En este ejercicio clínico se presenta un caso que es
discutido por un médico internista al que se le van proporcionando datos de la
historia clínica en forma secuencial, y este analiza el cuadro a la luz de los
nuevos elementos, de una manera análoga al proceso diagnóstico en la práctica
real de la medicina
HISTORIA
Un hombre de 22 años se presentó con deterioro
neurológico progresivo. Un año antes de la presentación, se había producido una
pérdida de visión indolora en el ojo izquierdo, seguida del ojo derecho.
Durante los siguientes 4 a 6 meses, se había desarrollado entumecimiento
difuso, rigidez de las extremidades, debilidad de todo el cuerpo e
incontinencia urinaria. Los síntomas adicionales incluyeron una pérdida de peso
de 6,8 kg durante el año anterior, desorientación e incapacidad progresiva para
cuidarse a sí mismo.
El paciente era de Pakistán y se había trasladado al
centro de California 3 meses antes de la aparición de los síntomas. Había
trabajado como repartidor. No fumaba tabaco, no bebía alcohol ni usaba drogas
recreativas. Su historia familiar no fue notable.
El paciente había recibido un diagnóstico clínico de
esclerosis múltiple de un neurólogo sobre la base de síntomas y hallazgos en
las imágenes que sugerían desmielinización. En ese momento, inició el
tratamiento con natalizumab pero no obtuvo respuesta. Posteriormente, el
tratamiento se cambió a interferón beta-1a. Sus síntomas continuaron
progresando y su familia lo llevó al departamento de emergencias de un centro
médico académico por recomendación de su médico local.
PONENTE
EVOLUCIÓN
En el examen, la temperatura del paciente era de
36,9 ° C, la presión arterial de 102/55 mm Hg, el pulso de 75 latidos por
minuto y la saturación de oxígeno del 98% mientras respiraba aire ambiente. Impresionaba
crónicamente enfermo. Los resultados de
los exámenes cardiovasculares, pulmonares y abdominales fueron normales. En el
examen neurológico, estaba despierto y orientado a estar en un hospital, pero
no a la ciudad o la fecha. Seguía órdenes simples y tenía escasez de habla. Las
pupilas eran iguales pero no reaccionaban a la luz. En las pruebas de
confrontación, la agudeza visual se vio gravemente afectada bilateralmente, con
percepción de luz y movimientos de los dedos únicamente. Los brazos y las
piernas habían disminuido la masa muscular y habían tono aumentado y paratonía. Los reflejos eran 3+ en todo momento y el signo de Babinski
estuvo presente de forma bilateral. La sensibilidad superficial estaba intacta.
Los resultados de las pruebas cerebelosas fueron normales. El paciente no podía
deambular sin ayuda.
PONENTE
El paciente tiene una pérdida de visión profunda;
las pupilas no reactivas indican una localización anterior al quiasma óptico.
Los hallazgos más llamativos en el examen neurológico son los déficits
cognitivos, la cuadriparesia espástica y los déficits de visión, que en
conjunto sugieren un proceso de enfermedad multifocal. Debido a que la historia
inicial sugirió la posibilidad de una enfermedad de la médula espinal, es importante
verificar el nivel sensorial.
El curso de la enfermedad de este paciente sería
inusualmente prolongado para muchas infecciones del sistema nervioso central
(SNC). Además, los cánceres agresivos que pueden ocurrir en su grupo de edad
probablemente darán lugar a manifestaciones no neurológicas adicionales o
incluso a la muerte si no se tratan durante este período de tiempo.
EVOLUCIÓN
El hemograma completo y el perfil químico sanguíneo
fueron normales, con la excepción de un nivel de sodio de 148 mmol por litro.
Se realizó una punción lumbar y el análisis del tercer tubo de aspirado de
líquido cefalorraquídeo (LCR) reveló un líquido transparente con un recuento de
glóbulos blancos de 11 por milímetro cúbico (rango de referencia, menos de 6),
de los cuales el 94% eran linfocitos y el 6% eran monocitos, así como un
recuento de glóbulos rojos de 5 por milímetro cúbico, un nivel de glucosa de 44
mg por decilitro y un nivel de proteínas
de 110 mg por decilitro (rango de referencia, 15 a 50). Estaban presentes
bandas oligoclonales.
La resonancia magnética (RM) de la cabeza reveló
áreas de realce nodular ependimario y leptomeníngeo sobre un fondo de amplia
anomalía de la señal en la sustancia blanca periventricular ( Figura 1 ).
Además, había una anomalía de señal simétrica a lo largo de los tractos
ópticos. Los hallazgos en la resonancia magnética de la médula espinal,
realizada con y sin la administración de contraste, fueron normales.
Figura 1. RMN
de cerebro
Imágenes axiales y sagitales (Paneles A y B respectivamente),
muestran lesiones ependimarias nodulares (flechas), y realce leptomeníngeo.
Una imagen coronal (panel C), muestra cambios en la
sustancia blanca periventricular.
PONENTE
El análisis de LCR proporciona evidencia de
inflamación en el SNC, que esencialmente limita las consideraciones de
diagnóstico a tres categorías de enfermedad del SNC: procesos neoplásicos, y procesos inflamatorios infecciosos y no infecciosos. Aunque las
bandas oligoclonales se asocian más comúnmente con la esclerosis múltiple, son
un hallazgo inespecífico que se puede observar con otros procesos patológicos.
Asimismo, aunque la hipoglucorraquia a menudo ocurre con meningitis infecciosa
aguda o crónica, puede ser una característica de cualquiera de estas tres
categorías de enfermedad del SNC.
Los hallazgos de la neuroimagen indican afectación
intracraneal (es decir, afectación del tracto óptico, meninges y sustancia
blanca) sin enfermedad medular aparente, aunque esta posibilidad no puede
descartarse definitivamente. La hiperintensidad de la sustancia blanca
periventricular es un hallazgo anormal pero inespecífico. El realce
subependimario es un hallazgo raro y sorprendente que reduce sustancialmente la
gama de consideraciones diagnósticas. Cuando tal realce se describe como
nodular, una causa neoplásica como glioma, linfoma primario del SNC,
ependimoma, un tumor de células germinales o metástasis leptomeníngea son las explicaciones
más probables, aunque un proceso granulomatoso como sarcoidosis o angeítis
granulomatosa del SNC también es
posible. La mayoría de las causas infecciosas de realce subependimario crónico
y ventriculitis, incluidas tuberculosis, sífilis, y criptococosis, se asocian a
un patrón de realce más fino.
Dada la presencia de realce meníngeo intracraneal
contiguo y los hallazgos anormales del LCR, se debe considerar una forma
crónica de meningitis y ventriculitis, como coccidioidomicosis o tuberculosis
del SNC. Sin embargo, esta posibilidad es poco probable debido a los déficits
neurológicos sustanciales sin infarto cerebral evidente o hidrocefalia, el
curso prolongado de la enfermedad y la ausencia de cefalea.
EVOLUCIÓN
Los cultivos de sangre y LCR para bacterias y las
tinciones y cultivos para micobacterias y hongos fueron negativos, al igual que
un ensayo de reacción en cadena de la polimerasa (PCR) del LCR para
Mycobacterium tuberculosis , pruebas de LCR y suero para antígeno criptocócico
y pruebas para el virus del herpes simple , virus varicela-zóster, virus del
Nilo Occidental, dengue, chikungunya, virus JC y virus del herpes humano 6. La
endoscopia superior e inferior no reveló nada. El examen de las muestras de
biopsia endoscópica no reveló evidencia de Tropheryma whipplei .
Las pruebas de anticuerpos antinucleares, anti-ADN
bicatenario, anti-Ro (SSA), anti-La (SSB), transglutaminasa tisular y
antineutrófilos citoplasmáticos fueron negativas, al igual que una prueba de
anticuerpos contra acuaporina-4. Los estudios citológicos y de citometría de
flujo del LCR no fueron reveladores.
Una muestra de biopsia de la dura, corteza y
sustancia blanca periventricular mostró celularidad aumentada, compuesta
principalmente por macrófagos y linfocitos dispersos.
PONENTE
Aunque la mayoría de las pruebas de PCR en LCR para
patógenos virales tienen una sensibilidad razonablemente alta para la detección
de infección del SNC, la prueba de PCR en LCR para M. tuberculosis tiene
sensibilidad variable. La reactivación de la tuberculosis latente se ha
asociado con el tratamiento con natalizumab, pero el curso clínico prolongado
hace que este diagnóstico sea poco probable. En casos raros, la enfermedad de
Whipple puede causar una infección crónica del SNC, pero los estudios
endoscópicos negativos hacen que este diagnóstico sea poco probable, ya que la mayoría
de los pacientes tienen compromiso gastrointestinal concomitante. La ausencia
de anticuerpos contra la acuaporina-4 argumenta en contra del diagnóstico de
neuromielitis óptica, pero esta prueba probablemente no fue necesaria a la luz
de los hallazgos normales en la resonancia magnética de la médula espinal.
Los hallazgos de la biopsia cerebral son
inespecíficos. La ausencia de hallazgos diagnósticos podría explicarse por un
error de muestreo. Si se obtuviera tejido representativo, los resultados de la
biopsia descartarían muchos tipos de cáncer y enfermedad granulomatosa, bajo el
supuesto de que no existe inmunodepresión subyacente que evite la formación de
granulomas.
EVOLUCIÓN
El día 10 de hospitalización, el nivel de sodio
aumentó abruptamente a 165 mmol por litro. La diuresis diaria fue de
aproximadamente 3 a 4 litros y la osmolalidad urinaria de 132 mmol por
kilogramo (rango de referencia, 300 a 900). El paciente recibió reposición de
agua a través de su sonda de
alimentación. El nivel de prolactina fue 48 μg por litro (rango de referencia,
3.6 a 18.0), el nivel de corticotropina 7 ng por litro (rango de referencia, 6
a 50), el nivel de hormona estimulante del folículo 0.2 UI por litro (rango de
referencia, 1 a 12 ) y el nivel de hormona luteinizante 0,1 UI por litro (rango
de referencia, 0,6 a 12,1). El nivel de cortisol fue de 3 μg por decilitro (rango de
referencia, 4 a 19) y aumentó a 12 μg
por decilitro después de la administración de corticotropina sintética. El
nivel de tirotropina fue de 0,24 mUI por litro (rango de referencia, 0,45 a 4.
12) y el nivel de tiroxina libre 8 pmol por litro (rango de referencia, 10 a
18). El paciente inició tratamiento con hidrocortisona, seguido de
levotiroxina.
PONENTE
La constelación de hiperosmolalidad, poliuria y
orina diluida inadecuadamente es característica de la diabetes insípida. Es
probable que esta afección sea de origen central, dada la proximidad de la
enfermedad del SNC a la glándula pituitaria y la evidencia adicional de
panhipopituitarismo. La hipernatremia leve que se produjo al principio del
curso de la enfermedad probablemente indicó una diabetes insípida temprana
parcialmente compensada.
Se deben realizar estudios de imagen específicos de
la glándula pituitaria, ya que las lesiones en la silla turca y sus alrededores
pueden pasar desapercibidas en la resonancia magnética de rutina de la cabeza.
El diagnóstico diferencial de panhipopituitarismo que no es causado por
hipofisectomía incluye cáncer (tumores hipofisarios primarios, linfoma extraganglionar
de células T killer naturales y metástasis), enfermedad autoinmune (hipofisitis
linfocítica), procesos granulomatosos (sarcoidosis y granulomatosis
linfomatoide), enfermedades infiltrativas ( histiocitosis y amiloidosis) y
casos raros de infección (tuberculosis, absceso hipofisario y sífilis).
EVOLUCIÓN
Una resonancia magnética de la glándula pituitaria
se realizó con y sin la administración de contraste. Una imagen potenciada en T2 mostró
una lesión quística sin realce con señal brillante, así como engrosamiento
infundibular difuso ( Figura 2 ). El paciente fue programado para ser sometido
a biopsia transesfenoidal de la lesión hipofisaria.
Figura 2. Resonancia magnética de la glándula
pituitaria.
Una imagen en T2 obtenida con protocol para
pituitaria y con contraste muestra una lesión quística que no realza (flecha),
con una señal brillante así como engrosamiento infundibular difuso.
PONENTE
El craneofaringioma es un tumor supraselar que se
presenta en personas jóvenes y puede tener componentes quísticos. Sin embargo,
este tumor no explicaría los hallazgos sistémicos progresivos en este caso. Los
hallazgos hipofisarios e infundibulares apuntan a un grupo limitado de
diagnósticos potenciales.
Tanto la neurosarcoidosis como varias histiocitosis
pueden causar una enfermedad progresiva e indolente del SNC, ya sea de forma
aislada o como parte de una enfermedad sistémica más amplia. Estas afecciones
comparten un perfil de LCR inflamatorio y pueden provocar lesiones de las
meninges, la silla turca y el sistema ventricular. En este joven, la ceguera
precoz con presunta afectación de los nervios ópticos y la enfermedad extensa
de la sustancia blanca apuntan a la sarcoidosis como el diagnóstico más probable.
La determinación de si se trata de una rara persona con sarcoidosis que tiene una
enfermedad limitada al SNC o si tiene neurosarcoidosis con enfermedad
subclínica en otros órganos espera la evaluación de otros sitios
extraneurológicos.
EVOLUCIÓN
Se realizó biopsia transesfenoidal de la lesión
hipofisaria y el examen de la muestra de biopsia reveló hallazgos histológicos
compatibles con un germinoma supraselar del SNC ( Figura 3). El nivel de
gonadotropina coriónica humana en el LCR se elevó a 4,5 UI por litro (rango de
referencia, menos de 1,1). Finalmente, el paciente recibió un diagnóstico de
germinoma hipofisario del SNC con presunta complicación por meningitis
neoplásica y enfermedad infiltrativa parenquimatosa que condujo a una
discapacidad neurológica profunda, aunque faltaba evidencia citológica o
tisular definitiva de enfermedad en estos compartimentos. El paciente inició
quimioterapia con etopósido y carboplatino, seguida de radioterapia. Diez meses
después del diagnóstico, tuvo una respuesta clínica y radiológica al
tratamiento, pero continuó con hipopituitarismo, por lo que recibió
hidrocortisona y levotiroxina, así como una discapacidad neurológica
sustancial, por lo que recibió asistencia en todas las actividades de la vida
diaria.
Figura 3. Muestra de biopsia de la lesión pituitaria.
Una tinción de rutina con hematoxilina eosina
muestra un fondo de inflamación densa y células tumorales epitelioides grandes
dispersas con núcleos centrales redondos a ovales,nucléolos prominentes y
moderada cantidad de citoplasma pálido a claro (Panel A). En latinción
inmunohistoquímica las células tumorales son positivas para el marcador SALL4 y OCT4 (Panels B and C, respectivamente).
Los hallazgos son diagnósticos de germinoma.
COMENTARIO
El curso de la enfermedad de este paciente de manifestaciones
oculares tempranas (consideradas como neuritis óptica), seguidas más tarde por
déficits neurológicos que afectaban a las neuronas motoras superiores, motivó
apropiadamente la consideración de la esclerosis múltiple. Aunque la esclerosis
múltiple es la enfermedad del SNC que con más frecuencia causa discapacidad
permanente en adultos jóvenes, establecer el diagnóstico puede ser un desafío.
Los criterios de diagnóstico requieren la identificación de un síndrome
desmielinizante compatible (p. Ej., Neuritis óptica, síndrome del tronco
encefálico o cerebeloso, o mielitis transversa) con hallazgos neurológicos
objetivos diseminados en el espacio y el tiempo (es decir, daño a diferentes
partes del SNC que ocurre en diferentes fechas) . 1El diagnóstico erróneo de
esclerosis múltiple es frecuente. Del 30
al 67% de los pacientes que son derivados a centros de esclerosis múltiple
finalmente reciben un diagnóstico diferente. 1 En una serie de casos, los
diagnósticos alternativos más comunes incluyeron migrañas, trastornos
funcionales y trastorno del espectro de neuromielitis óptica; otras afecciones
inflamatorias también pueden imitar la enfermedad. 2
La detección del realce nodular ependimario y
meníngeo y la pleocitosis del LCR expandieron el diagnóstico diferencial para
incluir una variedad de trastornos infecciosos, infiltrativos y
neuroinflamatorios. Muchas afecciones pueden involucrar las meninges, incluidos
procesos bacterianos, micobacterianos, fúngicos, virales, autoinmunes y
malignos. La meningitis crónica, que se define como meningitis con síntomas que
duran más de 4 semanas y con pleocitosis del LCR, es causada más comúnmente por
bacterias atípicas, hongos o un proceso no infeccioso. 3Los estudios por
imágenes pueden ayudar a delinear el patrón de realce meníngeo (p. Ej.,
Leptomeníngeo, paquimeníngeo o meníngeo basal) y, por lo tanto, enfocar el
diagnóstico diferencial. Por ejemplo, las meningitis bacterianas y virales
tienden a producir un patrón lineal delgado de realce leptomeníngeo, mientras
que las meningitis fúngicas y neoplásicas a menudo se asocian con un patrón de
realce nodular más grueso. 4
La meningitis neoplásica es una causa poco común de
pleocitosis del LCR que puede resultar de cánceres hematológicos, tumores
sólidos metastásicos o, en casos raros, cánceres cerebrales primarios. La
metástasis al LCR puede deberse a diseminación hematógena o extensión contigua
de tumores del parénquima cerebral o enfermedad ósea. 5 El método estándar para
diagnosticar la meningitis neoplásica es la detección de células anormales en
estudios citológicos del LCR o de una población monoclonal en estudios
citométricos de flujo. El examen citológico de una sola muestra de LCR tiene
baja sensibilidad (70% en una serie), pero la sensibilidad aumenta a aproximadamente
90% cuando se evalúan muestras de tres punciones lumbares seriadas. 5La
presencia de realce ependimario, leptomeníngeo o dural en la resonancia
magnética es compatible con meningitis neoplásica. 4
El desarrollo de diabetes insípida proporcionó un
importante avance diagnóstico en este difícil caso, lo que llevó al
comentarista a considerar enfermedades en la glándula pituitaria y el
hipotálamo. Las posibilidades incluyen tumores benignos (p. Ej., Adenomas
hipofisarios), cánceres (cánceres primarios del SNC y metástasis), trastornos
inflamatorios (p. Ej., Neurosarcoidosis, histiocitosis de células de Langerhans
y granulomatosis con poliangeítis), infecciones y anomalías congénitas. 6Los
síntomas asociados con las lesiones selares varían según el tamaño de la
lesión, si la lesión secreta hormonas y si el crecimiento de la lesión
interfiere con la función hipotalámica o hipofisaria. Entre los pacientes con
lesiones no secretoras, las presentaciones más comunes incluyen deterioro
visual, hipopituitarismo, hiperprolactinemia por compresión del tallo
hipofisario (infundíbulo) y cefalea. La diabetes insípida y las neuropatías
craneales son complicaciones poco frecuentes. 7
Los tumores de células germinales del SNC son
tumores cerebrales primarios poco frecuentes que se presentan con mayor
frecuencia en niños y hombres jóvenes. Estos tumores tienden a aparecer en las
estructuras de la línea media, incluidas la neurohipófisis y la glándula
pineal, donde pueden provocar dolor de cabeza, hidrocefalia, síntomas oculares
y disfunción hipofisaria. 8 Los tumores de células germinales del SNC también
pueden diseminarse por todo el SNC, incluido el parénquima cerebral (donde
pueden imitar enfermedades
desmielinizantes en las imágenes), las vías ópticas y el LCR, como se observó
en este caso. 9-11 Como tal, cuando se identifican estos tumores, se deben
realizar imágenes de todo el neuroeje y pruebas del LCR.
Dada la rareza y la presentación inespecífica de los
tumores de células germinales del SNC, el diagnóstico puede ser un desafío y, a
menudo, se retrasa. En muchos informes de casos, los pacientes con tumores de
células germinales del SNC recibieron inicialmente diagnósticos tan dispares
como esclerosis múltiple (en algunos casos se han observado bandas
oligoclonales), meningitis infecciosa crónica e hipofisitis linfocítica. 9-12
Aunque el diagnóstico definitivo requiere confirmación histológica, varios hallazgos
pueden sugerir la presencia de un tumor de células germinales del SNC
subyacente. Los hallazgos característicos en la resonancia magnética, que se
observaron en este caso, incluyen localización predominantemente a lo largo de
la línea media, engrosamiento infundibular, señal isointensa o hipointensa en
las imágenes ponderadas en T1, componentes quísticos ocasionales e intensidad
variable en las imágenes ponderadas en T2. 13La elevación del nivel de
gonadotropina coriónica humana beta y, con menos frecuencia, del nivel de
alfa-fetoproteína puede ocurrir en suero y LCR. En una serie de casos
retrospectiva de pacientes con tumores de células germinales del SNC
confirmados histológicamente, el 41% tenía niveles elevados de gonadotropina
coriónica humana beta en el LCR, mientras que el 31% tenía niveles elevados en
suero. 14
El tratamiento de los germinomas del SNC se basa en
quimioterapia y radioterapia convencionales y se guía principalmente por la
evidencia de series de casos retrospectivas y estudios observacionales
prospectivos. 15 Las tasas de respuesta son favorables; sin embargo, la
discapacidad neurológica permanente es común y estos tumores pueden reaparecer
más adelante en la vida. 15
Este caso presentó un desafío diagnóstico, debido en
gran parte a los hallazgos inespecíficos en la presentación inicial y la rareza
del diagnóstico final. Aunque ni el comentarista ni el equipo de tratamiento
sospecharon la presencia de un germinoma intracraneal, el desarrollo de
diabetes insípida los llevó al tallo hipofisario, donde finalmente pudieron
rastrear el diagnóstico.
Daniel J.
Minter, M.D., Megan Richie, M.D., Priya Kumthekar, M.D., and Harry Hollander,
M.D.
https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMcps2028560?query=featured_home
References
1. Solomon AJ,
Naismith RT, Cross AH.
Misdiagnosis of
multiple sclerosis: impact
of the 2017
McDonald criteria on
clinical
practice. Neurology 2019; 92: 26-
33.
2. Miller DH,
Weinshenker BG, Filippi M,
et al.
Differential diagnosis of suspected
multiple
sclerosis: a consensus approach.
Mult Scler 2008;
14: 1157-74.
3. Helbok R,
Broessner G, Pfausler B,
Schmutzhard E.
Chronic meningitis. J Neurol
2009; 256:
168-75.
4.
Smirniotopoulos JG, Murphy FM,
Rushing EJ, Rees
JH, Schroeder JW. Patterns
of contrast
enhancement in the brain
and meninges.
Radiographics 2007; 27: 525-
51.
5. Rigakos G,
Liakou CI, Felipe N,
Orkoulas-
Razis D, Razis
E. Clinical presentation,
diagnosis, and radiological
findings of
neoplastic meningitis. Cancer
Control 2017; 24: 9-21.
6. Turcu AF, Erickson BJ, Lin E, et al.
Pituitary stalk
lesions: the Mayo Clinic
experience. J
Clin Endocrinol Metab 2013;
98: 1812-8.
7. Freda PU,
Post KD. Differential diagnosis
of sellar
masses. Endocrinol Metab
Clin North Am
1999; 28: 81-117.
8. Gao Y, Jiang J, Liu Q. Extragonadal
malignant germ
cell tumors: a clinicopathological
and
immunohistochemical
analysis of 48
cases at a single Chinese
institution. Int
J Clin Exp Pathol 2015; 8:
5650-7.
9. Birnbaum T,
Pellkofer H, Buettner U.
Intracranial
germinoma clinically mimicking
chronic
progressive multiple sclerosis.
J Neurol 2008;
255: 775-6.
10.
Krolak-Salmon P, Androdias G, Honnorat
J, et al. Beware
of optic neuritis!
Lancet Neurol
2002; 1: 516-7.
11. Suresh TN,
Mahadevan A, Santosh V,
Shankar SK.
Subarachnoid spread of germinoma
mimicking
tuberculous meningitis.
Neurol India
2004; 52: 251-3.
12. Guzzo MF, Bueno CB, Amancio TT,
et al. An
intrasellar germinoma with normal
tumor marker
concentrations mimicking
primary
lymphocytic hypophysitis.
Arq Bras Endocrinol Metabol 2013; 57: 566-
70.
13. Liang L, Korogi Y, Sugahara T, et al.
MRI of
intracranial germ-cell tumours.
Neuroradiology
2002; 44: 382-8.
14. Takami H,
Fukuoka K, Fukushima S,
et al.
Integrated clinical, histopathological,
and molecular
data analysis of 190
central nervous
system germ cell tumors
from the iGCT
Consortium. Neuro Oncol
2019; 21:
1565-77.
15. Osorio DS,
Allen JC. Management
of CNS
germinoma. CNS Oncol 2015; 4:
273-9.
