Una ducha después de las comidas...

En este ejercicio clínico se presenta un caso que es discutido por un médico internista al que se le van proporcionando datos de la historia clínica en forma secuencial, y este analiza el cuadro a la luz de los nuevos elementos, de una manera análoga al proceso diagnóstico en la práctica real de la medicina

 

HISTORIA

Una mujer de 85 años fue llevada al departamento de emergencias por los servicios médicos de emergencia (EMS) después de perder el conocimiento. Su hija informó que la paciente había notado un inicio repentino de sudoración, palpitaciones y sensación de frío antes de perder el conocimiento aproximadamente 45 minutos después de terminar la cena. La paciente no había informado dolor torácico o dificultad para respirar antes de perder el conocimiento, y no había incontinencia urinaria. Había tenido síntomas similares pero más leves tres veces en las 2 semanas anteriores, y cada vez se había recuperado sin ayuda. También informó haber tenido dolores de cabeza durante los días anteriores. Además, había perdido involuntariamente de 2 a 3 kg de peso durante los meses anteriores.

 

PONENTE

El diagnóstico diferencial de pérdida de conciencia incluye síncope y causas no sincopales. La pérdida de conciencia en el síncope es causada por un período de perfusión cerebral inadecuada y se puede dividir en cuatro categorías principales: síncope ortostático, síncope reflejo, arritmia cardíaca y enfermedad cardiopulmonar estructural. Las causas no sincopales incluyen convulsiones, intoxicación, alteraciones metabólicas (incluida la hipoglucemia) y trastornos psiquiátricos que provocan un pseudosíncope.

 

EVOLUCIÓN

Cuando la EMS llegó a su ubicación, la paciente aún no había recuperado el conocimiento. Su temperatura era de 36,4°C, la presión arterial de 135/65 mm Hg, la frecuencia cardíaca de 78 latidos por minuto y la frecuencia respiratoria de 12 respiraciones por minuto. La saturación de oxígeno de la paciente era del 99% mientras respiraba aire ambiente. Sus ojos estaban abiertos y sus pupilas eran iguales y reactivas a la luz. Los resultados de los exámenes cardiovascular y pulmonar fueron normales. Los estímulos dolorosos provocaron una respuesta de retirada. Tenía un habla incomprensible y no podía seguir órdenes. Un electrocardiograma no mostró anormalidades. Su nivel de glucosa en sangre era de 40 mg por decilitro (2,2 mmol por litro). Inmediatamente se le administraron 100 ml de glucosa intravenosa como una infusión al 10% y rápidamente recuperó la conciencia.

En el servicio de urgencias, la paciente se presentó bien y estaba alerta y orientada en persona, lugar y tiempo. Los signos vitales permanecieron dentro de los rangos normales. El índice de masa corporal (el peso en kilogramos dividido por el cuadrado de la altura en metros) era de 22. No había anomalías en la piel. No había rigidez de nuca, y no había déficits motores o sensoriales. El resto del examen fue normal. Su historial médico fue notable solo por hipertensión; no tenía antecedentes de diabetes mellitus. Su única medicación era triamtereno-hidroclorotiazida para el tratamiento de la hipertensión. Nunca había fumado y no consumía alcohol. La paciente era de ascendencia eritrea y había emigrado 2 semanas antes para vivir cerca de sus hijas, que ya vivían en los Países Bajos. No había antecedentes familiares de enfermedades cardiovasculares, neurológicas, o autoinmunes.

 

 

PONENTE

El nivel bajo de glucosa en sangre (<55 mg por decilitro [3,1 mmol por litro]), los síntomas asociados y la resolución de los síntomas después de la corrección del nivel de glucosa comprenden la tríada de Whipple, que indica la presencia de un trastorno hipoglucémico. Los medicamentos son causas comunes de hipoglucemia, pero la paciente no tenía antecedentes de haber tomado medicamentos para tratar la diabetes u otros medicamentos que pueden reducir los niveles de glucosa (p. ej., fluoroquinolonas, litio o betabloqueantes). No hubo otras pistas clínicas claras que pudieran explicar la hipoglucemia. La paciente no consumía alcohol (aunque con frecuencia se informa erróneamente sobre el consumo de alcohol). El examen físico no reveló indicios de enfermedad crítica (p. ej., sepsis o insuficiencia hepática). El hipocortisolismo podría explicar tanto la hipoglucemia como la pérdida de peso involuntaria; aunque el examen no reveló otros signos sugestivos (p. ej., hiperpigmentación o presión arterial baja), tales signos no son sensibles para el diagnóstico. La hipoglucemia inducida por paraneoplásicos causada por un tumor que no pertenece a las células de los islotes y que produce principalmente factor de crecimiento similar a la insulina (IGF)-2 o IGF-1 procesado de manera incompleta sigue siendo un posible diagnóstico.

 

 

EVOLUCIÓN

El conteo sanguíneo completo del paciente estaba dentro del rango normal. El nivel de glucosa en plasma fue de 176,4 mg por decilitro (9,8 mmol por litro) y el nivel de hemoglobina glicosilada fue de 5,5%. El nivel de sodio fue de 130 mmol por litro, el nivel de potasio de 3,7 mmol por litro, el nivel de creatinina de 0,51 mg por decilitro (45 μmol por litro), el nivel de calcio de 9,1 mg por decilitro (2,28 mmol por litro) y el nivel de proteína C reactiva de 3 mg por litro (valor de referencia, <8). Los niveles de aspartato aminotransferasa, alanina aminotransferasa, fosfatasa alcalina, γ-glutamiltransferasa y bilirrubina total eran normales, al igual que el nivel de tirotropina. La paciente fue ingresada en el hospital para una evaluación adicional

 

PONENTE

Los resultados de laboratorio descartan insuficiencia hepática o renal como causa de la hipoglucemia del paciente. La hiponatremia podría explicarse por insuficiencia suprarrenal; debe medirse la concentración matutina de cortisol o debe realizarse una breve prueba de estimulación con corticotropina.

En esta paciente aparentemente sana, la causa más probable de los síntomas es hipoglucemia ficticia o hiperinsulinismo endógeno. Siempre se debe considerar la administración accidental, subrepticia o maliciosa de insulina o secretagogos de insulina (sulfonilureas y meglitinidas). La inspección de la medicación y las prescripciones del paciente puede ser útil.

El hiperinsulinismo endógeno es más comúnmente causado por un insulinoma, una neoplasia benigna del páncreas que produce cantidades inapropiadamente altas de insulina o precursores de insulina. Sin embargo, en contraste con la pérdida de peso descrita por este paciente, el insulinoma generalmente se asocia con aumento de peso. La ausencia de antecedentes de cirugía bariátrica hace improbable que la hipertrofia de células beta (nesidioblastosis) sea la causa de la producción excesiva de insulina del paciente. Se debe considerar la hipoglucemia autoinmune a la insulina, que es causada por anticuerpos dirigidos contra la insulina endógena (síndrome autoinmune a la insulina) o contra el receptor de insulina (síndrome de resistencia a la insulina tipo B), aunque la paciente no tenga antecedentes de enfermedades autoinmunes o uso de medicamentos comúnmente asociados. con síndrome autoinmune a la insulina (p. ej., medicamentos que contienen un grupo sulfhidrilo). Aunque la hipoglucemia puede ocurrir en el síndrome de resistencia a la insulina tipo B, la hiperglucemia es mucho más común en pacientes con ese síndrome, y no hubo informes en el examen físico de hallazgos asociados comunes, como acantosis nigricans o signos de hiperandrogenismo.

Distinguir entre hipoglucemia en ayunas y posprandial puede ayudar a guiar la evaluación. La hipoglucemia en ayunas ocurre predominantemente en pacientes con un insulinoma, después de la administración de insulina de acción prolongada o intermedia o la ingestión de sulfonilureas de acción prolongada, y en aquellos con síndrome de resistencia a la insulina tipo B. La hipoglucemia posprandial, como estaba presente en este paciente, es más típica de la hipertrofia de células beta y del síndrome autoinmune a la insulina. Sin embargo, en todos estos trastornos, la hipoglucemia puede ocurrir posprandialmente y durante el ayuno.

Si un evento de hipoglucemia ocurre espontáneamente mientras el paciente está en el hospital, se pueden realizar pruebas de provocación (con un ayuno de 72 horas en el caso de síntomas durante el ayuno o una prueba de comida mixta si los síntomas son predominantemente posprandiales) para documentar la hipoglucemia y permitir pruebas bioquímicas adicionales. Durante una prueba de comidas mixtas, un paciente recibe una comida que contiene una combinación específica de grasas, proteínas y carbohidratos y se controla para detectar hipoglucemia.

 

 

EVOLUCIÓN

En las 5 horas posteriores al ingreso, el nivel de glucosa de la paciente disminuyó a 35 mg por decilitro (1,9 mmol por litro) a pesar de la ingesta adecuada de alimentos. Estaba sudando profusamente y se sentía muy débil pero mantuvo la conciencia normal. El nivel de glucosa fue restaurado por la administración de 120 ml de una infusión de glucosa al 40%; 20 minutos más tarde, el nivel de glucosa era de 457 mg por decilitro (25,4 mmol por litro), que disminuyó espontáneamente a 193 mg por decilitro (10,7 mmol por litro) en 1 hora. Se inició infusión continua de glucosa al 5%, pero la hipoglucemia reapareció. La concentracion de la infusión de glucosa basal se aumentó al 20%,  administrada a razón de 2000 ml cada 24 horas. Se realizó un test de estimulación con corticotropina, y el nivel de cortisol del paciente aumentó de 10,8 a 23,7 μg por decilitro (300 a 655 nmol por litro) después de 30 minutos.

 

PONENTE

El resultado de la prueba de estimulación con corticotropina descarta hipocortisolismo. Es notable que los niveles de glucosa disminuyeron a pesar de la administración continua de infusión de glucosa, una observación que hace que la hipertrofia de células beta o el síndrome autoinmune de insulina sean la causa más probable, pero aún no se puede descartar el insulinoma, la administración ficticia de insulina o la ingestión de secretagogos de insulina. Los niveles de insulina, péptido C, proinsulina y β-hidroxibutirato deben medirse en el momento de la hipoglucemia para distinguir entre la producción de insulina endógena (que se acompaña de niveles elevados de péptido C y proinsulina, ya que la proinsulina se escinde en insulina y péptido C en cantidades equimolares en las células beta pancreáticas) y administración exógena (en la que se suprimen estos niveles). Los niveles bajos de β-hidroxibutirato indican actividad de la insulina, porque la insulina inhibe la producción de cetonas. Además, se justifican las pruebas para detectar la presencia de secretagogos de insulina.

 

EVOLUCIÓN

La paciente tuvo otro episodio de hipoglucemia (nivel de glucosa, 16,2 mg por decilitro [0,9 mmol por litro]) con pérdida del conocimiento; un nivel de insulina concomitante fue de 182 μU por mililitro (1264 pmol por litro) y el nivel de péptido C fue de 2,0 ng por mililitro (680 pmol por litro). Una prueba de detección de sulfonilureas fue negativa. La tomografía computarizada (TC) de abdomen no mostró masa pancreática ni otras alteraciones intraabdominales, pero incidentalmente se encontró una lesión sospechosa de cáncer en la mama izquierda. La resonancia magnética nuclear (RMN) posterior del abdomen y la ecografía endoscópica del páncreas no mostraron anomalías. Se envió una muestra de sangre para la medición de anticuerpos contra la insulina.

 

PONENTE

Tanto el nivel de insulina en plasma como el nivel de péptido C son extremadamente altos; un nivel de insulina de al menos 3 μU por mililitro (21 pmol por litro) y un nivel de péptido C de al menos 0,6 ng por mililitro (200 pmol por litro) se consideran elevados en el contexto de una concentración de glucosa que es menor de 55 mg por decilitro. El aumento del nivel de péptido C indica una fuente endógena de insulina, lo que establece un diagnóstico de hipoglucemia hiperinsulinémica endógena.

Las imágenes con TC, RM y ultrasonografía endoscópica no mostraron masa pancreática. Sin embargo, los insulinomas a menudo tienen menos de 1 cm de diámetro, y los resultados falsos negativos de las imágenes son bien reconocidos incluso si se usan varios métodos. Los próximos pasos posibles son una prueba de estimulación selectiva de calcio arterial (que mide los niveles de insulina venosa hepática después de la inyección selectiva de gluconato de calcio en las arterias mesentéricas que la irrigan) o imágenes moleculares con una emisión de positrones de flúor-18-L-dihidroxifenilalanina ( 18 F-DOPA). tomografía (PET), cualquiera de los cuales puede localizar efectivamente el insulinoma. La lesión que se identificó en la mama izquierda también necesita más investigación, pero es poco probable que explique la hiperinsulinemia.

 

EVOLUCIÓN

Además de la ya administrada glucosa intravenosa, se inició tratamiento con inyecciones subcutáneas de octreótido para inhibir la producción de insulina y se estabilizó el nivel de glucosa del paciente. Se programó una tomografía PET con 18 F-DOPA, pero antes de que se realizara, los resultados de las pruebas de anticuerpos contra la insulina dieron un resultado muy positivo, con un título de más de 50 U por litro (rango de referencia, 0 a 0,4).

 

PONENTE

La presencia de anticuerpos dirigidos contra la insulina endógena en un paciente sin antecedentes de uso de insulina exógena es diagnóstico de síndrome autoinmune a la insulina. Estos anticuerpos se unen a la insulina que se secreta en respuesta a una comida y hacen que las moléculas de insulina sean ineficaces. Se desarrolla hiperglucemia, lo que conduce a la producción continua de insulina, lo que provoca hiperinsulinemia. Posteriormente, los autoanticuerpos contra la insulina se disocian de forma no regulada, lo que provoca hipoglucemia, sobre todo en el estado posprandial.

La paciente debe comenzar una dieta que consista en comidas frecuentes pequeñas y bajas en carbohidratos para prevenir niveles altos de insulina posprandial. Se debe continuar la terapia con octreotida. Los glucocorticoides pueden reducir el título de anticuerpos y deben considerarse.

 

EVOLUCIÓN

Se continuó el tratamiento con octreotide y se inició una dieta con comidas pequeñas y frecuentes con bajo contenido en carbohidratos. Además, se inició tratamiento con prednisona a dosis de 60 mg una vez al día.

Debido a que el síndrome autoinmune a la insulina se puede asociar con otras afecciones autoinmunes, se obtuvo un historial adicional que se centró en los síntomas y la enfermedad autoinmune previa, pero no arrojó información nueva. Una biopsia de la mama izquierda reveló carcinoma ductal invasivo. Se realizó mastectomía con biopsia de ganglio centinela. El examen histológico confirmó carcinoma ductal invasivo y no reveló características neuroendocrinas.

En las semanas posteriores a la presentación, la infusión continua de glucosa y las inyecciones de octreótido se suspendieron gradualmente y la dosis de prednisona se redujo gradualmente. La paciente continuó con la dieta recomendada y en el seguimiento de más de 1 año después del alta hospitalaria no había vuelto a presentar episodios de hipoglucemia grave. El título de anticuerpos contra la insulina se volvió a evaluar varias veces durante el período de seguimiento y se mantuvo fuertemente positivo.

 

COMENTARIO

La hipoglucemia sintomática espontánea a menudo plantea un desafío diagnóstico. En esta paciente, la identificación de niveles elevados de insulina y péptido C en el momento de la hipoglucemia despertó inicialmente la sospecha de insulinoma. La detección subsiguiente de un título alto de anticuerpos séricos contra la insulina finalmente condujo al diagnóstico del síndrome autoinmune a la insulina.

 

El síndrome autoinmune a la insulina, o enfermedad de Hirata, es una causa rara de hipoglucemia hiperinsulinémica. 1 Este síndrome se caracteriza por la presencia de autoanticuerpos dirigidos contra la insulina endógena en pacientes que no han tenido exposición previa a insulina exógena y no tienen anomalías patológicas de las células de los islotes pancreáticos 2 y es una de las dos causas identificadas de hipoglucemia autoinmune (siendo la otra, el síndrome de resistencia a la insulina tipo B, que es causado por autoanticuerpos contra el receptor de insulina). 3En el síndrome de resistencia a la insulina tipo B, los autoanticuerpos suelen tener un efecto inhibidor sobre el receptor de insulina, lo que provoca resistencia a la insulina e hiperglucemia grave, pero en casos raros puede tener un efecto estimulante. Los niveles de insulina, péptido C y proinsulina suelen ser mucho más altos en pacientes con síndrome autoinmune a la insulina que en aquellos con síndrome de resistencia a la insulina tipo B. 3

 

La prevalencia del síndrome autoinmune a la insulina varía según la raza. Se reportan tasas más altas entre asiáticos (con una incidencia estimada entre japoneses de 0,017 por 100) 4 que entre personas de otras razas 2,5 ; el alelo HLA-DR4, que está fuertemente asociado con el síndrome autoinmune a la insulina, es más común entre los asiáticos que entre las personas de otras razas. 2,6 El subdiagnóstico es común, particularmente entre los no asiáticos, y en la última década, el número de casos informados entre los blancos ha aumentado. 2

La supuesta causa de hipoglucemia en el síndrome autoinmune a la insulina es una desconexión entre el nivel de glucosa y la concentración de insulina libre ( Figura 1 ), que resulta de la formación de complejos de autoanticuerpos insulina-insulina después de que la insulina se libera posprandialmente. 5Debido a esta unión, la insulina es ineficaz, lo que conduce a una hiperglucemia posprandial transitoria; la hiperglucemia desencadena la producción de más insulina por parte de las células beta pancreáticas, lo que provoca una hiperinsulinemia severa. Cuando se excede la capacidad de unión de los autoanticuerpos contra la insulina, el nivel de glucosa cae. Los complejos restantes de insulina-autoanticuerpos de insulina forman un reservorio de insulina unida, que se libera al azar con respecto a los niveles de glucosa plasmática, lo que produce hipoglucemia espontánea. Los autoanticuerpos contra la insulina tienen tanto una alta capacidad de unión como una baja afinidad por la insulina, lo que conduce a una alta disociación espontánea. 5

 

 

Figura 1. Patogenia del síndrome autoinmune a la insulina.

Después de una comida, el nivel de glucosa en sangre aumenta y, en respuesta, las células beta del páncreas secretan insulina (Panel A). Normalmente, estas moléculas de insulina se unen al receptor de insulina en la membrana celular, lo que estimula la captación de glucosa por el hígado, los músculos esqueléticos y las células grasas. En respuesta, el nivel de glucosa en la sangre se normaliza y se produce un ciclo de retroalimentación, que reduce la liberación de insulina adicional de las células beta pancreáticas. En el síndrome autoinmune a la insulina (Panel B), las moléculas de insulina secretadas después de una comida por las células beta pancreáticas se unen a los autoanticuerpos contra la insulina. (IAA), formando complejos insulina-IAA. Debido a esta unión, la insulina es ineficaz, lo que da como resultado hiperglucemia (la concentración de insulina libre permanece baja). La producción de insulina continúa, provocando hiperinsulinemia. Por lo tanto, en el síndrome autoinmune a la insulina, el nivel de insulina total de referencia (línea roja) es mucho más alto que normal. Cuando se excede la capacidad de unión de los IAA, el nivel de glucosa eventualmente disminuirá. Los complejos insulina-IAA restantes forman un reservorio de insulina. La liberación aleatoria (independientemente del nivel de glucosa) de los IAA de las moléculas de insulina provocan episodios de hipoglucemia espontánea, principalmente en el estado posprandial.

 

El síndrome autoinmune a la insulina a menudo se diagnostica erróneamente como insulinoma o hipertrofia de células beta, lo que puede conducir a procedimientos de diagnóstico invasivos e innecesarios y, en algunos casos, a una cirugía pancreática innecesaria. 2,7 Inicialmente, se sospechó que la causa de los síntomas de esta paciente era el insulinoma, aunque varias características eran atípicas para esta afección, incluidos los antecedentes de pérdida de peso, los síntomas posprandiales y la concentración de insulina extremadamente alta por encima de 1000 pmol por litro, lo cual es poco común con insulinoma o hipertrofia de células beta. 5En retrospectiva, la proporción de insulina a péptido C (1,6) fue una pista adicional no reconocida para el diagnóstico. La insulina y el péptido C son secretados por las células beta pancreáticas en cantidades equimolares; Debido a que la vida media del péptido C es más larga que la de la insulina (30 a 35 minutos frente a 5 a 10 minutos), la proporción de insulina a péptido C normalmente es inferior a 1. En pacientes con síndrome autoinmune a la insulina, la unión de los autoanticuerpos  contra la insulina prolongan la vida media de la insulina, lo que da como resultado una proporción de insulina a péptido C superior a 1. Esta proporción inversa solo se encuentra en otra situación: hipoglucemia debida a la administración de insulina exógena ( Tabla 1 ). 8,9 Si se hubiera reconocido este cociente elevado, se podría haber evitado la gran cantidad de imágenes para detectar el insulinoma.

 

Tabla 1. Patrones de aumento en los niveles de insulina, péptido C y proinsulina y las proporciones de insulina a péptido C típicas durante eventos hipoglucémicos, según la causa.

 

En 60 a 80% de los pacientes, la remisión del síndrome autoinmune a la insulina ocurre espontáneamente dentro de los 3 a 6 meses o después del tratamiento de la causa subyacente (p. ej., enfermedad de Graves o artritis reumatoide) o la interrupción del medicamento que provocó el síndrome, con una disminución de los niveles de autoanticuerpos. 2,5 La terapia para controlar los síntomas es necesaria durante este período. La piedra angular del tratamiento es una dieta que consiste en comidas frecuentes pequeñas y bajas en carbohidratos para prevenir picos altos de insulina. 8 Otros tratamientos empíricos dirigidos a reducir la liberación de insulina incluyen los análogos de somatostatina (octreotide), 10 diazóxido, 11o pancreatectomía parcial. Los informes de casos sugieren que las dosis altas de glucocorticoides pueden aliviar la hipoglucemia, posiblemente al reducir el título de autoanticuerpos de insulina, 12 y que la acarbosa (un inhibidor de la glucosidasa α) además del tratamiento con glucocorticoides puede retrasar la absorción intestinal de carbohidratos y, por lo tanto, disminuir el aumento posprandial de glucosa e insulina en personas con síndrome autoinmune a la insulina. 13 Además, se han descrito reducciones en los títulos de anticuerpos y en los episodios de hipoglucemia en pacientes que fueron tratados con plasmaféresis 14 o rituximab. 12,15

 

Este caso indica la importancia de un abordaje diagnóstico estructurado de la hipoglucemia espontánea 9 y de considerar el síndrome autoinmune insulínico entre las posibles causas. El reconocimiento temprano de la importancia clínica de la concentración de insulina extremadamente alta y la proporción elevada de insulina a péptido C en este paciente podría haber llevado a un diagnóstico y tratamiento más tempranos y a evitar pruebas innecesarias.

 

 

 

 

Traducción de:

The After-Dinner Dip

Gertrud L.G. Haverkamp, M.D., Ph.D., Richard G. Ijzerman, M.D., Ph.D., Jos Kooter, M.D., and Yvonne H.M. Krul-Poel, M.D., Ph.D.

 

https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMcps2106883?query=featured_home

 

 

REFERENCIAS

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Varón de 55 años con fiebre, sudoración nocturna y masa mediastinal...

Presentación de Caso

Un hombre de 55 años fue trasladado a este hospital para la evaluación de una masa mediastínica que se identificó como parte de una evaluación de fiebres intermitentes, sudores nocturnos y fatiga.

 

El paciente había estado bien hasta 3 meses antes de la admisión a este hospital, cuando desarrolló fatiga y una erupción maculopapular pruriginosa transitoria en el antebrazo. Durante las siguientes 6 semanas, la erupción del antebrazo se resolvió pero la fatiga persistió. El paciente comenzó a dormir siestas durante el día y no podía dedicar días completos a su trabajo en la construcción. También comenzó a tener sudores nocturnos y fiebres con temperaturas de hasta 37,8°C.

 

Veintisiete días antes de la admisión a este hospital, el paciente descubrió que no podía trabajar debido a la fatiga y buscó una evaluación en el departamento de emergencias de otro hospital. Los análisis de sangre para ácidos nucleicos de anaplasma y babesia fueron negativos, pero las pruebas de detección y confirmación para la enfermedad de Lyme IgM e IgG fueron positivas. Se realizó el diagnóstico de enfermedad de Lyme y se inició tratamiento con doxiciclina. Debido a que se desarrolló malestar gastrointestinal, se suspendió la doxiciclina y se prescribió amoxicilina por el resto del curso de 14 días.

 

Dieciséis días antes de la admisión a este hospital, el paciente comenzó a tener molestias en el pecho, que describió como una sensación de “pelota de softball” en la parte inferior izquierda del pecho. Las molestias en el pecho limitaban su capacidad para respirar y su médico de atención primaria lo derivó al departamento de emergencias del otro hospital. En la evaluación refirió fatiga y malestar creciente, sudoración nocturna y fiebre, junto con artralgias y mialgias difusas, cefalea, fotofobia con algunos destellos visuales, disnea de esfuerzo, edema, erupción eritematosa pruriginosa en el tórax, anorexia, náuseas, vómitos , malestar y distensión abdominal, y diarrea acuosa que se presentaba tres veces al día.

 

En el examen, la temperatura era de 36,8°C, la presión arterial de 145/84 mm Hg, la frecuencia cardíaca de 61 latidos por minuto y la saturación de oxígeno del 99% mientras el paciente respiraba aire ambiente. El peso fue de 83,9 kg y el índice de masa corporal de 28,1. Había un exantema macular eritematoso difuso tenue en la porción anterior del tórax. El abdomen estaba levemente distendido y difuso a la palpación. Los niveles sanguíneos de alanina aminotransferasa, aspartato aminotransferasa, bilirrubina y lipasa fueron normales; otros resultados de pruebas de laboratorio se muestran en la Tabla 1. Se obtuvo sangre para cultivo microbiológico. Un electrocardiograma fue normal. Se administró suero salino intravenoso y paracetamol oral, así como tratamiento empírico con piperacilina-tazobactam intravenoso, hidromorfona y ondansetrón. El paciente fue ingresado en el otro hospital.

 

Tabla 1. Datos de laboratorio.

 

Quince días antes de la admisión a este hospital, una tomografía computarizada (TC) de tórax, abdomen y pelvis ( Figura 1A, 1B y 1C ), realizada sin la administración de material de contraste intravenoso, reveló una masa heterogénea de partes blandas, que medía 6,1 cm por 2,8 cm, en el mediastino anterior. Había múltiples ganglios linfáticos subcarinales y mediastínicos aumentados de tamaño (que medían hasta 15 mm en el eje corto de diámetro), múltiples ganglios linfáticos mesentéricos aumentados de tamaño (que medían hasta 11 mm en el eje corto de diámetro), infiltración de la grasa mesentérica y trazas de ascitis.

 

Figura 1. Estudios de imagen.

Quince días antes del ingreso en este hospital, una TAC de tórax, abdomen y pelvis se realizó en el primer hospital. Una imagen coronal (Panel A) muestra esplenomegalia (longitud del bazo, 14 cm; valor normal, ≤12), sin infiltración grasa focal y trazas de ascitis (asteriscos) a lo largo del mesenterio sigmoideo derecho y la fascia renal anterior izquierda. Las imágenes transaxiales y coronales (Paneles B y C, respectivamente) muestran una masa mediastínica anterior bilobulada, de 6,1 cm por 2,8 cm, con atenuación de tejido blando (flechas) y ganglios linfáticos agrandados (puntas de flecha). Nueve días antes de la admisión a este hospital, una  tomografía por emisión de positrones con 18F-fluoro- desoxiglucosa (FDG-PET) se realizó en el segundo hospital. Un corte grueso, proyección sagital de intensidad máxima de atenuación corregida en las imágenes de PET  (Panel D) muestran niveles bajos de captación de FDG en la masa mediastínica anterior (flecha) y un ganglio linfático cervical izquierdo agrandado (punta de flecha). El primer día en este hospital se realizó una TC realzada con contraste de energía dual. Un mapa de yodo transaxial (Panel E) muestra un realce mínimo de la parte anterior de la masa mediastínica, que mide 6,1 cm por 1,9 cm (flecha), en comparación con el realce  prominentes de los ganglios linfáticos mediastínicos (puntas de flecha). El día 13 en este hospital, se comenzó a realizar la resonancia magnética, pero no se pudo completar debido a que el paciente tenía dificultad respiratoria cuando fue colocado en decúbito prono. Una imagen rápida transaxial empleando imagen de adquisición de estado estacionario (FIESTA) (Panel F) muestra grasa interdigitada y tejido blando hipointenso en comparación con el músculo, en el mediastino anterior (flechas). La dificultad respiratoria fue causada por grandes derrames pleurales bilaterales (asteriscos).

 

 

El malestar abdominal persistió; Se suspendió piperacilina-tazobactam y se pautó ceftriaxona. Dos días después, la TC de abdomen, realizada sin la administración de material de contraste intravenoso, reveló un nuevo edema pulmonar, nuevos derrames pleurales bilaterales pequeños y un aumento del volumen de la ascitis. El paciente fue trasladado a un segundo hospital para una evaluación adicional.

 

En la exploración física destacaba leve dolor abdominal y distensión, así como edema en las piernas. Los niveles sanguíneos de alanina aminotransferasa, aspartato aminotransferasa y bilirrubina y un análisis de orina fueron normales; en la Tabla 1 se muestran otros resultados de pruebas de laboratorio . La tomografía por emisión de positrones (PET) con 18 F-fluorodesoxiglucosa (FDG) ( Figura 1D ) reveló una captación indeterminada de FDG de bajo nivel en el tejido blando mediastínico anterior, así como en derrames pleurales y ganglios linfáticos mediastínicos.

 

Durante la semana siguiente persistió la disnea y el dolor abdominal. Aumento de edema, específicamente en abdomen, piernas y cara; el peso aumentó a 93,0 kg. Se administraron ceftriaxona y metoclopramida por vía intravenosa e hidromorfona, ondansetrón y lactulosa por vía oral. Se realizaron pruebas de laboratorio adicionales ( Tabla 2 ).

 

Tabla 2. Datos de laboratorio adicionales.

 

El octavo día en el segundo hospital se realizó cirugía torácica asistida por video. Según los informes, el mediastino apareció inflamado. Al paciente se le realizó evacuación de líquido pleural y biopsia de partes blandas mediastínicas y ganglios linfáticos principalmente en ventana subcarinal (nivel VII). En el examen patológico de las muestras de biopsia, el tejido blando mediastínico mostró tejido fibroconectivo y adiposo con fibrosis, inflamación leve y necrosis grasa, proliferación capilar prominente y congestión; Según los informes, los ganglios linfáticos eran "levemente anormales". La evaluación microbiológica de las muestras de biopsia reveló leucocitos ocasionales, pero no bacilos acidorresistentes ni elementos fúngicos. En la citometría de flujo de las muestras de biopsia, el tejido blando mediastínico no mostró ninguna población celular anormal; los ganglios linfáticos contenían células B policlonales y poblaciones heterogéneas de células T, sin evidencia inmunofenotípica de linfoma. Los cultivos de bacterias, hongos y micobacterias de las muestras de biopsia fueron negativos. El examen citológico del líquido pleural reveló células mesoteliales, linfocitos e histiocitos reactivos, pero no células malignas.

 

Después del procedimiento, el nivel de creatinina aumentó a 2,93 mg por decilitro (rango de referencia, 0,50 a 1,30). El examen del sedimento urinario reveló cilindros hialinos y granulares. Se administró furosemida intravenosa. El día 15 en el segundo hospital, el paciente fue trasladado a este hospital.

 

A su llegada, el paciente refirió fatiga persistente, disnea leve, distensión abdominal, edema y anorexia. Las náuseas, los vómitos, la diarrea y el sarpullido en el pecho se habían resuelto. Las fiebres y los sudores nocturnos se habían producido en un patrón creciente y menguante durante las semanas anteriores. Refería fotofobia intermitente y cefalea, sin rigidez de nuca ni fonofobia, y no presenta otros síntomas neurológicos.

 

El paciente no tenía antecedentes de enfermedad y no había recibido atención médica de rutina como adulto. Tomaba ibuprofeno y paracetamol según lo necesitaba y no tenía alergias conocidas a medicamentos. Había estado expuesto al polvo a través de su trabajo en la construcción. Vivía con su esposa, su hijo y su perro y gato en una comunidad boscosa costera en Nueva Inglaterra. Con frecuencia pasaba tiempo al aire libre, ya sea trabajando o jugando al golf, y había recibido múltiples picaduras de garrapatas. Había viajado a las regiones del Mediterráneo y Oceanía en años anteriores y, más recientemente, al suroeste de los Estados Unidos. El paciente nunca había consumido tabaco ni drogas ilícitas y rara vez bebía cerveza. Su padre había tenido cáncer de próstata y cáncer de colon.

 

En el examen, la temperatura era de 36,8°C, la presión arterial de 148/82 mm Hg, la frecuencia cardíaca de 78 latidos por minuto, la frecuencia respiratoria de 18 por minuto y la saturación de oxígeno del 93% mientras el paciente respiraba aire ambiente. El peso era de 91,7 kg. El examen neurológico era normal y no había rigidez de nuca. Había crepitantes inspiratorios en el pulmón izquierdo. El abdomen estaba levemente distendido y difuso a la palpación. Se notó una leve fluctuación en el lado derecho del tórax, en el sitio de la incisión quirúrgica. No había adenopatías cervicales, supraclaviculares, submandibulares, submentonianas, axilares o inguinales palpables. Había 2+ edema con fóvea en las piernas.

 

Los niveles sanguíneos de alanina aminotransferasa, aspartato aminotransferasa, bilirrubina, ceruloplasmina, fibrinógeno, folato, globulina, haptoglobina y vitamina B 12 fueron normales; en la Tabla 1 se muestran otros resultados de pruebas de laboratorio . El análisis de orina mostró orina amarilla turbia con 2+ de proteína y de 3 a 5 glóbulos rojos por campo de alta potencia (rango de referencia, 0 a 2). Un electrocardiograma fue normal.

 

La TC de tórax, abdomen y pelvis ( Figura 1E ), realizada después de la administración de material de contraste intravenoso, reveló una masa en el mediastino anterior, que medía 6,1 cm por 1,9 cm, que era ligeramente más pequeña de lo que había sido en el TAC de tórax previo. Había agrandamiento de los ganglios linfáticos mediastínicos perivasculares, paratraqueales, subcarinales y aortopulmonares (que medían hasta 12 mm en el eje corto del diámetro) con realce heterogéneo. Se detectó aumento de edema pulmonar, derrames pleurales bilaterales moderados, ascitis de volumen moderado, esplenomegalia leve y múltiples ganglios mesentéricos subcentimétricos.

 

En el tercer día de hospitalización, la resonancia magnética nuclear (RMN) de la cabeza no reveló anomalías. Al cuarto día, un ecocardiograma transtorácico fue normal. Se administró furosemida intravenosa y paracetamol oral. Se realizó punción lumbar y se extrajeron 26 ml de líquido incoloro; no se midió la presión de apertura. Los resultados del análisis del líquido cefalorraquídeo se muestran en la Tabla 3. Al quinto día, la ecografía renal reveló riñones de tamaño normal con parénquima normal y sin hidronefrosis. Se realizó paracentesis diagnóstica; los resultados del análisis del líquido ascítico se muestran en la Tabla 3.

Tabla 3. Resultados del estudio del líquido ascítico y del LCR. 

 

El día 13, se inició la resonancia magnética del tórax, pero no se pudo completar porque el paciente tenía dificultad respiratoria cuando se colocó en posición prona. Las secuencias que se obtuvieron antes de la finalización del estudio ( Figura 1F ) mostraron una masa de tejido blando en el mediastino anterior con hipointensidad en las imágenes de eco de gradiente en estado estacionario; la masa era más pequeña de lo que había sido en la TC de tórax realizada antes del traslado a este hospital. Además, había ganglios linfáticos mediastínicos agrandados, grandes derrames pleurales bilaterales, ascitis y un hematoma en el sitio de la incisión quirúrgica.

 

Se realizaron pruebas de laboratorio adicionales ( Tabla 2 ). Se hizo un diagnóstico.

 

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL

Este hombre de 55 años previamente sano se presentó con una masa mediastínica anterior, linfadenopatía mediastínica con baja captación de FDG, ganglios linfáticos mesentéricos prominentes y esplenomegalia en presencia de síntomas constitucionales, anasarca, niveles elevados de inflamación marcadores, disfunción renal, hipoalbuminemia, anemia y trombocitopenia. Su síndrome inflamatorio podría ser compatible con una tormenta de citoquinas, que se caracteriza por niveles elevados de citoquinas circulantes, síntomas inflamatorios sistémicos agudos y disfunción orgánica debido a una respuesta inmune excesiva. 1Con una tormenta de citoquinas, la identificación rápida de la causa subyacente y el inicio del tratamiento apropiado son críticos. Los niveles elevados de marcadores inflamatorios, incluida la tasa de sedimentación de eritrocitos y los niveles de proteína C reactiva, ferritina e interleucina-6, son hallazgos inespecíficos. Sin embargo, el desarrollo de este síndrome inflamatorio, junto con una masa mediastínica y linfadenopatía, en un paciente inmunocompetente ayuda a reducir el diagnóstico diferencial de cáncer, enfermedades infecciosas, enfermedades autoinmunes y otras causas relacionadas con el sistema inmunitario.

 

CÁNCER

La constelación de una masa mediastínica, linfadenopatía, esplenomegalia y síntomas constitucionales es más preocupante para el linfoma, en particular el linfoma de Hodgkin, así como para el timoma y otros tumores sólidos con predilección por el mediastino. Nos dijeron que los ganglios linfáticos extirpados se habían caracterizado como "levemente anormales" en el examen patológico, pero no recibimos una descripción detallada de los hallazgos. Sin embargo, no se mencionó evidencia morfológica o inmunofenotípica de células de Reed-Sternberg u otras poblaciones clonales. Además, el examen patológico de la masa mediastínica no reveló evidencia morfológica de timoma u otros tumores sólidos. La baja captación de FDG también sugiere que el cáncer es poco probable en este caso. Sin embargo, los errores de muestreo de biopsia pueden causar resultados falsos negativos,2 Dado que el examen histológico de una muestra de tejido adecuada es la piedra angular del diagnóstico de cáncer, necesitaríamos volver a examinar las muestras de biopsia de este paciente para determinar si son suficientes o si es necesario repetir la biopsia por escisión.

 

ENFERMEDADES INFECCIOSAS

Varias enfermedades infecciosas pueden causar un síndrome inflamatorio sistémico, pero la presencia de linfadenopatía y una masa mediastínica reduce la lista de posibilidades. Muchas enfermedades infecciosas, incluidas infecciones bacterianas (p. ej., infección por Mycobacterium tuberculosis u otras micobacterias, Borrelia burgdorferi u otros patógenos transmitidos por garrapatas, Bartonella henselae , Treponema pallidum , Coxiella burnetiio leptospira), infecciones virales (p. ej., infección por el virus de Epstein-Barr, citomegalovirus, virus de la inmunodeficiencia humana [VIH] o virus de la hepatitis B) y otras infecciones (p. ej., toxoplasmosis, histoplasmosis, criptococosis, coccidioidomicosis o paludismo) — son poco probables, dadas las pruebas microbiológicas negativas, la presentación clínica y la falta de respuesta al tratamiento antibiótico empírico. Aunque las pruebas para la enfermedad de Lyme IgM e IgG fueron positivas, es muy poco probable que la enfermedad de Lyme sea la causa subyacente del síndrome de este paciente, dado que no tenía los rasgos característicos de la enfermedad, así como la falta de respuesta a las semanas. de tratamiento antibiótico. Es importante tener en cuenta que las pruebas para la enfermedad de Lyme IgM pueden permanecer positivas durante años después de la infección. 3,4

 

ENFERMEDADES AUTOINMUNES

Las enfermedades autoinmunes, como el lupus eritematoso sistémico, la artritis reumatoide, el síndrome de Sjögren, la vasculitis, la miastenia grave, la enfermedad de Goodpasture y la fiebre reumática, se pueden descartar por los síntomas de presentación y las pruebas negativas de anticuerpos antinucleares y otros marcadores. Las mialgias y artralgias del paciente probablemente reflejan una inflamación inespecífica. Aunque el lupus se asocia con una variedad de síntomas y signos que se superponen con las características de este caso, la prueba negativa de anticuerpos antinucleares y la ausencia de hipocomplementemia proporcionan un alto valor predictivo negativo, lo que nos permite descartar lupus en este caso. 5,6

 

OTRAS CAUSAS RELACIONADAS CON LA INMUNIDAD

Otras enfermedades relacionadas con el sistema inmunitario, como la sarcoidosis, la enfermedad relacionada con IgG4, la amiloidosis y la deficiencia de la subclase de IgG2, son diagnósticos poco probables en este caso, dados los hallazgos de imágenes, biopsia y laboratorio. Las inmunodeficiencias hereditarias y las condiciones autoinflamatorias normalmente no se manifestarían a los 55 años de edad. La sarcoidosis es una consideración seria en este paciente, pero la ausencia de granulomas en el tejido extirpado hace que este diagnóstico sea poco probable. Sin embargo, es importante asegurarse de que las muestras de la biopsia sean suficientes para descartar este diagnóstico, así como el cáncer. Aunque los niveles bajos de IgG y la subclase IgG2 de este paciente podrían indicar una deficiencia de la subclase IgG2, no tenía antecedentes de infección, y la ausencia de tales antecedentes sugiere que estos hallazgos de laboratorio no son clínicamente significativos. 7 Otras dos enfermedades relacionadas con el sistema inmunitario permanecen en el diagnóstico diferencial.

 

LINFOHISTIOCITOSIS HEMOFAGOCÍTICA

La constelación de fiebres, esplenomegalia, citopenias y niveles elevados de marcadores inflamatorios es característica de la linfohistiocitosis hemofagocítica (HLH), que comprende un grupo de trastornos raros de hiperactivación inmunitaria desencadenada por infección, cáncer o enfermedades autoinmunes. Sin embargo, este paciente tenía un nivel de fibrinógeno normal y un nivel de ferritina de menos de 1000 μg por litro, lo que sería poco común en un paciente con HLH. 8 La linfadenopatía y una masa mediastínica también serían inusuales en un paciente con HLH, a menos que la HLH esté desencadenada por un linfoma o una infección, lo cual es poco probable en este caso. No obstante, sería útil evaluar las características morfológicas de la médula ósea, la actividad de las células asesinas naturales y los niveles del receptor de interleucina-2 soluble. 9La evidencia de hemofagocitosis en la médula ósea y la disminución de la actividad de las células asesinas naturales respaldarían el diagnóstico de HLH; un nivel levemente elevado de receptor de interleucina-2 soluble, que refleja la activación de células T, es muy sensible pero menos específico para HLH. 10

 

ENFERMEDAD DE CASTLEMAN

La enfermedad de Castleman describe un grupo de trastornos linfoproliferativos policlonales raros y heterogéneos que se asocian con un espectro de rasgos histopatológicos característicos. Estas características a menudo se clasifican como hipervasculares o vasculares hialinas, plasmocíticas o mixtas. El síndrome de este paciente es muy compatible con la enfermedad de Castleman multicéntrica (MCD), que implica linfadenopatía multicéntrica, síntomas constitucionales, citopenias, anasarca y disfunción orgánica debido a una tormenta de citocinas, a menudo impulsada por la interleucina-6. La MCD puede resultar de una infección no controlada por el herpesvirus humano 8 (HHV-8) en personas con infección por VIH o un estado inmunocomprometido (MCD asociada a HHV-8), puede deberse a la producción de citoquinas por células plasmáticas monoclonales (POEMS [polineuropatía, organomegalia, endocrinopatía , proteína M y cambios en la piel], MCD asociada), o puede tener una causa desconocida o incierta (MCD idiopática [iMCD]). 11 Dado que se presume que este paciente es inmunocompetente y no hay evidencia de células plasmáticas monoclonales, la MCD asociada a HHV-8 y la MCD asociada a POEMS son poco probables; sin embargo, el tejido del ganglio linfático extirpado debe analizarse para detectar HHV-8.

 

Este paciente cumple con todos los criterios de diagnóstico de consenso para iMCD excepto por las características histológicas en el tejido de los ganglios linfáticos, por lo que se justifica una segunda revisión de la muestra. 12 Tiene linfadenopatía multicéntrica, así como los siguientes 8 de 11 criterios menores (con diagnóstico que requiere ≥2): un nivel elevado de proteína C reactiva, anemia, trombocitopenia, hipoalbuminemia, disfunción renal, síntomas constitucionales, esplenomegalia y acumulación de líquido. Además, se han descartado enfermedades que simulan iMCD. Aunque no son diagnósticos, el nivel elevado de interleucina-6 y la linfadenopatía de volumen pequeño con captación baja de FDG también son compatibles con iMCD.

 

Además, este paciente tiene características de un subtipo clínico grave de iMCD llamado TAFRO, que se caracteriza por trombocitopenia (T), anasarca (A), fiebre o un nivel elevado de proteína C reactiva o ambos (F), insuficiencia renal o fibrosis de reticulina. o ambos (R), y organomegalia (O). 13Aunque no se requiere para el diagnóstico, hiperplasia megacariocítica en la médula ósea, mielofibrosis, características hialinovasculares o hipervasculares en el tejido de los ganglios linfáticos, un nivel elevado de fosfatasa alcalina, niveles bajos o normales de gammaglobulinas y una masa mediastínica a menudo están presentes en pacientes con iMCD –TAFRO. Los pacientes con iMCD que no cumplen con los criterios para el subtipo TAFRO, que a menudo se describen con iMCD, no especificado de otra manera (iMCD-NOS), tienden a tener trombocitosis, hipergammaglobulinemia y características plasmocíticas en el tejido de los ganglios linfáticos. Aunque la presentación clínica de este paciente es muy consistente con iMCD-TAFRO, se requiere una revisión completa del tejido de los ganglios linfáticos para determinar si los hallazgos histopatológicos respaldan un diagnóstico de iMCD y, de ser así, para determinar qué variante histopatológica está presente.

 

Con respecto al diagnóstico de tumores mediastínicos, un Case Record publicado en el Journal en 1964 señaló que "'cualquier diagnóstico que no sea histológico en esta área es, en el mejor de los casos, una conjetura fundamentada'; no estoy seguro de qué es en el fondo". el peor." 14 Cuando también están presentes linfadenopatía y síntomas sistémicos progresivos, es esencial una revisión histopatológica crítica de tejido representativo adecuado.

 

DIAGNÓSTICO CLÍNICO PRESUNTIVO:

ENFERMEDAD DE CASTLEMAN MULTICÉNTRICA IDIOPÁTICA (SUBTIPO TAFRO).

 

DISCUSIÓN PATOLÓGICA

Se obtuvieron muestras del segundo hospital para su revisión. En la tinción con hematoxilina y eosina, la masa mediastínica anterior mostró tejido fibroadiposo con fibrosis, necrosis grasa y proliferación vascular benigna, todos ellos hallazgos inespecíficos. El tejido del ganglio linfático de nivel VII ( Figura 2A y 2B) mostró distorsión arquitectónica por una proliferación de folículos que tenían centros germinales involucionados con focos ocasionales de hialinización. Varios centros germinales fueron penetrados por vasos, lo que creó una apariencia de " lollipop". Alrededor de los centros germinales involucionados había zonas de manto prominentemente expandidas, que se caracterizaban por anillos concéntricos de linfocitos con apariencia de “piel de cebolla”. El espacio interfolicular tenía una vascularización aumentada, resaltada por una inmunotinción ERG, y también tenía focos de células plasmáticas aumentadas, eosinófilos dispersos e histiocitos antracóticos. La hibridación in situ para cadenas ligeras de inmunoglobulina kappa y lambda mostró expresión politípica en las células plasmáticas. Una tinción inmunohistoquímica para CD21 ( Figura 2C) mostró mallas de células dendríticas foliculares asociadas con los folículos, con "gemelos" ocasionales (dos centros germinales que comparten una sola malla de células dendríticas foliculares). Una tinción inmunohistoquímica para HHV-8 fue negativa. En el contexto de la presentación clínica de este paciente, estos hallazgos son consistentes con la variante histopatológica hialino-vascular de la enfermedad de Castleman.

 

Figura 2. Muestras de biopsia de tejido de ganglios linfáticos y médula ósea.

El tejido de los ganglios linfáticos se obtuvo en el segundo hospital en el momento de la cirugía torácica asistida por video. La tinción con hematoxilina eosina (Paneles A y B) muestra un folículo que tiene un centro germinal involucionado con un foco de hialinización y un vaso penetrante (Panel A, flecha). La zona del manto circundante se expande y tiene anillos concéntricos de linfocitos con aspecto de “piel de cebolla”. Hay un aumento de la vascularización en el espacio interfolicular (Panel B), resaltado por una inmunotinción ERG de los vasos (Panel B, recuadro). Una tinción inmunohistoquímica para CD21 (Panel C) muestra folículos "gemelos" ocasionales, con dos centros germinales (flechas) que comparten una sola malla de células dendríticas. En este hospital se obtuvo una muestra de biopsia de médula ósea. Tinción con hematoxilina y eosina (Panel D), muestra médula hipercelular con un marcado aumento en la relación mieloide:eritroide. Hay un mayor número de megacariocitos (flechas), que a menudo están presentes en pequeños grupos y tienen características morfológicas normales.

 

Examen de una muestra de biopsia de médula ósea obtenida en este hospital ( Figura 2D) reveló una médula hipercelular, con una celularidad de la médula del 70%. No hubo evidencia de fibrosis de reticulina patológicamente significativa. La relación mieloide:eritroide estaba notablemente aumentada, y tanto los elementos mieloides como los eritroides mostraron una maduración completa. Hubo un aumento en el número de megacariocitos, que a menudo estaban presentes en pequeños grupos y tenían características morfológicas normales. No hubo evidencia de agregados linfoides o aumento de células plasmáticas. La citometría de flujo realizada en la muestra de médula ósea no mostró evidencia de una población de células B monoclonales o una población de células T inusual. Estos cambios son consistentes con un proceso reactivo inespecífico, sin evidencia de una enfermedad primaria de la médula ósea. La relación de los hallazgos de la médula ósea con el diagnóstico de la enfermedad de Castleman es incierta,15 El cuadro clínico es compatible con iMCD-TAFRO y se observaron ciertas características histopatológicas, como las características hialino-vasculares en el tejido de los ganglios linfáticos y el aumento del número de megacariocitos en la médula ósea. Sin embargo, la fibrosis de reticulina en la médula ósea, que se puede ver con iMCD-TAFRO, no estaba presente en este caso. 11

 

DIAGNÓSTICO PATOLÓGICO

VARIANTE HISTOPATOLÓGICA HIALINO-VASCULAR DE LA ENFERMEDAD DE CASTLEMAN MULTICÉNTRICA IDIOPÁTICA.

 

DISCUSIÓN DEL MANEJO

Siltuximab, un anticuerpo monoclonal que se une a la interleucina-6, ha sido aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) para el tratamiento de pacientes con iMCD, y las pautas actuales recomiendan siltuximab como terapia inicial. 16,17 En un ensayo aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, de fase 2 que involucró a pacientes con iMCD, el punto final primario de una respuesta radiográfica y sintomática duradera a las 18 semanas ocurrió en 18 de 53 pacientes que recibieron siltuximab (34 %) , pero el punto final primario no ocurrió en ninguno de los 18 pacientes que tenían la variante histopatológica hialino-vascular, de acuerdo con criterios preespecificados evaluados en un laboratorio central de patología. 18Siltuximab se asoció con tasas bajas de respuesta completa (2 %) y respuesta sintomática completa (25 %) en el ensayo fundamental de fase 2, no se ha comparado con un control activo (hasta donde sabemos) y requiere terapia intravenosa continua cada 3 semanas hasta la progresión de la enfermedad o la interrupción del tratamiento debido a efectos adversos.

 

Alternativamente, la quimioterapia citotóxica combinada también es activa contra esta enfermedad y se ha asociado con respuestas objetivas frecuentes entre pacientes con iMCD en series retrospectivas. 19,20 Dado que este paciente con iMCD presentaba insuficiencia orgánica, pensé que se necesitaba una intervención confiablemente activa con un efecto terapéutico rápido. Se procedió a la administración de R-CVP (rituximab, ciclofosfamida, vincristina y prednisona) cada 3 semanas durante seis ciclos; este régimen quimioterapéutico tiene un perfil de efectos secundarios aceptable y está limitado en el tiempo. 21

 

Posteriormente, se demostró que siltuximab tiene un beneficio en una pequeña serie de casos retrospectiva que involucró a pacientes con la variante histopatológica hialina-vascular de iMCD y hallazgos inflamatorios sistémicos, lo que llevó a algunos expertos a recomendar su uso como terapia de primera línea en pacientes como este. . 22 Interpretaría estos datos con cautela, dadas las limitaciones inherentes asociadas con un pequeño estudio retrospectivo y dado que no se observaron respuestas objetivas entre los pacientes con enfermedad vascular hialina en el ensayo pivotal de fase 2. 18 Siltuximab no es mi terapia de primera línea preferida para este paciente con la variante histopatológica hialino-vascular de iMCD, pero es una opción si este paciente tiene una recaída.

 

Se recomendó una evaluación de la respuesta radiográfica y sintomática después de los primeros dos ciclos de tratamiento y nuevamente al final del tratamiento. La evaluación incluyó anamnesis y examen físico; evaluación de laboratorio para obtener el hemograma completo, perfil químico sanguíneo y niveles de albúmina, citocinas y marcadores inflamatorios; y seguimiento de imágenes PET-CT.

 

Este paciente completó seis ciclos de R-CVP sin efectos adversos. Tuvo una respuesta rápida y sus síntomas relacionados con iMCD, anasarca, hipoalbuminemia, lesión renal y pancitopenia se resolvieron en días o semanas. Las exploraciones PET-CT obtenidas en el punto intermedio y al final del tratamiento confirmaron la remisión completa. La revisión de las imágenes en serie posteriores, así como las exploraciones de referencia, sugirió una presentación previa al tratamiento de la enfermedad oligocéntrica que afecta solo a los ganglios linfáticos mediastínicos, que está mal definida y puede compartir características con la enfermedad de Castleman unicéntrica (UCD) o iMCD. 23Se desconoce si la enfermedad de Castleman oligocéntrica se trata mejor como UCD o como iMCD. Si bien la radioterapia generalmente no se recomienda para pacientes con iMCD, es una opción de tratamiento con intención curativa para pacientes con UCD que no pueden someterse a una resección quirúrgica completa. 24-31 Por lo tanto, se pensó que este paciente con enfermedad localizada radiográficamente podría beneficiarse de la radioterapia. Un equipo multidisciplinario discutió las opciones de tratamiento y señaló que su enfermedad podría incluirse de manera segura en un campo de radiación. Al comprender el equilibrio de riesgos y beneficios potenciales, el paciente optó por la radioterapia de consolidación. 24 Completó la terapia hace 3 años y permanece sin evidencia de enfermedad.

 

PERSPECTIVA DEL COMENTARISTA

Aunque iMCD puede progresar rápidamente hasta convertirse en una tormenta mortal de citoquinas, diagnosticar iMCD es un desafío. Dada la urgencia diagnóstica, iMCD debe estar en el diagnóstico diferencial cada vez que un síndrome inflamatorio y linfadenopatía se hayan desarrollado simultáneamente o cada vez que se considere HLH ( Figura 3 ).

 

Figura 3. Condiciones caracterizadas por inflamación y diagnóstico diferencial para iMCD.

El panel A muestra varias enfermedades autoinmunes o relacionadas con el sistema inmunitario, condiciones iatrogénicas, malignas e infecciosas que pueden causar una inflamación clínicamente significativa. Algunas de estas condiciones puede progresar a una tormenta de citoquinas, que se caracteriza por disfunciones orgánicas impulsadas por citoquinas. El panel B muestra características y diagramas superpuestos para los dos subtipos de Enfermedad de Castleman multicéntrica idiopática (iMCD): NOS (no especificado de otra manera),  y TAFRO (caracterizado por trombocitopenia [T], anasarca [A], fiebre o nivel de proteína C reactiva elevada o ambos [F], insuficiencia renal o fibrosis reticulina o ambos [R] y organomegalia [O]). Pacientes con iMCD que no cumplen con los criterios para iMCD–TAFRO son descritos como iMCD-NOS o iMCD, idiopáticos linfadenopatía plasmocítica ic (iMCD-IPL). ALPES denota síndrome linfoproliferativo autoinmune, receptor de antígeno quimérico CAR, citomegalovirus CMV, Covid-19 enfermedad por coronavirus 2019, CRS cytokine reléase syndrome, virus EBV Epstein-Barr, FDCS folicular sarcoma de células dendríticas, virus de la hepatitis B HBV, HHV-8 herpesvirus humano 8, inmunodeficiencia humana VIH virus, linfohistiocitosis hemofagocítica HLH, AIJ artritis idiopática juvenil, activación de macrófagos MAS, enfermedad de Castleman multicéntrica MCD, Linfoma hemofagocítico asociado a malignidad M-HLH linfohistiocitosis, polineuropatía POEMS, organomegalia, endocrinopatía, proteína M y cambios en la piel, LES lupus eritematoso sistémico y TB tuberculosis

 

 

Me alegra saber lo bien que le está yendo a este paciente, gracias a sus astutos médicos y los avances en el diagnóstico y tratamiento de la enfermedad de Castleman desde la descripción original de Benjamin Castleman en un Case Record publicado en el Journal en 1954 32— particularmente durante los últimos 12 años, desde el momento en que me diagnosticaron iMCD, en 2010. Gracias a los esfuerzos internacionales durante la última década, ahora tenemos las primeras pautas diagnósticas de consenso basadas en evidencia 12 y pautas de tratamiento, 16 las primeras descripciones de iMCD–TAFRO, 33 el primer tratamiento aprobado por la FDA, 18 el primer registro de pacientes (Número de ClinicalTrials.gov, NCT02817997. se abre en una pestaña nueva), 34 y una mejora en la supervivencia general a 5 años del 65 % en 2012 al 75 % en 2021. 35,36

 

 

 

DIAGNOSTICO FINAL

ENFERMEDAD DE CASTLEMAN MULTICÉNTRICA IDIOPÁTICA.

 

 

Fuente:

 “A 55-Year-Old Man with Fevers, Night Sweats, and a Mediastinal Mass”

David C. Fajgenbaum, M.D., Reece J. Goiffon, M.D., Ph.D., Jacob D. Soumerai, M.D., and Cynthia K. Harris, M.D.

 

https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMcpc2115849

 

 

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