PORFIRIAS
Para la
mayoría de los médicos, el nombre porfiria abarca un grupo de enfermedades que
fueron mencionadas en algún momento o en alguna lectura pero que son demasiado
complejas como para tenerlas en la memoria. Sin embargo, la prevalencia de algunos
tipos de porfiria puede ser mayor de lo que generalmente se supone. En esta
revisión, discutiremos el tema para intentar una comprensión de la patogénesis y el tratamiento
de estas patologías.
Las porfirias son trastornos de la síntesis del hem,
la cual que tiene ocho pasos metabólicos (Fig. 1).
Figura 1.
Vía de la síntesis del hem mostrando los pasos
intermedios y los productos finales regulados por el hem. Los ocho pasos de la
síntesis del hem (columna de la izquierda) son mostrados, con la enzima (columna del medio) que cataliza
ese paso. Las enzimas resaltadas son las que están alteradas en las porfirias
clínicamente más prevalentes
Cada tipo de porfiria implica un defecto, ya sea
heredado o adquirido, de una enzima.
Cuando el defecto es fisiológicamente significativo, se produce una
sobreproducción de los precursores de la vía que preceden a la etapa defectuosa, los cuales entran en la circulación y se
excretan en la orina o en la bilis. Las porfirias se han clasificado como porfirias
hepáticas agudas y porfirias fotocutáneas. Las porfirias agudas se deben a la
sobreproducción hepática de los precursores de porfirina ácido delta
aminolevulínico y porfobilinógeno, y los síntomas son causados por lesión
principalmente sobre el sistema nervioso. Las porfirias cutáneas se deben a la
sobreproducción de porfirinas
fotosensibilizantes por el hígado o la médula ósea, dependiendo del tipo de
porfiria.
La porfiria aguda intermitente es el tipo agudo más
frecuente en la clínica. Las porfirias cutáneas más prevalentes son la porfiria
cutánea tarda y la protoporfiria (Tabla 1).
TABLA 1. Principales tipos de porfiria en Estados Unidos y Europa
La coproporfiria hereditaria y la porfiria
variegada son formas agudas en las que los ataques son mucho menos frecuentes
que en la porfiria aguda intermitente, pero la enfermedad fotocutánea (similar
a la porfiria cutánea tarda), puede ocurrir. Los brotes agudos se manejan como
en la porfiria intermitente aguda. La deficiencia de la deshidratasa del ácido delta aminolevulínico y la deficiencia de la uroporfirinógeno sintasa III (porfiria
eritropoyética congénita),son muy raros y no serán tratados aquí.
PORFIRIA AGUDA INTERMITENTE
La porfiria intermitente aguda se debe a la
deficiencia parcial de la tercera enzima en la síntesis del hem, la porfobilinógeno
desaminasa (o hidroximetilbilano sintasa). Es una condición autosómica
dominante que ocurre a nivel mundial. La prevalencia de las mutaciones que condicionan la aparición de la entidad en las
poblaciones occidentales es de aproximadamente 1 portador por 2000 personas.5,6
Sin embargo, los ataques agudos ocurren en menos del 10% de la población en
riesgo; esto refleja el papel clave de los factores ambientales y posiblemente
de modificadores genéticos.7,8 Las manifestaciones
típicas en un paciente con un ataque de porfiria intermitente aguda es una
mujer joven sana que ha tenido varios días de fatiga severa y una incapacidad para
concentrarse, 9 seguido por dolor abdominal progresivo cada vez más intenso,
náuseas, vómitos y sutiles signos neurológicos (debilidad, disestesia y
afectividad alterada). Los analgésicos, incluidos los opiáceos, producen poco o ningún alivio. El médico de la
paciente puede recoger del interrogatorio que existen visitas anteriores al departamento de
emergencia con los mismos síntomas y donde no se arribó a ningún diagnóstico.
.10 Los signos vitales son taquicardia y elevación de la presión arterial sistólica.
El examen abdominal es inesperadamente benigno o normal. Las imágenes abdominales puede mostrar cambios consistentes con íleo, pero por lo
demás son normales. La falta hallazgos de elementos objetivos en el examen de
estos pacientes y la mala respuesta a los analgésicos a menudo crea en los
médicos que atienden a estos pacientes una impresión inicial de dolor
psicosomático o de un paciente con adicción a drogas. La evaluación del laboratorio es
normal además de una ligera elevación de los niveles enzimáticos del hígado y
un bajo nivel sérico de sodio. El nivel sérico de sodio puede disminuir
precipitadamente después de la administración de soluciones dextrosadas.11
Aunque el término Porfiria implica orina color púrpura, el color de la orina
recién emitida en pacientes con crisis
de porfiria aguda intermitente suele
ser poco demostrativa ya que los precursores del hem que se acumulan en este
tipo de porfiria , principalmente ácido delta aminolevulínico y porfobilinógeno
son incoloros. En cambio la orina de estos pacientes, dejada reposar, expuesta
a la luz y a temperatura ambiente, lentamente oscurecerá a expensas de la formación
de pigmentos de tipo uroporfirina (porfobilina). Las convulsiones ocurren en aproximadamente
el 20% de ataques agudos.12 La tríada de convulsiones, dolor abdominal e
hiponatremia en una mujer joven es
altamente sugestivo de porfiria aguda intermitente. Los ataques agudos ocurren
en gran parte (en el 80 al casos) en mujeres en edad reproductiva.13 Es raro
que se presenten estas crisis inusual antes de la menarca y después de la
menopausia. En algunos casos son catameniales, relacionados con el aumento de
progesterona que se produce entre la ovulación y el inicio de la menstruación.
Ciertos medicamentos, incluyendo anticonceptivos orales, pueden desencadenar
ataques. Los ataques agudos también ocurren en relación al ayuno relacionado con enfermedad intercurrente, ayuno prequirúrgico, post operatorios,
dietas de shock, o siguiendo a la
cirugía bariátrica. 14,15
DIAGNÓSTICO
Niveles elevados de porfobilinógeno en orina o
plasma son específicos de porfiria aguda intermitente. Durante un brote agudo, el aumento no es sutil, alcanzando 10 a
150 veces el límite superior de la normalidad (Tabla 2).
TABLA 2. Metabolitos intermedios en la vía del hem
en el diagnóstico de porfiria
La prueba se puede
realizar en una muestra aleatoria con el resultado ajustado para gramos de creatinina en orina; no es
necesario recolección de 24 horas de la
orina. El porfobilinógeno urinario no está incluido en el test llamado
“porphyrin screen”, que mide sólo niveles de porfirina. Estos últimos son
relevantes para la porfirias cutáneas pero no a la porfiria intermitente aguda.
Los pacientes con el primer ataque de porfiria aguda
intermitente frecuentemente se presentan
a una sala de emergencia donde las enfermedades raras o
poco prevalentes no son generalmente consideradas en el diagnóstico diferencial, y además, los tests para la detección de
porfobilinógeno en orina no están disponibles. Hasta
la década de 1990, los métodos rápidos
para medir el porfobilinógeno en la orina (pruebas de Watson-Schwartz y otras),
estaban disponibles en muchos
departamentos de emergencia. Aunque estas pruebas eran útiles en manos
experimentadas eran pruebas sólo cualitativas y sujetas a resultados falsos
positivos.
Hoy, la única forma de confirmar el diagnóstico es
una prueba cuantitativa de porfobilinógeno,
El cual tiene
un tiempo de realización de entre 4 a 10
días en laboratorios de referencia comerciales. Esto a menudo significa un
retraso sustancial en el diagnóstico, que puede ser costoso en términos de
servicios de atención médica, pérdida neurológica progresiva, parálisis respiratoria
e incluso la muerte. Se ha sugerido que una prueba acelerada de porfobilinógeno
para pacientes en el servicio de urgencias sería costo-efectiva.16
FISIOPATOLOGÍA
DE LOS SÍNTOMAS
Dos hipótesis dominan el pensamiento actual sobre la
fisiopatología de los síntomas en la
porfiria intermitente aguda. Una teoría interpreta que la deficiencia del hem celular conduce a una reducción crítica en las
proteínas hem en las células neuronales. La segunda teoría postula que el
ácido delta aminolevulínico es neurotóxico a los niveles alcanzados en la
porfiria aguda intermitente. Esta última idea cuenta con el apoyo de modelos
experimentales.17,19
Además, los síntomas de dos condiciones como la tirosinemia y el envenenamiento por plomo, similares a las de
la porfiria intermitente aguda, en los que el ácido delta aminolevulínico (pero
No el porfobilinógeno) , se elevan en la orina.20 El hígado ha sido confirmado
como la fuente del exceso del ácido delta aminolevulínico en la porfiria aguda
intermitente, y pacientes que se someten a trasplante hepático por síntomas
intratables se curan.21
TRATAMIENTO
El manejo inicial
incluye la revisión de medicamentos que
son considerados riesgosos en pacientes
con porfiria (Tabla 3) y la administración de líquidos (preferentemente
dextrosa 10% en solución salina al 0,45%), agentes antieméticos, analgésicos y,
si está indicado medicación anti comicial, para el tratamiento de las convulsiones. Para un paciente
con convulsiones, el plan de tratamiento tiene que tener en cuenta que varios
de los medicamentos de uso común como antiepilépticos son muy riesgosos en pacientes con porfiria aguda (Tabla 3).
TABLA 3. Seguridad de algunos medicamentos en
porfiria
En la
actualidad, el único tratamiento específico para los ataques agudos de porfiria
aguda intermitente es la Hematina
intravenoso (Panhematin; Abbott
Laboratories) y el hem-arginato (Normosang; Orphan Drugs).Aunque en el hospital
las farmacias no almacenan Panhematin rutinariamente, el proveedor lo enviará
por vía aérea expreso a petición. Para responder a preguntas sobre su uso, en
EE UU, la Porphyria Foundation proporciona una lista de especialistas según la
zona geográfica de los Estados Unidos (www .porphyriafoundation .com) Panhematina es un polvo que se reconstituye inmediatamente antes del uso con agua estéril
(proporcionada por el fabricante) o albúmina sérica humana. La dosis es de 3 a
4 mg por kilogramo de peso corporal, infundido durante un período de 30 a 40 minutos,
una vez al día. La primera indicación de un respuesta es una fuerte disminución
en el nivel de porfobilinógeno en orina
o plasma; la disminución ocurre al día 3 del tratamiento (después de la segunda
o tercera infusión). El dolor y las náuseas suelen resolver en el día 4.22 Los signos deficitarios de neuronas motoras persistirán pero no progresarán. El paciente está
listo para la alta cuando ya no se necesitan narcóticos y la ingesta calórica oral
es adecuada.
Panhematina es una terapia importante, que incluso salvavidas pero tiene
defectos. En solución, es inestable y debe infundirse tan pronto como sea reconstituido
como se describe en el prospecto.23 Se administra intravenosamente a través de
una vena periférica o una vía central.
Una vena muy pequeña para su administración suele
terminar en flebitis dolorosa. El riesgo de flebitis se reduce mediante la
preparación de la solución con albúmina humana en lugar de agua.24
Panhematina provoca
agregación plaquetaria con una fuerte disminución del recuento
periférico que se recupera en un período de 5 horas. La prolongación del
tiempo de protrombina también se observa y dura aproximadamente 24 horas.25 Los
cambios vistos en la coagulación no se traducen en sangrado generalmente, pero
existe precaución en pacientes que ya
estaban recibiendo un anticoagulantes. Finalmente, la administración frecuente
de hem puede dar lugar a acumulación hepática de hierro y lesiones por
sobrecarga de hierro.26
Alternativas al uso de hemo intravenoso se están
desarrollando. Un enfoque es el uso de terapia génica en la que el gen normal
de la hidroximetilbilano sintasa se administra a los hepatocitos en un vector
viral (número ClinicalTrials.gov, NCT02082860). Aunque los resultados de las
pruebas preclínicas de los estudios fueron alentadores, 27 una investigación
piloto involucrando a personas con ataques agudos frecuentes no mostró ningún
efecto sobre los niveles del ácido delta aminolevulínico o porfobilinógeno.28
Eventos adversos relacionados a la administración del vector viral no se vieron.
Existe un segundo estudio actual involucra el uso de un pequeño ARN interferente
(Small Interfering RNA (siRNA)) dirigido contra la ácido delta aminolevulínico
sintasa 1, con el objetivo de reducir la producción de ácido delta
aminolevulínico (Figura 2). El siRNA (Givosiran, Alnylam Pharmaceuticals)
deriva de la N-acetilgalactosamina para
su blanco en los hepatocitos.29
Figura 2. Mecanismos de acción de la terapia con Small
Interfering RNA (siRNA)
La doble cadena del RNA conteniendo secuencias
específicas ALAS1 es derivado de N-acetilgalactosamina apuntando al target del receptor de
asialoorosomucoid (galactosa) , el cual es expresado casi exclusivamente en el
hepatocito. Dentro del hepatocito el RNA es procesado en aproximadamente 20 fragmentos por enzimas
celulares (dicer) y posteriormente separado en cadenas simples. La cadena es
complementaria de la ALAS1 (la cadena guía), que se une al RNA mensajero de la
ALAS1 celular The strand that is
complementary to ALAS1 (the guide strand) binds to cellular ALAS1 (mRNA), y
entra al complejo silenciador inducido por RNA
(RISC), donde la doble cadena
nueva de RNA es clivada por un grupo de
factores que incluyen argonaute,una ribonucleasa. El resultado es la reducción
delnivel de la proteína delta ALA ssintasa 1 y la disminución de producción de
ALA.
Estudios en ratones han proporcionado una prueba de este concepto.30,31 En humanos, estudios de fase 1, después de una única inyección
subcutáneadel ARNip, la expresión de aminoácidos de la ácido delta
aminolevulínicos sintasa 1 disminuyó en
24 horas y se mantuvo dentro del rango objetivo al menos 1 mes. Los efectos
secundarios han sido menores ( www.alnylam.com).
Los estudios incluyeron pacientes que tienen síntomas agudos de porfiria
aguda intermitente con síntomas
frecuentes ya están en marcha. El enfoque siRNA, si tiene éxito, sería una mejora
sustancial con respecto a administrar hem intravenoso debido a su facilidad de
administración y el efecto sostenido (NCT02452372).
Los ataques agudos espontáneos frecuentes son de curso
muy variable, que dura desde varios meses a muchos años, y a menudo se asocian
con un marcado deterioro de la calidad de vida.9 La infusión profiláctica de
hem es útil en algunos de estos pacientes.
Cuando los ataques son catameniales, se utiliza la supresión de la ovulación con una hormona agonista liberadora de gonadotrofina 13 ya que los
anticonceptivos orales son riesgosos, como ya se ha señalado. En la actualidad,
el trasplante hepático es el único remedio para los ataques recurrentes con una
respuesta pobre al hem y progresión neurológica refractaria.32 El embarazo suele ser cursar sin
complicaciones. Los brotes agudos que ocurren durante la gestación pueden ser
tratados con hem intravenoso sin riesgo
para el feto.33
El manejo de la porfiria intermitente aguda también
incluye el cribado genético de los miembros de la familia, especialmente los
padres del paciente, hermanos, y los hijos. Los miembros de la familia a quienes se encuentra portadores de la mutación se les aconseja evitar los desencadenantes
de los ataques agudos y la importancia del cribado en la la próxima generación.
Se les puede asegurar que la mayor parte del riesgo de un ataque agudo se debe
a factores ambientales manejables o
prevenibles. Existen más de 400
mutaciones identificadas, y aun así hay poca evidencia de que el genotipo
prediga el fenotipo.
PRONÓSTICO
Antes de los años ochenta, la mortalidad entre los
pacientes con ataques agudos de porfiria aguda intermitente era de aproximadamente 25%. Hoy en día con
diagnóstico precoz y tratamiento específico, la perspectiva es mucho
mejor.34,35 Cuando la enfermedad de las neurona motora es parte de la
enfermedad en el ataque agudo, la
debilidad asociada se resuelve lentamente, pero por lo general se resuelve completamente
durante un período de 1 año; ocasionalmente, la caída del pie o la caída de la
muñeca no se resuelven durante el período de recuperación. Estudios en pacientes
mayores con porfiria intermitente aguda han demostrado una mayor prevalencia de
enfermedad hepática crónica y enfermedad renal, posiblemente debido a los
efectos tóxicos a largo plazo del ácido delta aminolevulínico.36,37 El riesgo
de daño renal puede estar relacionado con la variación genética en el péptido transportador
2, que transporta el ácido delta aminolevulínico así como péptidos cortos.38
Aunque la enfermedad hepática rara vez alcanza la etapa de cirrosis, el estudio
sueco indicó que el riesgo de cáncer de hígado primario (principalmente
carcinoma hepatocelular) se incrementa por un factor de 80 después de la edad
de 50 años (y un factor de 150 en las mujeres); el seguimiento anual con la
medición de la los niveles de alfa-fetoproteína e imágenes abdominales (por
ejemplo, ultrasonografía) son importantes.
Para un detalle mayor de drogas que no deben usarse en PAI, aquellas permitidas, así como un detalle mayor de las manifestaciones clínicas de la entidad:
http://www.elrincondelamedicinainterna.com/2011/08/porfiria-aguda-intermitente.html
PORFIRIA CUTANEA TARDA
Porfiria cutánea tardía, la más frecuente de las
porfirias, se estima que afecta a 5 a 10 personas por 100.000 habitantes. Es
debido a la inhibición de la uroporfirinógeno descarboxilasa, el quinto
paso enzimático en la vía hemo
biosintética (Fig. 1).
El exceso de hierro hepático juega un gran rol en
la patogénesis, con más del 50% de los
pacientes con porfiria cutanea tarda con la mutación para la hemocromatosis
(Tabla 4). La mutación de uroporfirinógeno descarboxilasa está presente en una una
minoría de estos pacientes y no es esencial para la expresión de la
enfermedad.40
PATOBIOLOGÍA Y MANIFESTACIONES
La fotosensibilidad en la porfiria cutánea tarda es debido
a porfirinas circulantes en exceso,
que después de la exposición la luz azul
(longitud de onda pico, 410 nm),
evolucionan a un estado excitado. Con la relajación del estado
previo, liberan energía que aparece como fluorescencia in vitro y
provoca lesiones en la piel. El inicio suele ser a la edad de 40 años y se
caracteriza por la friabilidad de la piel y lesiones ampollares crónicas en las áreas fotoexpuestas, la mayoría de las
veces el dorso de las manos (Tabla 1). Las mujeres pueden notar el crecimiento
de pelo facial El exceso de uroporfirina
torna la orina de color marrón o
marrón rojizo.
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Lesiones cicatrizales costrosas en paciente con porfiria cutánea tarda.
Gentileza Dra. Carola Morón |
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Lesiones cicatrizales costrosas en paciente con porfiria cutánea tarda.
Gentileza Dra.CarolaMorón |
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Lesiones cicatrizales secundarias a porfiria cutánea tarda en zonas fotoexpuestas en paciente VIH positivo.
Gentileza Dra. Carloa Morón |
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Mujer con crecimiento exagerado del pelo facial secundaria a porfiria cutánea tarda.
Fuente UpToDate |
Esencialmente todos los pacientes con enfermedad
clínica tienen al menos dos de los factores de susceptibilidad conocidos (Tabla
4), que en asociados reducen la enzima
uroporfirinógeno decarboxilasa
por aproximadamente 80% .41 Los pacientes con mutación de la uroporfirinógeno
descarboxilasa en un alelo tiene una
pérdida del 50% de la actividad al inicio, pero tendrán síntomas sólo cuando se agrega inhibición de las enzimas residuales por uno o
más de los factores exógenos (Tabla 4)
TABLA 4. Factores de susceptibilidad en pacientes con porfiria cutánea tarda
El producto químico inhibidor es el uroporfometeno,
un producto de uroporfirinógeno que surge dentro de los hepatocitos, 43
posiblemente por una oxidación mediada por citocromo P-450. 44, 45
DIAGNÓSTICO
Un perfil de porfirina en orina o plasma con predominio
de uroporfirina y hepatocarboxyporfirina son diagnóstico de porfiria cutánea tarda,
siempre que los niveles de ácido delta aminolevulínico y porfobilinógeno sean
normales o sólo mínimamente elevados
(Tabla 2). Los pacientes con coproporfiria hereditaria y porfiria variegada puede
presentar síntomas cutáneos similares, pero estas condiciones pueden ser
distinguidas de la porfiria cutanea
tarda midiendo niveles elevados de coproporfirina fecal (que están elevados en la
coproporfiria hereditaria) y las porfirinas plasmáticas con un pico de emisión
de fluorescencia a 626 nm (en la porfiria variegata) .46
La pseudoporfiria es una erupción ampollar que se
asemeja a la porfiria cutanea tarda clínicamente pero con niveles normales de porfirinas
en plasma y orina. Es a menudo idiopática pero a veces atribuible a medicamentos,
especialmente antiinflamatorios no esteroideos No involucra el paso del hierro,
pero la patobiología es desconocida.
Por último, la porfiria eritropoyética congénita
tardía puede simular la porfiria cutanea tarda en cuanto a la lesión cutánea y al perfil de porfirinas
urinarias.48 La característica de diferenciación es niveles marcadamente elevados
de porfirinas eritrocitarias en la porfiria eritropoyética congénita.
TRATAMIENTO
El agotamiento del hierro hepático mediante
flebotomía, junto con la restricción de alcohol, tabaco y estrógenos, produce la
remisión.49 Los pacientes que tienen anemia o tienen efectos adversos a la
flebotomía puede tomar un quelante oral de hierro. En un estudio piloto,
deferasirox (Exjade) a una dosis de 250 a 500 mg por día (un uso fuera de la
etiqueta) fue eficaz, aunque menos eficiente que la flebotomía; los efectos
secundarios fueron menores a esta dosis El punto final inicial del tratamiento
es un nivel deferritina en el extremo inferior del rango normal (aproximadamente
20 ng por mililitro [454 pmol por litro]), que generalmente se logra con tres a
ocho flebotomías. Después de un retraso de 6 a 8 semanas, los niveles de
uroporfirina en orina y plasma disminuyen y las lesiones cutáneas mejoran. Una
alternativa a las terapias dirigidas al agotamiento del hierro
es dosis bajas de hidroxicloroquina (100
mg) o cloroquina (125 mg), dos veces por semana.51 Actúan dentro de los
hepatocitos para movilizar porfirinas, que luego se someten a excreción. Son
más convenientes y menos costosos que la flebotomía, y son comparables en cuanto a resultados. En
estudios iniciales de estudios con dosis antimaláricas de hidroxicloroquina, se observaron elevaciones agudas en los niveles de aminotransferasa. Con la dosis
actualmente recomendada, el riesgo de lesión es mínima, aunque se indica
precaución en pacientes con cirrosis o insuficiencia renal.
Se recomienda el monitoreo de los cambios retinianos
inicialmente y durante el tratamiento.53
El medicamento puede interrumpirse después de que el nivel de uroporfirina en orina
es normal durante varios meses.
Dado que estos fármacos no tienen efecto sobre los
depósitos de hierro, se prefiere la flebotomía para los pacientes con
hemocromatosis genética.
Dos tercios de los pacientes con porfiria cutánea
tarda tienen infección tardía por
el virus de la hepatitis C (VHC) (Tabla
4). Los informes de casos han sugerido que la
erradicación del virus conduce a la resolución de la enfermedad de la
piel.54 La disponibilidad actual de agentes antivirales eficaces en el tratamiento
de la infección por VHC como terapia primaria
para la porfiria cutánea tarda, aunque la disponibilidad de datos no son
adecuados para determinar el éxito y la duración de este approach.
PRONÓSTICO
La enfermedad responde al tratamiento inicial al
menos en el 90% de los casos, pero puede repetirse. Los pacientes con
hemocromatosis genética requieren flebotomía periódica para mantener el nivel
de ferritina sérica por debajo 100 ng por mililitro (225 pmoles por litro). Los
pacientes que consumen más de cuatro bebidas alcohólicas o fuman diariamente pueden recaer. Sin embargo,
las mujeres que requieren terapia de reemplazo hormonal puede seguir recibiendo
estrógeno transdérmico después de la remisión.54 En todos los pacientes, un chequeo anual de niveles de uroporfirina en orina o plasma se recomienda para
la detección precoz de la recurrencia y para retratamiento.
PROTOPORFIRIA
La protoporfiria se debe a la sobreproducción de
protoporfirina por la médula ósea. Hay dos
formas, cada una de las cuales es causada por una mutación genética: la
deficiencia de ferroquelatasa, que da origen a la protoporfiria eritropoyética
"clásica";
Y la hiperactividad de la ácido delta
aminolevulínico sintasa 2, denominada protoporfiria ligada al cromosoma X (porque
el gen que codifica la ácido delta aminolevulínico sintasa 2 se encuentra en el
cromosoma X).
La protoporfirina circulante se excreta por completo
en la bilis; Por lo tanto, el color de la orina es normal.
MANIFESTACIONES
Los síntomas de la protoporfiria, que usualmente comienzan
en la primera infancia cuando los niños comienzan a salir al aire libre, y consisten en
intenso prurito, quemazón o ardor en zonas de piel expuesta al sol. La aparición
después de la exposición al sol varía
pero puede aparecer dentro de los 10
minutos. Los niños mayores y adultos, especialmente aquellos con piel más oscura,
puede manejar estar al aire libre una hora o más. Dado que la piel de un bebé
muestra poco más que una leve inflamación y eritema después de exposición solar
el problema se lo suele rotular de "alergia al sol", y así la
protoporfiria puede no ser diagnosticada hasta años más tarde. Con heridas repetidas,
hiperqueratosis leve y liquenificación puede desarrollarse sobre los
nudillos y alrededor de la boca (Tabla 1).
HERENCIA
Antiguamente un rompecabezas, hoy día la herencia de
protoporfiria ha quedado clara. Los estudios realizados en 1980 mostraron que
la mayoría de los pacientes, sólo uno de los dos alelos de lasferroquelatasas
están mutados. Dado que la expresión
varió ampliamente, la enfermedad se clasificó como autosómica dominante con
penetrancia variable. Sin embargo, la pérdida de actividad enzimática casos
sintomáticos supera el 50%, lo cual no es explicado por la mutación de un solo
alelo. Por otra parte, en algunas familias el patrón de herencia es autosómica
recesiva. La aclaración vino con la secuenciación no codificante de la ferroquelatasa
ADN y se encontró una mutación en el
tercer intrón (IVS3-48T → C), lo que resulta en un splicing defectuoso del ARN
mensajero y un 20 a 40% de pérdida de actividad de la ferroquelatasa. Cuando
lamutación del splicing está apareada
con una mutación incactivante en el alelo opuesto, la reducción total en la
enzima actividad (70 a 90%) alcanza el umbral para los síntomas de protoporfiria.
La prevalencia de la mutación del splicing varía de menos del 1% entre los africanos del
oeste a cerca de 12% entre blancos europeos y norteamericanos y el 47% entre
los japoneses.57 Así, en el Occidente y Japón, la ferroquelatasa / IVS3-48T → C
genotipo representa del 85 al 90% de los casos de protoporfiria. Aproximadamente el 5% de los
casos de protoporfiria implica una mutación en el gen codificando la
ferroquetasa en ambos alelos. La mayor parte el 2 al 10% restante son
protoporfiria ligada al X. 58.59 Al igual que con otras enfermedades ligadas al
cromosoma X, los pacientes varones con
una mutación activadora en el gen que codifican la ácido delta ácido
aminolevulínico sintasa 2 severamente afectada; heterozigotos femeninos son
variables fotosensibles, que reflejan la inactivación de X de ya sea el alelo
normal o mutado.60
DIAGNÓSTICO
La prueba de detección para cualquiera de los tipos
de protoporfiria es la medida de la porfirina sanguínea total, que incluye tanto
protoporfirina libre de metal y protoporfirina de zinc. Niveles de 5 a 50 veces
el límite superior del rango normal son diagnósticos (Tabla 2).
La determinación separada de protoporfirina de zinc como
una fracción del total es útil para un análisis preliminar de diferenciación
entre la protoporfiria eritropoyética y
la protoporfiria ligada al cromosoma X. En la protoporfiria eritropoyética, la
protoporfirina de zinc constituye aproximadamente el 5% del total de las protoporfirinas
en la sangre, mientras que en protoporfiria, constituye 20 a 40%. La
determinación del gen para el análisis de
mutaciones es realizado por algunos laboratorios de referencia
TRATAMIENTO
La protoporfirina es lipofílica, moviéndose
fácilmente dentre eritrocitos en plasma y tejido subcutáneo. Como en la
porfiria cutánea tarda, el pico de longitud de onda para la excitación
porfirina mediada por luz (410 nm) está en el azul, no en el rango ultravioleta.
Debido a que esta longitud de onda pasa a través del cristal de una ventana,
los pacientes son sensibles luz solar, así como algunos tipos de luz
artificial. Luces de alta intensidad para procedimientos quirúrgicos o dentales
pueden causar lesiones tisulares a menos que estén equipado con un filtro amarillo, que absorbe
lalongitud de onda de color azul. Protectores solares tópicos transparentes, que
bloquean la luz ultravioleta solamente, son ineficaces. El beta-caroteno oral (Lumitene)
ha sido promocionado como un extintor natural del oxígeno singlete, que puede
mediar la lesión inducida por protoporfirina. La extinción del oxígeno singlete
por beta-caroteno, sin embargo, sólo se ha demostrado in vitro y puede que no
ocurra en células intactas.63 Menos de un tercio de pacientes con protoporfiria
reportan resultados positivos con este suplemento. Los informes de casos
sugieren un beneficio de otra medicamentos - carbón activado y colestipol. 65,66
En teoría, facilitan la protoporfirina la excreción al unirse a la luz
intestinal y evitando su recirculación
enterohepática.
El Afamelanotide (Scenesse, Clinuvel
Pharmaceuticals) es una nueva terapia basada en la observación que los síntomas
relacionados con el sol están inversamente relacionados con pigmentación de la
piel en personas con protoporfiria. Este es un derivado de la hormona estimulante de α-melanocitos que
aumenta la producción de eumelanina. Se suministra como un implante subcutáneo
de liberación sostenida.El oscurecimiento de la piel empieza unos días después
de la colocación del implante y persiste durante 3 a 4 semanas. En la Fase 3,
los estudios controlados mostraron beneficios en pacientes con protoporfiria,
67,68 y la medicación fue aprobada en Europa. Está bajo revisión por la
Administración de Drogas y Alimentos (FDA).
La evitación de la luz solar es actualmente la principal
herramienta para muchos pacientes con protoporfiria. En consecuencia, alrededor
del 50% de estos pacientes tienen una deficiencia de vitamina D.69 La mitad de
las mujeres adultas y un tercio de los hombres los pacientes con esta condición
también tienen deficiencia de hierro anemia, cuya base no está clara.
La regulación de la hepcidina y absorción intestinal
de hierro parecen ser normales.70
PRONÓSTICO
La protoporfiria limita severamente las opciones de
carrera sociales de los pacientes, 64 que también están en riesgo de enfermedad
hepática. El exceso de protoporfirina en la médula, fluye a través de los hepatocitos en la bilis,
dejando depósitos de cristales intracelulares. Cálculos biliares pigmentarios son comunes y a menudo
causan síntomas en pacientes antes de los 30 años de edad.71 En aproximadamente
5% de los pacientes, la colestasis se desarrolla, progresa rápidamente a la fibrosis
hepática e insuficiencia hepática.72 Los
pacientes varones con protoporfiria ligada al cromosoma X, en la que los
niveles de porfirina son en promedio dos veces la observada en pacientes con
eritropoyesis la protoporfiria, puede estar en riesgo particular de esta
complicación.
El hem intravenoso, transfusión de intercambio, o ambos
han sido útiles en algunos casos reportados, 73 pero generalmente se necesita
trasplante de hígado, a veces seguido de trasplante de células madre de médula
ósea para prevenir la lesión colestásica recurrente en el injerto.21 El aumento
de la protoporfirina plasmática y las enzimas hepáticas pueden ser precursoras
de lesiones colestáticas y deben ser monitoreadas cada 6 meses.
CONCLUSIONES
Las porfirias comprenden un grupo de ocho
enfermedades, cada uno representando un defecto en uno de los ocho pasos
hasta la formación del hem. Los cuatro
tipos que aquí se analizan son los que más probablemente se vean en la práctica
clínica. Ellos difieren notablemente en sus respectivas manifestaciones y
manejo, reflejando las consecuencias de las función en un punto específico en
de la vía hem sintética. Nuevas terapias
potenciales están surgiendo, y su desarrollo se fomenta en parte por la
legislación sobre enfermedades huérfanas en los Estados Unidos y Europa.
Fuente:
Porphyria. Review Article Setiembre 2017
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