En este ejercicio clínico se presenta un caso que es
discutido por un médico internista al que se le van proporcionando datos de la
historia clínica en forma secuencial, y este analiza el cuadro a la luz de los
nuevos elementos, de una manera análoga al proceso diagnóstico en la práctica
real de la medicina
Una mujer de 29 años con antecedentes de lupus eritematoso
sistémico (LES) e infección por el virus
del herpes simplex tipo 2 se presentó en una clínica de atención de urgencias
del área de Boston a principios del otoño con antecedentes de diarrea de 6
días; la diarrea había sido inicialmente acompañada por náuseas y vómitos, que
se resolvieron después de 2 días. La mujer describió la diarrea como de cinco a
ocho deposiciones acuosas por día, sin sangre ni moco. En la mañana de la
presentación, informó escalofríos, mialgias difusas, malestar general, y fiebre
(temperatura de 38.7 ° C). No había tenido dolor abdominal, cambios en la dieta, viajes recientes, contacto con personas
enfermas o exposición conocida a animales o insectos.
PONENTE
Este paciente tiene diarrea de inicio agudo, que se
define como tres o más deposiciones no formadas por día, con una duración de
menos de 2 semanas. Dado que la diarrea en este caso está acompañada de fiebre
e inicialmente estuvo acompañado de náuseas y vómitos, la gastroenteritis
infecciosa parece ser el diagnóstico más probable. Un historial completo de las
características de las heces (por ejemplo, sangre visible), síntomas asociados,
y posibles exposiciones pueden ser útiles para identificar la causa. Una gastroenteritis
viral, que con mayor frecuencia se debe a norovirus, es muy común y típicamente
se manifiesta con diarrea acuosa, náuseas, vómitos y fiebre; sus mialgias y malestar
general también son consistentes con este diagnóstico. Sin embargo, la historia
de LES de la paciente la expone a una mayor exposición a instalaciones de
atención médica y puede que además esté recibiendo o haya recibido
recientemente medicamentos inmunosupresores. Por lo tanto, además de la
posibilidad de que los patógenos virales comunes puedan estar causando
gastroenteritis, se debe considerar un diagnóstico diferencial más amplio,
incluyendo otras causas infecciosas, como las relacionadas con la exposición a
centros de salud, patógenos oportunistas si está inmunodeprimida,
complicaciones de su lupus subyacente y, dependiendo de su régimen de
medicación actual, un efecto adverso relacionado con las drogas que recibe.
EVOLUCIÓN
La paciente había recibido el diagnóstico de LES 14
años antes, cuando presentó lesiones cutáneas, artralgias y fiebre;
inicialmente fue tratada con hidroxicloroquina, glucocorticoides y metotrexato.
Un año antes de la presentación actual, desarrolló lesiones discoides en las orejas, la cara y la
pared torácica, y volvió a ser tratada con hidroxicloroquina y metotrexato.
Cuatro meses antes de la presentación actual, recibió un diagnóstico de
nefritis lúpica clase IV con proteinuria y fue tratada con rituximab, dosis
altas de metilprednisolona y micofenolato mofetil. Sus medicamentos en el
momento de la presentación actual incluían hidroxicloroquina, micofenolato de
mofetilo, prednisona (6 mg por día, como parte de un régimen que implicaba la
disminución gradual de la dosis) y tratamiento profiláctico con trimetoprima
-sulfametoxazol. No tenía alergias a medicamentos o ambientales. Su historia
familiar fue notable por cáncer gástrico en abuelo paterno. No tenía
antecedentes familiares de autoinmunidad. Había nacido en el este de Asia pero
había vivido en los Estados Unidos por más de 10 años y, al momento de la presentación,
estaba asistiendo a una escuela en el área de Boston. Ella no fumaba, no bebía
alcohol ni consumía drogas ilícitas.
PONENTE
El historial médico del paciente y su régimen inmunosupresor amplían sustancialmente el diagnóstico
diferencial. Su exposición a glucocorticoides, micofenolato de mofetilo (que deteriora
la inmunidad celular) y rituximab (que deteriora la inmunidad humoral)
despierta preocupación por patógenos oportunistas, y su uso continuo de antibióticos aumentan el
riesgo de Clostridium difícile. La enteritis por lupus (vasculitis mesentérica),
también debe considerarse, aunque es una rara condición y es un diagnóstico
menos probable en este caso, dada la ausencia de dolor abdominal. Finalmente,
micofenolato de mofetilo a menudo se asocia con efectos secundarios gastrointestinales
y puede causar colitis, que se manifiesta más comúnmente con diarrea acuosa.
EVOLUCIÓN
En el examen físico, la temperatura de la paciente
era de 39 ° C, la frecuencia cardíaca
121 latidos por minuto, presión arterial 109/73 mm Hg, frecuencia respiratoria
16 respiraciones por minuto y saturación de oxígeno 97% mientras ella respiraba
aire ambiente. Impresionaba estar fatigada,
pero sin distress y completamente orientada y capaz de conversar. Sus
mucosas parecían secas, pero sin aftas ni lesiones orales. El cuello era
flexible, y no había linfadenopatía cervical. Ambos pulmones eran claros a la
auscultación. El examen cardíaco era notable solo por taquicardia. Su abdomen
era blando, no sensible y no distendido, con ruidos intestinales normales y sin
organomegalia apreciable. La piel estaba cálida y seca. La paciente tenía
parches hiperpigmentados en el pecho que
eran consistentes con placas de lupus discoide descrito anteriormente. No había
edema en piernas o pies Las articulaciones no eran dolorosas ni estaban hinchadas. La fuerza y la
sensibilidad brazos y piernas
eran normales.
PONENTE
La paciente
parece estar deshidratada, como se evidencia por membranas mucosas secas y la taquicardia,
aunque esto último también puede explicarse por su fiebre. Dado que sus náuseas se han resuelto, yo
comenzaría con hidratación oral, y utilizaría esta ruta de reposición de
fluidos sobre los fluidos intravenosos. Dado lo poco notable del examen
abdominal, un diagnóstico de enteritis lúpica es muy poco probable. No hay manifestaciones de exacerbación de lupus ni en
piel ni en articulaciones, lo que hace menos probable este diagnóstico, aunque
todavía no tenemos datos de laboratorio los cuales están indicados.
EVOLUCIÓN
Los estudios de laboratorio revelaron un nivel de
potasio de 3,0 mmol por litro; el resto de su panel metabólico básico y las
pruebas de función hepática fueron normales. El nivel de lactato estaba dentro
de lo normal. El recuento sanguíneo completo sólo mostraba un hematocrito de 35,7%,
que era similar a medidas anteriores. El nivel de anticuerpos de ADN de doble cadena
estaba elevado de manera estable a 109 unidades. El C3 y C4 del complemento sérico fueron normales. Un test de embarazo de orina
fue negativo.
PONENTE
Los resultados iniciales de sus pruebas de laboratorio
son tranquilizadores. No hay cambios que sugieran un brote de lupus, como
empeoramiento de las citopenias, elevación aguda en anticuerpos contra el ADN
bicatenario, o hipocomplementemia. A
pesar del examen físico y laboratorio
tranquilizadores , la internaría en el hospital para evaluación adicional, dado
su nivel de inmunosupresión. En ausencia de evidencia de un brote de lupus,
apoyaría la suspensión de micofenolato
de mofetilo, dada la preocupación constante sobre una causa infecciosa para su
cuadro de presentación, así como la posibilidad de que el medicamento está contribuyendo a su diarrea. Yo obtendría muestras
para cultivos de sangre y heces y testearía para C. difficile y
citomegalovirus.
EVOLUCIÓN
La paciente
fue ingresado en el hospital para evaluación. La administración de micofenolato
mofetil se suspendió en el momento de la admisión. La diarrea disminuyó
inicialmente, pero la fiebre persistió. Un día después de la admisión, refirió un
dolor de cabeza difuso. Al día
siguiente, evolucionó a un estado letárgico y tuvo una disminución precipitada
en su estado mental; abría los ojos en respuesta a voces fuertes pero no podía
seguir consistentemente órdenes simples. Los
cultivos de sangre, orina y heces fueron negativos Una reacción en
cadena de la polimerasa (PCR) en sangre
para citomegalovirus fue negativo. El examen de una muestra de heces no reveló
huevos ni parásitos La prueba para el antígeno C. difficile y la toxina fue
negativa.
PONENTE
La disminución del estado mental del paciente es
alarmante y, en un paciente con un presunto proceso infeccioso, despierta preocupación por la
participación del sistema nervioso. Debe ser reexaminada con la atención puesta
en las características sugestivas de meningitis
o encefalitis.
EVOLUCIÓN
Un examen neurológico mostró una disminución del nivel
de conciencia, con estimulación nociceptiva necesaria para obtener y mantenerla vigil. La paciente
no podía seguir órdenes simples, y el examen fue notable por meningismo y la
presencia del signo de Brudzinski. Los nervios
craneales, la fuerza motora, la sensibilidad distal superficial, y los reflejos tendinosos profundos eran normales. Los
reflejos plantares fueron equívocos.
PONENTE
El desarrollo de signos meníngeos y alteraciones del
estado mental despierta preocupación por
meningoencefalitis. Aunque la evaluación clínica favorece una meningitis viral
o encefalitis, tratamiento empírico para la meningitis bacteriana y para causas
tratables de meningitis viral debe iniciarse, dado el grado de inmunosupresión y
el precipitado deterioro clínico dela paciente. Una cerebritis lúpica, aunque un diagnóstico mucho menos probable, debe considerarse si no se
identifica causa infecciosa. Una punción
lumbar está indicada para una evaluación adicional. El procedimiento debe
evitarse en pacientes que tienen coagulopatía, posibles anomalías
cardiopulmonares, o signos de hernia cerebral por aumento de la presión
intracraneal En pacientes con signos neurológicos focales, una tomografía
computarizada (CT) debe realizarse antes de realizar punción lumbar.
EVOLUCIÓN
La TC de la cabeza sin contraste no reveló ninguna
anomalía intracraneal. Una punción
lumbar se realizó con una presión de apertura de 23 cm de agua. El líquido cefalorraquídeo
(LCR) estaba claro e incoloro; la xantocromía no estaba presente. Había 94
células nucleadas por milímetro cúbico, con 73% de linfocitos, 19% de monocitos
y 8% de neutrófilos. No había glóbulos rojos presentes. El nivel de glucosa fue
de 40 mg por decilitro; rango de referencia, 40 a 70 mg por decilitro), y el
nivel de proteína fue de 100,5 mg por decilitro (rango de referencia, 10 a 44).
Se inició tratamiento empírico con vancomicina, cefepima, ampicilina y aciclovir
para posible infección bacteriana y encefalitis por virus del herpes simple
(HSV).
PONENTE
El perfil del LCR indica una afección inflamatoria. Los
hallazgos de menos de 100 glóbulos blancos por milímetro cúbico con predominio
de linfocitos, el nivel elevado de proteínas y el el nivel de glucosa bajo
normal es más consistente con meningoencefalitis viral. Aunque las meningitis bacterianas
suelen asociarse con un recuento de glóbulos blancos mucho mayor con predominio
de neutrófilos, tratamiento empírico con antibióticos es apropiado,
especialmente a la luz del grado de inmunosupresión de la paciente, hasta que
los resultados finales de los cultivos del LCR estén disponibles. En pacientes con
encefalitis por HSV, glóbulos rojos están típicamente presentes en el LCR, pero
igual continuaría tratando a esta paciente con un tratamiento empírico con aciclovir por ahora. En casos raros, el LES
está asociado con una meningitis aséptica, que es más comúnmente atribuida a
medicamentos utilizados para el tratamiento del lupus (como los
antiinflamatorios no esteroideos). La vasculitis del sistema nervioso central en una persona con
lupus también puede conducir a resultados anormales del LCR (incluida la
pleocitosis linfocítica y nivel elevado de proteína) y está típicamente
asociada con anormalidades focales en la resonancia magnética (MRI) de la
cabeza. La RM de la cabeza puede, por lo tanto, ser informativa, porque puede
mostrar características asociadas con vasculitis (como regiones isquémicas) o
porque puede revelar anormalidades asociadas con virus (como anomalías del
lóbulo temporal en pacientes con encefalitis por VHS o anormalidades talámicas en pacientes con infecciones por virus
respiratorios o por arbovirus).
EVOLUCIÓN
La resonancia magnética de la cabeza mostró señales
hiperintensas secuencias T2 con FLAIR,
tanto en tálamo (Fig. 1) como en pedúnculos cerebrales, sin realce de
contraste ni restricción de la difusión. La angio resonancia magnética intracraneal no
mostró anormalidades de los vasos intracraneales.
Figura 1. RMN de la cabeza.
Secuencias T2
con FLAIR. La imagen mostró señales hiperintensas en ambos tálamos (flechas),
sin realce de contraste o restricción de la diffusion
PONENTE
Una intensidad de señal anormal en imágenes ponderadas
en T2 en ambos tálamos, sin realce de contraste o difusión restringida, sugiere
una encefalitis por virus,
particularmente infección viral respiratoria o infección por arbovirus. El
virus del Nilo Occidental es la causa arboviral más común de encefalitis viral en
Nueva Inglaterra (y en todo Estados Unidos). El virus de la encefalitis de San
Luis puede manifestarse con hallazgos clínicos y radiográficos similares, aunque
es menos probable en este caso porque su incidencia ha disminuido
dramáticamente en la pasada década, sin casos reportados recientemente en Nueva
Inglaterra. La prueba habitual para el virus del Nilo Occidental implica análisis
de LCR para la presencia de anticuerpos IgM contra el virus, que generalmente aparecen
pocos días después del inicio de los síntomas. En este caso, sin embargo, la
reciente administración de rituximab puede afectar la producción de
anticuerpos. Por lo tanto una prueba para detectar ARN del virus del Nilo Occidental por PCR debe
realizarse , aunque tales pruebas generalmente se considera menos sensible que
el análisis del LCR.
EVOLUCIÓN
Debido al rápido deterioro mental del paciente, fue
transferida a la unidad neurocrítica de cuidado para monitoreo cercano. Una
prueba de suero para enfermedad de Lyme fue negativa. La tinción de Gram en líquido
cefalorraquídeo, cultivo bacteriano, cultivo fúngico y pruebas de laboratorio
de investigación de enfermedades venéreas fueron negativos. Se realizó un ensayo de PCR múltiple del LCR negativo
para Escherichia coli K1, Haemophilus influenzae, Listeria monocytogenes, Neisseria
meningitidis, Streptococcus agalactiae, S. pneumoniae, citomegalovirus, enterovirus,
virus del herpes simple tipos 1 y 2, parechovirus humano, virus varicela zoster
y Cryptococcus neoformans. Pruebas de LCR para IgM e IgG contra el virus de La Crosse, encealitis equina
oriental, encefalitis de San Luis y encefalitis equina del oeste, también fue negativa. Prueba de PCR en LCR para virus del Nilo Occidental fue positivo; prueba
de anticuerpos en LCR para el virus del Nilo Occidental no se realizó.
PONENTE
La administración de antibacterianos empíricos y
agentes antivirales pueden suspenderse porque no tienen papel en el tratamiento
de la encefalitis del Nilo Occidental.
No existe una terapia aprobada para la
encefalitis del Nilo Occidental neuroinvasiva y el tratamiento actual por lo general, implica
atención de apoyo solo. A pesar de que la administración intravenosa de
inmunoglobulina ha sido propuesto como un posible tratamiento en base de la
prevalencia del anticuerpos
neutralizantes contra virus del Nilo Occidental en plasma, no se ha recomendado
en forma rutinaria para el tratamiento
de de laencefalitis del Nilo Occidental
neuroinvasiva. Este paciente, sin embargo, ésta paciente está gravemente
enferma y tiene un deterioro probable de su inmunidad humoral como resultado de
su reciente recibo de rituximab; por lo tanto, administración intravenosa de
inmunoglobulina en este caso es razonable.
EVOLUCIÓN
La terapia antimicrobiana fue descontinuada, y la paciente recibió dos dosis de gama
globulina intravenosa. Su estado mental
mejoró rápidamente y fue trasladada
fuera de la unidad de cuidados neurocríticos. Ella continuó presentando debilidad no focal, que se atribuyó en parte al
descondicionamiento durante su hospitalización. Ella fue dada de alta a un
centro de rehabilitación aguda, donde su condición continuó mejorando. En una visita
de seguimiento en su práctica de atención primaria 1 mes después del alta,
informó una recuperación completa en su cognición y notable mejora de la
fuerza.
COMENTARIO
Aunque la presentación inicial de este paciente fue consistente
con una gastroenteritis viral benigna, su lupus subyacente asociado a una sustancial terapia inmunosupresora, ampliaron mucho el
espectro de los diagnósticos
diferenciales. Sin embargo no hicieron
que se incluyera la etiología que fue el diagnóstico final. Su curso hospitalario posterior fue
clínicamente consistente con una meningoencefalitis viral. Un ensayo de PCR múltiple
para bacterias comunes causas patógenas
virales y fúngicas de meningoencefalitis permitieron el diagnóstico rápido de
algunos patógenos tanto en inmunocompetentes como en inmunocomprometidos1 pero
no pruebas específicas para la infección por arbovirus, que debe considerarse
en cualquier paciente con encefalitis viral virus, particularmente durante
temporadas de pico de incidencia. Pruebas basadas en PCR para infección por el
virus del Nilo Occidental tiene bajan
sensibilidad (aproximadamente 57%) 2 pero puede ser particularmente útil en
pacientes con inmunidad humoral deteriorada, que pueden tener pruebas serológicas falsas negativas.3 En este
caso, no se realizaron pruebas serológicas, pero las pruebas de PCR condujeron
al diagnóstico de encefalitis del Nilo Occidental.
El virus del Nilo Occidental se ha observado en todo
los Estados Unidos continentales y es, con mucho, la causa doméstica más común
de infección por arbovirus.4 Después de
la amplificación en aves, el virus del Nilo
occidental es transmitido a los humanos por los mosquitos, 5 con pico de
incidencia durante los meses más cálidos del verano y principios del otoño. El
cambio climático está proyectando que dé lugar a aumentos en el rango geográfico y el rango
temporal de las infecciones por el virus del Nilo Occidental. 6 Casos raros de
transmisión a través de la transfusión de sangre o trasplante de órganos
sólidos ha sido reportado.7,8
Después de la inoculación, el período de incubación
varía de 3 días a 3 semanas; solo aproximadamente el 25% de los pacientes
informan síntomas.9 Cuando los síntomas están presentes, tienden a ser
inespecíficos y puede incluir inicio agudo de fiebre, escalofríos, malestar
general, dolor de cabeza, vómitos, diarrea y mialgias. En en algunos casos, se
desarrolla una erupción maculopapular en el tórax; este hallazgo es más común
entre niños que entre adultos.10 En ausencia de enfermedad neuroinvasiva, la
infección por el virus del Nilo Occidental generalmente tiene un curso
benigno. La enfermedad neuroinvasiva ocurre
en aproximadamente 1 de cada 150 casos de la infección por el virus del Nilo
Occidental y parece ser más común entre los adultos mayores (con mayor
incidencia entre personas de 70 años de edad o mayores) y entre
inmunocomprometidos. La infección neuroinvasiva por el virus del Nilo
Occidental puede manifestarse como
meningitis (con fiebre, dolor de cabeza, rigidez nucal y fotofobia), encefalitis
(con deterioro del estado mental), o meningoencefalitis. Además, algunos
pacientes con enfermedad neuroinvasiva se han presentado con parálisis flácida
aguda causada por un síndrome poliomielitis like poliomielitis, con inflamación del asta
anterior de la médula espinal y pérdida focal de las neuronas del asta
anterior.11 En una cohorte prospectiva,los estudios han demostrado que los
síntomas neurológicos, incluyendo fatiga, debilidad muscular, problemas de memoria
y pérdida de concentración, pueden durar meses a años.12 La tasa de mortalidad
entre pacientes con enfermedad neuroinvasiva se informa ser del 2 al 20%, con
edad avanzada y coexistiendo condiciones médicas que conducen a peores
resultados. 13
No hay tratamientos antivirales específicos para la
infección por el virus del Nilo Occidental actualmente disponibles. Un
análisis retrospectivo mostró una mayor
tasa de mortalidad entre pacientes que recibieron ribavirina como
antirretroviral que entre los que no.14 En modelos preclínicos, la globulina
inmune intravenosa (ya sea de poblaciones
con anticuerpos contra el virus del Nilo Occidental o específicamente
inmunoglobulina con altos títulos de Ac
contra el virus del Nilo Occidental), mostraron un efecto protector, pero en un
pequeño ensayo aleatorizado, controlado
con placebo, no lo hizo..15 Por lo tanto, la inmunoglobulina intravenosa no se administra de forma
rutinaria pero puede considerarse en circunstancias específicas, como la
enfermedad neuroinvasiva del virus del Nilo Occidental en un paciente grave con
sospecha de inmunodeficiencia humoral, como fue el caso de ésta paciente.
En este caso, no fue hasta que las imágenes sugiurieran meningoencefalitis que se
sospechó infección por arbovirus. Las pruebas basadas en PCR en LCR llevaron a una identificación específica del
virus del Nilo Occidental como el patógeno causante y permitió interrumpir la
terapia antimicrobiana empírica.
Fuente:
“A Disturbing Decline”
NEJM
David A. Braun, M.D., Ph.D., Galen V. Henderson,
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