Un hombre de 29 años fue atendido en consultorio externo
de este hospital debido a diarrea y pérdida de peso.
El paciente había estado bien hasta 1 año antes de
la presentación actual, cuando comenzó con una diarrea con heces sueltas y sin forma; la
diarrea se presentaba hasta seis veces al día y se asociaba a urgencia y
malestar abdominal leve. Durante los 4 meses anteriores a esta presentación, se
produjo una pérdida de peso involuntaria de aproximadamente 10 kg y se desarrolló
un estado de cansancio y agotamiento. No había tenido fiebre, y los síntomas no
empeoraban después de comer productos lácteos o de trigo. Tenía antecedentes de
asma y había tenido una extirpación de nevo congénito y herniorrafia inguinal
en el pasado. No tomaba medicamentos y era alérgico a la penicilina. Era de
ascendencia italiana y china. No tenía exposición conocida a enfermedades de
transmisión sexual o hepatitis. Era soltero y trabajaba en una tienda
minorista. Su difunto abuelo había tenido hipertensión, y su difunto padre
tenía diabetes mellitus, enfermedad de la tiroides, nefrolitiasis, artritis reumatoide,
asma e hipertensión; su hermano y medio hermano estaban sanos.
En el examen, la presión arterial fue 147/102 mm Hg,
el pulso 80 latidos por minuto y la temperatura 36.8 ° C. El resto del examen
era normal. El hematocrito, el nivel de hemoglobina, el recuento de plaquetas,
la tasa de sedimentación eritrocítica y los resultados de las pruebas de
función renal fueron normales, al igual que los niveles en sangre de vitamina
B12, ácido fólico, electrolitos, calcio, magnesio, glucosa, hemoglobina
glicosilada, proteína total, albúmina, globulina y tiroxina libre (T4); otros
resultados de la prueba se muestran en la Tabla 1. Las pruebas para el
anticuerpo del virus de la inmunodeficiencia humana y el antígeno p24 fueron
negativas, al igual que las pruebas serológicas para la enfermedad celíaca.
TABLA 1
Datos de laboratorio.
Después de que se recibieron los resultados de las
pruebas de laboratorio, se llamó al paciente y se le pidió que regresara al
consultorio al día siguiente. En el examen, la presión arterial era de 156/91
mm Hg, el pulso era de 80 latidos por minuto y la temperatura era normal. El
resto del examen se mantuvo sin cambios. Las pruebas para el anticuerpo de
superficie del virus de la hepatitis B (VHB) fueron positivas, y las pruebas
para el antígeno de superficie del VHB, el anticuerpo contra el core, el
antígeno e y el anticuerpo anti e fueron negativos, al igual que las pruebas
para el anticuerpo del virus de la hepatitis C (VHC). Otros resultados de las
pruebas se muestran en la Tabla 1. El examen de las heces para huevos y parásitos fue negativo, y los cultivos de
heces mostraron una flora entérica normal y no mostraron patógenos entéricos.
Se programó una cita paraconsultorio de gastroenterología. Tres días después de
su primera presentación, el paciente notó un aumento en las náuseas y regresó alconsultorio.
Durante esa visita, una ecografía Doppler color del
abdomen reveló un leve agrandamiento esplénico, con el bazo midiendo 14.3 cm de
longitud (longitud normal, igual o menos de 12 cm). El hígado era normal en
tamaño y ecotextura. La vasculatura del hígado (que incluye la vena porta, las
venas hepáticas y la vena cava) estaba permeable y tenía un patrón de flujo
normal (Figura 1). No había líquido libre en el abdomen.
FIGURA 1
Imagen de ultrasonido abdominal.
Una imagen obtenida durante un examen de ultrasonido
Doppler color del abdomen muestra una ecotextura hepática normal y una vena
porta permeable.
En la evaluación de seguimiento en consultorio de
gastroenterología, 3 semanas después de la presentación inicial, el paciente
informó sobre saciedad temprana reciente y heces "rojizas" (sin
sangre franca). Informó sobre piel seca pero sin prurito, fiebre, erupción
cutánea, úlceras orales, dolores en las articulaciones o lesiones cutáneas
distintas de los nevos múltiples que tenía. Había viajado a una isla frente a
la costa de Nueva Inglaterra 10 meses antes, pero no recordaba haber tenido
picaduras de garrapatas. No había antecedentes familiares de enfermedad
hepática o enfermedad inflamatoria intestinal.
En el examen, los signos vitales eran normales. El
peso era de 85,3 kg, la altura de 190,5 cm y el índice de masa corporal era de 23,5. El resto del examen era normal.
Las pruebas de mutaciones asociadas con hemocromatosis hereditaria (H63D y
C282Y) fueron negativas. Tres semanas después, una esofagogastroduodenoscopia
reveló várices de grado I en el tercio inferior del esófago y el resto era
normal. El examen colonoscópico reveló mucosa normal. Se realizaron biopsias
aleatorias del estómago, el intestino delgado y el colon, después de lo cual se
produjo más sangrado de lo esperado. El examen patológico de las muestras de
biopsia reveló mucosa normal. Los resultados de las pruebas de laboratorio adicionales
se muestran en la Tabla 1.
Se realizó un procedimiento diagnóstico.
DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL
La diarrea se desarrolló en este joven alrededor de
un año antes de buscar atención médica. Durante los 4 meses anteriores a su
primera evaluación, comenzó a tener decaimiento además de la diarrea y perdió 10 kg. Sería útil hacer preguntas
adicionales antes de realizar pruebas costosas, para comprender mejor la enfermedad
de este paciente y afinar el diagnóstico diferencial. ¿Por qué el paciente
buscó por primera vez atención médica un año después del inicio de los
síntomas? ¿Hubo alguna razón para el retraso? ¿Se sentía deprimido? ¿Había
consultado previamente con un médico acerca de estos síntomas?
DIARREA CRÓNICA
Podría ser útil caracterizar mejor la diarrea.1 Por
ejemplo, ¿cuál es la consistencia y el color de las heces? ¿Ha alternado la
diarrea con el estreñimiento? ¿La diarrea ocurre durante la noche? ¿Ha tenido
incontinencia? ¿Qué cree él que podría estar causando o contribuyendo a la
diarrea?
Existe un diagnóstico diferencial extenso para la
diarrea crónica.2 Las pautas sugieren que la evaluación inicial debe incluir un
hemograma completo, estudios de hierro, una prueba serológica para la
enfermedad celíaca y pruebas de la función hepática, la función tiroidea, el
nivel de calcio en el suero y la nivel de vitamina B12.3 Este paciente fue
sometido a una evaluación mucho más extensa, pero entre los resultados de los
estudios iniciales recomendados, los niveles elevados de aminotransferasa
hepática y los niveles de bilirrubina redirigen la atención a su hígado y
sugieren que tiene algún tipo de hepatitis crónica. Además, el tiempo de
protrombina levemente elevado sugiere un deterioro de la función hepática y
aumenta la posibilidad de cirrosis. La esplenomegalia y el hallazgo algo
inesperado de várices esofágicas sugieren hipertensión portal, muy
probablemente como consecuencia de la cirrosis.
ENFERMEDAD HEPÁTICA Y CIRROSIS
Las causas comunes de la cirrosis incluyen el uso
crónico de alcohol, la hepatitis viral (ya sea VHB o VHC), la esteatohepatitis
no alcohólica y la hemocromatosis hereditaria.4 El paciente no consume alcohol.
La evaluación de marcadores serológicos para la hepatitis indica una exposición
previa o inmunización contra el VHB, pero no una infección en curso. Él no
tiene VHC. No podemos descartar la esteatohepatitis no alcohólica sobre la base
de la evidencia disponible, pero su IMC actual es normal y no hay antecedentes
de obesidad. El nivel elevado de ferritina aumenta la posibilidad de hemocromatosis
hereditaria, pero no se identificaron las mutaciones H63D y C282Y. Además, los
niveles elevados de ferritina, incluso por encima de 1000 ng por mililitro, se
observan en varias enfermedades hepáticas además de la hemocromatosis5,6.
Como las causas comunes de hepatitis crónica y la
cirrosis parecen poco probables en este caso, debemos considerar las causas
menos comunes, como la deficiencia de α1-antitripsina, la hepatitis autoinmune,
la enfermedad de Wilson, la cirrosis biliar primaria y el uso de drogas o
medicamentos. Se descarta una deficiencia de α1-antitripsina debido a que el
nivel de α1-antitripsina supera el rango normal. La prueba negativa para el
anticuerpo antimitocondrial argumenta contra la cirrosis biliar primaria. No
hay antecedentes de uso de drogas o medicamentos. ¿Podría el paciente tener
hepatitis autoinmune o enfermedad de Wilson?
HEPATITIS AUTOINMUNE
Los pacientes con hepatitis autoinmune pueden
presentar fatiga, letargo, anorexia, náuseas, dolor abdominal, prurito y
artralgias de las articulaciones pequeñas7. La diarrea no es un síntoma común
de esta enfermedad. El Grupo Internacional de Hepatitis Autoinmune propuso un
sistema de puntuación destinado a ayudar a estimar la probabilidad de esta
enfermedad (Tabla 2). Este paciente tiene una proporción de fosfatasa alcalina/aspartato
aminotransferasa de menos de 1.5 (+2 puntos en el sistema de puntuación), un
nivel de IgG que es 1.98 veces más alto que el nivel normal (+2 puntos), un
título de anticuerpos antinucleares de 1 : 40 (+1 punto), pruebas virales
negativas (+3 puntos), sin historial de uso de drogas (+1 punto) y sin
historial de consumo de alcohol (+2 puntos). Los otros componentes del sistema
de puntuación, incluidos los resultados de una biopsia de hígado y la respuesta
al tratamiento, aún no se conocen para este paciente. Una puntuación total de
11 puntos en este sistema sugiere que la hepatitis autoinmune es un diagnóstico
probable pero no el definitivo.
TABLA 2
Sistemas de puntuación o scoring para diferenciar la
hepatitis autoinmune de la enfermedad de Wilson.
La presencia de eosinofilia se ha asociado con
hepatitis autoinmune.10,11 También puede ocurrir un nivel elevado de ferritina
en la hepatitis autoinmune12. La hepatitis autoinmune ocurre en poblaciones
italianas y chinas.13-15 Los trastornos autoinmunes son comunes entre los
familiares de primer grado de los niños con hepatitis autoinmune en una gran
serie de casos.16
ENFERMEDAD DE WILSON
Las pautas de la Asociación Americana para el
Estudio de Enfermedades Hepáticas advierten que se debe descartar la enfermedad
de Wilson antes de realizar un diagnóstico de hepatitis autoinmune.8 Me parece
curioso que no se incluya un nivel de ceruloplasmina entre los valores
informados en la historia del caso. Los pacientes con enfermedad de Wilson
presentan una variedad de manifestaciones hepáticas, que incluyen niveles
séricos persistentemente elevados de aminotransferasa, hepatitis crónica, cirrosis
o insuficiencia hepática fulminante. Generalmente, considero la enfermedad de
Wilson en el diagnóstico diferencial cuando existe una enfermedad hepática
coexistente con un trastorno neuropsiquiátrico. No se observó que este paciente
tuviera alguna anomalía neurológica o enfermedad psiquiátrica. Sin embargo,
¿qué le hizo tolerar 1 año de diarrea y 4 meses de pérdida de peso progresiva
antes de buscar atención médica?
Los criterios para el diagnóstico de la enfermedad
de Wilson se incluyen en la Tabla 2. Desafortunadamente, no tenemos todos los
resultados necesarios para usar los criterios de Leipzig, pero estos criterios
sugieren una serie de otros estudios que podrían considerarse para este
paciente, incluido un examen neuropsiquiátrico , un examen oftalmológico con
lámpara de hendidura para los anillos Kayser-Fleischer y una prueba de
ceruloplasmina en suero. Una guía de 2008 para el diagnóstico y tratamiento de
la enfermedad de Wilson sugiere que un diagnóstico de la enfermedad de Wilson
se puede establecer por la presencia de anillos Kayser-Fleischer, un nivel de
ceruloplasmina de menos de 20 mg por decilitro y un nivel de cobre en la orina
de 24 horas. Más de 40 μg.18 Una biopsia de hígado es el siguiente estudio que
debe realizarse en pacientes en los que se está considerando el diagnóstico.
Creo que podemos decir con seguridad que el procedimiento de diagnóstico para
este paciente fue una biopsia de hígado, porque sería esencial para establecer
el diagnóstico de hepatitis autoinmune o enfermedad de Wilson.
¿Hay otros aspectos de la presentación de este
paciente que sean compatibles con la enfermedad de Wilson? La hipofosfatemia es
inexplicable, pero la enfermedad de Wilson se ha asociado con el síndrome de
Fanconi, lo que podría conducir a este hallazgo19. Aunque todavía tengo
problemas con la diarrea crónica del paciente, este síntoma se notificó en
niños diagnosticados con la enfermedad de Wilson20.
¿Podría este paciente tener hepatitis autoinmune y
enfermedad de Wilson coexistentes, como se ha informado en varios pacientes?
9,21,22 En una pequeña serie de casos que comparó a 33 pacientes con enfermedad
de Wilson solo con 9 pacientes con enfermedad de Wilson y enfermedad hepática
concurrente (incluidos 4 pacientes con hepatitis autoinmune), el nivel de
fosfatasa alcalina fue sustancialmente más alto que lo normal en pacientes con
enfermedad hepática concurrente.9 Este paciente tiene un nivel de fosfatasa
alcalina normal, que aleja la probabilidad de otros procesos de coexistentes y
me lleva a creer que la enfermedad de Wilson es el diagnóstico más probable .
DIAGNOSTICO CLINICO PRESUNTIVO
ENFERMEDAD DE WILSON O HEPATITIS AUTOINMUNE.
PATOLOGÍA
Se realizó una biopsia de hígado transyugular que
reveló cirrosis establecida, caracterizada por fibrosis de puente difusa y
nodularidad (Figura 2A y 2B). Solo había una leve inflamación mononuclear septal, con una actividad de interfaz mínima.
Había esteatosis macrovesicular focal (Figura 2C), sin balonamiento de
hepatocitos. Una tinción tricrómica destacó áreas de fibrosis pericelular y
perisinusoidal. La presencia de esteatosis y fibrosis pericelular puede indicar
una esteatohepatitis previa. En algunas áreas, los hepatocitos estaban
agrandados y contenían abundante citoplasma eosinofílico granular; estas características
(denominadas cambios oncocíticos) se deben a un aumento en el tamaño y el
número de mitocondrias y son indicativas de lesión tóxico-metabólica (Figura
2D). Todas estas características son inespecíficas, pero se pueden observar en
pacientes con trastornos genéticos del metabolismo hepático, como la enfermedad
de Wilson. La tinción con hierro y la tinción con ácido de Schiff periódica con
digestión con diastasa no mostraron hierro en
hepatocitos ni glóbulos. Sin embargo, una tinción histoquímica
(rodanina) para el cobre mostró una extensa deposición de cobre en los
hepatocitos en el borde de los nódulos cirróticos (Figura 2E). Los gránulos de
cobre variaron de fino a grueso y tuvieron una distribución perinuclear en
algunas células. Estos hallazgos histopatológicos son consistentes con la
enfermedad de Wilson. Es importante tener en cuenta que la deposición
hepatocítica de cobre en la enfermedad de Wilson puede ser desigual 23, y las
biopsias con aguja a menudo se asocian con un error de muestreo; por lo tanto,
la tinción histoquímica puede ser poco confiable y dar resultados falsos
negativos. Además, las tinciones más comúnmente usadas (rodanina y ácido
rubeanico) detectan principalmente el cobre concentrado en los lisosomas, un
hallazgo que se observa en las últimas etapas de la enfermedad.24 En las
primeras etapas, el exceso de cobre se distribuye de manera difusa en el
citoplasma y No se detecta por estas tinciones. Por lo tanto, una tinción
histoquímica negativa para el cobre no descarta el diagnóstico de la enfermedad
de Wilson.
FIGURA 2
Muestra de biopsia de hígado.
Una muestra obtenida durante una biopsia hepática
transyugular muestra cirrosis establecida, caracterizada por fibrosis de puente
difusa y nodularidad (Panel A, hematoxilina y eosina; y Panel B, tricrómico).
También se observa esteatosis macrovesicular focal (Panel C, flecha,
hematoxilina y eosina). Algunos hepatocitos están agrandados y contienen
abundante citoplasma eosinofílico granular; estas características (denominadas
cambios oncocíticos) se deben a un aumento en el tamaño y el número de
mitocondrias (Panel D, flecha, hematoxilina y eosina). La tinción histoquímica
del cobre muestra una extensa deposición de cobre en los hepatocitos en el
borde de los nódulos cirróticos (Panel E, rodanina) que es compatible con la
enfermedad de Wilson.
DISCUSIÓN DEL MANEJO
El manejo de la enfermedad de Wilson está determinado
por la presentación clínica del paciente. Los pacientes asintomáticos, sin
signos de enfermedad hepática o neurológica, pueden ser tratados con zinc. El
zinc actúa en el enterocito para inducir metalotioneína, un quelante de metales
endógeno. Para pacientes con evidencia de compromiso neurológico o hepático,
está indicada la terapia de quelación con penicilamina o trientina. La elección
del quelante está influenciada por la presencia de enfermedad neurológica. Los
pacientes con manifestaciones neurológicas que se tratan inicialmente con
trientina tienen tasas más altas de deterioro neurológico que los pacientes con
manifestaciones neurológicas que se tratan inicialmente con penicilamina26; por
lo tanto, la penicilamina puede ser preferida en este grupo. Sin embargo, la
penicilamina se asocia con altas tasas de eventos adversos que conducen a la
interrupción del tratamiento, en comparación con la trientina. 26 Por lo tanto,
en pacientes sin compromiso neurológico, la trientina es una terapia inicial
razonable. Para los pacientes con enfermedad hepática descompensada que no
responde a la terapia de quelación o para pacientes con insuficiencia hepática
fulminante, se justifica la derivación para la evaluación de trasplante de
hígado.25 Para esta paciente, que no tuvo evidencia de compromiso neurológico,
enfermedad hepática descompensada o insuficiencia hepática, Se eligió terapia
quelante con trientina.
SEGUIMIENTO
En este paciente, la administración de trientina se
inició a una dosis de 500 mg dos veces al día. Medimos los niveles de cobre en
la orina de 24 horas antes del inicio de la terapia y en intervalos de 2 meses
a partir de entonces. Dos meses después de comenzar la terapia con trientina,
aumentamos la dosis a 750 mg dos veces al día, que es la dosis máxima diaria
recomendada. Los niveles de cobre en la orina aumentaron inicialmente y luego
disminuyeron de manera constante a medida que las reservas de cobre
probablemente se agotaron. Mientras el paciente recibía trientina, los niveles
en sangre de aspartato aminotransferasa y alanina aminotransferasa disminuyeron
y el nivel de fosfatasa alcalina, que inicialmente era normal, aumentó (Figura
3). El nivel de fosfatasa alcalina ahora está por encima de lo normal, y
creemos que inicialmente vimos un nivel normal porque el cobre estaba
interfiriendo con la medición de la actividad de la enzima.
FIGURA 3
Niveles de enzimas y niveles de cobre en la orina de
24 horas antes y después del inicio de la terapia con trientina.
Antes y después del inicio de la terapia con
trientina, se midieron los niveles de alanina aminotransferasa, aspartato
aminotransferasa y fosfatasa alcalina (Panel A) y el nivel de cobre en orina
(Panel B). Las líneas rojas indican el límite superior del rango normal para la
enzima respectiva.
Después de comenzar el tratamiento con trientina, se
resolvió la diarrea. El paciente ha vuelto a trabajar con mayor energía y
apetito y ha recuperado aproximadamente 5 kg.
PREGUNTA DE GASTROENTEROLOGÍA: En el tratamiento de
pacientes con enfermedad de Wilson, ¿restringe la dieta para excluir alimentos
que contienen altos niveles de cobre, como el chocolate y el hígado?
RESPUESTA: Absolutamente. Este paciente ha recibido
asesoramiento sobre una dieta baja en cobre y posteriormente ha eliminado esos
alimentos de su dieta.
PREGUNTA: ¿Con qué frecuencia se ve cirrosis
avanzada en pacientes con estudios de imagen normales?
RESPUESTA: Una gran proporción de los pacientes en
quienes se sospecha que hay cirrosis tienen estudios de imagen normales, especialmente
pacientes con afecciones metabólicas.
DIAGNÓSTICO PATOLÓGICO
ENFERMEDAD DE WILSON
Traducción de
Case 30-2014 — A
29-Year-Old Man with Diarrhea, Nausea, and Weight Loss
Daniel P. Hunt,
M.D., Dushyant V. Sahani, M.D., Kathleen E. Corey, M.D., M.P.H., and Ricard
Masia, M.D., Ph.D.
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