pigmentada, los cambios cutáneos pueden ser más visibles
en la superficie palmar de los dedos.
Imagen 1. fenomeno de raynaud
(Panel A)
Palidez bien delimitada en varios dedos como resultado del cierre de las
arterias digitales.
(Panel B) Cianosis digital de las yemas de los dedos
como resultado de la vasoconstricción en los vasos termorreguladores de la
piel.
Los cambios de color de la piel inducidos por el frío
reflejan los aspectos vasoespásticos reversibles de la RP. Sin embargo, el
compromiso vascular digital más persistente (p. ej., cianosis persistente sin
palidez) secundario a la microangiopatía obliterante irreversible ya menudo
progresiva también contribuye a los síntomas vasculares digitales en la
esclerosis sistémica (SSc; esclerodermia).
●Síntomas de isquemia digital: los síntomas de FR pueden incluir dolor como resultado de un flujo sanguíneo bajo o isquemia. La
isquemia puede ser transitoria o prolongada, con recuperación completa o con
niveles variables de lesión tisular. La isquemia aguda se refiere al compromiso
repentino de la sangre nutricional que dura un período corto de tiempo,
mientras que la isquemia crónica se refiere a un compromiso prolongado del
flujo nutricional.
Como ejemplo, un episodio de isquemia aguda puede ser
leve y estar asociado con sensaciones de hormigueo, entumecimiento y/o torpeza
de los dedos y dolor o dolor en los dedos. Los signos de FR leve deben ser
completamente reversibles con el recalentamiento o la reducción del estrés. La
enfermedad menos grave se observa más comúnmente en aquellos con FR primaria.
Los síntomas más persistentes de compromiso vascular digital en SSc parecen
estar asociados con una mayor duración de la enfermedad y pueden reflejar la
progresión de la microangiopatía obliterante subyacente.
Se puede observar isquemia de leve a severa en
pacientes con FR secundaria. Como ejemplo, con RP severa secundaria a SSc, la
pérdida de tejido (ulceración o gangrena típicamente localizada en las puntas
de los dedos) puede resultar de una perfusión digital severamente reducida.
●Livedo reticularis: durante una respuesta al frío,
los pacientes con FR también pueden presentar livedo reticularis; se trata de
un moteado violáceo o patrón reticular de la piel de brazos y piernas, a veces
con círculos regulares continuos. Este hallazgo es benigno y completamente
reversible con el recalentamiento.
En comparación, pueden observarse cambios cutáneos
irreversibles en pacientes con vasculitis, enfermedad vascular oclusiva (p.
ej., debido a ateroembolia o trombosis) o síndrome antifosfolípido (APS). Estos
cambios cutáneos también pueden estar asociados con círculos rotos irregulares.
Debido a estas diferencias, algunos expertos abogan por el uso del término
"livedo racemosa" en lugar de "livedo reticularis" para
estos hallazgos cutáneos en pacientes con enfermedad vascular inflamatoria o trombótica.
Factores precipitantes: los pacientes con FR primaria y secundaria
notan que la exposición a temperaturas frías desencadena la FR. Más importante
aún, la provocación ocurre durante cambios relativos de temperaturas más
cálidas a más frías. Como resultado, las exposiciones leves al frío, como el
aire acondicionado o el frío de la sección de alimentos refrigerados de la
tienda de comestibles, pueden causar un ataque. Aunque los ataques ocurren
localmente en los dedos, un escalofrío general en el cuerpo también
desencadenará un episodio, incluso si las áreas de las manos o los pies se
mantienen calientes.
También puede ocurrir un ataque de FR después de la
estimulación del sistema nervioso simpático (como estrés emocional, sobresalto
repentino). No es raro que el médico sea testigo de un ataque típico durante el
primer encuentro con un paciente asustado o nervioso.
EVALUACIÓN DIAGNÓSTICA
Diagnóstico presuntivo: no existen pruebas simples en el consultorio
u otros criterios de diagnóstico estándar que se puedan usar para diagnosticar
la FR. La evaluación de la FR se inicia haciéndole al paciente las siguientes
preguntas:
- ¿Tus dedos son inusualmente sensibles al frío?
- ¿Tus dedos cambian de color cuando se exponen al
frío?
- Si los dedos cambian de color, ¿se vuelven blancos,
azules/morados o ambos?
La respuesta del paciente a estas preguntas puede
ayudar a hacer un diagnóstico presuntivo de FR. Este enfoque simple ( algoritmo
1 ) generalmente es consistente con varios otros sistemas propuestos que
generalmente se basan en autoinformes y se enfocan en un paradigma episódico de FR que requiere sensibilidad al frío junto con eventos vasoespásticos que se
manifiestan como cambios de color digitales. Además de los cambios de color,
los síntomas pueden incluir parestesias y entumecimiento con la exposición al
frío. No se recomiendan los intentos de inducir un ataque, como un desafío con
agua fría, ya que las respuestas son inconsistentes incluso en aquellos con FR definida.
Algoritmo 1.
Además de evaluar al paciente por posibles condiciones
asociadas con FR secundaria, debe evaluarse por condiciones que puedan aparecer
como FR
Evaluación adicional:
aunque no siempre es necesario realizar pruebas especiales extensas,
todos los pacientes con un diagnóstico presuntivo de RP deben ser evaluados
cuidadosamente para identificar síntomas o signos clínicos indicativos de un
trastorno secundario. Esto se logra inicialmente con una historia clínica y un
examen físico cuidadosos.
El historial debe incluir la edad de aparición de los
cambios de color de la piel, los dedos afectados, el grado de simetría y la
gravedad de los ataques, y cualquier antecedente de pérdida de tejido digital. El
examen físico debe identificar áreas de pérdida de tejido (p. ej., ulceración,
gangrena) que suelen afectar los dedos de las manos o los pies. También se
deben examinar de cerca otros sitios que pueden verse afectados por el
vasoespasmo cutáneo, incluida la piel de las orejas, la nariz, la cara, las
rodillas y los pezones. Un examen físico completo también debe incluir una
evaluación musculoesquelética y cardiopulmonar minuciosa, como posibles
indicios de que puede estar presente alguna enfermedad reumática sistémica
subyacente. Los pulsos periféricos deben evaluarse en busca de evidencia de
enfermedad de los vasos proximales (grandes).
También se debe hacer preguntas a los pacientes sobre
los síntomas que pueden sugerir una enfermedad reumática sistémica (p. ej.,
esclerosis sistémica [SSc; esclerodermia] o lupus eritematoso sistémico [LES])
como:
- Fiebre
- Artralgia/artritis
- Mialgias
- Disfagia, reflujo gastroesofágico
- Engrosamiento de la piel, esclerodactilia
- Anomalías cardiopulmonares
También se debe preguntar a los pacientes sobre
posibles exposiciones o factores agravantes, incluidos:
- Factores ambientales y ocupacionales: se debe
preguntar al paciente sobre la exposición al cloruro de polivinilo, exposición
al frío ocupacional o recreativa (p. ej., antecedentes de congelación),
exposición a vibraciones excesivas (p. ej., operador de martillo neumático),
traumatismo repetitivo en la mano (carpintero, herrero), y la historia del
síndrome del túnel carpiano.
- Medicamentos o toxinas: se debe interrogar al
paciente sobre drogas recreativas y recetadas, incluidos agentes
quimioterapéuticos (especialmente cisplatino o bleomicina ), interferón,
estrógeno, agentes simpaticomiméticos, ergotaminas, clonidina , nicotina y
narcóticos. Hay informes de casos de agravamiento de la FR después del uso de
antagonistas del péptido relacionado con el gen de la calcitonina (CGRP)
utilizados para tratar las migrañas.
Microscopía capilar del pliegue ungueal: la capilaroscopia del pliegue ungueal es un
método común para ayudar a distinguir a los pacientes con RP primaria de
aquellos con FR secundaria y, por lo general, lo realiza un reumatólogo o un
dermatólogo.
La microscopía capilar del pliegue ungueal se logra
dejando caer aceite en el área periungueal y examinando con un oftalmoscopio
ajustado a 40 dioptrías o con un microscopio de disección. También está disponible
un dermatoscopio de mano especializado que magnifica la vista del área. La
videocapilaroscopia del lecho ungueal de gran aumento se utiliza en algunos
centros especializados. Asas capilares agrandadas o distorsionadas y/o abandono
o pérdida de asas sugieren una enfermedad reumática sistémica subyacente (o una
mayor probabilidad de desarrollarla). Si el agrandamiento está asociado con la
pérdida de capilares, entonces es más probable que el paciente tenga o desarrolle
SSc ( imagen 2 ). Los capilares anómalos del pliegue ungueal también se pueden
observar en trastornos no reumáticos asociados con enfermedad microvascular. La
estandarización de la interpretación de la microscopía de los capilares del
pliegue ungueal mejora la capacidad de distinguir los capilares normales de los
anormales, y las características de la SSc de otras enfermedades.
Imagen 2. Capilaroscopia del pliegue ungueal -
fenómeno de Raynaud
(Panel A) El
patrón capilaroscópico del pliegue ungueal normal, que muestra la disposición regular
de las asas capilares a lo largo del lecho ungueal (aumento original 200x, M
Cutolo).
(Panel B) Un número reducido de bucles debe
considerarse altamente específico para el fenómeno de Raynaud secundario e
inducir la "desertificación" del lecho ungueal (aumento original
200x, M Cutolo).
Función limitada de otras herramientas: también se encuentran disponibles otras
técnicas para evaluar las respuestas vasculares en los dedos y la piel, pero
generalmente se usan en centros especializados o con fines de investigación.
Estas herramientas incluyen termografía, angiografía, imágenes con láser
Doppler y medidas directas de la temperatura de la piel y el flujo sanguíneo
local. La capilaroscopia del pliegue ungueal, las imágenes térmicas y las
imágenes con láser Doppler proporcionan, cada una de forma independiente, una
buena discriminación entre los controles sanos y la FR primaria. La respuesta
de la presión arterial sistólica digital al enfriamiento se asocia con la
frecuencia de los ataques de FR y se ha utilizado en ensayos clínicos como una
medida de la gravedad de la FR. La perfusión sanguínea medida mediante imágenes
de contraste moteado con láser puede distinguir a los pacientes con FR de los
que no la tienen, pero no está ampliamente disponible. Estas herramientas de
laboratorio son útiles para estudiar la fisiología de la RFR pero es posible
que no predigan la respuesta a la terapia o la gravedad de la FR en un entorno
ambulatorio.
Diagnóstico del fenómeno de Raynaud secundario versus
primario : nuestro enfoque para evaluar la FR secundaria
se resume en un algoritmo ( algoritmo 2 ).
Algoritmo 2. Evaluación del paciente con presunto
fenómeno de Raynaud
●FR secundario: diagnosticamos FR secundario si los
resultados de una historia clínica y un examen físico completos, incluida la
microscopía capilar del pliegue ungueal, sugieren una causa subyacente para la FR.
Otras características clínicas asociadas con una
sospecha clínica moderada o alta de una causa secundaria de RP incluyen las
siguientes:
- Edad de inicio tardía (mayor de 40 años)
- Historia de un precipitante conocido
- Sexo masculino
- Eventos severos dolorosos con signos tisulares de
isquemia (ulceración)
- Ataques asimétricos
- FR asociado con signos o síntomas de otra enfermedad
- Capilares anormales del pliegue ungueal
- Parámetros de laboratorio anormales que sugieren
enfermedad vascular o un trastorno autoinmune
- FR asociado con signos o síntomas isquémicos proximales
a los dedos (como la mano o el brazo) o los dedos del pie (pie o extremidad)
- Presencia de autoanticuerpos
FR primaria: diagnosticamos RFRprimaria en un paciente
si el historial y el examen físico no sugieren una causa secundaria para la FR,
incluso si no se puede realizar una microscopía capilar del pliegue ungueal.
Las características clínicas asociadas con la FR primaria incluyen las
siguientes:
- Ataque vasoespástico precipitado por frío o estrés
emocional
- Ataques simétricos bilaterales
- Sin necrosis tisular ni gangrena
- Sin antecedentes ni hallazgos físicos que sugieran una
causa secundaria de RP
- Capilares normales del pliegue ungueal
- Velocidad de sedimentación globular normal (VSG)
- Ausencia de autoanticuerpos
Los estudios capilares del pliegue ungueal son
ideales, pero es posible que el médico de atención primaria no tenga las
habilidades necesarias para realizar dicha evaluación. Si otras características
apuntan a una enfermedad autoinmune secundaria, no se requiere una evaluación
capilar del pliegue ungueal. Si se considera necesario, solo se recomendaría la
derivación para microscopía capilar del pliegue ungueal (típicamente realizada
por un reumatólogo o dermatólogo) si existe una sospecha clínica de una FR secundaria o una enfermedad autoinmune.
Entre los pacientes con FR primaria probable, no hay
necesidad de más pruebas de laboratorio especializadas. Sin embargo,
reconocemos que las pruebas serológicas, como los anticuerpos antinucleares
(ANA), a menudo se realizan en este entorno clínico. Un ANA débilmente positivo
(<1/160) es común en la población general; por lo tanto, una prueba positiva
debe interpretarse en el contexto de toda la situación clínica.
La clave es un cuidadoso seguimiento seriado de los
pacientes con probable FR primaria para confirmar el diagnóstico clínico. Es
necesario un seguimiento periódico para asegurar que no surjan signos y/o
síntomas de causas secundarias de FR. La mayoría de los estudios encuentran que
la transición a una enfermedad reumática sistémica secundaria definida
generalmente ocurre dentro de los dos a cinco años de la presentación con FR;
sin embargo, el intervalo puede ser más prolongado.
Pruebas de laboratorio para el fenómeno de Raynaud
secundario: si la evaluación clínica
define características compatibles con la FR primaria, generalmente no es
necesario realizar pruebas de diagnóstico adicionales específicas para la FR.
Sin embargo, monitoreamos al paciente anualmente (o antes) para detectar el
desarrollo de signos y síntomas de enfermedades asociadas con la FR secundaria.
Los pacientes con sospecha de diagnóstico de FR secundaria, con o sin capilares anormales en el pliegue ungueal, deben
someterse a pruebas adicionales. Las pruebas de laboratorio exactas deben
guiarse por los hallazgos clínicos de la historia y el examen físico.
Generalmente obtenemos las siguientes pruebas de
laboratorio en la mayoría de los pacientes con RP secundaria recién
diagnosticada:
- Hemograma completo y diferencial
- Panel metabólico completo
- Análisis de orina con sedimento de orina
- ANA (idealmente por prueba de inmunofluorescencia
indirecta)
- Hormona estimulante de la tiroides (TSH)
- Niveles de VSG y/o proteína C reactiva (PCR)
Se pueden justificar pruebas de laboratorio
adicionales dependiendo de la presencia de otros síntomas clínicos. Como
ejemplos:
- Para pacientes con esclerodactilia y úlceras
digitales, se deben obtener anticuerpos específicos para SSc como
antitopoisomerasa I (anti-Scl-70), anticentrómero y anti-ARN polimerasa III.
- Para pacientes con sospecha de miopatía inflamatoria,
se debe obtener creatinina cinasa y posiblemente otros autoanticuerpos
específicos de miositis (p. ej., anti-Jo-1).
- Para pacientes con sospecha de LES o
crioglobulinemia, se deben obtener los niveles de complemento sérico C3 y C4.
- Para los pacientes con sospecha de paraproteinemia,
se debe obtener una electroforesis de proteínas séricas (SPEP).
Imágenes vasculares para ataques atípicos: los pacientes que tienen antecedentes de
ataques asimétricos o de un solo dígito, pulsos ausentes, presión arterial
asimétrica o evidencia de isquemia crónica deben someterse a imágenes
vasculares para evaluar las condiciones que causan la enfermedad oclusiva de
los vasos grandes (p. ej., estenosis subclavia) , obstrucción de vasos medianos
(p. ej., detritos tromboembólicos, calcificación medial) o enfermedad de vasos
pequeños (p. ej., tromboangeítis obliterante). La selección de imágenes
vasculares (p. ej., ecografía dúplex arterial, tomografía computarizada [TC] o
angiografía por resonancia magnética [MR], o angiografía por sustracción
digital) depende de las características de la presentación clínica.
DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL
Las condiciones que pueden causar isquemia en las
extremidades superiores, incluida la mano, se revisan por separado.
Hay varias condiciones y trastornos que pueden imitar
el fenómeno de Raynaud (FR):
- Sensibilidad excesiva al frío: muchas personas
informan una sensibilidad excesiva al frío de manos y pies fríos cuando están
expuestos a un ambiente frío, pero no ven cambios en el color de la piel. En un
estudio, el 10 por ciento de los encuestados tenían sensibilidad al frío. Esta
queja común de manos y pies fríos puede ser un rasgo familiar. La sensibilidad
al frío y la disminución del flujo sanguíneo de la piel después de la
exposición al frío ocurren con mayor frecuencia en mujeres y en la población de
mayor edad.
- Compresión externa de los vasos sanguíneos: la
compresión externa de los vasos sanguíneos (p. ej., llevar un paquete pesado)
puede provocar una disminución transitoria del flujo sanguíneo y, como
consecuencia, la mano y los dedos pueden estar temporalmente entumecidos,
pálidos y/o fríos. A diferencia de la FR, esto no es inducido por el frío o el
estrés y se revierte fácilmente una vez que se restablece el flujo sanguíneo.
- Neuropatía periférica : la neuropatía periférica
puede causar intolerancia al frío con entumecimiento y cambios en el color de
la piel en las manos y los pies. Sin embargo, a diferencia de aquellos con FR,
los pacientes con neuropatía periférica también pueden tener pérdida distal de
la sensibilidad al pinchazo, tacto ligero, frío y propiocepción.
- Síndrome doloroso regional complejo: el síndrome de
dolor regional complejo (CRPS, por sus siglas en inglés) es un trastorno de una
región del cuerpo, generalmente las extremidades, que se caracteriza por dolor,
parestesia, inestabilidad vasomotora y alteración de la temperatura de la piel.
Aunque los pacientes con CRPS pueden tener alteraciones vasomotoras que pueden
producir alteración del color y la temperatura, esto suele ir seguido de
atrofia muscular, que no se observa en la FR primaria, y el dolor suele ser
continuo (en la FR, el dolor es intermitente).
- Enfermedad vascular oclusiva: la enfermedad vascular
oclusiva (p. ej., émbolos, trombosis, aterosclerosis, tromboangeítis
obliterante) puede causar una extremidad fría, si se produce una oclusión aguda
en un vaso grande, o causar isquemia de manos, pies o dedos, que puede estar
asociada con lesiones secundarias. vasoespasmo. A diferencia de la FR típica,
los síntomas relacionados con la enfermedad vascular oclusiva a menudo son
asimétricos y cuando la mano está involucrada, a menudo se limitan a un solo dígito;
el vasoespasmo puede estar presente con la isquemia crónica pero con la
oclusión vascular completa, puede ser irreversible y no responder a la terapia
vasodilatadora. Se necesitarán imágenes vasculares para identificar la lesión
oclusiva.
- Acrocianosis: la acrocianosis es un trastorno
vascular periférico funcional caracterizado por una decoloración azul
simétrica, indolora y persistente de las manos o los pies, que a menudo se
agrava con la exposición al frío. La acrocianosis se puede diferenciar de la RP
por la relativa persistencia de los cambios de color de la piel, la simetría y
la ausencia de palidez paroxística. Al igual que con la RP, la acrocianosis se
agrava con la exposición al frío; sin embargo, a menudo también se asocia con
hiperhidrosis de manos y pies. Los ataques de RP superpuestos a la acrocianosis
no son infrecuentes y puede ser difícil distinguir los dos trastornos. A
diferencia de la RP, la acrocianosis rara vez responde al tratamiento con
vasodilatadores.
- Perniosis (sabañones): Perniosis es una afección
cutánea inflamatoria que implica hinchazón y eritema localizados causados por
la exposición al frío y la humedad. Las áreas típicamente involucradas incluyen
las manos, los pies, las orejas y la cara. A diferencia de la PR, en la que los
cambios cutáneos son transitorios, en los pacientes con pernio se presentan
pápulas, placas y lesiones nodulares. RP y acrocianosis también pueden
coexistir con pernio.
- Dedo azul idiopático agudo: el dedo azul idiopático
agudo, también conocido como síndrome de Achenbach o hematoma paroxístico del
dedo, es un trastorno clínico informado raramente en el que los pacientes
presentan una aparición repentina de inflamación dolorosa de al menos un dedo,
con una decoloración similar a la equimosis que se desarrolla en la cara volar
del dedo. La coloración azul generalmente respeta el segmento distal del dedo.
El curso clínico es benigno y los síntomas generalmente se resuelven sin
secuelas duraderas.
- Eritromelalgia: la eritromelalgia (EM) es un
enrojecimiento exagerado de la piel que puede imitar la fase de recuperación o
la fase hiperémica de la FR. A diferencia de la FR, la vasodilatación asociada
con la EM se desencadena por la temperatura cálida y mejora con la exposición al
frío.
- Síndrome vascular acral paraneoplásico: el síndrome
vascular acral paraneoplásico es una enfermedad vascular rara asociada con
malignidad. Los pacientes presentan manifestaciones de isquemia digital, que
incluyen RP, acrocianosis y gangrena digital.
TRATAMIENTO DEL FENÓMENO DE RAYNAUD: MANEJO INICIAL
PRINCIPIOS GENERALES
Objetivos de la terapia: los objetivos de la terapia son mejorar la
calidad de vida y prevenir la pérdida de tejido (es decir, ulceración,
gangrena). En la mayoría de los pacientes se puede lograr al menos una
reducción moderada en la intensidad de los ataques y la prevención de la
pérdida de tejido. Sin embargo, la supresión de la sensibilidad al frío y la
eliminación de todos los eventos de Raynaud no es probable con las opciones de
tratamiento disponibles, particularmente en pacientes con fenómeno de Raynaud
(FR) secundario, debido a la complejidad y sensibilidad de la regulación de los
vasos termorreguladores en la piel.
Educación del paciente y autocontrol: se debe educar a todos los pacientes sobre
las posibles causas de un ataque de Raynaud, así como sobre las medidas no
farmacológicas para ayudar a prevenir y terminar un episodio. Estas medidas no
farmacológicas incluyen evitar los factores provocadores, como la temperatura
fría y los fármacos vasoconstrictores, dejar de fumar (cuando corresponda) y otras
medidas que se analizan más adelante.
También es importante explicar a los pacientes que la
respuesta al tratamiento puede variar según la presencia o ausencia de una
enfermedad subyacente; esto es particularmente importante en pacientes con
esclerosis sistémica (SSc, esclerodermia), ya que estos pacientes pueden tener
un componente estructural de su enfermedad vascular además del componente
vasoespástico observado en todos los pacientes con FR.
Medidas de gravedad e impacto de la enfermedad: una puntuación de condición de Raynaud (Raynaud Condition Score) (RCS), es una medida
de resultado validada que evalúa el nivel de dificultad debido a la FR y
captura aspectos más amplios de la experiencia del paciente. El RCS le pide al
paciente que considere el impacto de la afección en su vida, teniendo en cuenta
la frecuencia de los ataques, la duración de los ataques, la discapacidad que
está causando y el efecto en la calidad de vida diaria. El RCS utiliza una
escala visual de 0 a 100; un cambio de aproximadamente 15 es el cambio mínimo
considerado clínicamente importante. Se ha utilizado en ensayos clínicos como
una herramienta semicuantitativa para evaluar el resultado. Sin embargo, ha
habido preocupación de que el RCS no capta la complejidad de las percepciones
de los pacientes. Una encuesta encontró que las entradas del diario RCS podrían
verse influenciadas por factores que incluyen la variación estacional del
clima, los esfuerzos realizados por los pacientes para evitar o mejorar los
ataques de FR, la habituación a los síntomas de FR y las estrategias de
afrontamiento del paciente.
Las medidas como el RCS y otros resultados informados
por los pacientes son herramientas que normalmente se usan para la evaluación
en ensayos clínicos. Otras medidas similares incluyen un registro en papel o
electrónico del número de ataques diarios y de la duración de los ataques
típicos. Luego, estos datos se promedian durante un período definido,
generalmente semanal. Se han utilizado varias medidas de laboratorio (p. ej.,
láser Doppler, termografía, pruebas de frío), pero ninguna se ha convertido en
una medida estándar para los ensayos clínicos o la atención diaria de los
pacientes. Se ha propuesto la monitorización ambulatoria de la temperatura de
la piel como una posible medida de resultado, pero no se ha estudiado.
MANEJO INICIAL
La mayoría de los pacientes que presentan el fenómeno
de Raynaud (FR) responderán a las medidas típicas que se describen a
continuación con o sin la adición de terapia farmacológica ( algoritmo 3 ). Un
subgrupo de pacientes, en particular aquellos con FR secundaria, pueden tener
isquemia digital grave que requiera tratamientos o intervenciones más
avanzados. Además, es importante distinguir a los pacientes con isquemia aguda
de la mano debido a etiologías que pueden simular la FR, ya que algunas afecciones
pueden empeorar con la administración de agentes farmacológicos típicamente
útiles para la FR (p. ej., bloqueadores de los canales de calcio [BCC]). El
tratamiento de la FR grave caracterizada por isquemia digital refractaria o
progresiva (es decir, amenaza de pérdida digital) se analiza por separado.
Algoritmo 3. Tratamiento inicial del fenómeno de
Raynaud.
El tratamiento inicial de la FR en la mayoría de los
pacientes incluye la educación del paciente y modificaciones en el estilo de
vida para mantener el calor corporal y evitar otros desencadenantes de la RP.
La farmacoterapia se inicia si la terapia no farmacológica es inadecuada,
siendo los BCC de dihidropiridina los agentes de primera línea preferidos. Sin
embargo, para los pacientes que tienen contraindicaciones o que no toleran los
BCC, la monoterapia con un inhibidor de la fosfodiesterasa (PDE) tipo 5, un
nitrato tópico, un bloqueador del receptor de angiotensina o un inhibidor de la
recaptación de serotonina son opciones alternativas.
Medidas no farmacológicas: Aconsejamos a todos los pacientes con FR que
adopten una serie de medidas no farmacológicas para ayudar a prevenir los
ataques o reducir su gravedad.
Medidas generales
- Evitar la exposición al frío: evitar la exposición al
frío y los cambios repentinos de temperatura (cuando sea posible) es un
componente clave del manejo de la FR. Los pacientes deben ser conscientes de
las circunstancias que pueden desencadenar un ataque, como poner la mano en un
refrigerador o congelador, sostener una bebida helada e ingresar a un ambiente
con aire acondicionado, como la sección de alimentos congelados del
supermercado o nadar en agua fría. Los cambios estacionales modestos, como los
días fríos y lluviosos, pueden agravar el FR. No existen ensayos aleatorios que hayan investigado el
efecto de evitar el frío sobre los síntomas de la FR. Este enfoque de evitar un
desencadenante conocido se basa en nuestra comprensión del mecanismo de la
enfermedad junto con el sentido común y los informes anecdóticos de que tomar
medidas para reducir la exposición al frío limitará la cantidad de ataques.
- Estrategias para mantener todo el cuerpo y la calidez
digital– Es importante entender que uno debe mantener todo el cuerpo caliente y
no solo las manos y los pies. Por lo tanto, recomendamos que los pacientes con FR utilicen estrategias que no solo mantengan calientes los dedos (p. ej.,
calentadores de manos, calcetines calientes), sino también todo el cuerpo. Las
estrategias para mantener el calor corporal incluyen vestirse abrigado con ropa
interior térmica, ropa en capas y un sombrero al salir y disponer la
calefacción adecuada tanto en el hogar como en el lugar de trabajo. Esto
también incluye medidas para evitar la exposición al frío de todo el cuerpo,
como no sentarse quieto con la brisa fría del aire acondicionado y evitar
situaciones que impliquen cambios rápidos de una temperatura ambiente cálida a
fría. Mantener calientes los dedos de las manos y los pies con guantes de
invierno, calentadores de manos químicos y calcetines gruesos de lana también
puede ayudar.
Evidencia limitada de dos pequeños estudios
observacionales de pacientes con esclerosis sistémica (SSc, esclerodermia) ha
sugerido que calentarse las manos puede reducir los síntomas inducidos por el
frío. Se han propuesto varios tipos diferentes de guantes para pacientes con RP
para reducir la probabilidad de ataques, incluidos guantes calentados por
batería y guantes anudados con hilo de plata. El único ensayo aleatorizado para
evaluar guantes especializados, específicamente guantes impregnados de
cerámica, tuvo importantes problemas metodológicos, lo que dificultó la interpretación
de los hallazgos.
También se debe enseñar a los pacientes métodos para
ayudar a terminar un ataque de RP. Estos incluyen colocar las manos bajo agua
tibia o en un lugar cálido (como la axila) o girar los brazos en forma de
remolino o de molino de viento. También se puede utilizar una maniobra similar
a lanzar un Frisbee. Frotar las manos también puede ayudar a calentar las manos
y restablecer el flujo sanguíneo. Un ataque típico dura aproximadamente de 15 a
20 minutos después del recalentamiento.
Otras medidas generales:
- Evitar los traumatismos repetidos en las yemas de los
dedos en todos los pacientes con FR y evitar las herramientas vibratorias en
los pacientes con FR inducida por vibraciones.
- No recomendamos de forma rutinaria a los pacientes
con FR que dejen de consumir bebidas que contengan cafeína, aunque algunos
expertos lo han recomendado. No se ha definido el impacto de la cafeína en la FR,
y sus propiedades relacionadas con la xantina pueden provocar una vasodilatación
sistémica. El consumo de café se ha asociado con efectos vasoconstrictores, que
aumentan transitoriamente la presión arterial (PA). Sin embargo, el café
contiene muchos compuestos biológicamente activos además de la cafeína y, en
general, puede tener un beneficio vascular. Por lo tanto, la decisión de
suspender las bebidas que contienen cafeína debe basarse en la experiencia del
paciente.
- En pacientes con FR sometidos a cirugía, el riesgo de
ataques por una mayor exposición al frío en el quirófano puede reducirse
manteniendo a los pacientes calientes. La elección de medicamentos en pacientes
que sufren un ataque en este entorno debe individualizarse según las
circunstancias clínicas específicas.
- Control o limitación del estrés emocional porque los
vasos termorreguladores se contraen por el aumento del tono simpático. El
estrés más la exposición al frío es un desencadenante especialmente potente de
la FR. Ha sido difícil definir el impacto exacto del estrés y la ansiedad
debido a la falta de estudios que den cuenta de la influencia de la temperatura
ambiente y las diferencias entre los estudios de laboratorio y la vida real.
experiencias. En un estudio de laboratorio de pacientes con FR primaria, la
temperatura de los dedos disminuyó cuando los sujetos vieron una situación de
estrés relacionada con el frío. Un estudio ambulatorio en más de 300 pacientes
con FR primaria encontró una relación entre el rasgo de ansiedad y la gravedad
de la FR. La mayoría de las intervenciones se han centrado en el manejo de
situaciones de estrés en lugar de tratar cualquier condición de salud mental
definida. Hasta la fecha, la evidencia de los ensayos clínicos no respalda la
terapia conductual (p. ej., biorretroalimentación, terapia de relajación) en el
tratamiento de la FR. El manejo de la ansiedad y el estrés en el tratamiento de
la FR se basa principalmente en las experiencias clínicas y relacionadas con el
paciente, y se debe brindar atención a la depresión y los trastornos de ansiedad.
Evitar los medicamentos vasoconstrictores: se
debe recomendar a los pacientes que eviten los medicamentos que se sabe que
empeoran el vasoespasmo, cuando sea posible. Casi no existen estudios formales
que hayan evaluado los efectos de varios fármacos sobre la FR; sin embargo,
dado que se sabe que el mecanismo terapéutico de algunos medicamentos causa
vasoespasmo, recomendamos evitar estos medicamentos. Varias clases de
medicamentos que se sabe que están asociados con el vasoespasmo incluyen los
siguientes:
- Descongestionantes nasales de venta libre (p. ej.,
fenilefrina , pseudoefedrina )
- Anfetaminas, pastillas para adelgazar y hierbas con
efedra
- Agentes utilizados para tratar el trastorno por
déficit de atención con hiperactividad (TDAH) ( metilfenidato y
dextroanfetamina )
- Algunos medicamentos utilizados para las migrañas,
incluidos los agonistas de la serotonina (p. ej., sumatriptán ) o la ergotamina
El único estudio que investigó la relación entre un
medicamento y la FR fue un pequeño estudio de casos y controles que incluyó 64
pacientes de reumatología pediátrica, la mitad de los cuales tenían FR. La
presencia de FR se asoció con el uso actual o pasado de estimulantes para el
TDAH ( metilfenidato y dextroanfetamina ).
Se sugiere un papel agravante del uso de estrógenos
por el hallazgo de que las mujeres posmenopáusicas que usan estrógenos sin
oposición tienen una mayor prevalencia de RP. Sin embargo, aunque el impacto
exacto de los estrógenos no está completamente definido, la mayoría de los
expertos evitan el reemplazo de estrógenos en pacientes con FR grave.
Dejar de fumar:
los efectos vasculares del tabaquismo no parecen ser diferentes en
pacientes con FR. Por lo tanto, se recomienda evitar fumar ya que los fumadores
están sensibilizados a las propiedades vasoconstrictoras de los cigarrillos.
También es prudente evitar el humo de segunda mano y los cigarrillos
electrónicos.
Los efectos perjudiciales del tabaquismo son
multifactoriales, con mecanismos que incluyen vasoconstricción y alteraciones
en la cicatrización de heridas. Un gran estudio que incluyó a más de
600 pacientes con SSc encontró que fumar se asoció con síntomas sustancialmente
peores de FR y que la gravedad de los síntomas disminuyó después de dejar de
fumar.
Medidas farmacológicas
Terapia farmacológica inicial: la decisión de iniciar o evaluar el
tratamiento para la FR se basará en última instancia en las conversaciones
médico-paciente que consideren la gravedad de los síntomas notificados, el
impacto en su calidad de vida, la tolerabilidad del fármaco y la eficacia percibida
de los tratamientos existentes y/o planificados. intervenciones.
Una revisión de la terapia para la FR primaria señaló
que, además de los bloqueadores de los canales de calcio (BCC), que se
consideran los fármacos de elección, la evidencia de los efectos de los
tratamientos farmacológicos alternativos está limitada por estudios de tamaños
de muestra pequeños, datos limitados y variabilidad. en el informe de
resultados que arroja evidencia de certeza muy baja a moderada.
Bloqueador de los canales de calcio: en pacientes con FR no complicada que no han
respondido adecuadamente a las medidas no farmacológicas, sugerimos el uso de
BCC de dihidropiridina de acción prolongada. No hay datos claros que respalden
el uso de un BCC de dihidropiridina sobre otro. El autor prefiere la amlodipina
. Otros pueden preferir la nifedipina porque es el BCC que ha sido el más
estudiado para la RP. No hay estudios que hayan comparado directamente los BCC
para la RP. En general, se deben usar formulaciones de BCC de acción prolongada
en lugar de corta, dada la facilidad de administración y el mejor perfil de
seguridad de los BCC de acción más prolongada.
Las dosis efectivas de amlodipina varían de 5 a 20
mg/día, y las dosis efectivas de nifedipina de acción prolongadarango de 30 a
120 mg/día. Comenzamos con la dosis más baja y aumentamos gradualmente,
dependiendo de la respuesta. La duración de un ensayo de fármaco a una dosis
dada debe determinarse por el período de observación necesario para evaluar si
ha habido una reducción clínicamente significativa en la frecuencia y gravedad
de los ataques agudos, y por el grado en que se tolera el fármaco. En la
mayoría de las situaciones no urgentes, la dosis se ajusta cada cuatro semanas
y no más de cada 7 a 10 días. Las mediciones sistémicas de PA deben seguirse en
serie durante la titulación del CCB. Cuando sea posible, recomendamos a los
pacientes que obtengan un manguito de presión arterial para controlar su
presión arterial diariamente hasta que la dosificación sea estable y luego
semanalmente, así como cuando se presenten síntomas de hipotensión. Los
principales efectos secundarios asociados con los BCC incluyen hipotensión,
dolor de cabeza, mareos, sofocos.
Las respuestas individuales a los CCB pueden variar.
Si la nifedipina o la amlodipina son ineficaces a la dosis más alta tolerada, se
puede sustituir por otro BCC de dihidropiridina, como nicardipina , felodipina
, lacidipina, nisoldipina , nimodipina e isradipina. Los BCC no
dihidropiridínicos generalmente se evitan porque no se ha demostrado que sean
consistentemente efectivos.
La duración del beneficio de la intervención
farmacológica en la FR no se ha estudiado formalmente. La mayoría de los
ensayos clínicos informados son a corto plazo, típicamente de cuatro a seis
semanas de duración. En nuestra experiencia, existe un beneficio sostenido del
tratamiento con un BCC. Esta impresión se basa en la ocurrencia constante de
recaídas de eventos de Raynaud severos si se interrumpe un BCC. Sin embargo,
hay pocos datos objetivos para definir la duración del beneficio de la terapia
con medicamentos únicos o combinados.
La eficacia de varios BCC en comparación con el
placebo para reducir la frecuencia y la gravedad de los ataques de Raynaud se
ha demostrado en ensayos aleatorizados y metanálisis. Sin embargo, los efectos
generales de los CCB en los ataques de RP generalmente parecen ser pequeños. Es
importante señalar que los ensayos clínicos difieren en las diversas medidas
para definir si hubo o no una respuesta a la terapia, lo que dificulta la
comparación de estudios. El resultado informado con mayor frecuencia es la
frecuencia y la gravedad de los ataques autoregistrados y el Raynaud Condition
Score (RCS). También se utilizan la duración de los ataques y las evaluaciones
globales del paciente y del médico, pero tienen poca confiabilidad. Las tasas
de respuesta al placebo son altas y las medidas de laboratorio (termografía,
flujo láser Doppler) difieren de los datos subjetivos recopilados en un entorno
ambulatorio. Por lo tanto, gran parte de la variabilidad en los hallazgos está
relacionada con tamaños de muestra pequeños, poblaciones mixtas (con FR primaria versus secundaria), diferentes medidas de resultado y diferencias en
el tipo y la dosis de BCC.
La revisión sistemática y el metanálisis más grandes
para examinar los efectos de los BCC de dihidropiridina en la FR primaria y
secundaria utilizando datos de 23 ensayos con 528 participantes encontraron que
los BCC fueron superiores al placebo para reducir la frecuencia de los ataques.
Los BCC redujeron el número promedio de ataques por semana en seis (diferencia
de medias ponderada [DMP] -6,13; IC del 95%: -6,60 a -5,67) en comparación con
13,7 ataques por semana con placebo. Cuando se excluyó uno de los estudios con
la mayor reducción en la frecuencia de los ataques, los BCC redujeron la
frecuencia de los ataques en 2,93 por semana (IC del 95 %: -3,44 a -2,43).
Aunque también se encontró que los BCC reducen la gravedad de los ataques, no está
claro si las reducciones son clínicamente significativas. Las mejoras en el
dolor y la discapacidad también favorecieron a los BCC, pero es probable que
las estimaciones del efecto no tuvieran el poder estadístico suficiente. Los
análisis de subgrupos del mismo metanálisis también sugirieron que los BCC en
dosis más altas pueden ser más efectivos para la RP primaria que para la RP
secundaria.
Incapaz de tolerar o recibir la terapia inicial
preferida: es posible que se requieran
terapias alternativas en pacientes en quienes los BCC están contraindicados o
son mal tolerados (p. ej., pacientes con dismotilidad gastrointestinal severa,
hipertensión arterial pulmonar severa, enfermedad cardíaca significativa con
edema y/o presión arterial baja) . La decisión de usar un agente sobre otro
depende en gran medida del perfil de efectos secundarios y si existen
beneficios adicionales para otras comorbilidades. Como ejemplo, un inhibidor de
la PDE tipo 5 puede ser preferible a un BCC en un paciente con FR secundaria a
SSc, particularmente en un paciente con hipertensión pulmonar concomitante.
Inhibidores de la fosfodiesterasa tipo 5: utilizamos un inhibidor de la PDE tipo 5 en
dosis bajas en pacientes con RP no complicada en quienes los BCC están
contraindicados o no se toleran. Por lo general, comenzamos con 20 mg de
sildenafilo una o dos veces al día y aumentamos la dosis a 20 mg tres veces al
día si no se logra ningún beneficio. La dosis se puede aumentar aún más a 40 mg
tres veces al día en pacientes que no responden y pueden tolerar la dosis más
alta. Esta dosis es similar a la utilizada en pacientes con hipertensión
pulmonar. Sildenafil también está disponible en 25 mg y se puede titular hasta
50 mg dos o tres veces al día según se tolere de manera similar a la de la
formulación de 20 mg. Al igual que con los BCC, recomendamos que los pacientes
obtengan un manguito de PA para controlar su PA en serie mientras titulan la
dosis. (Ver "Hipertensión arterial pulmonar en la esclerosis sistémica
(esclerodermia): tratamiento y pronóstico", sección sobre 'Inhibidores de
la fosfodiesterasa tipo 5' .)
Un inhibidor de la PDE no debe usarse junto con nitratos
tópicos debido al mayor riesgo de hipotensión. Otros efectos adversos que
pueden ocurrir incluyen edema periférico, palpitaciones, taquicardia, pérdida
de audición y alteraciones visuales.
Un metanálisis de seis ensayos aleatorios que
incluyeron a 244 pacientes con FR secundaria encontró que hubo un beneficio
modesto de los inhibidores de la PDE ( sildenafil , tadalafil y vardenafil ) en
el RCS, así como en la frecuencia y duración de los ataques de RP. Los
inhibidores de la PDE redujeron la frecuencia de los ataques de FR en
aproximadamente 0,5/día en comparación con el placebo, lo que es comparable a
la reducción informada en otro metanálisis que evaluó la eficacia de los BCC en
la FR relacionada con la SSc (0,6/día). El RCS representa el nivel de
dificultad experimentado por el paciente cada día que se atribuye a la FR y se
evalúa mediante una escala analógica visual. Aunque la mejora en el RCS fue
estadísticamente significativa, no fue una diferencia clínicamente
significativa.
Un estudio que utilizó n-de-1 ensayos en 38 pacientes
con RP no demostró efectos clínicamente relevantes para el uso de sildenafilo a
demanda antes o durante la exposición al frío. Aunque el análisis informó una
alta probabilidad de que el sildenafil fuera superior al placebo, hubo una
heterogeneidad sustancial entre las respuestas de los pacientes, con un
beneficio clínicamente relevante en solo unos pocos pacientes. La fortaleza del
diseño de estudio n-de-1 es que permite la estimación del efecto terapéutico en
cada paciente y permite la correlación de los resultados individuales y la
preferencia del paciente.
Los beneficios de los inhibidores de la PDE para
pacientes con úlceras digitales recurrentes y RP debido a SSc se analizan por
separado.
Nitrato tópico:
según nuestra experiencia, los nitratos tópicos son más útiles para
pacientes con un solo dedo o un número pequeño de dedos gravemente afectados y
para uso a corto plazo (días a semanas), en comparación con pacientes con
afectación más difusa y con necesidad de tratamiento crónico. uso (meses a
años). En pacientes con presión arterial baja, deshidratación, insuficiencia
cardíaca aguda o crónica, hipertensión pulmonar o uso continuo de un inhibidor
de la PDE, se deben evitar los nitratos tópicos. Los nitratos tópicos deben
evitarse en pacientes que usan inhibidores de la PDE debido al mayor riesgo de hipotensión.
El nitrato tópico debe aplicarse a un solo dedo más
gravemente afectado o isquémico durante 6 a 12 horas. Se recomienda comenzar
con una dosis baja de 0,5 pulgadas (o 1 a 2 cm) para definir la tolerancia
antes de aumentar la dosis si no hay mejoría. La dosis de nitrato tópico puede
variar según la preparación y debe ajustarse con un control estricto de la
tolerancia y la respuesta clínica. la nitroglicerinaLa pomada al 2% se puede
titular según sea necesario hasta 2 pulgadas completas (aproximadamente 5 cm)
cada 4 a 6 horas con un período de 12 horas sin nitrato cada día. Sin embargo,
la dosis más alta a menudo no se tolera bien y los pacientes dejan de usarla.
La dosis se puede dividir entre varios dígitos, aunque la absorción con la
mayoría de las preparaciones produce efectos sistémicos. Los efectos
secundarios incluyen dolor de cabeza, sofocos, mareos, disminución de la
presión arterial, taquicardia y empeoramiento del reflujo gastroesofágico.
Varios estudios observacionales pequeños y ensayos
aleatorizados de diferentes nitratos tópicos sugieren beneficios en pacientes
con FR. Una revisión sistemática y un metanálisis de siete ensayos aleatorios
con 346 pacientes con FR primaria o secundaria informaron un beneficio del
tratamiento (diferencia de medias estandarizada 0,7, IC del 95 %: 0,35-1,05),
que fue una medida agrupada de resultados clínicos y de flujo sanguíneo. Los
análisis de subgrupos mostraron un mayor efecto del tratamiento para la FR secundaria en comparación con la primaria. Las limitaciones importantes del
estudio incluyen el uso de múltiples preparaciones tópicas de nitrato y la
integración de diferentes mediciones de resultados.
Bloqueador de los receptores de angiotensina II: los
bloqueadores de los receptores de
angiotensina II (BRA) se pueden usar en pacientes con RP sin
complicaciones que no pueden tolerar los BCC o que pueden beneficiarse del uso
de un BRA para otras indicaciones (p. ej., hipertensión, insuficiencia
cardíaca, enfermedad renal crónica proteinúrica) . Hay pruebas limitadas que
respaldan el uso de BRA como efectivos para la FR. En un ensayo pequeño de 12
semanas en pacientes con RP primaria y secundaria (relacionada con SSc), los
pacientes que recibieron losartán (50 mg/día) experimentaron una mayor
reducción en la gravedad y frecuencia de los ataques en comparación con
nifedipino (40 mg/día). La evidencia para el uso de inhibidores de la enzima
convertidora de angiotensina (ECA) es mucho menos favorable.
Inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina: la fluoxetina se puede usar en pacientes con FR no complicada que no pueden tolerar los BCC o los efectos vasodilatadores
sistémicos de algunos de los otros agentes alternativos. La evidencia limitada
de las observaciones preliminares y solo un pequeño estudio cruzado abierto
sugieren que la fluoxetina puede ser beneficiosa para la FR. En un pequeño
estudio que incluyó a 53 pacientes con FR primaria o secundaria, el uso de
fluoxetina (20 mg al día) o nifedipina (40 mg al día) durante seis semanas
resultó en una reducción en la frecuencia de los ataques y la gravedad de la FR; el efecto solo fue estadísticamente significativo para el grupo de
fluoxetina. Se recomienda que los pacientes comiencen con una dosis de 10 mg al
día durante aproximadamente una semana para la tolerabilidad antes de aumentar
a 20 mg al día.
Respuesta inadecuada al bloqueador de los canales de
calcio o a un agente alternativo : antes de una prueba de terapia combinada de
un BCC con otro agente para pacientes que no responden a la terapia inicial,
tomamos las siguientes medidas:
- Revisar y reforzar la importancia de continuar con
las medidas generales no farmacológicas de prevención y tratamiento.
- Revisar la causa subyacente de la FR para volver a
abordar las causas reversibles o las condiciones agravantes o comórbidas
tratables.
Combinación de bloqueadores de los canales de calcio
con otro agente: en pacientes que no
responden adecuadamente a un BCC solo, generalmente agregamos o reemplazamos un
inhibidor de la PDE tipo 5 o un nitrato tópico. Como se discutió anteriormente,
se puede agregar fluoxetina para pacientes que no pueden tolerar los efectos
vasodilatadores sistémicos de algunos de los otros agentes alternativos, pero
si es beneficioso o no debe definirse cuidadosamente mediante una evaluación de
seguimiento. No existen ensayos aleatorios que aborden la eficacia de la
terapia combinada de un BCC más otro agente vasodilatador, y la justificación
de este enfoque se basa en los beneficios observados con los agentes
individuales. Debe evitarse la combinación de inhibidores de la PDE tipo 5 y
nitratos tópicos debido al aumento del riesgo de hipotensión.
Monitoreo de la respuesta a la terapia
Seguimiento de rutina:
los pacientes deben ser evaluados periódicamente, idealmente cada tres a
seis meses, para identificar la necesidad de tratamientos continuos o
adicionales. Es importante tener en cuenta el riesgo del tratamiento, la
evidencia clínica de su eficacia y la necesidad de continuar la terapia en el
momento de la evaluación, equilibrando los riesgos de la terapia y el nivel de
gravedad de la FR.
En la práctica clínica, un enfoque práctico para
evaluar la respuesta a la terapia es hacer preguntas al paciente similares a
las que se usan para el RCS. Esto incluye pedirle al paciente que considere el
impacto de la afección en su vida, teniendo en cuenta la frecuencia de los
ataques, la duración de los ataques, la discapacidad que está causando y el
efecto en la calidad de vida diaria.
Sin embargo, es difícil determinar el impacto total de
una intervención farmacológica ya que la gravedad y la frecuencia están
influenciadas por muchos factores, incluidos los cambios de temperatura
estacionales, los ajustes en el estilo de vida y la aclimatación del paciente.
En una encuesta, la mayoría de los sujetos (78 por ciento) informaron haber
hecho al menos un ajuste en su vida debido a la FR, más para la FR secundaria
que para la FR primaria (87 frente al 71 por ciento). Otro estudio encontró que
los pacientes no priorizaban la frecuencia y la duración de los ataques como
factores que los llevarían a considerar la intensificación del tratamiento.
Informaron la incapacidad de usar sus manos correctamente debido a la FR como
el factor mejor calificado que podría provocar el cambio de tratamiento o el
inicio de la terapia con medicamentos.
Isquemia refractaria o progresiva: el manejo de la FR grave resistente a la
terapia inicial o eventos graves con úlceras digitales o lesiones isquémicas
(es decir, pérdida de tejido) se analiza en detalle por separado.
TERAPIAS SIN EFICACIA O DE BENEFICIO INCIERTO
Se han propuesto otros tratamientos y han sido objeto
de un estudio limitado; actualmente se carece de evidencia suficiente para
apoyar el uso rutinario de cualquiera de las terapias discutidas a continuación
en lugar de otras intervenciones.
●Terapia conductual: no existen ensayos sólidos que
demuestren el beneficio de la terapia conductual para reducir la cantidad o la
gravedad de los ataques en el fenómeno de Raynaud (FR). Algunas técnicas que se
han estudiado incluyen el entrenamiento con biorretroalimentación, el
entrenamiento autógeno y el condicionamiento clásico. La mayoría de los
estudios han utilizado la biorretroalimentación de la temperatura para la FR,
en la que se proporcionan datos de la temperatura de los dedos a los pacientes
para ayudarlos a aprender a relajarse mediante el control de sus estados
internos y el cambio de temperatura. Sin embargo, la mayoría de los ensayos de
biorretroalimentación son generalmente de baja calidad y han utilizado un
pequeño número de pacientes. Los mejores datos provienen de un ensayo que
incluyó a 313 pacientes con FR primaria que aleatorizó a los pacientes para
recibir nifedipina de liberación sostenida, placebo, biorretroalimentación de
temperatura y biorretroalimentación simulada y encontraron que los pacientes
que recibieron biorretroalimentación de temperatura no redujeron los ataques de FR en comparación con la biorretroalimentación simulada en el seguimiento de un
año.
●Medicina complementaria y alternativa : una revisión
de la literatura y un metanálisis de la eficacia de la medicina complementaria
y alternativa en el tratamiento de la FR encontró que la mayoría de los
estudios no fueron concluyentes y que se necesitan estudios bien diseñados en
esta área de tratamiento para la FR.
•Agentes antioxidantes: también se han utilizado
agentes antioxidantes como el gluconato de zinc (50 a 150 mg/día) con el
argumento de que pueden reducir el daño tisular que puede ocurrir durante la
isquemia-reperfusión a partir de la producción de superóxido. En un estudio, la
N-acetilcisteína intravenosa (IV) redujo la frecuencia y la gravedad de los
ataques de RP en comparación con el valor inicial y, en otro estudio no controlado,
redujo las úlceras digitales y la gravedad de la FR en pacientes con esclerosis
sistémica (SSc, esclerodermia). Probucol, un antioxidante sintético, mejoró la FR en comparación con un grupo de control.
•Ginkgo biloba: el ginkgo biloba es un medicamento a
base de hierbas que no usamos porque la preponderancia de la evidencia no ha
demostrado que sea beneficioso.
•Acupuntura: se ha informado que la acupuntura mejora
la FR primaria, pero no hay suficiente evidencia para determinar la efectividad.
•Irradiación con láser: se informa que los guantes
terapéuticos y la terapia con láser de bajo nivel mejoran la FR, pero los datos son limitados.
•Estimulación de la médula espinal: la estimulación de
la médula espinal se ha utilizado para el tratamiento de la FR, pero no hay
ningún estudio controlado disponible.
●Inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina:
hay poca evidencia que sugiera que los inhibidores de la enzima convertidora de
angiotensina (ECA) son efectivos para la FR. A pesar de un estudio abierto que
sugirió algún beneficio del uso de captopril en pacientes con FR primaria (pero
no secundaria), un ensayo aleatorizado posterior que involucró a 210 pacientes
con RP secundaria no apoyó el uso de un inhibidor de la ECA para esta
indicación. El ensayo no encontró evidencia de beneficio del quinapril , un
inhibidor de la ECA, en la incidencia de úlceras digitales o en la frecuencia o
gravedad de los ataques de FR.
●Prazosin: debido a la falta de estudios sólidos y la
disponibilidad de agentes alternativos, ya no usamos prazosin en el tratamiento
de la FR. En nuestra experiencia, los pacientes eventualmente se vuelven
refractarios a este agente después de un uso prolongado. La prazosina, un
antagonista de los receptores alfa-1-adrenérgicos, demostró ser beneficiosa en
dos pequeños ensayos aleatorizados. En un estudio, un estudio cruzado ciego de
14 pacientes con FR primaria y secundaria, nueve pacientes informaron menos
episodios de fr durante el período de estudio de dos semanas. Solo uno de cinco
pacientes con SSc informó mejoría con prazosin. Se informó que una dosis de 1
mg tres veces al día mejoró la FR en comparación con el placebo y se toleró con
menos efectos secundarios en comparación con dosis más altas.
●Otros medicamentos : varios otros medicamentos que se
han utilizado para los cuales hay datos limitados para definir la utilidad
clínica incluyen los fármacos simpaticolíticos metildopa y reserpina (que se ha
administrado por vía intraarterial) [ 78-85 ]. Sin embargo, ninguno de estos
agentes es un inhibidor específico del receptor alfa-2C-adrenérgico que se cree
que es la vía principal a través de la cual se desencadena la vasoconstricción
de la arteria digital inducida por el frío. Un estudio de laboratorio que usó
un antagonista del receptor adrenérgico alfa-2C específico demostró una mejora
en la temperatura de la piel inducida por el frío, lo que sugiere que agentes
similares pueden ser útiles en el tratamiento de la fr, pero no se dispone de
un agente alfa-2C específico [ 86 ]. pentoxifilinase ha encontrado que
proporciona algún beneficio en un estudio de 11 pacientes con fr primaria
(incluido el aumento del flujo sanguíneo).
Se han estudiado varios otros agentes, pero no
lograron mostrar un beneficio adecuado o niveles aceptables de seguridad en
comparación con otros medicamentos disponibles, incluidos la ketanserina, la
L-arginina, el péptido relacionado con el gen de la calcitonina y un inhibidor
del tromboxano A2. Otros agentes de este tipo incluyen vasodilatadores
directos, como el nitroprusiato ; hidralazina ; papaverina ; minoxidil ;
niacina ; y agentes tópicos, incluido el óxido nítrico (a través de un sistema
generador), nicotinato de hexilo y nicotinato de etilo. Se ha informado que el
clorhidrato de sarpogrelato, un inhibidor del receptor de serotonina
5-hidroxitriptamina 2A (5-HT2A) disponible en Japón, mejora la FR y reduce las
úlceras digitales. Una revisión de la medicina herbal china para el tratamiento
de la FR primaria sugirió que pueden tener un efecto positivo. Sin embargo,
estos hallazgos no son concluyentes dada la metodología débil.
PRONÓSTICO
El fenómeno de Raynaud primario (FR) es una condición
benigna; a menudo es de naturaleza transitoria y puede mejorar o desaparecer
con el tiempo en un tercio o más de los pacientes durante 7 a 14 años de
seguimiento. Sin embargo, muchos pacientes con FR primaria informan que tiene
un impacto significativo en su calidad de vida debido a dedos y manos fríos e
incómodos. Esto es particularmente cierto en individuos que tienen ocupaciones
que no les permiten evitar el resfriado de manera efectiva. Una encuesta
internacional sobre el impacto autoinformado de la FR encontró que más del 25
por ciento de los pacientes presentaban una calidad de vida reducida,
describiendo sentimientos de vergüenza y alteraciones en la función física y
social. En comparación, los pacientes con FR secundaria son más propensos a
sufrir ataques graves y enfermedad sostenida o progresiva. Los pacientes con
enfermedad reumática sistémica asociada, en particular esclerosis sistémica
(SSc, esclerodermia), pueden desarrollar isquemia digital persistente que
requiera una intervención agresiva, que no siempre es eficaz. Es notable que
una encuesta de 443 pacientes con FR primaria o secundaria autoinformada de 15
países encontró que el 64 por ciento informó una capacidad actual deficiente o
muy deficiente para prevenir/controlar los ataques de FR a pesar de los cambios
en el estilo de vida y los medicamentos recetados.
Puede ocurrir una remisión espontánea del FR primario.
Esto se ilustró en un estudio prospectivo que encuestó a una población
estadounidense blanca de mediana edad durante un período de siete años. Para
aquellos que tuvieron, o desarrollaron, FR primaria durante ese período de
tiempo, las remisiones ocurrieron en el 64 por ciento de las mujeres y los
hombres. Sin embargo, algunos síntomas sugestivos de FR continuaron en
alrededor del 20 por ciento de los casos que se clasificaron como en
"remisión".
En comparación, la remisión es poco común en pacientes
con FR secundaria.
TRATAMIENTO DEL FENÓMENO DE RAYNAUD: ISQUEMIA
REFRACTARIA O PROGRESIVA
ISQUEMIA AGUDA SEVERA
La isquemia aguda se refiere a un inicio rápido de
flujo reducido que compromete la integridad del tejido ( algoritmo 4 ). La
isquemia aguda severa asociada con el fenómeno de Raynaud (FR) requiere medidas
adicionales para prevenir la pérdida de tejido. Puede ser necesaria la atención
de urgencia, incluida la evaluación y el manejo en el entorno de pacientes
hospitalizados. La isquemia aguda también puede superponerse a la isquemia
crónica, en particular si la enfermedad estructural subyacente de los vasos
sanguíneos está presente en asociación con reactividad vascular anormal y
vasoespasmo prolongado. El manejo inicial de la FR, incluida una discusión
detallada de las terapias de primera línea para la FR, se analiza por separado.
Algoritmo 4. Manejo de isquemia aguda, grave o
progresiva en un paciente con fenómeno de Raynaud confirmado o sospechado
Medidas iniciales:
el tratamiento agresivo es importante en pacientes que desarrollan
isquemia aguda severa que amenaza todo o parte de un dedo ( algoritmo 4 ). Para
los pacientes que experimentan un evento isquémico severo agudo, instituimos
inmediatamente lo siguiente:
●Los pacientes con signos prolongados de compromiso
del flujo sanguíneo (palidez o cianosis con lesión tisular o dolor intenso)
típicos de un dedo(s) isquémico(s) deben ser hospitalizados, mantenidos
calientes y tranquilos, y evaluados completamente para detectar un proceso
secundario reversible que esté causando o agravando el isquemia. Esto incluye
una evaluación cuidadosa de la enfermedad arterial oclusiva, estados de
hipercoagulabilidad, ciertas condiciones neurológicas y exposiciones
ambientales o tóxicas ( tabla 1 ).
●Durante un evento isquémico agudo severo que amenaza
con la pérdida de un dedo, iniciamos la anticoagulación para minimizar la
propagación de cualquier posible trombo. En ausencia de un proceso trombótico
superpuesto, existen pocos datos que respalden la terapia anticoagulante o
trombolítica en curso en pacientes con FR e isquemia aguda o crónica asociada.
Interrumpimos la anticoagulación una vez que se excluye una causa trombótica de
isquemia aguda (por lo general, solo se necesitan uno o dos días).
●El dolor debido a la isquemia severa puede ser
intenso y el control adecuado del dolor puede requerir el uso de analgésicos
opioides.
●En un paciente con isquemia digital aguda grave
relacionada con la FR que no ha recibido tratamiento de primera línea para la FR, generalmente comenzamos con un bloqueador de los canales de calcio (BCC)
como vasodilatador en el entorno hospitalario agudo. Mientras que algunos usan
un BCC de liberación inmediata, dado el rápido inicio de acción, es razonable
usar una preparación de liberación prolongada. Preferimos usar un BCC de liberación
prolongada ( nifedipina 30 mg o amlodipina 5 mg) debido al menor riesgo de
aumento del tono simpático en comparación con el BCC de liberación inmediata.
Los CCB generalmente se consideran de primera línea en el manejo inicial de la FR, y la evidencia que respalda su uso se analiza en detalle por separado.
Intervenciones y procedimientos farmacológicos
Prostaglandinas intravenosas: para pacientes con isquemia digital aguda o
prolongada que no han respondido a la terapia óptima con vasodilatadores orales
o tópicos, sugerimos el tratamiento con infusiones intravenosas (IV) de una
prostaglandina (PG), preferiblemente una prostaciclina (PGI 2 , epoprostenol )
o un análogo sintético como iloprost o treprostinil, dependiendo de la
disponibilidad (que varía entre países). En un evento isquémico agudo, por lo
general ocurre una reversión rápida de los síntomas y se pueden esperar varias
semanas de mejoría. La terapia con PG IV a menudo se administra en un entorno
hospitalario, pero es posible que no se requiera hospitalización en pacientes
con un diagnóstico establecido que no tienen otra enfermedad aguda y si hay
disponible un centro de infusión para pacientes ambulatorios con monitoreo
establecido. El último enfoque se usa a menudo para administrar iloprost fuera
de los Estados Unidos. La terapia generalmente se administra a intervalos
intermitentes (generalmente cada 10 a 12 semanas) y la continuación de la
terapia está determinada por la respuesta clínica.
También existe una razón para tratar a los pacientes
con prostaciclina que tienen síntomas graves que afectan negativamente su
calidad de vida (particularmente durante los meses de invierno en climas
fríos), aquellos con antecedentes de úlceras digitales recurrentes para
prevenir la recurrencia, o aquellos con isquemia aguda o isquemia prolongada
con vasoespasmo que amenaza ulceración o pérdida digital.
Se debe realizar una revisión cuidadosa de la terapia
vasodilatadora en curso antes de usar PG IV para asegurar que el uso de estos
agentes de primera línea se haya optimizado, dada la inconveniencia sustancial
y el costo potencial de las terapias con PG IV. Los BCC y otros agentes, como
los nitratos tópicos o los inhibidores de la fosfodiesterasa (PDE), se
suspenden brevemente mientras los pacientes reciben un curso de tratamiento de
PG IV. Los efectos secundarios de la terapia con PG IV incluyen dolor de
cabeza, sofocos, náuseas, dolor de mandíbula e hipotensión, que generalmente
son reversibles con una reducción de la dosis. La dosis de PG IV debe ajustarse
al nivel que se tolere.
La elección de PG y análogos parenterales para
pacientes con FR grave se basa en gran medida en la disponibilidad del fármaco
(p. ej., epoprostenol intravenoso , pero no iloprost , está disponible en los
Estados Unidos), así como en la preferencia y la experiencia del médico.
Presentamos varios estudios que han examinado la eficacia de iloprost,
epoprostenol, treprostinil y alprostadil para la FR refractaria grave y en
pacientes con y sin úlceras digitales isquémicas:
●Iloprost: el iloprost (un análogo de PGI 2 )
generalmente se administra durante un ciclo de tres a cinco días consecutivos,
a una dosis (continua) de 0,5 a 2 ng/kg por minuto (ajustada a la dosis máxima
tolerada por el paciente). La infusión se puede realizar durante ocho horas si
se realiza en un entorno ambulatorio o de forma continua si se realiza en un
entorno hospitalario. El mayor metanálisis de ensayos aleatorizados para
evaluar la eficacia de iloprost para el tratamiento de la FR incluyó a 332
pacientes con FR secundaria a esclerosis sistémica (SSc, esclerodermia).
Cinco de los siete ensayos aleatorios que se incluyeron en el análisis
compararon iloprost intravenoso con placebo, mientras que los otros dos ensayos
incluyeron iloprost oral y cisaprost oral. Los regímenes de dosificación, las
medidas de resultado y los períodos de seguimiento en los ensayos variaron.
Solo el iloprost intravenoso pareció disminuir la frecuencia y la gravedad de
la FR y, en algunos casos, aumentó la cicatrización de las úlceras digitales.
Uno de los ensayos de mayor calidad con 126 pacientes que se incluyó en el
metanálisis encontró que una infusión de cinco días de iloprost en comparación
con un placebo se asoció con una reducción media en el número de ataques
semanales de FR (40 frente a 22 por ciento, respectivamente). ) y una mejora en
la puntuación global de gravedad de Raynaud (35 frente a 20 por ciento) durante
el período de seguimiento de nueve semanas. Además, en la semana 3, un 14,6 %
más de pacientes que recibieron iloprost tuvieron un 50 % o más de lesiones
curadas en comparación con los que recibieron placebo (IC del 95 %: 0,9-30 %).
Un pequeño ensayo aleatorizado con 23 pacientes con FR secundaria asociada con
SSc encontró que las infusiones a corto plazo de iloprost IV (durante ocho
horas/día en tres días consecutivos, con una infusión repetida durante un día
en la semana 8) fueron comparablemente efectivas a la nifedipina oral ( hasta
60 mg/día según la tolerancia durante 16 semanas).
Los datos de seguimiento a más largo plazo provienen
de un estudio observacional de 30 pacientes con FR secundaria a SSc que
recibieron infusiones de iloprost cada tres semanas durante una mediana de tres
años después de un ciclo inicial de infusiones durante cinco días [ 8 ]. En
este estudio se informó la cicatrización de las úlceras digitales y una
disminución subjetiva del RP. Estudios observacionales más amplios respaldan la
terapia a largo plazo en pacientes con SSc y RP grave.
●Epoprostenol : el epoprostenol (PGI 2 ) generalmente
se administra a través de una vía periférica, se inicia con una dosis de 2
ng/kg por minuto y se aumenta durante un período de uno a dos días, según se
tolere, a 4 a 8 ng/kg por minuto. por una duración de cinco horas. El
epoprostenol se ha utilizado más ampliamente para el tratamiento de la hipertensión
pulmonar idiopática, así como de la hipertensión pulmonar asociada con SSc (ver
"Hipertensión arterial pulmonar en la esclerosis sistémica
(esclerodermia): Tratamiento y pronóstico", sección sobre "Agonistas
de la vía de las prostaciclinas" y "Tratamiento de hipertensión
arterial pulmonar (grupo 1) en adultos: tratamiento específico de la
hipertensión pulmonar"). Un ensayo aleatorizado que incluyó a 14 pacientes
con FR encontró que el tratamiento con epoprostenol intravenoso semanal se
asoció con una reducción en la frecuencia y duración de los ataques en
comparación con el placebo, observándose una pérdida en la respuesta clínica
entre 8 y 10 semanas después de la última infusión. Otro ensayo aleatorizado de
epoprostenol para la hipertensión pulmonar asociada con SSc y trastornos
relacionados mostró una diferencia favorable pero estadísticamente no
significativa en la gravedad de la FR y menos úlceras digitales nuevas en los
pacientes tratados con epoprostenol.
●Treprostinil: el treprostinil (un análogo de PGI 2 )
se puede administrar por vía intravenosa, por inyección subcutánea o por
inhalación. El treprostinil está disponible para el tratamiento de la
hipertensión pulmonar, pero no se ha investigado su uso en pacientes con
síntomas graves de FR o isquemia digital aguda o crónica, ya sea por vía
subcutánea o IV, para proporcionar pautas de tratamiento específicas. Su uso en
el marco de la PR se basa en gran medida en pruebas indirectas limitadas de que
puede tener efectos beneficiosos sobre las úlceras digitales o la necrosis en
pacientes con SSc.
●Alprostadil: se puede administrar alprostadil (PGE1)
en una dosis de 60 mcg por vía intravenosa una vez al día (20 mcg/hora) durante
un ciclo de cinco o seis días consecutivos. Este régimen se puede
repetir a intervalos de 6 semanas, o se puede usar una dosis de mantenimiento
de 60 mcg por vía intravenosa una vez cada 30 días. Varios estudios
observacionales pequeños y un ensayo aleatorizado pequeño sugirieron el
beneficio del alprostadil para los síntomas relacionados con la FR, así como
una mejoría en la cicatrización de la úlcera; sin embargo, estos hallazgos no
se corroboraron en otro pequeño ensayo aleatorizado.
El uso de análogos de prostaciclinas orales se ha
estudiado en la FR primaria y secundaria, pero no hay evidencia suficiente para
apoyar su uso en la práctica clínica.
Bloqueo local o regional: para pacientes con isquemia grave aguda,
cuando la terapia vasodilatadora oral y/o tópica no da como resultado una
mejora rápida en el flujo sanguíneo digital y/o cuando los PG IV no están
fácilmente disponibles, sugerimos bloqueo digital o bloqueo regional para
transitorio alivio de la isquemia digital aguda, que puede proporcionar un
alivio rápido del dolor. Según sea necesario, usamos un bloque digital para el
control rápido del dolor mientras se realizan los arreglos para la terapia
intravenosa u otra terapia.
Un bloqueo digital o regional (p. ej., muñeca)
generalmente se realiza con infiltración local de lidocaína o bupivacaína (sin
epinefrina ). Estos bloqueos nerviosos regionales para la FR no se han evaluado
sistemáticamente en ensayos clínicos, y su uso en este entorno se basa en gran
medida en la experiencia clínica y la extrapolación de otros entornos clínicos.
Esta intervención se puede considerar como una medida provisional, ya que
tampoco existen estudios formales para definir el impacto sobre las
complicaciones, como las úlceras digitales recurrentes. Los efectos secundarios
incluyen disminución de la sensibilidad y cambios ortostáticos, pero no
parálisis.
Los bloqueos de nervios más proximales, como las
inyecciones cervicales o lumbares, rara vez se utilizan a menos que otros
enfoques hayan fallado. A veces, es temporalmente eficaz para revertir el
vasoespasmo agudo.
Tratamientos que carecen de eficacia o de beneficio
incierto
Toxina botulínica A:
la toxina botulínica A intradigital y palmar también se ha utilizado
para la terapia de inyección local. El papel de las inyecciones de toxina
botulínica en el tratamiento de la FR no está bien definido. Reservamos su uso
para pacientes con FR severa que no responden o toleran la terapia
vasodilatadora debido a la hipotensión y tienen una mala calidad de vida debido
a la FR. La inyección de toxina botulínica también se puede usar junto con
fármacos vasoactivos o como prueba antes de la intervención quirúrgica.
La toxina botulínica reduce la liberación de
mediadores vasoactivos, pero su inicio de acción no es inmediato. El uso de la
toxina botulínica generalmente está limitado por el costo, el acceso a
especialistas en cirugía de la mano con capacitación especializada en estas
inyecciones y la necesidad de tratamientos repetitivos.
La evidencia de estudios observacionales en su mayoría
pequeños de pacientes con FR primaria y secundaria ha sido favorable, lo que
sugiere que la inyección intradigital y palmar de toxina botulínica A parece
inhibir la vasoconstricción, aliviar los síntomas clínicos, mejorar el flujo
sanguíneo de la piel y estar asociado con la curación de las úlceras digitales.
El único ensayo para evaluar la eficacia de las inyecciones de toxina
botulínica A incluyó a 40 pacientes con FR asociada a esclerodermia que
recibieron toxina botulínica A en una mano seleccionada al azar en comparación
con solución salina estéril en la mano opuesta. El seguimiento a uno y cuatro
meses después de la inyección incluyó el flujo sanguíneo medido por imágenes
Doppler láser (LDI) de las manos, así como los resultados informados por el
paciente, incluidas las puntuaciones de función de la mano, frío y sensibilidad
al dolor. Hubo una tendencia hacia resultados ligeramente mejores en los
resultados informados por los pacientes que no fue estadísticamente
significativa; los datos de flujo sanguíneo LDI basados en laboratorio no
respaldaron el uso de la toxina botulínica A.
Prostaglandinas orales y análogos: las preparaciones de prostaciclina oral y sus
análogos están disponibles para su estudio en Japón, Europa y los Estados
Unidos, pero se requerirán más estudios, incluidos ensayos aleatorios, para
establecer el papel de una prostaciclina oral en el tratamiento de la RP grave.
. Se han obtenido resultados mixtos para varios agentes orales diferentes en
estudios que evalúan su eficacia en la FR, incluidos misoprostol, limaprost,
cisaprost, beraprost, iloprost y treprostinil.
Aunque en un ensayo anterior, el treprostinil no
cumplió con su resultado primario de beneficio, el flujo sanguíneo digital
mejoró en un estudio posterior que incluyó pacientes con SSc con FR y úlceras
digitales. En un estudio posterior, la carga total de úlceras digitales aumentó
después de suspender el treprostinil.
ISQUEMIA REFRACTARIA O PROGRESIVA
Los ataques isquémicos que son refractarios a las
medidas conservadoras iniciales oa los tratamientos discutidos anteriormente
pueden resultar en niveles variables de lesión tisular debido a la reducción
prolongada o progresiva del flujo (es decir, isquemia crónica).
Las opciones para el manejo de pacientes con fenómeno
de Raynaud (FR) con isquemia refractaria o progresiva incluyen medicamentos
vasoactivos combinados, esfuerzos para revertir el proceso de enfermedad
vascular subyacente y estrategias para proteger los vasos involucrados de una
lesión u oclusión adicional ( algoritmo 4 ). Por ejemplo, en pacientes con
esclerosis sistémica (SSc, esclerodermia) y úlceras digitales recalcitrantes o
recurrentes, un inhibidor de la endotelina ( bosentan ) en combinación con
terapia vasodilatadora puede prevenir nuevos eventos isquémicos. La simpatectomía
es una opción cuando persiste la enfermedad refractaria. Cuando se elige la
simpatectomía, se prefiere la simpatectomía periférica a nivel de la mano (p.
ej., simpatectomía palmar o digital) a procedimientos más centrales (p. ej.,
cervical o lumbar).
Simpatectomía digital:
la simpatectomía digital debe limitarse a pacientes que no responden
adecuadamente a las terapias médicas y que continúan teniendo isquemia
refractaria o progresiva que amenaza el o los dedos afectados, en ausencia de
una causa reversible, como vasculitis, que pueda tratarse de otro modo. . Es
una técnica microquirúrgica que aísla las ramas terminales de los nervios
simpáticos que viajan con los nervios periféricos, dividiendo estas ramas y
desnudando la adventicia de las arterias digitales. Es importante que el
procedimiento se realice antes de que ocurra un daño irreversible en los
tejidos profundos. Es un procedimiento altamente especializado, realizado
únicamente en centros especializados.
Aunque algunos casos informaron resultados exitosos y
pocas complicaciones luego de la simpatectomía digital o la simpatectomía
periarterial, su papel exacto para la FR refractaria no ha sido definido por
investigaciones controladas. Una revisión señaló que las diferencias en la
técnica quirúrgica, las causas de la isquemia digital y las medidas de
resultado dificultaron las comparaciones de las series informadas. La
amputación y la ulceración recurrente después de la simpatectomía digital
fueron frecuentes (14 y 18 por ciento, respectivamente). Entre los pacientes
con RP y SSc con isquemia digital, la tasa de complicaciones perioperatorias
fue del 37 por ciento.
Función limitada de la simpatectomía proximal : no
utilizamos de forma rutinaria una simpatectomía más proximal (p. ej.,
cervicotorácica, torácica, lumbar) en pacientes con FR. Los pacientes
seleccionados con isquemia refractaria o progresiva pueden optar por continuar
con este procedimiento.
La simpatectomía funciona interrumpiendo las vías
eferentes del dolor autonómico y atenuando la vasoconstricción causada por los
nervios simpáticos. La vasodilatación resultante aumenta la perfusión distal.
Los ganglios simpáticos se pueden dividir o extirpar mediante un dispositivo de
energía (p. ej., radiofrecuencia). La simpatectomía quirúrgica se puede abordar
mediante técnicas abiertas o mínimamente invasivas. En la extremidad superior,
la resección de la cadena simpática torácica superior se puede realizar a
través de una incisión supraclavicular o axilar o mediante un abordaje
toracoscópico. Para la extremidad inferior, se puede acceder a la cadena
simpática lumbar a través de una incisión abdominal anterior o retroperitoneal
o un abordaje laparoscópico o retroperitoneoscópico.
Varios informes han sugerido que la simpatectomía es
útil en la FR primaria pero no en las formas secundarias. Sin embargo, los
pacientes con FR primaria rara vez necesitan un enfoque quirúrgico tan agresivo
para la terapia. Los pacientes con FR secundaria refractaria pueden tener
algunas mejoras inmediatas en el flujo sanguíneo después de la simpatectomía,
pero el grado y la duración de la mejora son bastante variables. Una encuesta
evaluó a 140 pacientes con FR que se habían sometido a simpatectomía. Solo el
19 por ciento reclamó un beneficio duradero y el 66 por ciento no reclamó
ningún beneficio después de un año. Sin embargo, otra serie de 25 pacientes con FR primaria y 14 pacientes con FR secundaria demostraron beneficios duraderos
con la simpatectomía. En una revisión sistemática posterior de la simpatectomía
torácica (abierta o toracoscópica) que incluyó un total de 580 pacientes, se
informó una respuesta positiva inicial en el 92 % de los pacientes con FR primaria y en el 89 % de los pacientes con FR secundaria. Se observó un
beneficio a largo plazo en el 58 % de los pacientes con FR primaria y en el 89
% de los pacientes con FR secundaria. La mejoría o curación de la úlcera
ocurrió en el 95 por ciento de los pacientes.
Los abordajes mínimamente invasivos han reemplazado a
los abordajes quirúrgicos abiertos debido a que presentan menos complicaciones
en comparación con la cirugía abierta. Como ejemplo, en un estudio de 28
pacientes tratados con un enfoque mínimamente invasivo, no se produjeron
complicaciones importantes y no hubo muertes perioperatorias. Sin embargo, una
técnica mínimamente invasiva no parece tener ninguna ventaja sobre las técnicas
abiertas en términos de síntomas recurrentes.
Terapia antitrombótica
Agentes antiplaquetarios en pacientes seleccionados: limitamos el uso de aspirina en dosis bajas
(75 u 81 mg/día) a pacientes con FR secundaria que tienen antecedentes de
úlceras isquémicas u otros eventos trombóticos y que no tienen riesgos
adicionales asociados con el uso de aspirina. En general, el beneficio de la
terapia antiplaquetaria con aspirina es incierto debido a la falta de evidencia
general para su uso en pacientes con FR. Ha habido solo un ensayo pequeño con
tratamiento con aspirina más dipiridamol , aspirina sola o dipiridamol solo en
pacientes con FR, pero la mayoría tenía FR primaria. Los agentes
antiplaquetarios parecían no tener efecto sobre los síntomas de la FR. La
aspirina debe evitarse en pacientes seleccionados, como aquellos con SSc que
tienen un mayor riesgo de hemorragia gastrointestinal por ectasia vascular
antral gástrica subyacente.
Algunos médicos han utilizado dipiridamol debido a sus
propiedades antiplaquetarias, vasodilatadoras y antioxidantes, que pueden
mejorar el tono vascular. Sin embargo, no hay evidencia que apoye el uso de
dipiridamol solo o con otro agente antiplaquetario (p. ej., aspirina o
clopidogrel ) para la FR con isquemia digital. De lo contrario, el uso de
aspirina en dosis bajas puede ser apropiado si está indicado por otras razones,
como la reducción del riesgo cardiovascular.
Sin función para la anticoagulación a largo plazo: no hay pruebas sólidas que respalden la
anticoagulación a largo plazo en pacientes con isquemia crónica debido a la FR.
El único estudio que evaluó la anticoagulación en el contexto de la FR fue un
pequeño estudio controlado con placebo en el que la heparina de bajo peso
molecular (HBPM) se asoció con una reducción en la gravedad de los ataques de
RP después de 4 y 20 semanas. Sin embargo, este estudio solo incluyó a 30
pacientes y nunca se ha repetido.
Cuidado local de los dedos isquémicos: puede ser necesario el desbridamiento
quirúrgico de las áreas de necrosis y, en ocasiones, la amputación en caso de
isquemia irreversible. Las úlceras digitales ocurren en hasta la mitad de los
pacientes con SSc. Entre 1459 pacientes con SSc y úlceras digitales, las
úlceras fueron recurrentes en el 46,2 por ciento y crónicas en el 11,2 por
ciento. La amputación se produjo en el 7,6 y el 15,9 por ciento de estos
pacientes, respectivamente. La mayoría de las amputaciones son menores y
afectan al dedo distal. Cuando se brinda el cuidado adecuado a las úlceras
digitales, la curación generalmente ocurre dentro de las 6 a 12 semanas. El
tratamiento de la ulceración o gangrena digital se revisa por separado.
MEDICAMENTOS ADICIONALES PARA LAS ÚLCERAS RECURRENTES
EN LA ESCLEROSIS SISTÉMICA
El manejo del fenómeno de Raynaud (FR) severo en
pacientes con esclerosis sistémica (SSc, esclerodermia) es generalmente el
mismo que para aquellos con FR secundaria debido a otras causas. Sin embargo,
algunos medicamentos pueden conferir beneficios adicionales específicamente
para pacientes con SSc que tienen úlceras digitales recurrentes.
Inhibidores de la fosfodiesterasa tipo 5: en pacientes con SSc y úlceras recalcitrantes
o recurrentes, sugerimos agregar inhibidores de la fosfodiesterasa (PDE) tipo 5
en lugar de bloqueadores de los canales de calcio (CCB) solos. Hay datos
limitados que sugieren que los inhibidores de la PDE tipo 5 reducen el número
de formaciones de úlceras en pacientes con SSc. En un ensayo que incluyó a 41
pacientes con FR secundaria a SSc, los pacientes fueron asignados
aleatoriamente para recibir 100 mg/día de sildenafilo oral (21 pacientes, edad
media 47,2 años) o placebo (20 pacientes, edad media 41,6 años). Después de 8
semanas de tratamiento, el sildenafil mejoró el flujo sanguíneo digital y los
síntomas de FR. Un metanálisis encontró que los inhibidores de la PDE tipo 5
fueron beneficiosos en la cicatrización de úlceras en comparación con el
placebo en la ES (riesgo relativo 3,28 [IC del 95 %: 1,32-8,13]).
Bosentán: para
los pacientes con úlceras digitales recurrentes asociadas con SSc a pesar del
uso de otras terapias, incluidos los BCC más los inhibidores de la PDE,
sugerimos el uso de bosentán , un inhibidor del vasoconstrictor endotelina-1
administrado por vía oral, como una alternativa a las terapias intravenosas
(IV) repetidas. prostaciclina. Esto se basa en ensayos aleatorizados en los que
participaron pacientes con SSc que demostraron una frecuencia reducida de
nuevas úlceras digitales en dichos pacientes. No se ha demostrado que bosentan
aumente la tasa de curación de las úlceras o reduzca la intensidad de la FR,
por lo que generalmente limitamos su uso a pacientes seleccionados con SSc con
úlceras recurrentes. Bosentan se ha utilizado principalmente para el
tratamiento de la hipertensión pulmonar.
Se inicia tratamiento con bosentán a una dosis de 62,5
mg dos veces al día durante cuatro semanas. La dosis debe aumentarse a 125 mg
dos veces al día en pacientes que no se benefician de la dosis inicial. Las
pruebas de función hepática deben obtenerse mensualmente en pacientes que
reciben el medicamento para controlar la toxicidad hepática. Los efectos
secundarios comúnmente informados son dolor de cabeza, sofocos, edema (18 por
ciento), hipotensión, elevación de las enzimas hepáticas (12 por ciento) y
fatiga. Las reacciones menos comunes pero más graves incluyen insuficiencia
hepática, supresión de la médula ósea y angioedema. En los ensayos clínicos,
aproximadamente el 15 por ciento de los pacientes interrumpieron la terapia
debido a los efectos secundarios.
Los datos de los ensayos clínicos sugieren que el
bosentán puede ayudar a reducir la cantidad de nuevas úlceras digitales en
pacientes con SSc, pero no se ha demostrado que mejore la cicatrización de las
úlceras existentes. Un ensayo aleatorizado de 122 pacientes con SSc informó una
reducción del 50 por ciento en nuevas úlceras entre aquellos que tenían ulceración
al inicio del estudio; sin embargo, no hubo reducción en la frecuencia o
intensidad de los ataques de FR ni mejoría en la cicatrización de úlceras en
pacientes con úlceras digitales al inicio del estudio. Un ensayo posterior en
188 pacientes con SSc con úlceras digitales al ingresar al ensayo encontró una
reducción estadísticamente significativa del 30 % en las nuevas úlceras
digitales en comparación con el placebo (1,9 frente a 2,7), pero tampoco
observó diferencias en la tasa de curación de la úlcera cardinal. El
edema periférico y las aminotransferasas elevadas se asociaron con el uso de
bosentan.
Puede haber un beneficio adicional de la terapia de
combinación de iloprost IV con bosentan para la prevención de úlceras digitales
recurrentes en pacientes con SSc. En un estudio observacional prospectivo con
30 pacientes con SSc que recibieron iloprost IV para la FR secundaria grave, la
mitad de los pacientes también recibieron bosentan después del desarrollo de
úlceras digitales o hipertensión arterial pulmonar. Después de cuatro años de
seguimiento, el grupo de iloprost más bosentán mostró una mejora significativa
en la estructura y función de la microvasculatura digital según el número
absoluto de capilares en el pliegue ungueal y la perfusión sanguínea en la yema
del dedo, respectivamente, lo que también se correspondió con una reducción
significativa en la incidencia de nuevas úlceras digitales. Este estudio
limitado necesita confirmación, pero sugiere que la terapia combinada puede ser
útil en pacientes con SSc compleja con úlceras digitales recurrentes. En
general, el tratamiento con bosentán puede influir indirectamente en la
funcionalidad y la calidad de vida de los pacientes con SSc al reducir la carga
de FR y los síntomas relacionados con la úlcera digital.
En contraste con bosentan , otro antagonista no
selectivo de la endotelina-1, macitentan , que también se usa para tratar la
hipertensión pulmonar, no logró reducir la frecuencia de nuevas úlceras
digitales isquémicas durante 16 semanas, en comparación con placebo, en dos
ensayos aleatorios con un total de 554 pacientes con SSc y úlceras digitales
activas al inicio. Los antagonistas selectivos de la endotelina-1 que son menos
tóxicos para el hígado pueden tener el potencial de ser útiles, pero no hay
evidencia disponible sobre su uso en esta población.
Estatinas: para
los pacientes con SSc con úlceras digitales recurrentes, es razonable una
prueba de terapia con estatinas, además de las terapias descritas
anteriormente. Un ensayo pequeño que incluyó a 84 pacientes con SSc encontró
que los pacientes del grupo de estatinas desarrollaron menos úlceras por
paciente en comparación con los pacientes del grupo de placebo (media de 1,6
frente a 2,6 úlceras, respectivamente). También hubo mejoras en otros
resultados informados por los pacientes, incluidos el dolor y la gravedad del
ataque de Raynaud. Otro pequeño ensayo abierto también informó efectos
favorables a largo plazo. La justificación del uso de estos agentes incluye sus
efectos pleiotrópicos, que pueden ayudar a proteger la vasculatura o prevenir
eventos vasculares.
MONITOREO DE LA RESPUESTA A LA TERAPIA
Seguimiento de rutina:
los pacientes deben ser evaluados periódicamente para determinar la
necesidad de una intervención en particular, idealmente cada tres meses si el
paciente está inestable o hasta seis meses si el escenario es menos complejo.
Es importante tener en cuenta el riesgo de la intervención, la evidencia
clínica de su eficacia y la necesidad de continuar la terapia en el momento de
la evaluación. Además, la evaluación cuidadosa de la enfermedad subyacente que
causa vasoespasmo o fenómeno de Raynaud (FR) es importante para definir
cualquier proceso de enfermedad reversible.
Duración de la terapia: no existen ensayos clínicos para definir
claramente los resultados a largo plazo de las prostaglandinas (PG)
intravenosas (IV) o las terapias de inyección. La mayoría de los ensayos
clínicos informados son a corto plazo y la mayoría de los estudios informan
datos basados en tres meses de seguimiento. Sin embargo, existe evidencia en
pacientes con esclerosis sistémica (SSc, esclerodermia) de que la terapia
crónica es bien tolerada y reduce el riesgo de úlceras digitales. Por lo tanto,
como se mencionó anteriormente, cada paciente debe ser evaluado periódicamente
para determinar la necesidad de continuar la terapia, equilibrando los riesgos
de la terapia y el nivel de gravedad de la FR.
Los estudios cuidadosos a largo plazo del resultado
después de la intervención quirúrgica o la terapia de inyección no son
adecuados para brindar orientación. Nuestra experiencia es que el RP reaparece
después de la simpatectomía digital quirúrgica, pero por lo general no es tan
grave como antes de la cirugía.
FUENTE UPTODATE 2022
Gentileza:
Dr. Gustavo Rabazzano
Médico Reumatólogo.
Azul. Buenos Aires.
Argentina
