Una mujer de 35 años presentó escalofríos, mialgias, náuseas y calambres
abdominales mientras conducía a su casa después de una fiesta de la oficina una tarde de
tarde otoño de 2009. Ella había estado
previamente en buen estado de salud. Esa noche tuvo fiebre (temperatura, 38,9 °
C ), diarrea explosiva, sin sangre, vómitos frecuentes, dolor
abdominal y lumbalgia. Cuando se presentó al servicio de de su hospital a la mañana siguiente, ella no parecía
estar gravemente enferma. La temperatura era de 37,6 ° C , TA 153/51 mm Hg y frecuencia cardíaca de 67 latidos por
minuto. El examen físico fue normal, excepto por dolor abdominal y de espalda
leves. Los resultados de las pruebas de
sangre: hemoglobina de 13,8 g/dl, un recuento de GB de
18.400/mm3, con 63% de neutrófilos y 27% en cayado, y un recuento de plaquetas
de 132.000 por milímetro cúbico. No se pudo obtener una muestra de orina. Una
muestra de heces se envió a cultivo. El presunto diagnóstico fue de
gastroenteritis viral. La paciente fue
tratada con líquidos intravenosos y ondansetron y fue instruido para ver a su
médico de atención primaria dentro de los próximos 3 a 5 días.
La evaluación del paciente en el servicio de
urgencias no tuvo en cuenta el resultado de los datos de laboratorio obtenidos por la
mañana que mostraban un nivel de nitrógeno de urea en sangre de 17 mg/dl,
creatinina 2,6 mg/dl , alanina aminotransferasa 52 U/L (rango normal, 12 a 48),
aspartato aminotransferasa 248 U p (rango normal, 8-41), y bilirrubina total
3,5 mg por decilitro; los niveles de bilirrubina directa e indirecta no se
midieron. Diez meses antes, en el momento de una visita de rutina, los
resultados de las pruebas en el mismo laboratorio mostraron un nivel de
hemoglobina de 13,5 g por decilitro, un recuento de glóbulos blancos de 6800
por milímetro cúbico con una fórmula normal, un recuento de plaquetas 286.000
por milímetro cúbico, nivel de creatinina de 0,7 mg por decilitro, el nivel de
alanina aminotransferasa de 27 U por litro, nivel de aspartato aminotransferasa
de 21 U por litro, y el nivel de bilirrubina total de 0,6 mg por decilitro.
La paciente
volvió a la sala de urgencias 2 días después de su primera visita. El vómito y
la diarrea habían cesado, pero no había orinado desde el inicio de su
enfermedad. Su dolor de espalda persistía. Ella no tenía fiebre o erupción
cutánea. Se informó que no había antecedentes de uso excesivo de alcohol o abuso de drogas. La
presión arterial era de 146/88 mm Hg. Los resultados de las pruebas de
laboratorio fueron los siguientes: hemoglobina de 11,6 g por decilitro, recuento
de glóbulos blancos de 14.900 por milímetro cúbico con 67% de neutrófilos y 6%
de neutrófilos banda, el recuento de plaquetas 54.000 por milímetro cúbico,
nivel de creatinina de 9,3 mg por decilitro, alanina aminotransferasa 274 U por litro, aspartato aminotransferasa 350 U por litro, el
nivel de bilirrubina total 1,0 mg por decilitro, el RIN era de 1.0, el tiempo
de tromboplastina parcial activado de 28 segundos, y el nivel de fibrinógeno
549 mg por decilitro (rango normal, 150 a 450 mg por decilitro). Un cultivo de
heces fue negativo para los patógenos de rutina. La tomografía computarizada
(TC) del abdomen y pelvis de la paciente ( sin la administración de contraste)
fue normal. Fue ingresada en el hospital.
CUÁL ES EL DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL Y EL DIAGNÓSTICO
MÁS PROBABLE?
PONENTE
Una lesión
renal aguda grave que ocurre junto con anemia, trombocitopenia, y niveles de transaminasas elevadas puede ser
causada por hipotensión y coagulación intravascular diseminada asociada con una
enfermedad crítica. Sin embargo, la paciente estaba cursando una
enfermedad crítica, y los resultados de
las pruebas de coagulación, incluyendo el nivel de fibrinógeno elevado, no son
compatibles con el diagnóstico de CID. La combinación de anemia, trombocitopenia e insuficiencia renal
aguda sugiere un síndrome de microangiopatía trombótica (MAT) o, menos probablemente
, una glomerulonefritis rápidamente progresiva asociada a trombocitopenia,
tales como la que puede producir el lupus eritematoso sistémico o una crisis
renal esclerodérmica. Ni el inicio súbito de los vómitos ni las alteraciones
del hepatograma serían esperables en una MAT especialmente por sus dos causas
más probables, la púrpura trombocitopénica trombótica (PTT), o el síndrome
urémico hemolítico (SHU), inducido por
toxina Shiga. Otros hallazgos son
inconsistentes con estos diagnósticos, por ejemplo en pacientes con PTT, la
trombocitopenia es más severa (el recuento inicial suele ser menor a
20.000/mm3), que lo observado en esta paciente, y la insuficiencia renal aguda
de la severidad de esta paciente también
es poco probable. Los pacientes
con SHU, típicamente se presentan con dolor abdominal que dura varios días
seguidos por diarrea sanguinolenta.
EVOLUCIÓN
En la evaluación en el hospital, la historia clínica
del paciente fue notable sólo para asma
leve y dolores de cabeza ocasionales. Su única medicación eran rizatriptán e ibuprofeno
(tomado según necesida por dolores de cabeza) y montelukast (tomado a diario).
Ella no tenía antecedentes de fenómeno de Raynaud y no refirió erupciones,
artralgias, u otras manifestaciones sugestivos de lupus eritematoso sistémico. No
había antecedentes familiares de enfermedad renal. Había estado trabajando
regularmente hasta la aparición de la enfermedad actual. Estaba afebril; su
presión arterial era 154/98 mmHg. El resto de su examen físico fue normal,
excepto por dolor lumbar bilateral. El nivel de hemoglobina fue de 10,7 g por
decilitro, recuento de glóbulos blancos de 10.400 por milímetro cúbico con un
83% de neutrófilos, recuento de plaquetas 42.000 por milímetro cúbico, creatinina
10,7 mg por decilitro, alanina aminotransferasa 183 U por litro, aspartato
aminotransferasa 174 U por litro, y lactato deshidrogenasa 2402 U por litro. Un
examen del frotis de sangre periférica mostró muchas células rojas
policromatófilas (reticulocitos), y
muchas células rojas fragmentadas (esquistocitos). Una prueba de antiglobulina
directa (prueba de Coombs) fue negativa.
PONENTE
Los glóbulos rojos policromatófilos sugieren
hemólisis, en lugar de insuficiencia de la médula ósea, como causa de la anemia. La anemia hemolítica con
eritrocitos fragmentados (lo que sugiere daño estructural causado por un flujo
sanguíneo turbulento), pero sin evidencia de hemólisis inmuno mediada (es
decir, una prueba de antiglobulina directa negativa) es consistente con una
anemia hemolítica microangiopática. En ausencia de dispositivos mecánicos
intravasculares, la causa se supone que es la obstrucción microvascular, que es
comúnmente el resultado de trombos ricos en plaquetas con creación de alta
tensión de cizallamiento, que fractura las células rojas. El nivel elevado de
lactato deshidrogenasa es consistente con hemólisis intravascular, pero también
podría indicar una lesión isquémica de órganos.
EVOLUCIÓN
El diagnóstico
inicial de los médicos que la atendieron fue de
PTT o SHU. Un catéter venoso central se colocó. Se llevó a cabo un intercambio de plasma y se inició hemodiálisis. Ella también fue tratado con
metilprednisolona a una dosis de 120 mg al día.
PONENTE
Hay múltiples causas de anemia hemolítica
microangiopática trombocitopenia e insuficiencia renal aguda. La hipertensión
severa puede causar este cuadro, pero la hipertensión de esta paciente no es de la gravedad típicamente
asociada con MAT (presión arterial generalmente mayor que 160/110 mm Hg). El
lupus eritematoso sistémico y la crisis renal esclerodérmica son otras causas,
pero el paciente no tiene ningún manifestaciones clínicas que sugieren ninguno
de esos diagnósticos. Puedo entender la
consideración inicial de sus médicos de PTT y el inicio de la plasmaféresis y
los glucocorticoides. Aunque algunas de las características de la enfermedad de
este paciente no eran características de PTT como dijimos antes, se cumplían
los criterios clínicos fundamentales para PTT (es decir, la presencia de anemia
hemolítica microangiopática y trombocitopenia sin una causa aparente
alternativa).
Si estuviera considerando el caso ahora, estaría
preocupado por la posibilidad de MAT
mediada por el complemento (también conocido como síndrome urémico
hemolítico atípico); Sin embargo, en 2009, cuando fue vista esta paciente, esta
condición no era una causa bien conocida de MAT en adultos. Desde la aprobación 2011 Food and
Drug Administration (FDA) de eculizumab (un inhibidor de la activación de C5)
para este trastorno, la conciencia de MAT mediada por complemento ha ido aumentando.
Características clínicas del paciente se ajustan a las indicaciones aprobadas
por la FDA para el uso de eculizumab, como se indica en el prospecto: "el tratamiento
de pacientes con SHU atípico para inhibir la microangiopatía trombótica mediada
por el complemento." El intercambio de plasma también puede beneficiar a
los pacientes con esta condición.
EVOLUCIÓN
Se inició la hemodiálisis. A la mañana siguiente, la
paciente continuaba con anuria. Al recordar el momento preciso en que los severos
síntomas habían comenzado cuando se
dirigía a casa desde la fiesta de la oficina, dijo, "Fue como un
rayo." Ella reafirmó que los únicos medicamentos que tomaba eran
montelukast (que había estado tomando diariamente desde hace varios años) ,
rizatriptán e ibuprofeno (que había tomado de vez en cuando, pero no era poco).
Informó de que ella no utilizaba plantas medicinales, pastillas de quinina, o
drogas ilegales.
PONENTE
Su descripción precisa del momento en que comenzaron sus síntomas es sugerente de
una reacción adversa mediada inmunológicamente. Sin embargo, ella no había
tomado ningún medicamento de una forma que justifique el modelo para el
desarrollo de anticuerpos dependientes de las drogas (de tomar un medicamento
todos los días por menos de varias semanas o tomarlo de forma intermitente y unas horas antes del inicio de los síntomas).
La quinina, que está contenida en el agua tónica y otras bebidas (así como en
algunas píldoras), es la causa más común de MAT inducida por fármacos. Otros
fármacos que han sido reportados como causantes de MAT inducida por drogas
incluyen ciprofloxacina , gemcitabina y oxaliplatino.
EVOLUCIÓN
La paciente
fue interrogada sobre la ingestión de “gin
tónic”. Ella dijo que nunca había tenido esta bebida. Sin embargo,
entonces recordó que había tomado vodka y tónic ( "pero sólo un
sorbo") justo antes de abandonar la fiesta. En un nuevo interrogatorio,
recordó que la última vez que había bebido vodka tonic antes de esa noche fue
de 16 meses antes, en una fiesta de bodas. Había tenido escalofríos, fiebre,
vómitos, dolor de cabeza severo, dolor de cuello y posterior dentro de una hora
después de consumir esa bebida, y había
sido llevada a un servicio de urgencias en aquella oportunidad. Una revisión
posterior de los registros del servicio de urgencias reveló en aquella ocasión se había
sospechado meningitis, pero el examen
del líquido cefalorraquídeo y la TC de cráneo eran normales. El nivel de hemoglobina fue de 12,9
g por decilitro, el recuento de plaquetas de 227.000 por milímetro cúbico, y el
nivel de creatinina de 1,7 mg por decilitro. No se estableció un diagnóstico. A
los 6 meses después de ese episodio (10 meses antes de la enfermedad actual),
el nivel de creatinina había vuelto a la normalidad (0,7 mg por decilitro).
PONENTE
El antecedente de dos episodios en los que la aparición
repentina de síntomas graves se produjo inmediatamente después de la exposición
a la quinina proporciona una fuerte evidencia clínica de MAT inducida por
quinina como la causa de la enfermedad
actual de la paciente. El valor de creatinina sérica anterior sugiere que una
lesión renal aguda reversible se había producido en el momento de la exposición
a la quinina antes. Las reacciones adversas a la quinina también pueden causar
lesión hepática aguda, la cual proporciona una explicación de los elevados
niveles de transaminasas y bilirrubina que se produjeron con el episodio
actual.
EVOLUCIÓN
Una actividad de ADAMTS13 (una desintegrina y
metaloproteinasa con una trombospondina tipo 1 motivo, el miembro 13), de 100%
se informó de varios días más tarde. El recuento de plaquetas posteriormente se
normalizó. El intercambio de plasma se suspendió, y fue dada de alta. Ella
requirió diálisis durante 2 meses más. Anticuerpos inducidos por quinina,
reactivos tanto contra plaquetas como neutrófilos se identificaron en el suero
del paciente en pruebas en el BloodCenter de Wisconsin.
PONENTE
La actividad normal de ADAMTS13 proporciona evidencia adicional contra el
diagnóstico de PTT. Con raras excepciones, los pacientes con PTT tienen una
deficiencia severa de la actividad de ADAMTS13 (típicamente menos del 10%). La
documentación de los anticuerpos inducidos por quinina apoya la identificación de la quinina
como la causa de MAT de la paciente. Los anticuerpos inducidos por quinina son inofensivos a menos que la quinina está
presente. El recuento de plaquetas volvió a la normalidad una vez que la quinina se
eliminó del plasma. Sin embargo, la recuperación de la función renal después de
la isquemia inducida por el MAT es a menudo incompleta.
EVOLUCIÓN
Varios años después de este episodio, como resultado
de una mayor conciencia de la existencia de MAT
mediada por complemento, fue
examinada para la detección de anomalías genéticas del complemento que podrían haber causado que ella
fuese vulnerable a lesión renal grave.
No se identificaron mutaciones en CFH, CFI, MCP, CFB, THBD, C3, ni en la región CFHR , un cluster genético de cinco genes
altamente homólogos relacionados con el factor H del complemento.
En una reciente visita de seguimiento (7 años
después de la enfermedad), la paciente informó que desde el momento de la
enfermedad a menudo no puede pensar en
palabras en particular durante las conversaciones y tiene que parar en medio de
sus oraciones a "esperar a que mi cerebro se ponga al día. "Las pruebas neuropsicológicas
revelaron anormalidades menores. A pesar de estos problemas, la paciente se ha
mantenido en condiciones de cumplir sus responsabilidades familiares y sigue
siendo eficaz en su carrera como director de marketing de una empresa pequeña.
En la exploración, la presión arterial era de 132/87 mm Hg ( con dos agentes antihipertensivos); su tasa de
filtración glomerular estimada fue de 47 ml por minuto por 1,73 m 2 de
superficie corporal, lo cual es consistente con la enfermedad renal crónica en
etapa 3. Ella es muy cuidadosa para evitar cualquier exposición a la quinina.
COMENTARIO
La quinina, que es el componente activo de la
corteza del árbol de la quina, fue el primer tratamiento eficaz contra la
malaria hace 400 años. Sigue siendo un tratamiento común y eficaz para la
malaria. 1 Durante siglos, la quinina también se ha utilizado para tratar
dolencias menores, tales como calambres en las piernas. Durante los últimos 20
años, las advertencias de la FDA han sido publicadas y difundidas respecto a las reacciones hematológicas que
amenazan la vida, inducidas por quinina, incluyendo trombocitopenia y MAT
(descrito tanto sea por SHU como por PTT). La quinina está aprobada por la FDA para el tratamiento de la
malaria solamente. 2 La compra de tabletas de quinina requiere receta médica en
los Estados Unidos, pero siguen estando disponibles las pastillas sin receta
médica en otros países, incluyendo Canadá. 3 Las bebidas que contienen quinina
están disponibles en todas partes.
La quinina puede causar diversos y graves reacciones
sistémicas inmuno mediadas. 3 Una revisión sistemática de las reacciones
adversas a la quinina identificó 77 pacientes con reacciones graves, sistémicas
inmunes que se atribuyeron a la quinina, tal como se determina por la
recurrencia de episodios agudos con exposición repetida a la quinina, la
presencia de anticuerpos de quinina-dependientes, o ambos . 3 En 13 de los
pacientes, la fuente de exposición fue el agua tónica u otra bebida que contenía quinina. Treinta
de los pacientes tenían MAT; otras reacciones incluyeron neutropenia,
coagulación intravascular diseminada, hepatotoxicidad, escalofríos, fiebre,
hipotensión y rabdomiolisis. 3 Una revisión sistemática de todos los casos reportados
de MAT inducida inmunológicamente por fármacos, mostró que la quinina era la causa más común
de esta enfermedad. 4
Anticuerpos quinina dependientes o quinina inducidos
se pueden derivar de anticuerpos de origen natural que reaccionan débilmente
con proteínas autólogas. Las propiedades anfipáticas de la quinina
permiten que se integre a ls regiones determinantes
complementarias de anticuerpos presentes
en la naturaleza, creando un paratope híbrido que causa aumentos de más de
10.000 veces en la afinidad de unión a antígenos de la superficie celular (
Figura 1 ). 5,6 La diversidad de trastornos causados por la quinina 3 puede
estar relacionado con la diversidad de antígenos de tejido con el que los
anticuerpos de quinina dependiente puede reaccionar.
FIGURA 1
Mecanismo de quinina dependiente de la unión de
anticuerpos a antígenos de la superficie celular.
Ciertas personas pueden tener naturalmente anticuerpos que reaccionan débilmente contra
células autólogas. Las drogas pueden unirse a las regiones determinantes de
complementariedad (CDR) de esos anticuerpos, remodeler su estructura y aumentar
más de 10.000 veces la afinidad por los epitopes antigénicos. La union de las
drogas a los anticuerpos es reversible por lo tanto cuando se testea los
anticuerpos dependientes de drogas se require un exceso de droga soluble para
prevenir la disociación de la droga de los anticuerpos y prevenir que se
reviertan los cambios estructurales del CDR. En pacientes con trastornos inducidos
por drogas, inmunomediados, las drogas se disocian (se separan), de los
anticuerpos cuando estas son aclaradas del plasma. La
reacción immune mediada por drogas entonces se detiene dad que naturalmente
existen anticuerpos que reaccionan débilmente con antígenos autólogos. Sin embargo, esos anticuerpos persisten por
muchos años, y permite a la reacción recurrir inmediatamente cuando hay reexposición
a la droga. La descripción de este proceso es derivado de estudios que
involucran anticuerpos dependientes de quinina
contra la glicoproteína de la superficie de la plaqueta (GP) IIb/IIIa. Nosotros asumimos que el
mecanismo del anticuerpo dependiente de la droga involucra también las células del endotelio vascular y otros tejidos. La
respuesta fisiológica a la union del
antígeno con el anticuerpo provoca entonces injuria vascular y MAT.
Entre todos los pacientes incluidos en el registro
de Oklahoma PTT-SHU una cohorte de inicio que comprende todos los pacientes
dentro de una región geográfica definida (población, 2,5 millones) para los que
se solicita el intercambio de plasma para el tratamiento de PTT o SHU - 19
pacientes tenían un diagnóstico deMAT inducida por quinina, según lo determinado por los
síntomas agudos recurrentes con la exposición repetida la quinina, la presencia
de anticuerpos de quinina-dependiente, o ambos, entre 1995 y 2015. 7 Para la
comparación, durante los mismos años, el registro inscrito 78 pacientes que
habían tenido un primer episodio de PTT adquirida, como se determina por la
actividad de ADAMTS13 de menos de 10%, y una familia con tres hijas que tienen
PTT hereditaria.
La MAT inducida por puede sospecharse cuando los síntomas
sistémicos, anemia hemolítica microangiopática, trombocitopenia y lesión renal
aguda se producen repentinamente después de la exposición a la quinina, ya sea
en forma de pastillas o en una bebida. Los efectos tóxicos de las drogas, tales
como las causadas por el mal uso intravenoso de oximorfona (Opana-ER), 8
también pueden causar MAT con lesión renal aguda y severa. Las características
clínicas que presentan los pacientes con MAT mediada por el complemento son
similares a los de los pacientes con MAT inducida por quinina, aunque la
aparición de los síntomas en el caso de la primera condición no es típicamente
tan repentina como la aparición de los síntomas con la última condición . 9,10 La
MAT mediada por el complemento puede producirse incluso cuando las pruebas
genéticas no identifican una anomalía genética del complemento. 9 Aunque el
diagnóstico de MAT mediada por el complemento implica que otras causas de MAT
se han descartado, la activación del complemento puede contribuir al desarrollo
de MAT en los pacientes con otros trastornos.
Hay varias formas en las que la activación del
complemento puede ser amplificado en presencia de anticuerpos dependientes de quinina: En primer lugar, la activación de
complemento se pueden producir a partir de la interacción de complemento con
complejos inmunes que resultan de anticuerpos quinina dependiente de la unión a
antígenos en varios tipos de células. En segundo lugar, la apoptosis de las
células endoteliales isquémica resultante de la trombosis microvascular puede
causar la pérdida de proteínas reguladoras del complemento, como factor de
complemento H. 11 En tercer lugar, el agotamiento de óxido nítrico y la activación
plaquetaria en la MAT puede conducir a una mayor expresión de P-selectina
soluble y la activación del complemento. 12 En cuarto lugar, la trombosis
microvascular estimula la fibrinolisis y la generación de plasmina; la plasmina
puede actuar como una convertasa C5, iniciando la activación de la vía
alternativa del complemento. 13
¿Qué pasa si este paciente se ve hoy en día,en vez
de en el año 2009? Se podrían prevenir la enfermedad renal crónica,
hipertensión y deterioro cognitivo leve? Nuestra experiencia con los registros
de Oklahoma PTT-SHU indican que la enfermedad
renal crónica ocurre comúnmente después de la MAT inducida por quinina (datos no publicados). Los datos sobre el
deterioro cognitivo después de la MAT inducida por quinina faltan, pero el
deterioro cognitivo después de la recuperación de la PTT es común. 14 La consideración de que la
activación del complemento puede jugar un papel en la enfermedad de esta
paciente conduce a la consideración de que la enfermedad puede ser tratada con
eculizumab. En los pacientes con MAT
mediada por complemento, eculizumab
puede prevenir la enfermedad renal crónica, y el inicio más temprano del
tratamiento se asocia con una mayor recuperación de la función renal. 15 Sin
embargo, los datos relativos a la función que desempeña el complemento en
pacientes con MAT inducida por quinina con respecto al uso de eculizumab
para tratar esta condición falta. Este uso de eculizumab no se ajusta por
completo a la indicación aprobada por la FDA. Además, el costo de eculizumab es
alto: el precio mayorista promedio actual para los primeros cuatro dosis
semanales de 900 mg por semana es más de $ 90.000. 16 El aspecto clave de la
gestión de esta condición es evitar la exposición adicional a la quinina, que
este paciente ha hecho.
La lección más importante que aprender de este caso
es que el reconocimiento de que una enfermedad sistémica severa puede ser
causada por un medicamento es fundamental para prevenir la enfermedad
recurrente. El no reconocer una causa inducida por fármacos puede ser tanto
común como trágica.
Fuente: NEJM.org.
Desde la Sección de Hematología-Oncología,
Departamento de Medicina, Facultad de Medicina, y el Departamento de
Bioestadística y Epidemiología, Escuela de Salud Pública, Universidad de
Oklahoma Health Sciences Center, de Oklahoma City (JNG, JMM, NWL); y el
Departamento de la Familia Stead de Pediatría y el Departamento de Medicina
Interna de la Universidad de Iowa, Iowa City (CMN).
Solicitudes de reimpresión al Dr. George en los
Departamentos de Medicina Interna y Bioestadística y Epidemiología, Universidad
de Oklahoma Health Sciences Center, PO Box 26901, Oklahoma City, OK 73126-0901,
o por lo james-george@ouhsc.edu .
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