Paciente femenina con AR nodular de larga data a quien se comenzó tratamiento con metotrexate hace 6 meses. Desde hace pocos meses atrás notó elaumento en número y tamaño de sus nódulos especialmente en manos.
La biopsia de uno de ellos mostró necrosis central
rodeado de macrófagos e histiocitos en empalizada circundado a su vez por una
corona de linfocitos lo cual fue compatible con nódulo reumatoideo.
Se interpretó la respuesta nodular al metotrexato
como nodulosis acelerada en elcontexto de AR.
Gentileza
Dr. Gustavo Rabazzano
Médico Reumatólogo.
Azul. Buenos Aires.
Argentina
NÓDULOS REUMATOIDEOS.
INTRODUCCIÓN
El nódulo reumatoide es la manifestación cutánea más
común de la artritis reumatoide (AR) y se observa con mayor frecuencia en
pacientes con AR seropositiva y enfermedad más grave [ 1-4 ]. Aunque los
nódulos se encuentran más comúnmente en puntos de presión (como el olécranon),
pueden ocurrir en otros sitios, incluso dentro del pulmón y otros órganos
internos.
La formación acelerada de múltiples nódulos
reumatoides también puede ocurrir en asociación con ciertos medicamentos,
particularmente metotrexato ; la presencia de múltiples nódulos reumatoides
subcutáneos puede observarse con poca frecuencia con sólo manifestaciones
sistémicas leves o nulas de AR, una condición denominada nodulosis reumatoide.
EPIDEMIOLOGÍA
●Frecuencia de nódulos reumatoides subcutáneos: se
han informado nódulos palpables en los tejidos subcutáneos en la presentación
inicial en el 7 por ciento de los pacientes con artritis reumatoide (AR) [ 5 ]
y se encuentran en algún momento durante el curso de la enfermedad en 30 a 40
por ciento de los pacientes [ 6 ]. En Rochester, Minnesota, la incidencia
acumulada de nódulos reumatoides se mantuvo sin cambios entre 1985 y 1994 y
1995 y 2007 en 31 por ciento [ 7 ]. Se necesitan más investigaciones para
determinar el impacto de la evolución de las estrategias de tratamiento sobre
la incidencia de nódulos reumatoides en pacientes con AR temprana.
●Hallazgos asociados - En general, los pacientes con
nódulos reumatoides tienden a tener un fenotipo de AR grave, con una progresión
más rápida de la destrucción articular que otros pacientes con AR [ 8 ]. La
gran mayoría de los formadores de nódulos tienen pruebas positivas para el
factor reumatoide [ 1 ]; Los datos limitados sugieren que muchos pacientes con
nódulos reumatoides tienen pruebas positivas para anticuerpos anti-péptido
citrulinado (ACPA) [ 9 ].
La presencia de nódulos reumatoides subcutáneos
predice un mayor riesgo de enfermedad cardiovascular, así como de mortalidad
cardiovascular, respiratoria y por todas las causas [ 10,11 ]. Los pacientes
con nódulos reumatoides también tienen un mayor riesgo de hospitalización [ 12
] debido a complicaciones de su enfermedad o comorbilidades y de presentar
úlceras en las extremidades inferiores, que se asocian con una morbilidad
significativa relacionada con infecciones de tejidos blandos, huesos y
articulaciones [ 13 ]. Los pacientes con
AR con nódulos también tienen más probabilidades de desarrollar vasculitis [ 14
]. Los nódulos se encuentran en el 75 por ciento de los pacientes con síndrome
de Felty asociado a AR [ 15 ].
●Nódulos pulmonares: la prevalencia de nódulos
reumatoides pulmonares en pacientes con AR depende en parte de los métodos
utilizados para la detección. Como ejemplo, las radiografías simples de tórax
revelaron nódulos reumatoides en solo 2 de 516 pacientes con AR en una serie
clínica [ 16 ]. Sin embargo, un estudio de biopsias pulmonares abiertas de 40
pacientes con sospecha de enfermedad pulmonar encontró nódulos reumatoides en
13 sujetos (32 por ciento); en 8 de 13 pacientes, había múltiples nódulos [ 17
]. También se puede observar nodulosis pulmonar acelerada asociada con
metotrexato y otros medicamentos.
●Nódulos en otros órganos o tejidos: no se dispone
de estimaciones precisas de la prevalencia e incidencia de nódulos reumatoides
en otros órganos o tejidos. La incidencia acumulada de nódulos reumatoides
confirmados por biopsia en el corazón o en otros lugares es, según se informa,
menos de 1% [ 18 ]. Los sitios viscerales más frecuentes fuera de los pulmones
son las válvulas cardíacas. Una revisión sistemática reveló una probabilidad 12
veces mayor de nódulos valvulares en pacientes con AR en comparación con
sujetos control sin AR [ 19 ], y los pacientes con AR con nódulos subcutáneos
tienen una mayor frecuencia de compromiso valvular [ 20 ]. La aparición de
nódulos reumatoides en el sistema nervioso central (p. Ej., En las meninges) es
muy rara según informes de casos dispersos en la literatura [4 ].
●Presencia en trastornos distintos de la artritis
reumatoide: también se han observado nódulos reumatoides en pacientes
ocasionales con lupus eritematoso sistémico, espondilitis anquilosante,
granuloma anular (GA) y hepatitis crónica activa y se han encontrado con poca
frecuencia en niños y adultos sanos [ 15 ].
PATOLOGÍA Y PATOGÉNESIS
Histopatología:
el aspecto histológico de un nódulo reumatoide típico incluye un área
central de necrosis rodeada a su vez por macrófagos en empalizada y luego
linfocitos (Imagen 1) [ 21-24 ]. Las
características histológicas de vasculitis focal con inmunoglobulina (Ig)
asociada, depósito de fibrina y activación del complemento se pueden encontrar
en un tercio de todos los nódulos reumatoides [ 15 ].
Imagen 1. Nódulo reumatoide
Biopsia de un nódulo de un paciente con artritis
reumatoide que muestra un área de necrobiosis estrellada geográfica con
deposición extensa de fibrina rodeada por un borde histiocítico en empalizada.
En los nódulos pulmonares se han descrito agregados
linfoides que contienen linfocitos B y rasgos característicos de los folículos
linfoides [ 25 ]. Esto contrasta con la estructura esperada de los nódulos
subcutáneos, de los que normalmente están ausentes las células B y los folículos
linfoides. Estos agregados de células B también pueden ocurrir en la enfermedad
pulmonar intersticial asociada a la artritis reumatoide difusa (AR), como la
neumonitis intersticial inespecífica o la neumonitis intersticial usual [ 26 ].
Patogénesis
●Citocinas, proteinasas y otros factores inmunes.
Dentro de los nódulos reumatoides se producen diversos productos, en particular
citocinas y otros inmunorreactivos, y los fibroblastos de los nódulos producen
grandes cantidades de metaloproteasas [ 27 ]. La mayor parte del perfil de
citocinas, junto con la capacidad del tejido para producir metaloproteinasas,
establece el nódulo reumatoide como un granuloma T helper 1 (Th1) [ 28-30 ].
Los linfocitos pueden generar factor reumatoide IgG e IgM.
El examen de transcripciones de ARN mensajero (ARNm)
para citocinas ha revelado evidencia de factor de necrosis tumoral (TNF) alfa,
interferón gamma, interleucina (IL) 1 beta, antagonista del receptor de IL-1,
IL-10, IL-15, IL-18, e IL-12 (pero no IL-2 o IL-4), así como moléculas de
adhesión E-selectina, molécula de adhesión intracelular (ICAM) 1, molécula de
adhesión de células endoteliales plaquetarias (PECAM) y molécula de adhesión de
células vasculares (VCAM) . La IL-17A no se encuentra en los nódulos reumatoides,
a diferencia de su presencia en la membrana sinovial reumatoide [ 31 ]. Los
depósitos de factor reumatoide y los componentes terminales del complemento
también se encuentran en el endotelio de los vasos pequeños dentro de los
nódulos [ 32 ].
Se ha demostrado que las peptidil arginina
deiminasas 2, 3 y 4 y la mieloperoxidasa generan antígenos citrulinados y
homocitrulinados en el tejido necrótico de los nódulos reumatoides [ 33 ]. Los
neutrófilos expresan estas enzimas y, a través de la generación de trampas
extracelulares de neutrófilos (NET), pueden contribuir a la externalización de
autoantígenos que pueden ser dirigidos por anticuerpos anti-péptidos
citrulinados (ACPA), contribuyendo al proceso inflamatorio dentro de los
nódulos reumatoides [ 34 ].
●Factores genéticos: los alelos del antígeno
leucocitario humano (HLA) pueden ser menos importantes para el desarrollo de
nódulos que para otras características de enfermedades extraarticulares. Un
metaanálisis de datos de pacientes individuales de estudios publicados no
mostró una fuerte asociación entre la presencia de nódulos y el transporte de
alelos del complejo mayor de histocompatibilidad (MHC) (epítopo compartido) que
están asociados con la AR, per se [ 35 ]. Hubo una asociación muy débil sólo con
el alelo del epítopo compartido HLADRbeta1 * 0401, pero no con otros genotipos.
Esto contrasta con un análisis similar de estudios de vasculitis asociada a AR,
en los que se encontró una asociación entre vasculitis y una dosis doble del
epítopo compartido [ 36 ].
En contraste con la asociación muy débil con HLA,
los polimorfismos de nucleótido único del receptor de IL-4 ( IL4R ) se asocian
con nódulos reumatoides [ 37 ]. En una muestra de 749 pacientes en el Consorcio
para la evaluación longitudinal de los afroamericanos con Early artritis
reumatoide (CLEAR) del registro, la presencia de IL4R polimorfismos de un solo
nucleótido, ya sea rs1801275 (odds ratio 8,1, IC 95% 1,6 a 40,9) o rs1805010
(odds ratio 2,74; IC del 95%: 0,80 a 9,41), se asoció con la presencia de
nódulos reumatoides en pacientes con al menos un alelo HLA-DRB1 que codifica el
epítopo compartido [ 37]. Se desconoce el mecanismo, pero la disminución de la
capacidad de respuesta a la señalización de IL-4 podría contribuir a la
inflamación mediada por Th1. Esta asociación aún no se ha replicado entre
individuos afroamericanos ni en otras poblaciones.
●Factores de riesgo exógenos: los factores de riesgo
extrínsecos, como las drogas y el tabaquismo, parecen estar implicados en
algunos pacientes. Una complicación del tratamiento con metotrexato en algunos
pacientes con AR es el aumento de la formación de nódulos reumatoides, un
efecto proinflamatorio que se produce incluso cuando se suprime la inflamación
sinovial [ 38,39 ]. Entre los individuos susceptibles, esta complicación puede
deberse a la activación de los receptores de adenosina A1 por el metotrexato,
lo que conduce a una mayor fusión celular y la formación de células gigantes
multinucleadas [ 40 ]. Se desconoce si la activación de las vías de la
adenosina está involucrada en la nodulosis asociada con otros medicamentos.
Fumar cigarrillos puede aumentar el riesgo de
desarrollar nódulos reumatoides. Esto se ilustró en un estudio de 1589
pacientes con AR precoz en el que se comparó a los que tenían nódulos con
controles de AR de la misma edad y sexo [ 5 ]. Aquellos con nódulos tenían una
probabilidad significativamente mayor de haber fumado cigarrillos alguna vez
(razón de probabilidades 7,3; IC del 95%: 2,3-24,6). El tabaquismo también se
asocia con vasculitis [ 41,42 ] y otras manifestaciones extraarticulares graves
de la AR [ 18,43 ].
MANIFESTACIONES CLÍNICAS
Nódulos subcutáneos. Los nódulos subcutáneos son la
forma más común de nódulo reumatoide y se encuentran más comúnmente en los
puntos de presión o áreas de trauma repetido, tales como el proceso olécranon y
otras áreas del extensor (por ejemplo, en las manos y dedos), pero se producen
en otro sitios también. El tamaño de los nódulos varía de 2 mm a 5 cm; son
firmes, no dolorosos y pueden moverse en el tejido subcutáneo o unirse a la
fascia o periostio subyacente (imagen 2) [ 15 ]. Los nódulos son más frecuentes
en pacientes con artritis reumatoide (AR) grave; los pacientes postrados en
cama pueden desarrollar nódulos en las áreas occipital e isquiática, y
ocasionalmente se forman nódulos en tendones y tejidos ligamentosos, como el
tendón de Aquiles y las cuerdas vocales [ 44 ].
Imagen 2. Nódulos reumatoides
Los nódulos reumatoides son lesiones firmes e
indoloras que ocurren típicamente en áreas de traumatismo en personas con
artritis reumatoide. Los nódulos están presentes cerca de los codos en este
paciente.
En muchos casos, los nódulos no son sintomáticos ni
un problema cosmético. Sin embargo, los nódulos reumatoides pueden ser
dolorosos y / o desfigurantes, interferir con la función y causar neuropatías
compresivas. Algunos pacientes encuentran los nódulos más angustiantes que la
artritis. Los nódulos también pueden ulcerarse y, por lo tanto, servir como un
sitio para la infección local u otras complicaciones infecciosas distantes por
diseminación hematógena de bacterias.
NÓDULOS PULMONARES REUMATOIDES
Los nódulos reumatoides son la única manifestación
pulmonar específica de la artritis reumatoide (AR). La prevalencia de nódulos
pulmonares reumatoides no está clara. Entre 75 pacientes con AR y una duración media
de la enfermedad de ocho meses que se sometieron a tomografía computarizada de
alta resolución (TCAR), tres (4%) tenían pequeños nódulos pulmonares. Sin
embargo, un estudio de biopsias pulmonares abiertas de 40 pacientes con
sospecha de enfermedad pulmonar encontró que los nódulos reumatoides eran la
anomalía más común, presente en 13 sujetos (32 por ciento); en 8 de 13 pacientes,
había múltiples nódulos. En general, los nódulos pulmonares reumatoides ocurren
con más frecuencia en pacientes con una enfermedad de mayor duración y nódulos
reumatoides subcutáneos concomitantes.
Los nódulos reumatoides se localizan generalmente en
áreas subpleurales o en asociación con tabiques interlobulillares. Varían en
tamaño desde unos pocos milímetros hasta varios centímetros y pueden ser únicos
o múltiples, sólidos o cavitarios. Histológicamente, los nódulos pulmonares son
similares a los nódulos en otros sitios, con necrosis central, células
epitelioides en empalizada, un infiltrado de células mononucleares y vasculitis
asociada.
Los nódulos pulmonares reumatoides son generalmente
asintomáticos, pero la cavitación y la rotura de los nódulos pueden provocar
complicaciones que incluyen derrame pleural, neumotórax, pioneumotórax, fístula
broncopleural, hemoptisis e infección (imagen 3 e imagen 4).
Imagen 3. Imagen de TC de nódulos reumatoides en el
pulmón
Imágenes de tomografía computarizada de alta
resolución (TCAR) axial de nódulos reumatoides en una mujer de 49 años con
artritis reumatoide de larga evolución tratada con metotrexato y prednisolona
en dosis bajas. El diagnóstico se basó en la presentación clínica y el seguimiento
a largo plazo. Estas imágenes muestran nódulos sólidos y cavitarios
bilaterales. Las paredes internas de las cavidades son irregulares, como
tachonadas de nódulos. Los nódulos reumatoides pulmonares varían en tamaño
desde unos pocos milímetros hasta varios centímetros y pueden ser únicos o
múltiples, sólidos o cavitarios. Además, los nódulos suelen ser subpleurales o
adyacentes a los tabiques interlobulillares, como se ve en estas imágenes.
Imagen 4. Radiografía de tórax de nódulo reumatoide
Radiografía de tórax que muestra un nódulo
reumatoide cavitado. El paciente presentó dolor torácico pleurítico.
La diferenciación de los nódulos reumatoides de una
neoplasia pulmonar es fundamental, sobre todo en pacientes con antecedentes de tabaquismo.
Para los nódulos identificados en una radiografía de tórax, el siguiente paso
es una tomografía computarizada (TC) de tórax. Para los nódulos que están
aumentando de tamaño o tienen un diámetro mayor de 8 a 10 mm, se indica una
evaluación adicional. Es de destacar que las tomografías por emisión de
positrones con 18-fluorodesoxiglucosa (FDG-PET) de los nódulos reumatoides
suelen mostrar poca (1,4) o ninguna captación según los informes de casos [
61,62 ]. Sin embargo, en un informe, un nódulo reumatoide tenía una captación
temprana (máx. 3,4) y retrasada (máx. 4,4) en la FDG-PET; en la biopsia se
observó vasculitis en asociación con el nódulo reumatoide.
El pronóstico de los nódulos reumatoides es
generalmente bueno, con resolución espontánea y complicaciones poco frecuentes.
En una serie de casos, diez pacientes que fueron tratados con rituximab por su
enfermedad articular reumatoide experimentaron una regresión en el tamaño y
número de nódulos reumatoides pulmonares durante una duración media del
tratamiento de 12 meses [ 63 ].
Síndrome de Caplan. El síndrome de Caplan se produce
sólo en pacientes con tanto artritis reumatoide con neumoconiosis relacionada
con polvo ocupacional (carbón, asbestos, sílice) de exposición. El síndrome se
caracteriza por el rápido desarrollo de múltiples nódulos basales periféricos
en asociación con una obstrucción leve del flujo de aire [ 2,3 ]. El síndrome
de Caplan puede complicarse por el desarrollo de fibrosis masiva progresiva
(PMF); sin embargo, los pacientes con artritis reumatoide no tienen mayor
riesgo de desarrollar PMF que otros sujetos expuestos al polvo de la minería.
Histológicamente, los nódulos del síndrome de Caplan
son similares a los nódulos reumatoides simples, excepto que los nódulos de
Caplan suelen tener una capa de polvo negro que rodea un área necrótica
central. Las células inflamatorias, como los granulocitos polimorfonucleares,
los macrófagos y las células gigantes ocasionales, forman una capa fuera del
anillo de polvo [ 64 ]. Los macrófagos pueden contener partículas de polvo.
Esta anomalía se ha notificado con mayor frecuencia en Europa y es poco común
en los Estados Unidos [ 2,3 ].
Nódulos cardíacos:
pueden desarrollarse nódulos reumatoides en el pericardio, el miocardio
y las estructuras valvulares [ 47 ]. La presencia de nódulos subcutáneos se
asocia con engrosamiento valvular, nódulos e insuficiencia, principalmente de
los valores mitral y aórtico en la ecocardiografía [ 20 ]. Los síntomas
relacionados con la presencia de nódulos son raros, pero puede producirse un
síncope o la muerte por bloqueo cardíaco por una lesión situada en el sistema
de conducción [ 48 ]. El accidente cerebrovascular u otras manifestaciones de
embolización arterial pueden ser el resultado de nódulos en una válvula
cardíaca [ 49-51 ].
Otros sitios no cutáneos
●Sistema nervioso central: los nódulos reumatoides
rara vez pueden afectar el sistema nervioso central. Esto se discute en detalle
en otra parte.
●Otros órganos: también se han descrito nódulos
reumatoides en informes de casos que raramente ocurren en otros órganos y
tejidos, incluida la mucosa oral y el labio [ 52,53 ], glándula tiroides [ 54
], ganglios linfáticos [ 55 ], hígado [ 56- 58 ] y riñones [ 56,59 ].
Nódulosis acelerada:
un fenómeno poco conocido es que algunos pacientes tratados por AR con
metotrexato tienen un aumento notable en el tamaño y la cantidad de nódulos
reumatoides. Esto se conoce como nodulosis acelerada. Por lo general, los
pacientes con esta afección desarrollan rápidamente numerosos nódulos
subcutáneos pequeños principalmente sobre los dedos, las manos o las muñecas,
aunque se han descrito otros sitios, como codos, cuero cabelludo, tendón de
Aquiles, laringe y pulmones [ 60,61 ]. La nodulosis también se ha asociado
ocasionalmente en pacientes con AR con el tratamiento con azatioprina ,
etanercept , leflunomida [ 15 ] y tocilizumab [ 62].
El inicio de la nodulosis acelerada inducida por
metotrexato se ha descrito tan pronto como un mes y hasta ocho años después del
inicio del tratamiento con metotrexato [ 60,61 ]. Los nódulos asociados con el
tratamiento con metotrexato son similares en su morfología y manifestaciones
clínicas a los nódulos de AR habituales.
Los análisis exploratorios han sugerido que los
pacientes con polimorfismos en los genes de la metilentetrahidrofolato
reductasa ( MTHFR ) y del receptor de adenosina A2a ( ADORA2A ) pueden tener
una mayor frecuencia de nodulosis inducida por metotrexato, lo que respalda las
posibles funciones causales de las vías del folato y la adenosina en la patogénesis
de la nodulosis [ 63 ].
Se ha informado que la nodulosis pulmonar acelerada
sigue al tratamiento con metotrexato , factor de necrosis antitumoral (TNF) y
leflunomida [ 64-67 ]. Estos pueden simular una infección o una malignidad.
Nodulosis reumatoidea. La nodulosis reumatoide es el término utilizado para una variante de
poliartritis asociada con características de reumatismo palindrómico, quistes
óseos subcondrales radiológicos, y nódulos reumatoides subcutáneos [ 68,69 ].
Los pacientes suelen presentar múltiples nódulos subcutáneos, especialmente en
las manos, y múltiples quistes óseos subcondrales conocidos como
"geodas" [ 70 ]. Los nódulos tienden a aparecer en superficies
extensoras adyacentes a articulaciones, codos y dedos, y pueden afectar el antebrazo,
las articulaciones metacarpofalángicas e interfalángicas proximales, el
occipucio, la espalda, el talón y otras áreas [ 15]. Muchos de los pacientes
afectados tienen una mínima enfermedad articular clínica y radiográfica sin
sinovitis crónica, pero una minoría puede desarrollar AR crónica erosiva [ 69
].
DIAGNÓSTICO
Nódulos subcutáneos:
en un paciente con artritis reumatoide (AR), es casi seguro que un
nódulo subcutáneo firme, indoloro y de desarrollo lento ubicado en un punto de
presión sea un nódulo reumatoide. Estos pueden moverse o unirse a la fascia o
al periostio subyacente. Por lo tanto, en pacientes con nódulos subcutáneos
asintomáticos típicos, generalmente no se requiere una evaluación adicional
para establecer el diagnóstico. Sin embargo, la biopsia está indicada en
pacientes con presentaciones inusuales o complicadas. Por ejemplo, los
pacientes con nódulos que presentan un crecimiento rápido y progresivo, una
ubicación inusual, ulceración o un diagnóstico alternativo sospechoso, como una
infección o una neoplasia maligna, deben someterse a la escisión quirúrgica de
todo el nódulo.
El hallazgo de un nódulo con hallazgos histológicos
característicos en la biopsia es casi patognomónico de AR y nódulos reumatoides
(ver "Histopatología" más arriba). Sin embargo, los nódulos con un
aspecto histológico similar rara vez se presentan en algunos pacientes con
lupus eritematoso sistémico y en niños por lo demás sanos [ 71-75 ].
Nódulos pulmonares. Los nódulos reumatoides en el
parénquima pulmonar son más difíciles de diagnosticar con confianza de nódulos
subcutáneos, pero las características radiológicas son útiles para hacer el
diagnóstico. La tomografía computarizada (TC) suele ser necesaria para una
evaluación adicional de los infiltrados o nódulos pulmonares identificados en
una radiografía de tórax de detección. Los hallazgos típicos en la TC incluyen
la presencia de múltiples nódulos, bordes lisos, nódulos satélites, cavitación
y localización periférica o subpleural, en ocasiones con una corteza subpleural
asociada de tejido blando confluente [ 76 ]. A menudo se requiere una biopsia para
confirmar el diagnóstico y excluir malignidad, infección u otras anomalías.
A modo de ejemplo, es posible que un nódulo
reumatoide en el pulmón no se diagnostique definitivamente hasta que se haya
descartado el cáncer de pulmón mediante biopsia o escisión. La evaluación de
nódulos pulmonares solitarios y múltiples se analiza por separado.
DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL
●Nódulos subcutáneos: numerosas afecciones pueden
asociarse con nódulos o quistes que potencialmente pueden parecerse a nódulos
reumatoides, según su ubicación anatómica y consistencia. Sin embargo, la
presencia concurrente de artritis reumatoide activa (AR) con factor reumatoide
positivo o anticuerpos antipéptidos citrulinados (ACPA) junto con la
distribución sobre las superficies extensoras y otros puntos de presión sugiere
fuertemente la presencia de nódulos reumatoides, y la distinción generalmente
puede hacerse clínicamente sin más pruebas. Cuando se requiere una biopsia, la
distinción entre nódulos reumatoides y otros nódulos por lo general se puede
hacer con base en los hallazgos histológicos.
El diagnóstico diferencial de las causas más comunes
de nódulos subcutáneos incluye fibromas causados por traumatismo crónico por
zapatos o uso repetido de herramientas manuales, granuloma anular subcutáneo
(GA), tofos gotosos y calcinosis [ 1,15 ]:
•Granuloma anular subcutáneo: el GA subcutáneo,
también conocida como "nódulos pseudorreumatoides", se puede observar
en adultos, pero es más común en niños. Suelen tener menos de 4 cm de diámetro,
únicos o múltiples, y se localizan con mayor frecuencia en el cuero cabelludo,
las manos, la tibia anterior o los pies. Las características histopatológicas
pueden parecerse a nódulos reumatoides, incluido un infiltrado
linfohistiocítico, a menudo en un patrón intersticial o en empalizada, pero la
presencia de depósito de mucina sugiere GA [ 77 ].
•Tofos gotosos: se debe sospechar la presencia de
tofos gotosos en un paciente con antecedentes de artritis aguda monoarticular u
oligoarticular, que con mayor frecuencia afecta las articulaciones
metatarsofalángicas del dedo gordo del pie (MTP) u otras articulaciones de las
extremidades inferiores; hiperuricemia; y el aspecto físico de los tofos, que a
menudo es característico, con una coloración de blanco a amarillo de los
depósitos subcutáneos de urato monosódico. El diagnóstico puede confirmarse
cuando sea necesario mediante aspiración y microscopía polarizada que muestre
cristales en forma de aguja, birrefringentes negativamente.
•Calcinosis cutis: la calcinosis cutis se refiere a
la calcificación distrófica en los sitios de microtraumatismo o inflamación,
que suele ocurrir en pacientes con esclerosis sistémica, dermatomiositis o
enfermedades superpuestas del tejido conectivo. Estas lesiones están compuestas
de hidroxiapatita de calcio y típicamente se manifiestan como múltiples pápulas
o nódulos subcutáneos que son de color blanco amarillento en las manos, codos o
pies, pero también pueden ocurrir en tejidos blandos del tronco o piernas. Las
lesiones de calcinosis pueden ulcerarse y exudar un material blanco calcáreo.
Estos nódulos pueden ser evidentes en una radiografía simple.
En pacientes en los que el diagnóstico es incierto,
se puede justificar la derivación a un dermatólogo médico para una evaluación
adicional.
●Nódulo (s) pulmonar (s): el diagnóstico más
importante para excluir en un paciente con AR y un nódulo pulmonar es el cáncer
de pulmón de células no pequeñas en una etapa potencialmente curable. Las
características de la tomografía computarizada (TC) de tórax que sugieren
malignidad más que nódulos reumatoides incluyen nódulos solitarios, bordes
espiculados, localización central y presencia de broncogramas aéreos en la
región [ 76 ]. En la tomografía por emisión de positrones (PET), los nódulos
malignos se presentan con una avidez de fluorodesoxiglucosa (FDG)
sustancialmente mayor que los nódulos reumatoides, y los nódulos malignos se
asocian con ganglios linfáticos de drenaje ávido de FDG, mientras que los
nódulos reumatoides no [ 76 ].
La nodulosis pulmonar acelerada que sigue al
tratamiento con metotrexato , factor de necrosis antitumoral (TNF) y
leflunomida puede simular una infección o una neoplasia maligna [ 64-67 ].
Por lo general, se requieren investigaciones
adicionales para establecer el diagnóstico en pacientes en quienes la
estabilidad radiográfica de una lesión solitaria no se puede demostrar de manera
concluyente mediante la revisión de radiografías de tórax anteriores o si no se
dispone de estudios previos; la evaluación puede incluir observación continua
con estudios de imágenes en serie, biopsia de la lesión y escisión quirúrgica.
El abordaje de un paciente con AR y un nódulo pulmonar asintomático es similar
al de otros con nódulos solitarios y se describe en detalle por separado, al
igual que las causas de múltiples nódulos pulmonares y su evaluación.
MANEJO
Enfoque general
: las decisiones de tratamiento
dependen de varios factores, que incluyen:
●El papel potencial del metotrexato como causa de la
nodulosis acelerada
●La presencia o ausencia de síntomas, que incluyen
dolor, compresión nerviosa, infección, disfunción mecánica u otras
complicaciones.
●Respuesta a las intervenciones terapéuticas
iniciales
Nodulosis acelerada inducida por metotrexato: para los pacientes con nodulosis acelerada
sintomática asociada con el tratamiento con metotrexato , y para quienes
existen tratamientos alternativos razonables, sugerimos la interrupción del
metotrexato y un cambio a un fármaco antirreumático modificador de la enfermedad
(FAME) sintético o biológico alternativo. La decisión de cambiar de tratamiento
en pacientes cuya actividad de enfermedad articular está bien controlada y cuya
nodulosis es solo una preocupación cosmética se basa en las preferencias del
paciente con respecto a los riesgos y beneficios relativos de cambiar a uno de
los tratamientos alternativos de FAME disponibles, vía y frecuencia de
administración. y preocupaciones por los costos.
Los nódulos suelen requerir 6 meses (rango, 1 a 13
meses) para regresar después de suspender el metotrexato [ 61 ]. En una
revisión de varias series de casos y múltiples informes de casos,
aproximadamente el 70% de los casos de nodulosis acelerada se resolvieron al
suspender el metotrexato [ 60 ]. Los nódulos que son sintomáticos o que inciden
en estructuras locales y causan disfunción deben abordarse y tratarse como se
describe para los nódulos reumatoides típicos.
También se ha observado una regresión de los nódulos
en series de casos e informes de pacientes que recibieron varios DMARD no
biológicos o colchicina [ 60 ]. Los informes de casos posteriores sugirieron
que rituximab puede ser un tratamiento eficaz para algunos casos de nodulosis
subcutánea grave [ 78 ], y que rituximab, tocilizumab y baricitinib podrían
causar la regresión de los nódulos reumatoides pulmonares [ 79-81 ]. El autor
prefiere cambiar a antagonistas del receptor de interleucina (IL) 6 o rituximab
en casos de nódulos persistentes con actividad moderada o alta de la
enfermedad.
Nódulos subcutáneos sin nodulosis acelerada
Terapia inicial:
para pacientes con nódulos subcutáneos sintomáticos, incluidos aquellos
que son dolorosos, interfieren con la función o causan atrapamiento nervioso,
sugerimos la inyección local del nódulo con una mezcla de glucocorticoides y un
anestésico local como tratamiento inicial. Los nódulos asintomáticos no
requieren tratamiento específico. Un glucocorticoide de acción prolongada (p.
Ej., 0,1 a 0,3 ml de metilprednisolona o hexacetónido de triamcinolona 40 mg /
ml) y un anestésico local (p. Ej., Lidocaína al 1 por ciento ) en una mezcla 1:
1 por volumen se usan típicamente para inyección.
La inyección local está contraindicada para los
nódulos ulcerados o que presentan signos de infección localizada o celulitis.
Se debe tener precaución antes de inyectar un nódulo en pacientes con
antecedentes de infecciones graves de la piel o tejidos blandos o artritis séptica
o de nódulos que recubren las prótesis articulares.
La inyección local de glucocorticoides de los
nódulos reumatoides suele ser eficaz para reducir su tamaño. Esto se ilustró en
un estudio de 24 nódulos en 11 pacientes con artritis reumatoide (AR). Los
pacientes fueron asignados al azar para cada inyección para recibir
metilprednisolona o placebo, y la evaluación fue cegada [ 82 ]. Se produjo una
pérdida de más de 50 por ciento en el volumen del nódulo en una mayor
proporción de los que recibieron inyecciones de glucocorticoides (9 de 12
versus 1 de 12). Posteriormente se informaron beneficios similares en un ensayo
aleatorizado en el que participaron 20 pacientes con nódulos sintomáticos (un
nódulo cada uno), que empleó hexacetónido de triamcinolona y lidocaína para
inyección, en comparación con lidocaína sola [ 83]. El único efecto adverso en
cualquiera de los ensayos fue el dolor en el lugar de la inyección. Los nódulos
suelen tener una regresión de tamaño durante una a tres semanas.
Resistente a la terapia inicial o nódulos que causan
complicaciones graves: los nódulos que
causan complicaciones graves y en pacientes sintomáticos que no han respondido
después de cuatro a seis semanas a la inyección local generalmente deben
extirparse quirúrgicamente. Las indicaciones para el tratamiento quirúrgico
temprano de los nódulos reumatoides, en lugar de intentar una inyección local,
incluyen erosión e infección de la piel, dolor intenso o disfunción neurológica
que surge de la presión sobre un nervio periférico y limitación marcada del
movimiento debido a la ubicación de la lesión [ 75 ] . Con frecuencia se
observa recurrencia de nódulos en el mismo sitio.
Nódulos viscerales: la resección quirúrgica de los nódulos
pulmonares a veces está indicada con fines de diagnóstico y, a veces, también
se realiza debido a complicaciones relacionadas con el nódulo (s). Los
abordajes quirúrgicos o intravasculares de los nódulos cardíacos deben
realizarse solo cuando exista evidencia firme de que los nódulos están contribuyendo
a una función cardíaca anormal, alteraciones del ritmo o eventos embólicos.
PRONÓSTICO
Los pacientes con nódulos reumatoides pueden tener
un peor pronóstico de las manifestaciones articulares y extraarticulares de la
artritis reumatoide (AR) que los pacientes sin nódulos, dada la asociación con
una enfermedad más grave y seropositiva y otras complicaciones extraarticulares
(ver 'Epidemiología' más arriba). Sin embargo, los nódulos de AR pueden no
tener un valor predictivo independiente para la progresión radiográfica a los
cinco años después del diagnóstico, después de tener en cuenta los anticuerpos
anti-péptido citrulinado (ACPA) y el daño radiográfico en el momento del
diagnóstico [ 8 ].
Los síntomas y complicaciones asociados con los
nódulos subcutáneos generalmente se pueden abordar de manera efectiva mediante
intervenciones de tratamiento apropiadas, aunque la recurrencia es común a
pesar de la escisión quirúrgica (ver "Manejo" más arriba). En 11
pacientes, la extirpación quirúrgica de los nódulos reumatoides tuvo éxito en
un 100% y se notificaron mejoras significativas en el dolor, la rigidez y la
función física, junto con una alta satisfacción del paciente [ 84 ]. En raras
ocasiones, los nódulos viscerales, en particular los del pulmón y el corazón, e
incluso con menos frecuencia en el sistema nervioso central, pueden causar
directamente una morbilidad significativa.
FUENTE: UPTODATE
REFERENCIAS
Sayah A, English
JC 3rd. Rheumatoid arthritis: a review of the cutaneous manifestations. J Am
Acad Dermatol 2005; 53:191.
Highton J,
Hessian PA, Stamp L. The Rheumatoid nodule: peripheral or central to rheumatoid
arthritis? Rheumatology (Oxford) 2007; 46:1385.
Chua-Aguilera
CJ, Möller B, Yawalkar N. Skin Manifestations of Rheumatoid Arthritis, Juvenile
Idiopathic Arthritis, and Spondyloarthritides. Clin Rev Allergy Immunol 2017;
53:371.
Tilstra JS,
Lienesch DW. Rheumatoid Nodules. Dermatol Clin 2015; 33:361.
Nyhäll-Wåhlin
BM, Jacobsson LT, Petersson IF, et al. Smoking is a strong risk factor for
rheumatoid nodules in early rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2006; 65:601.
Turesson C,
Jacobsson LT. Epidemiology of extra-articular manifestations in rheumatoid
arthritis. Scand J Rheumatol 2004; 33:65.
Myasoedova E,
Crowson CS, Turesson C, et al. Incidence of extraarticular rheumatoid arthritis
in Olmsted County, Minnesota, in 1995-2007 versus 1985-1994: a population-based
study. J Rheumatol 2011; 38:983.
Nyhäll-Wåhlin
BM, Turesson C, Jacobsson LT, et al. The presence of rheumatoid nodules at
early rheumatoid arthritis diagnosis is a sign of extra-articular disease and
predicts radiographic progression of joint destruction over 5 years. Scand J
Rheumatol 2011; 40:81.
Kim SK, Park SH,
Shin IH, Choe JY. Anti-cyclic citrullinated peptide antibody, smoking, alcohol
consumption, and disease duration as risk factors for extraarticular manifestations
in Korean patients with rheumatoid arthritis. J Rheumatol 2008; 35:995.
Kaushik P,
Solomon DH, Greenberg JD, et al. Subcutaneous nodules are associated with
cardiovascular events in patients with rheumatoid arthritis: results from a
large US registry. Clin Rheumatol 2015; 34:1697.
England BR,
Sayles H, Michaud K, et al. Cause-Specific Mortality in Male US Veterans With
Rheumatoid Arthritis. Arthritis Care Res (Hoboken) 2016; 68:36.
Michet CJ 3rd,
Strobova K, Achenbach S, et al. Hospitalization rates and utilization among
patients with rheumatoid arthritis: a population-based study from 1987 to 2012
in Olmsted County, Minnesota. Mayo Clin Proc 2015; 90:176.
Jebakumar AJ,
Udayakumar PD, Crowson CS, et al. Occurrence and effect of lower extremity
ulcer in rheumatoid arthritis -- a population-based Study. J Rheumatol 2014;
41:437.
Turesson C,
McClelland RL, Christianson T, Matteson E. Clustering of extraarticular
manifestations in patients with rheumatoid arthritis. J Rheumatol 2008; 35:179.
García-Patos V.
Rheumatoid nodule. Semin Cutan Med Surg 2007; 26:100.
Walker WC,
Wright V. Pulmonary lesions and rheumatoid arthritis. Medicine (Baltimore)
1968; 47:501.
Yousem SA, Colby
TV, Carrington CB. Lung biopsy in rheumatoid arthritis. Am Rev Respir Dis 1985;
131:770.
Turesson C,
O'Fallon WM, Crowson CS, et al. Extra-articular disease manifestations in
rheumatoid arthritis: incidence trends and risk factors over 46 years. Ann
Rheum Dis 2003; 62:722.
Corrao S,
Messina S, Pistone G, et al. Heart involvement in rheumatoid arthritis:
systematic review and meta-analysis. Int J Cardiol 2013; 167:2031.
Wisłowska M,
Sypuła S, Kowalik I. Echocardiographic findings and 24-h electrocardiographic
Holter monitoring in patients with nodular and non-nodular rheumatoid arthritis.
Rheumatol Int 1999; 18:163.
Palmer DG, Hogg
N, Highton J, et al. Macrophage migration and maturation within rheumatoid
nodules. Arthritis Rheum 1987; 30:728.
Athanasou NA,
Quinn J, Woods CG, Mcgee JO. Immunohistology of rheumatoid nodules and rheumatoid
synovium. Ann Rheum Dis 1988; 47:398.
Miyasaka N, Sato
K, Yamamoto K, et al. Immunological and immunohistochemical analysis of
rheumatoid nodules. Ann Rheum Dis 1989; 48:220.
Wikaningrum R,
Highton J, Parker A, et al. Pathogenic mechanisms in the rheumatoid nodule:
comparison of proinflammatory cytokine production and cell adhesion molecule
expression in rheumatoid nodules and synovial membranes from the same patient.
Arthritis Rheum 1998; 41:1783.
Highton J, Hung
N, Hessian P, Wilsher M. Pulmonary rheumatoid nodules demonstrating features
usually associated with rheumatoid synovial membrane. Rheumatology (Oxford)
2007; 46:811.
Atkins SR,
Turesson C, Myers JL, et al. Morphologic and quantitative assessment of CD20+ B
cell infiltrates in rheumatoid arthritis-associated nonspecific interstitial
pneumonia and usual interstitial pneumonia. Arthritis Rheum 2006; 54:635.
Harris ED Jr. A
collagenolytic system produced by primary cultures of rheumatoid nodule tissue.
J Clin Invest 1972; 51:2973.
Hessian PA, Highton
J, Kean A, et al. Cytokine profile of the rheumatoid nodule suggests that it is
a Th1 granuloma. Arthritis Rheum 2003; 48:334.
Edwards JC,
Wilkinson LS, Pitsillides AA. Palisading cells of rheumatoid nodules:
comparison with synovial intimal cells. Ann Rheum Dis 1993; 52:801.
Elewaut D, De
Keyser F, De Wever N, et al. A comparative phenotypical analysis of rheumatoid
nodules and rheumatoid synovium with special reference to adhesion molecules
and activation markers. Ann Rheum Dis 1998; 57:480.
Stamp LK, Easson
A, Lehnigk U, et al. Different T cell subsets in the nodule and synovial
membrane: absence of interleukin-17A in rheumatoid nodules. Arthritis Rheum
2008; 58:1601.
Kato H, Yamakawa
M, Ogino T. Complement mediated vascular endothelial injury in rheumatoid
nodules: a histopathological and immunohistochemical study. J Rheumatol 2000;
27:1839.
Turunen S,
Huhtakangas J, Nousiainen T, et al. Rheumatoid arthritis antigens
homocitrulline and citrulline are generated by local myeloperoxidase and
peptidyl arginine deiminases 2, 3 and 4 in rheumatoid nodule and synovial
tissue. Arthritis Res Ther 2016; 18:239.
Khandpur R,
Carmona-Rivera C, Vivekanandan-Giri A, et al. NETs are a source of
citrullinated autoantigens and stimulate inflammatory responses in rheumatoid
arthritis. Sci Transl Med 2013; 5:178ra40.
Gorman JD,
David-Vaudey E, Pai M, et al. Lack of association of the HLA-DRB1 shared
epitope with rheumatoid nodules: an individual patient data meta-analysis of
3,272 Caucasian patients with rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 2004;
50:753.
Gorman JD,
David-Vaudey E, Pai M, et al. Particular HLA-DRB1 shared epitope genotypes are
strongly associated with rheumatoid vasculitis. Arthritis Rheum 2004; 50:3476.
Burgos PI,
Causey ZL, Tamhane A, et al. Association of IL4R single-nucleotide
polymorphisms with rheumatoid nodules in African Americans with rheumatoid arthritis.
Arthritis Res Ther 2010; 12:R75.
Cronstein BN,
Eberle MA, Gruber HE, Levin RI. Methotrexate inhibits neutrophil function by
stimulating adenosine release from connective tissue cells. Proc Natl Acad Sci
U S A 1991; 88:2441.
Kremer JM, Lee
JK. The safety and efficacy of the use of methotrexate in long-term therapy for
rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 1986; 29:822.
Merrill JT, Shen
C, Schreibman D, et al. Adenosine A1 receptor promotion of multinucleated giant
cell formation by human monocytes: a mechanism for methotrexate-induced
nodulosis in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 1997; 40:1308.
Struthers GR,
Scott DL, Delamere JP, et al. Smoking and rheumatoid vasculitis. Rheumatol Int
1981; 1:145.
Turesson C,
Schaid DJ, Weyand CM, et al. Association of HLA-C3 and smoking with vasculitis
in patients with rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 2006; 54:2776.
Nyhäll-Wåhlin
BM, Petersson IF, Nilsson JA, et al. High disease activity disability burden
and smoking predict severe extra-articular manifestations in early rheumatoid
arthritis. Rheumatology (Oxford) 2009; 48:416.
Ylitalo R,
Heimbürger M, Lindestad PA. Vocal fold deposits in autoimmune disease--an
unusual cause of hoarseness. Clin Otolaryngol Allied Sci 2003; 28:446.
Walters MN,
Ojeda VJ. Pleuropulmonary necrobiotic rheumatoid nodules. A review and
clinicopathological study of six patients. Med J Aust 1986; 144:648.
Glace B,
Gottenberg JE, Mariette X, et al. Efficacy of rituximab in the treatment of
pulmonary rheumatoid nodules: findings in 10 patients from the French
AutoImmunity and Rituximab/Rheumatoid Arthritis registry (AIR/PR registry). Ann
Rheum Dis 2012; 71:1429.
Kitas G, Banks
MJ, Bacon PA. Cardiac involvement in rheumatoid disease. Clin Med (Lond) 2001;
1:18.
Ahern M, Lever
JV, Cosh J. Complete heart block in rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 1983;
42:389.
Chatzis A,
Giannopoulos N, Baharakakis S, et al. Unusual cause of a stroke in a patient
with seronegative rheumatoid arthritis. Cardiovasc Surg 1999; 7:659.
Mounet FS, Soula
P, Concina P, Cerene A. A rare case of embolizing cardiac tumor: rheumatoid
nodule of the mitral valve. J Heart Valve Dis 1997; 6:77.
Kang H, Baron M.
Embolic complications of a mitral valve rheumatoid nodule. J Rheumatol 2004;
31:1001.
Kato K, Segami
N, Fukuda H, Minato H. Rheumatoid nodule in the lower lip of a patient with
rheumatoid arthritis: a novel case report and review of literature. J
Oral Maxillofac Surg 2014; 72:1532.e1.
Tay GC, Sauer DA, Andersen PE. Rheumatoid nodule presenting as a buccal submucosal nodule:
A rare presentation of a common disease. Head Neck 2017; 39:E12.
Sivridis E, Kouroupi M, Koukourakis MI, et al. Rheumatoid nodules in thyroid gland parenchyma as an
expression of rheumatoid arthritis: a case report. J Med Case Rep 2019; 13:159.
Yachoui R, Ward
C, Kreidy M. A rheumatoid nodule in an unusual location: mediastinal lymph
node. BMJ Case Rep 2013; 2013.
Tiong VTY, Ng
SJK, Hallinan JTPD. Multiple Rheumatoid Nodules Mimicking Widespread
Metastases. J Clin Rheumatol 2020; 26:e256.
Smits JG, Kooijman
CD. Rheumatoid nodules in liver. Histopathology 1986; 10:1211.
Campani C, Guido
M, Colagrande S, et al. A Large Rheumatoid Nodule Mimicking Hepatic Malignancy.
Hepatology 2019; 69:1345.
Schned AR, Moran
M, Selikowitz SM, Taylor TH. Multiple rheumatoid nodules of the renal cortex.
Arch Intern Med 1990; 150:891.
Patatanian E,
Thompson DF. A review of methotrexate-induced accelerated nodulosis.
Pharmacotherapy 2002; 22:1157.
Ahmed SS, Arnett
FC, Smith CA, et al. The HLA-DRB1*0401 allele and the development of
methotrexate-induced accelerated rheumatoid nodulosis: a follow-up study of 79
Caucasian patients with rheumatoid arthritis. Medicine (Baltimore) 2001;
80:271.
Talotta R,
Atzeni F, Batticciotto A, et al. Accelerated subcutaneous nodulosis in patients
with rheumatoid arthritis treated with tocilizumab: a case series. J Med Case
Rep 2018; 12:154.
Soukup T,
Dosedel M, Nekvindova J, et al. The plausible association of MTHFR and ADORA2A
polymorphisms with nodules in rheumatoid arthritis patients treated with
methotrexate. Pharmacogenet Genomics 2017; 27:43.
Watson P, Simler
N, Screaton N, Lillicrap M. Management of accelerated pulmonary nodulosis
following etanercept therapy in a patient with rheumatoid arthritis.
Rheumatology (Oxford) 2008; 47:928.
Horvath IF,
Szanto A, Csiki Z, et al. Intrapulmonary rheumatoid nodules in a patient with
long-standing rheumatoid arthritis treated with leflunomide. Pathol Oncol Res
2008; 14:101.
Rozin A, Yigla
M, Guralnik L, et al. Rheumatoid lung nodulosis and osteopathy associated with
leflunomide therapy. Clin Rheumatol 2006; 25:384.
Akiyama N, Toyoshima M, Kono M, et al. Methotrexate-induced Accelerated Pulmonary Nodulosis.
Am J Respir Crit Care Med 2015; 192:252.
Couret M, Combe
B, Chuong VT, et al. Rheumatoid nodulosis: report of two new cases and
discussion of diagnostic criteria. J Rheumatol 1988;
15:1427.
Maldonado I, Eid H, Rodriguez GR, et al. Rheumatoid nodulosis: is it a different subset of
rheumatoid arthritis? J Clin Rheumatol 2003; 9:296.
Ginsberg MH,
Genant HK, Yü TF, McCarty DJ. Rheumatoid nodulosis: an unusual variant of
rheumatoid disease. Arthritis Rheum 1975; 18:49.
Schofield JK,
Cerio R, Grice K. Systemic lupus erythematosus presenting with 'rheumatoid
nodules'. Clin Exp Dermatol 1992; 17:53.
Hassikou H, Le
Guilchard F, Lespessailles E, et al. Rheumatoid nodules in systemic lupus
erythematosus: a case report. Joint Bone Spine 2003; 70:234.
Simons FE,
Schaller JG. Benign rheumatoid nodules. Pediatrics 1975; 56:29.
Mastboom WJ, van
der Staak FH, Festen C, Postma MH. Subcutaneous rheumatoid nodules. Arch Dis
Child 1988; 63:662.
McGrath MH,
Fleischer A. The subcutaneous rheumatoid nodule. Hand Clin 1989; 5:127.
Koslow M, Young
JR, Yi ES, et al. Rheumatoid pulmonary nodules: clinical and imaging features
compared with malignancy. Eur Radiol 2019; 29:1684.
Sturm B, Blaise
B, Wilson M, Stone SP. Pseudorheumatoid nodule: a variant of granuloma
annulare? Dermatol Online J 2020; 26.
Sautner J,
Rintelen B, Leeb BF. Rituximab as effective treatment in a case of severe
subcutaneous nodulosis in rheumatoid arthritis. Rheumatology (Oxford) 2013;
52:1535.
De Stefano R, Frati
E, Nargi F, Menza L. Efficacy of rituximab on pulmonary nodulosis occurring or
increasing in patients with rheumatoid arthritis during anti-TNF-α therapy. Clin Exp Rheumatol 2011; 29:752.
Andres M, Vela
P, Romera C. Marked improvement of lung rheumatoid nodules after treatment with
tocilizumab. Rheumatology (Oxford) 2012; 51:1132.
Venerito V,
Lopalco G, Anelli MG, et al. Tomographic regression of pulmonary rheumatoid
nodules under baricitinib therapy. Rheumatology (Oxford) 2019; 58:440.
Ching DW, Petrie
JP, Klemp P, Jones JG. Injection therapy of superficial rheumatoid nodules. Br
J Rheumatol 1992; 31:775.
Baan H, Haagsma CJ, van de Laar MA. Corticosteroid injections reduce size of rheumatoid
nodules. Clin Rheumatol 2006; 25:21.
Riches PL,
Elherik FK, Dolan S, et al. Patient rated outcomes study into the surgical
interventions available for the rheumatoid hand and wrist. Arch
Orthop Trauma Surg 2016; 136:563.
