EFECTOS A LARGO PLAZO DE LA COVID 19

 

NEUMOTÓRAX ESPONTÁNEO HIPERTENSIVO

 

 

Neumotórax derecho hipertensivo severo con desplazamiento de las estructuras mediastinales hacia la izquierda.

Se trata de una emergencia médica porque el paciente  puede presentar insuficiencia respiratoria aguda y colapso cardiovascular por compresión de los grandes vasos. 

En general los pacientes con esta imagen están inestables, disneicos,  con frecuencia respiratoria mayor de 24 por minuto, hipotensos, frecuencia cardíaca mayor de 120 por minuto, saturación menor de 90 por ciento. Deben ser sometidos en forma urgente a la colocación de un tubo de toracotomía. Si por cualquier motivo esta se retrasara, mientras se espera el procedimiento hay que aspirar con aguja el espacio pleural.

 

Cortesía

 Dr. Frank Zurita de Quevedo Ecuador

 

Cuando se engaña hasta el final...

En este ejercicio clínico se presenta un caso que es discutido por un médico internista al que se le van proporcionando datos de la historia clínica en forma secuencial, y este analiza el cuadro a la luz de los nuevos elementos, de una manera análoga al proceso diagnóstico en la práctica real de la medicina

 

HISTORIA

Un hombre de 34 años acudió a un hospital comunitario en Vancouver, Canadá, con una historia de 1 mes de dolor abdominal difuso constante, fatiga y anorexia asociada con una pérdida de peso de 2,7 kg pero sin fiebre ni sudores nocturnos. Reportó estreñimiento pero no diarrea, melena ni hematoquecia. Su historial médico e historial de viajes eran anodinos.

 

 

PONENTE

El diagnóstico diferencial del dolor abdominal difuso subagudo en un hombre joven es amplio e  incluye afecciones inflamatorias (por ejemplo, enfermedad de Crohn), cáncer,  obstrucción, afección patológica hepática o biliar, pancreatitis, enfermedad celíaca, insuficiencia suprarrenal, porfiria aguda intermitente, infección (p. ej., helmintos o relacionado con el virus de la inmunodeficiencia humana [VIH]), causas metabólicas (p. ej., hipercalcemia o ingestión de sustancias tóxicas), y como diagnóstico de exclusión, causas funcionales.

 

 

EVOLUCIÓN

El paciente era de India, pero había vivido en Canadá desde los 13 años. Él trabajaba en un negocio familiar y vivía con su esposa y sus padres. Sus medicamentos incluían gabapentina, ibuprofeno y acetaminofén con codeína, todos los cuales le habían recetado para su dolor reciente. Informó que no usaba productos con nicotina, no bebía alcohol ni usaba drogas ilícitas.

En el examen, la temperatura del paciente era de 36,7 ° C, la presión arterial 117/73 mm Hg, el pulso 99 latidos por minuto, la saturación de oxígeno 99% mientras respiraba aire ambiente y la frecuencia respiratoria era de 16 respiraciones por minuto. Impresionaba  delgado con palidez conjuntival. La presión venosa yugular estaba 1 cm por encima del ángulo esternal. Los exámenes cardíaco, respiratorio y neurológico fueron normales. No había adenopatías palpables. El examen abdominal reveló sensibilidad leve en el cuadrante inferior izquierdo, sin dolor de rebote, ascitis, masas u organomegalia. Los ruidos intestinales eran normales.

 

 

PONENTE

El paciente está afebril, sin foco evidente de infección. La presión venosa yugular sugiere disminución de volumen, que podría ser una manifestación de la afección que está causando su dolor abdominal (por ejemplo, insuficiencia suprarrenal) o una consecuencia del dolor (por ejemplo, disminución de la ingesta oral).

 

 

EVOLUCIÓN

El nivel de hemoglobina fue de 7,7 g por decilitro y el hematocrito del 25%, con un volumen corpuscular medio  de 73 fl. El recuento de plaquetas fue de 344.000 por milímetro cúbico, y el recuento de glóbulos blancos 11,300 por milímetro cúbico, con un 90% de leucocitos polimorfonucleares y un recuento normal de eosinófilos. El nivel de ferritina fue 316 ng por mililitro (rango normal, 15 a 300), el nivel de hierro 184 μg por decilitro (rango normal, 60 a 150 μg por decilitro), la capacidad total de fijación de hierro 290 μg por decilitro (normal rango, 250 a 425 μg por decilitro), y la saturación de transferrina 63% (rango normal, 20 a 55). Un frotis de sangre periférica mostró eritrocitos nucleados ocasionales, policromasia, punteado basófilo, cuerpos de   Pappenheimer, células en forma de lágrima y microcitosis (Figura 1). El nivel de aspartato aminotransferasa fue 100 U por litro (rango normal, 10 a 38), el nivel de alanina aminotransferasa 162 U por litro (rango normal, 10 a 80), la γ-glutamiltransferasa de 195 U por litro (rango normal, 15 a 80), y el nivel de fosfatasa alcalina 132 U por litro (rango normal, 30 a 135); la bilirrubina y el lactato los niveles de deshidrogenasa eran normales. No había disponibles análisis de sangre recientes para su comparación. Los resultados de las pruebas de función renal fueron normales, al igual que los niveles de electrolitos, tirotropina, vitamina B12 sérica y proteína C reactiva; el RIN y  el tiempo de tromboplastina  parcial activado. Una tomografía computarizada (TC) del abdomen reveló engrosamiento del recto y colon sigmoide cerca del ángulo hepático, con un íleon terminal de apariencia normal y sin linfadenopatía.

 

 

Figura 1. Frotis de sangre periférica

En este frotis de sangre periférica se observa microcitosis de la serie roja con punteado basófilo. (Tinción de Wright–Giemsa ).

 

 

PONENTE

Las anomalías observadas en la TC justifican la investigación endoscópica. La anemia  microcítica con células rojas nucleadas del paciente es interesante. Un nivel de ferritina superior a 200 ng por decilitro, junto con niveles elevados de hierro sérico y de saturación de transferrina, son incompatibles con deficiencias de hierro. El nivel normal de proteína C reactiva hace que una causa inflamatoria de anemia (es decir, anemia de enfermedad crónica) sea poco probable, aunque no lo descarta. En un paciente de ascendencia de Asia meridional, debe considerarse la talasemia; sin embargo, no explicaría su dolor abdominal. Una electroforesis de proteínas en suero y orina, un test  de antiglobulina directa, medición de la haptoglobina sérica y medición del nivel de la hemoglobina con el uso de cromatografía líquida de alto rendimiento deben realizarse. Pruebas  serológicas  para el VIH y los virus de la hepatitis A, B y C también debe realizarse, sobre todo teniendo en cuenta los  niveles elevados de enzimas hepáticas del paciente. También valdrá la pena medir el nivel de plomo en sangre, ya que el envenenamiento por plomo puede causar anemia microcítica con punteado basófilo y dolor abdominal.

 

 

EVOLUCIÓN

El paciente fue ingresado en el hospital para mayor investigación. La endoscopia superior e inferior reveló mucosa de apariencia normal, sin sangrado o inflamación; muestras de biopsia al azar del recto, íleon terminal,  estómago y duodeno fueron obtenidas. Una ultrasonografía del hígado reveló infiltración grasa difusa. El paciente recibió morfina, que redujo su dolor. Fue dado de alta a su domicilio con pantoprazol en una dosis de 40 mg por día; dada la presencia de anemia  microcítica, el diagnóstico presuntivo fue talasemia, aunque los resultados de la electroforesis de hemoglobina  estaba pendiente. Después del alta, se recibieron las muestras de biopsia gástrica que  mostraron evidencia de infección por Helicobacter pylori; a pesar del tratamiento con lansoprazol, amoxicilina y claritromicina, los síntomas no remitieron. Los exámenes de las otras muestras de biopsia fueron negativas, al igual que la prueba para hemoglobinopatía.

Durante las siguientes 6 semanas, el paciente tuvo tres visitas posteriores al servicio de urgencias por  dolor abdominal continuo. Fue referido un gastroenterólogo para un estudio con cápsula endoscópica; los resultados fueron normales. Luego fue readmitido en el hospital; había perdido 11 kg adicionales de peso y tenía un nuevo dolor de cabeza en el lado derecho que había durado de 2 a 3 horas, con náuseas asociadas pero sin fotofobia o rigidez en el cuello. Permaneció afebril. Las pruebas serológicas para los virus de la hepatitis A, B y C, pruebas de sífilis e infección por VIH, la electtroforesis de proteínas séricas, una punción lumbar, hemocultivos, urocultivos, radiografía de tórax e imágenes de resonancia magnética (IRM) de la cabeza y columna vertebral, fueron todos  normales.  El paciente fue visto por un neurólogo, un reumatólogo, y un especialista en enfermedades infecciosas. Y finalmente fue dado de alta a casa con un diagnóstico poco claro de enfermedad viral y seguimiento ambulatorio con un hematólogo. Recibió una prescripción de hidromorfona según fuese necesario  para el dolor abdominal continuo.

 

 

PONENTE

El paciente sigue teniendo dolor abdominal. y pérdida de peso progresiva, sin unificación diagnóstica. Terapia cuádruple para la infección por H. pylori en lugar de la triple terapia que recibió es preferible y debe confirmarse la erradicación, aunque la posible presencia de tal infección todavía no explica el cuadro clínico de anemia que no se debe a deficiencia de hierro. Aunque la α-talasemia aún no está descartada mediante la prueba, este trastorno no explicaría su dolor abdominal ni el dolor de cabeza. La esteatosis hepática observada en la ecografía puede explicar sus niveles elevados de enzimas hepáticas; su historia de consumo de alcohol debe reevaluarse y se deben considerar otros factores de riesgo metabólico. La ausencia de fiebre combinada con un nivel de proteína C reactiva normal, cultivos negativos y los hallazgos normales en el análisis del líquido cefalorraquídeo no apoyan causas infecciosas o inflamatorias. Cuando uno se enfrenta a una constelación de síntomas inexplicables, puede ser útil concentrarse en un hallazgo objetivo con un diagnóstico diferencial limitado. La anemia microcítica es uno de esos hallazgos. La deficiencia de hierro, la causa más común, ha sido descartada, al igual que la talasemia; las otras condiciones que pueden causar una anemia microcítica son la inflamación, las anemias sideroblásticas (congénitas o adquiridas) y el envenenamiento por plomo. Las anemias sideroblásticas  son trastornos raros de la médula ósea caracterizados por una acumulación anormal de hierro en las mitocondrias de los precursores eritroides, que pueden manifestarse como sideroblastos en anillo en el aspirado de médula ósea. Las formas congénitas de anemias ssideroblásticas como las ligadas al cromosoma X se manifiestan típicamente en la infancia. La anemia sideroblástica adquirida puede ser causada por el consumo de alcohol, medicamentos como isoniazida y linezolid (que el paciente no ha recibido), o deficiencia de cobre, que puede ser causado por una ingestión excesiva de zinc o por trastornos de malabsorción. Dado entonces  una anemia microcítica inexplicada con células rojas nucleadas, los niveles sanguíneos de plomo y cobre deben ser evaluado; si los niveles son normales, le recomendaría  una biopsia de médula ósea.

 

 

EVOLUCIÓN

Una semana después, el paciente regresó al hospital después de haber presenciado una convulsión generalizada. A pesar del tratamiento con diazepam y fenitoína, tuvo convulsiones recurrentes posteriores con somnolencia  interictal que resultó en intubación y traslado a la unidad de cuidados intensivos. Estaba afebril en la presentación. Un examen neurológico hno mostró ninguna lesión focal. La TC de la cabeza fue normal. El examen de detección de drogas en orina fue positivo solo para los opioides, un hallazgo que fue consistente con sus medicamentos recetados, y no fue detectado  etanol  en el suero. Sus análisis de sangre continuaronindicando anemia microcítica, y tenía un nivel normal de proteína C reactiva. Sus enzimas hepáticas ahora eran normales. La tráquea se extubó el segundo día de hospitalización. Examen de una muestra de biopsia de médula ósea y el aspirado de médula ósea mostró las tres líneas hematopoyéticas normales con sideroblastos en anillo ocasionales (Fig.2) y sin evidencia de mielodisplasia o de un trastorno linfoproliferativo. En el hospital el día 6, se informó un nivel sérico críticamente elevado de protoporfirina libre (612,4 μg por decilitro) (rango normal, 15 a 50 μg por decilitro); este análisis había sido solicitado en sangre para investigar porfiria.

 

 

Figura 2. Extendido de un aspirado de médula ósea.

Un aspirado de médula ósea muestra sideroblastos en anillo con gránulos de hierro alrededor de un núcleo de un precursor eritroide (tinción con Azul de Prusia)

 

 

PONENTE

Las porfirias hepáticas agudas,  la más común  de las cuales es la porfiria aguda intermitente, puede producir síntomas neuroviscerales, como dolor abdominal y convulsiones, pero no causaría anemia. La porfiria aguda intermitente tampoco causa niveles elevados de protoporfirina, que se asocian con la protoporfiria, una forma cutánea de porfiria que no es compatible con la presentación de este paciente. Más bien, un nivel elevado de protoporfirina libre puede ser causado por envenenamiento por plomo, y este ahora parece ser el probable diagnóstico. Los sideroblastos en anillo ocasionales pueden también puede verse en pacientes con efectos tóxicos por exposición al plomo. Un nivel de plomo en sangre debe ser medido, aunque el paciente haya tenido suficiente evidencia como para que el dosaje  se haya realizado mucho antes en el curso clínico de su enfermedad.

 

 

EVOLUCIÓN

El nivel sérico elevado de protoporfirina libre, combinado con el dolor abdominal del paciente, convulsiones, y evidencia de laboratorio de anemia microcítica, se consideró indicativo de envenenamiento por plomo. El nivel de plomo en sangre fue notablemente elevado, a 94,4 μg por decilitro (valor normal, menos de 5 μg por decilitro).

 

 

PONENTE

Ahora que el diagnóstico de intoxicación por plomo ha sido confirmado, es importante identificar la fuente para evitar una exposición continua. Se debe tomar una historia ocupacional completa, así como una evaluación de cualquier potencial exposición ambiental en el hogar. Fuentes especificas preguntar sobre terapias ayurvédicas, suplementos herbales, y utensilios de cocina de cerámica vidriada.

 

 

EVOLUCIÓN

No se pudieron identificar  exposiciones ocupacionales o ambientales, y el paciente informó que no usaba  suplementos herbales o medicamentos ayurvédicos y no usaba de utensilios de cocina de cerámica vidriada. Aunque el paciente había informado previamente que no usaba drogas ilícitas, su padre reveló que el paciente había estado usando opio. El paciente posteriormente divulgó los detalles de su uso de sustancias. Había comenzado a consumir opio, que que había obtenido de un cliente en su negocio, 2 años antes. Antes de que el paciente fuera hospitalizado, había estado usando opio a diario y había gastado aproximadamente $ 2,000 dólares  por mes de opio. Lo había ingerido por vía oral, sin uso intravenoso. Sus síntomas de abstinencia había incluido náuseas, sudoración y temblores. Él estaba motivado para dejar de consumir opio y empezar terapia con agonistas opioides con buprenorfina-naloxona.

La estigmatización a menudo impide que los pacientes sean comunicativos cuando se les pregunta sobre su consumo de sustancias en un entorno clínico. Como mínimo, este paciente cumple los criterios para un trastorno por consumo moderado de opioides; terapia con agonistas opioides con buprenorfina o metadona, junto con tratamiento psicosocial, si lo desea. Es notable que había recibido recetas de varios opioides, incluyendo codeína e hidromorfona, para tratar su dolor abdominal sin su personal médico tener conocimiento de su trastorno por consumo de opioides. Sin el conocimiento de sus médicos tratantes, estuvo en riesgo  de padecer efectos tóxicos así como un cuadro de abstinencia. El opio es la fuente probable de su envenenamiento con plomo, sobre la base de varios informes de casos de este fenomeno, particularmente del Medio Este. Se obtuvo una muestra del opio para su análisis; por inducción de plasma espectrometría de masas confirmó la presencia de plomo, a 23 ppm. En consulta con el centro local de control de intoxicaciones, y sin cambios residuales en el estado mental, el paciente recibió terapia de quelación con oral ácido meso 2,3-dimercaptosuccínico (succímero) por 18 días. Fue dado de alta a casa con instrucciones. tomar buprenorfina-naloxona (en una dosis de 4 mg y 1 mg, respectivamente) y fue referido a los servicios comunitarios de apoyo a las adicciones.

Los síntomas del paciente de abdomen y dolor musculoesquelético, letargo y anorexia disminuyeron rápidamente, y en una visita de seguimiento 6 meses más tarde, su nivel de plomo en sangre había bajado a 35,0 μg por decilitro. En seguimiento más de 1 año después, se mantuvo abstinente de opio con tratamiento continuo con buprenorfina-naloxona, e informó que no había tenido convulsiones recurrentes desde su hospitalización previa.

 

 

Comentario

El envenenamiento por plomo es un diagnóstico que a menudo se pasa por alto. Aunque las características clínicas típicas de el dolor abdominal y la pérdida de peso son inespecíficos, un enfoque en el número limitado de causas de anemia microcítica finalmente condujo al diagnóstico. En este caso, la anemia por deficiencia de hierro fue inicialmente considerada un diagnóstico probable, a pesar de  un nivel de ferritina sérica superior a 200 ng por mililitro, lo que hizo que la deficiencia de hierro fuera extremadamente improbable.1 Los errores de diagnóstico en este caso se debió principalmente a una defectuosa síntesis de conocimiento, 2 por lo que los médicos no lograron considerar el envenenamiento por plomo antes en el curso clínico de la enfermedad  a pesar de los signos y síntomas clínicos altamente sugestivos, que incluyen dolor abdominal, anemia microcítica y punteado basófilo. Como resultado,  el paciente se sometió a estudios endoscópicos  repetidos y tuvo complicaciones adicionales. Dado que disponibilidad, precisión y costo relativamente bajo de la prueba de plomo en suero, esta prueba debe realizarse con prontitud en pacientes cuya presentación es compatible con envenenamiento por plomo. Una vez documentado elnivel alto, se debe identificar la fuente para evitar una exposición continua. La contaminación con plomo del opio ha dado lugar a miles de casos del envenenamiento por plomo en el Medio Oriente3 y varios casos en Europa4,5 y Australia.6 Este caso destaca el efecto del comercio de las drogas ilícitas globalizadas, por el cual se produjo el envenenamiento por plomo por opioen Norte América.

El envenenamiento por plomo puede resultar de la exposición de corto o de largo plazo, siendo esta última más común entre los adultos. Los síntomas de este paciente son probablemente  resultado de una exposición constante durante un período prolongado de tiempo, aunque puede haber sido exacerbado por ingestiones más grandes y a corto plazo.

El plomo afecta a numerosos sistemas orgánicos; los síntomas  y signos comunes incluyen malestar gastrointestinal, estreñimiento y estado mental alterado, aunque la presentación es variable y depende sobre la duración de la exposición. Características comúnmente vistas en el examen físico que son consistentes con envenenamiento por plomo incluyen pigmentación azulada en la línea de las encías (denominadas "líneas de plomo" o “ribete de Burton”); hipertensión, que se observa en pacientes con exposición; y neuropatía periférica, observada en pacientes que han tenido exposición a corto o largo plazo, aunque ninguno de estos signos son particularmente sensibles al envenenamiento por plomo.5,7,8

La anemia generalmente se manifiesta con un nivel de plomo en sangre de más de 50 μg por decilitro.7 Encefalopatía grave, que puede incluir la aparición de convulsiones, característicamente ocurre a un nivel muy alto de plomo en sangre (más de 100 μg por decilitro en adultos); en este paciente, la convulsión se produjo en un nivel ligeramente inferior nivel de plomo en sangre (94,4 μg por decilitro), pero es presuntamente atribuible al plomo, en ausencia de una explicación alternativa.9 Con la exposición a largo plazo de bajo nivel, las manifestaciones neurológicas puede ser más insidiosas y puede incluir deterioro de la memoria e irritabilidad.7 Las elevaciones leves por  largos plazos del nivel de plomo en sangre (más de 10 μg por decilitro) están asociados con un mayor riesgo de enfermedad cardiovascular, disfunción renal y efectos neurocognitivos, destacando la necesidad de evitar incluso exposiciones  de bajo nivel 8-11 El punteado basófilo de los eritrocitos es un hallazgo característico en casos de intoxicación por plomo, pero también puede estar asociado con el envenenamiento por arsénico, anemia sideroblástica, síndrome mielodisplásico, talasemia y otras afecciones.12

La terapia de quelación con succímero o  EDTA disódico cálcico está indicado para pacientes con nivel de plomo en sangre superior a 80 μg por decilitro, como en este caso. Dependiendo de la duración de la exposición al plomo y los síntomas, tal terapia también puede estar indicada para pacientes con niveles más bajos de plomo en sangre; la participación de un toxicólogo o un médico ocupacional y ambiental son  útiles en la toma de decisiones.

Una vez que se inicia la terapia de quelación, los pacientes se controlan de cerca para detectar posibles efectos secundarios, incluyendo insuficiencia hepática y renal, así como síntomas que empeoran transitoriamente debido a la movilización de plomo desde el tejido y el hueso hacia la sangre. La magnitud de la reducción de los síntomas es variable; tales cambios pueden ocurrir durant el curso de varias semanas o sustancialmente más (más de un año). Dado que la eliminación del plomo del sistema nervioso central es un lento proceso, los efectos neurocognitivos pueden resolverse lentamente y de forma incompleta, y existe la preocupación de que la exposición acumulada al plomo puede acelerar el deterioro cognitivo.10

En Irán y otros países del Medio Oriente, numerosos casos de envenenamiento por plomo por opio contaminado se han reportado3. En un período de 18 meses de 2016 a 2017, más de 4000 personas en dos grandes hospitales en Teherán fueron tratados por envenenamiento por plomo resultante de la ingestión de opio.3 La concentración de plomo encontrado en la muestra de opio analizada en este caso, 23 ppm, está dentro del rango de concentraciones reportadas en otros casos de ingestión de opio, en el que las concentraciones variaron de 1.8 a 3200 ppm.13,14 El motivo de la contaminación por plomo en el opio no se conoce, pero dos hipótesis principales son:  que se agrega plomo para aumentar el peso, lo que aumenta las ganancias, o que resulta del proceso de fabricación.

La mayoría de las 10.500 toneladas de opio ilícito proviene de Afganistán15. El porcentaje de opio ilícito que está contaminado con plomo no está claro, pero el número de casos de envenenamiento por plomo por opio parece estar aumentando.

Se necesita más investigación para identificar la prevalencia del opio contaminado con plomo en suministro de drogas ilícitas en América del Norte.

Una vez que se establece el diagnóstico de intoxicación por plomo, la fuente del plomo a menudo surge de una historia ocupacional, revisión de medicación, o examen de utensilios vidriados de cocina.12 En el caso del opio que contiene plomo, los pacientes no pueden revelar su uso de sustancias o puede no ser consciente de la posibilidad de opio como una fuente potencial. Una mayor conciencia entre practicantes y médicos es necesario hacer el diagnóstico y conectar al paciente con servicios de adicción.

 

Traducción de:

Led Astray

Samantha Young, M.D., Luke Chen, M.D., Wesley Palatnick, M.D., Patrick Wong, M.D., and Justin Wong, M.D.

NEJM

 

https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMcps1900799?af=R&rss=currentIssue

 

 

 

References

1. Guyatt GH, Oxman AD, Ali M, Willan

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2. Graber ML, Franklin N, Gordon R.

Diagnostic error in internal medicine.

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3. Ghane T, Zamani N, Hassanian-

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4. Azizi A, Ferguson K, Dluzewski S,

Hussain T, Klein M. Chronic lead poisoning

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5. Helmich F, Lock G. Burton’s line from

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10. Kosnett MJ, Wedeen RP, Rothenberg

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11. Shih RA, Hu H, Weisskopf MG,

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and bone lead. Environ Health Perspect

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12. Fralick M, Thomspson A, Mourad O.

Lead toxicity from glazed ceramic cookware.

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13. Aghaee-Afshar M, Khazaeli P, Behnam

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14. Zamani N, Hassanian-Moghaddam H.

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15. United Nations Office on Drugs and

Crime. World drug report 2018. Vienna:

United Nations, June 2018.

 

Como aliadas las muletas...

En este ejercicio clínico se presenta un caso que es discutido por un médico internista al que se le van proporcionando datos de la historia clínica en forma secuencial, y este analiza el cuadro a la luz de los nuevos elementos, de una manera análoga al proceso diagnóstico en la práctica real de la medicina

 

HISTORIA

Una mujer de 63 años se presentó con varios meses de dolor en ambos tobillos. Dos años antes de esta presentación, se había caído y se había fracturado la meseta tibial izquierda. Una densitometría de absorciometría de rayos X de energía dual (DXA) obtenida en ese momento mostró puntajes T de -1,9 en el cuello femoral, 0,0 en la cadera total y 0,4 en la columna. El dolor relacionado con la fractura en la rodilla izquierda inicialmente disminuyó con fisioterapia, pero posteriormente volvió a empeorar en esa misma rodilla y se encontró que tenía una nueva fractura del cóndilo femoral interno izquierdo. El dolor volvió a disminuir con la terapia conservadora.

Luego se desarrolló un dolor progresivo en ambos tobillos, lo que resultó en el uso intermitente de muletas y un bastón. No refirió fiebre, pérdida de peso ni dolor en otros lugares.

 

 

PONENTE

La historia de fractura de cóndilo femoral interno sin traumatismo previo genera  preocupación por una insuficiencia esquelética o una fractura patológica, las cuales ocurren con tensiones normales en un hueso debilitado, con la primera ocurriendo en el contexto de enfermedad esquelética difusa y la última como resultado de una enfermedad ósea focal. El dolor del tobillo puede indicar otra fractura, nuevamente sin trauma aparente. El diagnóstico diferencial de fracturas patológicas y por insuficiencia esquelética  incluye causas neoplásicas, tales como mieloma múltiple y metástasis de tumores sólidos, así como causas metabólicas, que incluyen osteomalacia, osteoporosis, enfermedad ósea de Paget y osteítis fibrosa quística por hiperparatiroidismo. Las ubicaciones de las fracturas son atípicas para la osteoporosis. Aunque los resultados de la DXA en el momento de su primera fractura fueron coherentes con  osteopenia, su masa ósea no era lo suficientemente anormal para explicar su presentación clínica. Además del escaneo DXA, una evaluación de laboratorio para causas de fractura se habrían indicado después de la fractura femoral atraumática y ciertamente debe realizarse ahora. Una revisión de estudios de imágenes previos también podría ser informativo, ya que algunos diagnósticos están asociados con hallazgos sugestivos  en la radiografía, como hueso cortical engrosado y agrandado en la enfermedad de Paget.

 

 

EVOLUCIÓN

La paciente tenía antecedentes de carcinoma lobulillar in situ de mama, que había sido tratado con tumorectomía y un ciclo de tamoxifeno de 5 años que se había completado 10 años antes. Las mamografías anuales y los exámenes clínicos de las mamas no habían sido notables desde que se completó el tratamiento. También tenía antecedentes de fibromas uterinos (por los cuales había sido sometida a histerectomía abdominal total con salpingooforectomía bilateral 16 años antes) y apnea obstructiva del sueño. Ella no usaba tabaco, alcohol, u otras drogas. Sus medicamentos eran  suplemento de calcio y vitamina D (500 mg de calcio elemental y 400 UI de colecalciferol, tomados diariamente) y un multivitamínico. Su historia familiar se destacaba por cáncer de colon en su padre, cáncer de mama en su madre y fracturas de cadera en ambos padres cuando tenían 80 años. Ella estaba casada, había tenido dos hijos y trabajaba  en un servicio de atención de clientes, aunque ella no estaba trabajando en el momento de la presentación por dolor de tobillo.

La revisión de radiografías anteriores mostró densidades escleróticas lineales orientadas transversalmente en el cóndilo femoral interno y la metáfisis  tibial proximal izquierda, que eran consistentes con fracturas por insuficiencia.

 

 

PONENTE

El cáncer de mama metastásico está en el diagnóstico diferencial de sus fracturas, pero el uso de tamoxifeno para el carcinoma lobulillar in situ reduce sustancialmente su riesgo. La historia de la menopausia quirúrgica es un factor de riesgo de osteoporosis, aunque el uso posmenopáusico de tamoxifeno tiene un efecto protector. Hay una historia presunta de osteoporosis en ambos padres, lo que sugiere la posibilidad de una predisposición familiar a la fragilidad ósea. Las descripciones de las fracturas por insuficiencia son inespecíficas, pero la ubicación y la orientación de las fracturas pueden ser consistente con zonas de Looser (fracturas corticales por estrés perpendiculares al eje largo del hueso), que son hallazgos radiográficos clásicos de osteomalacia (aunque suelen tener una banda más ancha de radiolucidez con esclerosis marginal).

 

 

EVOLUCIÓN

En el examen físico, parecía estar en buen estado general  y tenía un andar antálgico. Ella tenía dolor y un rango reducido de movimiento  en ambos tobillos pero no hinchazón o eritema. El examen de las rodillas no mostró deformidad, eritema, calor, dolor, o rango reducido de movimiento. La fuerza muscular era de  5/5 en brazos y piernas.

 

 

PONENTE

El examen centrado también podría haber incluido la evaluación del signo de Chvostek (contracción de los músculos faciales ipsolaterales después de la percusión del nervio facial) y el signo de Trousseau (espasmo carpopedal después de inflar un esfigmomanómetro por encima de la presión arterial sistólica), que se puede ver en osteomalacia si está presente la hipocalcemia. La palpación de la columna, los brazos y las manos también pueden haber sido informativas para evaluar dolor que podría indicar sitios ocultos de fractura. Me preocupa la posibilidad de un proceso difuso y un escaneo óseo podría estar indicado pero comenzaría con una  radiografía simple de los tobillos. Anomalías de laboratorio para excluir son hipocalcemia, hipofosfatemia, deficiencia de vitamina D, y disfunción hepática y renal así como  anomalías hematológicas sugestivas  de enfermedad nutricional o cáncer.

 

 

EVOLUCIÓN

Las radiografías simples de tobillos no mostraron fracturas. El nivel de calcio sérico fue de 8,6 mg/dl  (8,8 a 10,7/dl) y el nivel de fosfatasa alcalina 185 U por litro (rango de referencia, 35 a 130). El recuento de glóbulos blancos fue de 10,210 por microlitro (no se informa el recuento diferencial). El nivel de hemoglobina fue de 14,9 g/dl, y el recuento de plaquetas 258.000 por microlitro. Los resultados de un panel metabólico básico y las pruebas de función hepática estaban dentro de los límites normales. El nivel de 25-hidroxivitamina D fue de 31 ng/ml (rango de referencia, 20 a 80 ng por mililitro).

 

 

PONENTE

Las radiografías de los tobillos son sorprendentemente normales, pero estos resultados no descartan nuevas fracturas que podrían detectarse con un método de imágenes más sensibles, como una gammagrafía ósea. Los resultados de los estudios de laboratorio, sin embargo, estrechan el diagnóstico diferencial. El elevado nivel de fosfatasa alcalina es presumiblemente una consecuencia de aumento del recambio óseo y no de origen hepático; la enfermedad de Paget, la osteomalacia, y el hiperparatiroidismo son causas potenciales. Las radiografías  no muestran las características típicas de la enfermedad de Paget. Un nivel de fosfato aparentemente no fue evaluado y es importante en la evaluación de un paciente con fracturas por insuficiencia.

 

 

EVOLUCIÓN

La gammagrafía ósea con radionúclidos mostró varias fracturas nuevas por insuficiencia en los tobillos, incluidas las las tibias distales izquierda y derecha, el peroné distal izquierdo, y el calcáneo derecho (Fig. 1). La gammagrafía ósea también mostró fracturas por insuficiencia de las costillas, vértebras, tibias proximales y fémures distales.

 

 

Figura 1. Gammagrafía ósea con radionúclidos.

Una exploración con radionúclidos, obtenida en vistas anterior (Panel A) y posterior (Panel B), muestra una mayor captación en múltiples costillas, vértebras y  la región proximal de ambas tibias (flechas), así como las regiones distales de ambas tibias y el peroné distal izquierdo, calcáneo derecho y fémures distales.

 

 

PONENTE

Las fracturas observadas en las tibias, peroné y calcáneo explican el dolor de tobillo de la paciente, pero los hallazgos radiográficos son mucho más difusos. El diagnóstico más probable en este paciente es osteomalacia: un trastorno de la mineralización ósea que conduce a fracturas y dolor de huesos. La mineralización ósea depende del calcio adecuado, fosfato, vitamina D y actividad enzimática intacta para formar cristales de hidroxiapatita. No hay causa nutricional clara para la presunta osteomalacia de la  paciente , dado el nivel  suficiente de 25-hidroxivitamina D; la hipocalcemia también es relativamente leve. Por lo tanto, sospecho particularmente una trastorno hipofosfatémico adquirido o hereditario como  causa de su osteomalacia.

 

 

EVOLUCIÓN

El nivel de fosfato sérico fue de 1,4 mg por decilitro ( rango de referencia, 2,4 a 4,3), el nivel de calcitriol 14 pg por mililitro (rango de referencia, 18 a 78), y el nivel de hormona paratiroidea 57 pg por mililitro (rango de referencia, 15 a 65).

 

 

PONENTE

El paciente tiene hipofosfatemia marcada. El fosfato sérico está regulado por tres hormonas: hormona paratiroidea, factor de crecimiento de fibroblastos 23 (FGF-23) y calcitriol. FGF-23 es una hormona peptídica  péptido producida por osteocitos y osteoblastos en respuesta a un nivel alto de fosfato sérico. FGF-23 reduce el nivel de fosfato sérico en dos formas: altera la reabsorción de fosfato en el túbulo proximal del riñón regulando a la baja cotransportadores de sodio-fosfato, y reduce el nivel de calcitriol sérico al disminuir su síntesis (a través de la inhibición de la enzima 1-alfahidroxilasa renal) y promoviendo su catabolismo (a través de la estimulación de la enzima 24-hidroxilasa). Las causas renales de hipofosfatemia son FGF-23 dependientes o  FGF-23 independientes. Los niveles bajos de calcitriol en este caso sugiere un proceso renal mediado por FGF-23, ya que debiera esperarse un elevado nivel de calcitriol en un proceso renal independiente de FGF-23 tales como una mutación inactivante en el cotransportador sodio fosfato renal (raquitismo hipofosfatémico hereditario con hipercalciuria). Causas no renales de hipofosfatemia incluyen el desplazamiento intracelular de fosfato desde el espacio extracelular y disminución de la ingesta o absorción de fosfato. A la  paciente debe preguntársele acerca de una historia de diarrea que podría indicar malabsorción y sobre el uso de quelantes de fosfato, ya que estos son potenciales causas  no renales de hipofosfatemia. Además, dado que  algunas causas de hipofosfatemia son genéticas, yo preguntaría sobre antecedentes familiares de esta condición. o de anomalías asociadas, como arqueamiento de las piernas y abscesos dentales. Datos sobre niveles previos de fosfato, deben revisarse si están disponibles.

 

 

EVOLUCIÓN

La  paciente no refirió diarrea ni uso de fosfato quelantes de fosfatos . No había antecedentes familiares de hipofosfatemia. Ella no tenía medidas previas de los niveles de fosfato sérico. El nivel de fosfato sérico fue de 1,4 mg por decilitro, el nivel de creatinina sérica de 0,55 mg por decilitro, un nivel aleatorio de fosfato en orina fue de 48,7 mg por decilitro y un nivel aleatorio de creatinina en orina 53,6 mg por decilitro.

 

 

PONENTE

Se puede usar una muestra de orina al azar para estimar excreción fraccionada, aunque se prefiere en una muestra en ayunas. La excreción fraccionada de fosfato se calcula con la siguiente ecuación: (nivel de fosfato en orina × nivel  de creatinina sérica × 100) ÷ (nivel de fosfato sérico × nivel de creatinina en orina). La excreción fraccionada de fosfato de la paciente fue del 35,7%, muy por encima del valor esperado valor con hipofosfatemia (menos de 5,0%), un hallazgo que confirma pérdidas renales. Aunque un proceso mediado por FGF-23 sigue siendo la causa más probable, es importante descartar una disfunción tubular proximal generalizada (síndrome de Fanconi).

 

 

EVOLUCIÓN

El análisis de orina fue negativo para proteínas y glucosa. El nivel de ácido úrico en suero estaba en el rango normal. El nivel de FGF-23 C-terminal fue de 235 RU por mililitro (valor de referencia menor de 180).

 

 

PONENTE

Causas de hipofosfatemia dependientes de FGF-23 incluyen la osteomalacia inducida por tumores (un raro síndrome  paraneoplásico  en el que un tumor secreta FGF-23) y ligado al cromosoma X, autosómico dominante y el raquitismo hipofosfatémico hereditario autosómico recesivo. Dado que el raquitismo hipofosfatémico hereditario casi siempre se manifiesta temprano en la vida, el caso actual es muy sugestivo de osteomalacia inducida por tumor. Tumores que causan este síndrome son típicamente de origen mesenquimatoso y de carácter benigno; la escisión proporciona la mejor posibilidad de curación. Un examen físico completo debería de ser realizado; estos tumores pueden localizarse  en cualquier parte del cuerpo pero tienen predilección por las piernas y la pelvis, seguido de la  región de la cabeza y el cuello. Si no se encuentran masas en el examen, imágenes funcionales de todo el cuerpo como un PET con 18F-fluorodesoxiglucosa [FDG] asociada a TC, una tomografía  de fotón único con octreotide [SPECT], o galio-68 [68Ga] –Dotatate PET-CT, con preferencia por el último cuando sea posible) ser realizado, seguido de imágenes enfocadas si se identifica un área de mayor absorción.

 

 

EVOLUCIÓN

Un cuidadoso reexamen no reveló ninguna sospecha de masas. El paciente se sometió a PET/TC con Dotatate-68Ga, que mostró un área focal de aumento captación en la región del primer metatarsiano derecho (Figura 2A). Imágenes de resonancia magnética posteriores del pie derecho mostraron una masa con mineralización de 2,2 cm en los tejidos blandos subcutáneos adyacentes a la cara plantar medial de la  primera articulación metatarsofalángica, correspondiente al área de aumento de captación de dotatate (Fig. 2B).

 

 

Figura 2. Estudios de imagen.

Una tomografía computarizada scan por emisión de positrones con el uso de galio-68-Dotatate muestra aumento de la captación focal en el primer metatarsiano derecho (Panel A, recuadro). Imágenes por resonancia magnética del pie derecho muestra una masa  subcutánea, mineralizada, de 2,2 cm,  adyacente a la cara medial plantar de la primera articulación metatarsofalángica (Panel B, flechas).

 

 

PONENTE

La  paciente debe ser derivada para extirpación quirúrgica con amplios márgenes para asegurar una resección completa. Ella debería recibir un tratamiento agresivo de calcio y suplementos de vitamina D para apoyar la remineralización ósea  y prevención del hiperparatiroidismo secundario después de la resección.

 

 

EVOLUCIÓN

La  paciente fue derivada a un cirujano ortopédico, quien extirpó el tumor. El análisis patológico mostró un tumor mesenquimal fosfatúrico (Fig. 3). Al tercer día posoperatorio, el nivel de FGF-23 se había normalizado a 59 RU por mililitro. El nivel de fosfato sérico suero se normalizó más lentamente, aumentando a 2,5 mg por decilitro en el tercer día posoperatorio y a 5,3 mg por decilitro en el día 45 del posoperatorio. Después de la cirugía, el paciente recibió 50.000 UI de ergocalciferol cada semana durante 8 semanas y 1000 mg de suplementación diaria de calcio elemental. Su marcha progresivamente mejoró y el dolor de huesos disminuyó gradualmente, aunque todavía caminaba con un bastón. A los 5 meses después de la resección, calificó su dolor de tobillo como 3 en una escala de 0 a 10.La repetición de las radiografías de los tobillos 3 meses después de la cirugía mostró fracturas de insuficiencia con  curación de la tibias distales y calcáneo derecho. A los 8 meses después de la resección, caminaba sin ayuda, con completa resolución del dolor de tobillo. Una densitometía  DXA fue planeada para 1 año después de la cirugía.

 

Figura 3. Hallazgos histopatológicos.

Una sección histológica muestra un tumor de tejido blando circunscrito que consiste en hueso tejido intercalado con focos  de células tumorales (Panel A, asteriscos). Un aumento mayor muestra que el tumor está compuesto de uniformes, cortos células fusiformes con cromatina fina y citoplasma eosinofílico, dispuestas en patrones de crecimiento fascicular y perivascular (Panel B). Un aumento mayor también muestra focos de calcificación "sucia" con una apariencia floculante y basófila (Panel C). El tumor muestra una extensa deposición de hueso tejido (panel D, asteriscos) con prominentes osteoclastos (Panel D, flechas). Estas características histológicas son características de los tumores mesenquimales fosfatúricos.

(Se utilizó tinción con hematoxilina y eosina en todos los paneles).

 

COMENTARIO

En este caso, una paciente con antecedentes de fracturas atraumáticas se  presenta con síntomas que despertaron preocupación por probables fracturas adicionales por insuficiencia. La presencia de tales fracturas fue confirmado en la imagen. El laboratorio y los estudios radiológicos revelaron un diagnóstico de osteomalacia tumor inducida por tumor, que se curó con la escisión del tumor.

El dolor de huesos, las fracturas y la dificultad para caminar con los que la paciente se presentó,  son manifestaciones comunes de la osteomalacia. A pesar de que la debilidad muscular proximal es otra característica prominente de la osteomalacia, no está presente en todos los pacientes. En este caso, el diagnóstico de la osteomalacia dependía del nivel de fosfato sérico, un electrolito que a menudo se pasa por alto. A pesar de que se puede estimar la excreción fraccionada de fosfato de una muestra de orina al azar, la mayoría de las evaluaciones más precisa es con una muestra de orina puntual en ayunas (la primera muestra obtenida después de la primera micción por la mañana) y simultánea evaluación de fosfato y creatinina séricos para permitir el cálculo de la reabsorción  tubular máxima de fosfato normalizada para el tasa de filtración glomerular (TmP / GFR)en 24 horas

La recolección de orina también se puede utilizar, pero los resultados son menos precisos porque reflejan niveles de fósforo dietético durante todo el día. Calculado con el uso de un nomograma, un TmP / GFR de menos de 0,80 mmol por litro es consistente con pérdida renal de fosfato a cualquier edad1.

El bajo nivel de calcitriol fue una pista importante en este caso en cuanto a la presencia de FGF-23, que puede ser medido con el uso de un ensayo dirigido al fragmento de péptido C-terminal o la hormona intacta; el fragmento C-terminal muestra menos variabilidad intraindividual, pero la hormona intacta es más biológicamente activa2. Una causa de hipofosfatemia dependiente de FGF-23 se supone que es osteomalacia inducida por tumores.

El tumor de la paciente se localizó con éxito con el uso de 68Ga-Dotatate PET-CT, nuevas  imágenes funcionales basadas en el método del receptor de somatostatina. Tumores mesenquimales, que componen la gran mayoría de los tumores causales en tumores induciendo osteomalacia, expresan receptores de somatostatina, particularmente subtipo de receptor de somatostatina 2 (SSTR2) .3 68Ga-Dotatate se une con alta afinidad con SSTR2, lo que probablemente explica su mayor sensibilidad (55 a 100%) y especificidad (86 a 100%) en la osteomalacia inducida por tumores que los de FDG-PET-CT o marcados con indio-111 octreotida SPECT.4-6 Donde esté disponible y asequible, 68Ga-Dotatate PET-CT debe ser la primera línea estudio de imágenes en la osteomalacia inducida por tumores.

Las imágenes funcionales siempre deben incluir todo el cuerpo. Debido a su pequeño tamaño, los tumores puede que nunca se localicen en algunos pacientes. Si el tumor está localizado y la cirugía es factible, se recomienda la escisión quirúrgica completa para lograr la curación. La escisión con márgenes amplios es vital, incluso en esta condición abrumadoramente benigna; en un estudio retrospectivo de 230 casos de tumores induciendo osteomalacia, persistió el 11% de los tumores después de la cirugía y un 7% adicional recurrió. Se identifican múltiples tumores, venosos aguas abajo en el muestreo para FGF-23 que puede identificar la causa del  tumor para extirpación.8 Radioterapia, radiofrecuencia ablación y crioablación también se ha utilizado con éxito en informes de casos y casos serie de pacientes que no eran candidatos a la cirugía 9-11 Si la cirugía o los métodos ablativos no pueden perseguirse, está indicada la terapia médica. Un régimen estandar incluye de 15 a 60 mg por kilogramo de peso corporal por día de suplementos de fosfato dividido en cuatro o cinco dosis diarias y 15 a 60 ng por kilogramo por día de calcitriol dividido en dos o tres dosis diarias para apuntar un nivel de fosfato sérico bajo a normal. Niveles de calcio sérico, fosfato, hormona paratiroidea, y el calcio en orina debe controlarse cada 3 meses para evitar el hiperparatiroidismo secundario, hipocalcemia o hipercalcemia e hipercalciuria.12 En un informe de caso reciente de tumores inductores de osteomalacia de meningiomas inoperables, tratamiento con burosumab, un anticuerpo monoclonal que bloquea la acción del FGF 23circulante, resultó en la normalización de los niveles de fosfato y disminución del dolor13; ensayos de su uso en tumores induciendo la osteomalacia están en curso (ClinicalTrials .gov, NCT02304367 y NCT03775187).

Hasta que se disponga de más datos, burosumab debe reservarse para pacientes en los que la cirugía o procedimientos ablativos están contraindicados y en quien se encuentra la terapia médica tradicional ineficaz o se asocia con inaceptable efectos secundarios como malestar gastrointestinal o diarrea.

Después de la cirugía, la curación se confirma mediante la normalización de FGF-23 y niveles de fosfato. FGF-23 intacta se puede normalizar en horas debido a su corta vida media, mientras que FGF-23 C-terminal puede tardar días o semanas en normalizarse, a pesar de una disminución inicial igualmente rápida. El nivel del fosfato sérico se normaliza en unos días y el calcitriol y niveles de hormona paratiroidea generalmente suben  a niveles suprafisiológicos antes de normalizar varios días después de la cirugía.14 Inmunohistoquímica en el análisis del tumor para FGF-23 a menudo no es necesario porque el aspecto patológico de tumores mesenquimales fosfatúricos es característico. Casi el 50% de estos tumores albergar fusiones de genes (por ejemplo, FN1-FGFR1 y FN1 – FGF1), que puede proporcionar más información en tumorigénesis y puede servir como tratamiento futuro.

Aunque el dolor de huesos y otros síntomas disminuyen poco después de la cirugía, pueden tardar un año o más para resolver completamente.12 La paciente en este caso también puede haber tenido pérdida ósea por otras razones, dado su historial familiar y menopausia precoz, y una DXA repetida sería apropiada a continuación arriba. Pautas específicas de seguimiento postoperatorio faltan, pero el control de rutina del calcio, fosfato, 25-hidroxivitamina D y niveles de hormona paratiroidea a medida que el hueso se remineraliza es importante, al igual que la suplementación con calcio y vitamina D según sea necesario.

Este caso subraya la importancia de evaluarel nivel de fosfato en un paciente con múltiples fracturas. El hallazgo de hipofosfatemia, y las pruebas adicionales dirigidas a esta anormalidad, condujo a la identificación del FGF- 23: secreción de tumor en el pie y permitió el tratamiento curativo.

 

Traducción de :

“The Game Is Afoot”

Nicholas Yozamp, M.D., Jason L. Hornick, M.D., Ph.D., Christopher P. Chiodo, M.D., Amy L. Miller, M.D., Ph.D., and Joseph Loscalzo, M.D., Ph.D.

NEJM

 

https://www.nejm.org/doi/10.1056/NEJMcps1913599

 

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