MUJER DE 76 AÑOS CON SÍNDROME DE REEL

Hospital "Dr Ángel Pintos" de Azul

Una paciente de 76 años de sexo femenino fue sometida a la colocación de un marcapaso ventricular en febrero de 2013 a causa de bloqueo aurículo-ventricular completo que había cursado con episodios de vahídos, mareos y en una oportunidad síncope. Evolucionó favorablemente hasta hace 1 semana en que volvió a presentar mareos asociado a hipo durante todo el día acompañado de una contracción muscular involuntaria y rítmica a nivel de los músculos oblicuos del abdomen con irradiación a fosa lumbar. No consultó y al cabo de 72 horas desapareció esta sintomatología pero persistiendo mareos y ahora contracción a nivel del músculo pectoral izquierdo por lo que se decide consultar. Se realiza un ECG que muestra bloqueo AV completo con una frecuencia de 40 por minuto y una Rx de tórax.

En la Rx de tórax se observa  enrollamiento del catéter del marcapaso alrededor del generador del marcapaso (síndrome de reel). Por tal motivo se extrae el dispositivo colocándose otro contralateral con buena evolución.

Enrollamiento del catéter del marcapaso alrededor del generador del marcapaso (síndrome de reel).

SÍNDROME DE REEL.

El síndrome de reel es un defecto de captura del estímulo del marcapaso ocasionado por rotación del generador en el bolsillo y la lógica tracción y desplazamiento del catéter y enrollamiento alrededor del generador, con pérdida de estimulación auricular o ventricular según el caso. Este síndrome puede considerarse una variante extrema del síndrome de twiddler en el que el catéter queda completamente enrollado alrededor del generador a la manera de un reel que se utiliza en la pesca deportiva. En el síndrome de twiddler, el generador gira también en el bolsillo subcutáneo, y la diferencia radica en el eje de la rotación del marcapasos: cuando la rotación se produce en el eje longitudinal se la describe como “twiddler” y cuando ocurre en el eje transversal se la denomina “reel”. El primer mecanismo genera desplazamiento y/o fractura de los catéteres-electrodo; el segundo, por su parte, sólo suele producir el desplazamiento de esos elementos. En ambos síndromes los pacientes en forma inconsciente o voluntaria manipulan el generador haciendo que este traccione del catéter y que este se desplace de su contacto cavitario. El sexo femenino, un bolsillo demasiado amplio, y la obesidad parecen ser factores de riesgo para ambos síndromes.  Muchas veces la causa es un fallo en el procedimiento técnico de fijación del generador al músculo pectoral en la cavidad que lo aloja. El tiempo que transcurre entre el implante del marcapaso y la aparición del síndrome de reel es variable pero puede ser desde pocos días hasta varios meses o aún años. El tratamiento es lógicamente la recolocación del marcapaso y una fijación correcta al bolsillo. Una pequeña cavidad que aloje el generador es menos probable que presente este tipo de complicaciones.

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VARÓN DE 48 AÑOS DE EDAD CON TOS Y DOLOR EN EL HOMBRO IZQUIERDO

Un hombre de 48 años de edad que acude a consultorio externo de ortopedia a causa de  tos, dolor en el hombro izquierdo, y una lesión radiográficamente hipodensa en la escápula.

El paciente había estado bien hasta aproximadamente dos meses y medio antes, cuando comenzó con dolor en el hombro izquierdo, que inicialmente era intermitente y luego se convirtió en constante. Dos meses antes de la consulta, comenzó con tos productiva de esputo verdoso, pero no presentó hemoptisis, dolor en el pecho, dificultad para respirar, fiebre, escalofríos, pérdida de peso, ni fatiga. Una radiografía de tórax se informó como  neumonía y  posible hipodensidad en la escápula izquierda. Se le prescribió antibióticos con lo que mejoró la tos para reaparecer al tiempo.  Cinco días más tarde, una gammagrafía ósea informó dos focos de hipercaptación de material radiactivo, uno  afectando la escápula izquierda y otro la corteza medial de la diáfisis femoral derecha. Una tomografía computarizada (TC) de tórax, abdomen y pelvis reveló una lesión hipodensa dentro de la espina de la escápula izquierda, con la erosión de la superficie cortical a lo largo de la cara ventral dejando intacta la posterior de la corteza. Había numerosos ganglios linfáticos ligeramente aumentados de tamaño en mediastino e hiliares bilaterales, así como nódulos pulmonares mal definidos, una lesión indeterminada (5 mm de diámetro) en el lóbulo hepático izquierdo, otras tres lesiones quísticas (5 mm de diámetro) dentro del hígado. Había aparente engrosamiento de la pared del ciego. Una colonoscopia se informó como normal.

Aproximadamente 6 semanas antes de la evaluación, un PET/TC se realizó después de la administración de 18F-FDG (18F-FDG), y supuestamente mostró una lesión lítica bien circunscrita, de 13 mm de diámetro, en la espina escapular izquierda con marcada captación de 18F-FDG (valor de absorción específica, de aproximadamente 5,5 a 6), que se interpretó como sospechoso de neoplasia. El PET/TC también mostró nódulos hipodensos en el polo inferior del lóbulo izquierdo de la glándula tiroides y en el lóbulo izquierdo del hígado así como ganglios linfáticos diseminados de menos de 1 cm de diámetro en el mediastino, sin captación de 18F-FDG . El examen citológico de una muestra a partir de una biopsia por aspiración con aguja fina guiada por TC de la lesión escapular mostró sangre y algunas células inflamatorias no diagnósticas.

Unas imágenes por resonancia magnética (RMN) del hombro izquierdo y fémur derecho, tras la administración de gadolinio, se observó una lesión (23 mm por 14 mm) en la espina de la escápula izquierda, que fue isointensa en las imágenes en T1 e hiperintensa  en T2, con realce heterogéneo y extensión a través de la corteza ventral de la escápula y  reacción perióstica, densidad de partes blandas  y una corteza posterior intacta. Una lesión bien definida osteolítica que realzaba con gadolinio dentro de la corteza de la diáfisis femoral distal derecha mostró una leve reacción perióstica y engrosamiento cortical. El paciente fue remitido a ortopedia.

El paciente informó que el dolor se localizaba inicialmente en la región de la espina escapular izquierda, aparecía en reposo, y lo despertaba de noche. Lo describió como un dolor punzante y constante y le dio una puntuación de 5 (en una escala de 1 a 10, donde 10 es el dolor más severo). El dolor disminuía con  reposo y analgesia con narcóticos y aumentaba cuando el paciente yacía de costado, levantaba los brazos sobre la cabeza, levantaba objetos, o movía el cuello. No tenía fiebre, escalofríos, cambios en el apetito o peso, o dolor en las piernas. Era diestro, tenía antecedentes de trastorno bipolar, y de apendicectomía en el pasado. No era alérgico a los medicamentos. Los medicamentos que tomaba incluían oxicodona, según dolor, lamotrigina, litio, y pantoprazol. Estaba divorciado y trabajaba en una oficina. Había fumado dos paquetes de cigarrillos por día durante los últimos 3 años, pero más de dos paquetes  al día durante los últimos meses. No bebía alcohol ni usaba drogas ilegales. Su padre había muerto a los 68 años de edad por cáncer de colon metastásico, su madre tenía 83 años de edad y tenía enfermedad de Paget, y un hermano tenía diabetes mellitus.

En el examen, la altura era de 175 cm y el peso 90,7 kg. Los signos vitales eran normales. El paciente estaba en relativo malestar general a causa del dolor en la zona escapular y el hombro que le provocaban los movimientos movimiento activos y pasivos; el rango de movimiento se restringía cuando su brazo estaba por encima de la posición horizontal. La espina de la escápula izquierda era sensible a la palpación. El recuento de glóbulos blancos era de 13.000 por milímetro cúbico (rango de referencia, 4500 a 11.000), con un recuento diferencial normal, y el nivel de proteína C reactiva fue de 11,7 mg por litro (normal menos de 8). El recuento de plaquetas, velocidad de sedimentación globular, glucemia, electrolitos plasmáticos, calcio, proteínas totales, albúmina, globulina, bilirrubina, lactato deshidrogenasa, inmunoglobulinas y proteínas en orina de Bence Jones eran normales; estudios de electroforesis de proteínas séricas y pruebas de función renal y hepática también fueron normales. Dos días más tarde, una biopsia por aspiración con aguja fina guiada por tomografía computarizada del fémur derecho se llevó a cabo; examen anatomopatológico de la muestra de la biopsia reveló células inflamatorias, músculo estriado, restos celulares, y algunos histiocitos epitelioides, datos que no fueron diagnósticos.

Seis días más tarde, el paciente fue internado. El recuento de glóbulos blancos era 15.800 por milímetro cúbico, con un recuento diferencial normal, y el nivel de proteína reactiva-C fue de 19 mg por litro; el resto del hemograma fue normal, al igual que los niveles séricos de la enzima convertidora de la angiotensina, anticuerpos anticitoplasma de neutrófilos (ANCA), y vitamina D. La radiografía de tórax reveló volúmenes pulmonares bajos. Se llevó a cabo una biopsia excisional abierta y curetaje de la lesión de la espina escapular izquierda; se administró cefazolina antes y después de la cirugía. El examen anatomopatológico mostró granulomas necrotizantes e inflamación aguda, hallazgos consistentes  con osteomielitis granulomatosa. La tinción de Gram de un frotis mostró pocas células mononucleares, muy pocos leucocitos polimorfonucleares, y ningún microorganismo; las muestras se cultivaron para bacterias, micobacterias, y hongos pero fueron  estériles.

Al día siguiente, un consultor en enfermedades infecciosas obtuvo datos adicionales d la historia. El paciente reportó tener fatiga severa, sudoración, mialgias, y ansiedad durante varias semanas previas. Una prueba cutánea para tuberculosis había sido negativa un año antes, lo mismo que una  prueba de anticuerpos contra el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). El paciente había viajado a Europa del Este y América del Sur durante los 16 años anteriores, pero no había estado en las zonas rurales o estado expuesto a animales recientemente. Se informó que no tuvo actividad sexual de alto riesgo, ni exposiciones ocupacionales, ni había viajado  al centro  o el suroeste de Estados Unidos. Las pruebas para Coxiella burnetii, Treponema pallidum, Bartonella henselae, Bartonella quintana y Burkholderia pseudomallei, y el antígeno histoplasma urinaria fueron negativos. Fue dado de alta ese mismo día.

Cinco días después, en una visita de seguimiento, consulta por aumento del dolor escapular. Una radiografía de la escápula izquierda mostró una lesión lítica de la espina escapular izquierda, con fractura asociada. Las pruebas de función pulmonar mostraron una reducción de la difusión del  monóxido de carbono (21,38 ml por minuto por milímetro de mercurio, o 68% del valor predicho) y disminución del volumen residual (0,94 litros, o 47% del valor predicho). Durante los siguientes 3 días, aparecieron aumento de la fatiga, malestar general, debilidad, sudoración, mialgias y dolor escapular por lo que fue reinternado.

Los signos vitales eran normales. Había un leve eritema circundante de la incisión quirúrgica en la escápula izquierda, que estaba limpia y seca, con sus puntos de sutura en su lugar; el resto del examen no mostraba cambios. Un electrocardiograma fue normal. Las pruebas para las especies de Brucella y cryptococcus fueron negativos. El recuento de glóbulos blancos era de 15.000 por milímetro cúbico, con un recuento diferencial normal. TC de tórax, abdomen y pelvis mostró múltiples nódulos (2 a 4 mm de diámetro) e imágenes radiolúcidas  quísticas en ambos pulmones, ganglios linfáticos en ambas axilas (hasta 1,2 cm de diámetro) y  abdomen (hasta 1,7 cm de diámetro ), y un nódulo de la tiroides (1,2 cm). Se instituyeron medidas profilácticas para enfermedades transmitidas por vía aerógena. Las muestras de sangre y de esputo se cultivaron para bacterias, micobacterias, y hongos siendo todos los cultivos estériles. Se inició vancomicina y doxiciclina. Las pruebas para virus respiratorios y anticuerpos contra el VIH fueron negativos, al igual que múltiples muestras de esputo para bacilos ácido-alcohol resistentes; se eliminaron las medidas profilácticas paa enfermedades transmitidas por vía aerógena a partir del tercer día. La vancomicina se interrumpió, y se inició ceftriaxona y gentamicina.

Se llevó a cabo un procedimiento diagnóstico.

Diagnóstico diferencial

Imágenes

Una vista del hombro izquierdo de una radiografía de tórax obtenida en el día del primer ingreso del paciente al hospital muestra una lesión osteolítica bien definida en la escápula izquierda (Figura 1A). Una imagen de la TC del estudio PET-CT, realizado 6 semanas antes, muestra una lesión lítica bien definida con apariencia de "sacabocados" (Figura 1B). Un estudio PET mostró una intensa captación de 18F-FDG en la lesión (Figura 1C). Una TAC sin contraste del eje distal del fémur derecho, realizado en el momento de la biopsia guiada por TC, muestra una hipodensidad claramente definida similar en la corteza del fémur (Figura 1D).

Figura 1. Imágenes del hombro izquierdo y fémur.

Una radiografía de tórax (Panel A) muestra una lesión hipodensa claramente definida en la escápula izquierda (flecha). Una exploración de la tomografía por emisión de positrones combinación y la TC realizada 6 semanas antes muestra una lesión osteolítica bien definida con aspecto en "sacabocados" (Panel B, flecha) y una intensa captación de 18F-FDG en la lesión (Panel C). Una tomografía computarizada sin contraste axial del eje distal del fémur derecho obtenido en el momento de la biopsia por aspiración con aguja fina guiada por tomografía computarizada (Panel D) muestra una hipodensidad claramente definida en la corteza del fémur. La lesión tiene un aspecto en sacabocados, con márgenes que se asemejan a los de la lesión escapular izquierda.

Una radiografía de tórax obtenida en el primer ingreso del paciente al hospital muestra opacidades reticulonodulares sutiles, finos en ambos pulmones que parecen respetar los surcos costofrénico (Figura 2A). Una imagen axial de TC de tórax realizada en el segundo ingreso (Figura 2B) muestra nódulos pulmonares pequeños, irregulares que miden de 2 a 3 mm de diámetro. Varios nódulos parecen estar cavitados, con pequeñas áreas centrales de baja atenuación, y algunos aparecen centrolobulillares en la distribución. Pequeños quistes de diversos tamaños también se observan en ambos pulmones. Los pequeños nódulos y quistes involucran predominantemente las zonas superior  y media de los pulmones y parecen respetar las bases pulmonares y senos costofrénicos. Esta distribución es más evidente en reconstrucción coronal en TC  (Figura 2C). No había linfadenopatía mediastinal o hiliares ni derrame pleural

Figura 2. Imágenes de los pulmones.

Una radiografía de tórax obtenida en el momento de la internación al hospital (Panel A) muestra opacidades reticulonodulares sutiles, finos en ambos pulmones que parecen respetar los senos costofrénicos. Una TAC de tórax (Panel B) muestra nódulos pulmonares pequeños, irregulares que miden de 2 a 3 mm de diámetro; algunos nódulos aparecen centrolobulillar en la distribución. Varios nódulos parecen estar cavitados, y hay pequeñas zonas centrales de baja atenuación. Pequeños quistes de diversos tamaños también se observan en ambos pulmones. Los pequeños nódulos y quistes involucran predominantemente las zonas alta y media de los pulmones y parecen respetar las bases pulmonares y senos costofrénicos. Esta distribución de los resultados es más evidente en una imagen de TC de reconstrucción coronal (Panel C).

La resolución del caso estará disponible el domingo 16/11/2014

Este paciente tenía una enfermedad de 3 meses de evolución  caracterizada por dolor en el hombro, tos, lesiones óseas líticas, con nódulos y lesiones quísticas pulmonares. En la formulación del diagnóstico diferencial, las consideraciones clave son la combinación de hueso con enfermedad pulmonar, el patrón del parénquima pulmonar y las alteraciones óseas, y el antecedente de tabaquismo del paciente. Los trastornos que afectan tanto el pulmón y el hueso se resumen en la Tabla 1 La presencia de nódulos pulmonares y quistes que predominaron en el lóbulo superior, la fuerte circunscripción de las lesiones óseas, y el paciente de ser un fumador son factores críticos para estrechar la lista de diagnósticos diferenciales. Además, la dificultad en establecer un diagnóstico a pesar de múltiples biopsias y cultivos de médula reduce la probabilidad a algunas de las posibilidades.

Tabla 1. Trastornos seleccionados que pueden afectar pulmones y huesos.

TUMORES MALIGNOS

La combinación de nódulos pulmonares y lesiones óseas líticas en un paciente que fuma dar lugar a la posibilidad de cáncer de pulmón primario. Sin embargo, varios pequeños nódulos en el pulmón son atípicos para este diagnóstico, y uno esperaría que las muestras de la biopsia de hueso hubiese mostrado un tumor maligno. Otros tipos de cáncer, como el mieloma múltiple, el linfoma (1,) mastocitosis, (2) y tumores neuroendocrinos, (3) con poca frecuencia pero de vez en cuando se presentan con afectación pulmonar y ósea. En este paciente, habría que esperar  que la biopsia de médula pudiese ser diagnóstica.

INFECCIONES

La muestra de biopsia de médula era sugestiva de un proceso infeccioso. Muchas infecciones pueden afectar los pulmones y los huesos al mismo tiempo. El paciente tenía tos con esputo verde, escalofríos y sudores, que podrían ser consistentes con un cuadro  infeccioso agudo, pero el tiempo de evolución de los síntomas es más sugestivo de un proceso subagudo o crónico. Por lo tanto, debemos considerar los organismos infecciosos que pueden ocasionar  neumonía crónica y osteomielitis. La tuberculosis típicamente causa enfermedad pulmonar en lóbulo superior y puede dar lugar a nódulos y lesiones quísticas. La afectación ósea y articular se produce en el 2% de las infecciones tuberculosas. (4) Así, la tuberculosis es una posible causa de la presentación de este paciente, pero los síntomas sistémicos relativamente leves y los hallazgos en la TC torácica hacen a este diagnóstico improbable.

Las infecciones fúngicas crónicas pueden involucrar  pulmón y hueso. En particular, el 4% de los pacientes con blastomicosis tiene compromiso esquelético.(5,6,7) Sin embargo, este paciente no había viajado a zonas donde la blastomicosis es endémica. Había viajado a América del Sur, donde la paracoccidioidomicosis es endémica. Esta enfermedad puede causar neumonía y osteomielitis, pero por lo general afecta a pacientes inmunodeprimidos.

Infecciones bacterianas crónicas por microorganismos inusuales puede presentarse con afectación pulmonar y ósea. Los síntomas, similares a la tuberculosis, neumonía crónica, osteomielitis, pueden presentarse años después de una infección con Burkholderia pseudomallei (melioidosis) .(8,9) Del mismo modo, la infección con especies de Nocardia pueden causar nódulos pulmonares con cavitaciones y osteomielitis.(10) Estos son sin embargo,  infecciones raras, y no hay nada en la historia del paciente que apoye estos agentes etiológicos.

SARCOIDOSIS

La presentación clínica del paciente y la dificultad para establecer  hacer un diagnóstico a pesar de múltiples biopsias y cultivos son muy sugestivos de procesos inflamatorios o infecciosos idiopáticos. Aunque muchos de estos trastornos pueden afectar al pulmón y producir enfermedad  nodular o intersticial difusa, el número de trastornos que afectan también los huesos es sustancialmente más limitada.

Una de las formas más comunes de la enfermedad pulmonar intersticial es la sarcoidosis, una enfermedad inflamatoria granulomatosa crónica sistémica que puede afectar a casi cualquier órgano. En el 90% de los casos, se presenta con manifestaciones pulmonares, con un patrón típico de adenopatías hiliares e infiltrados intersticiales .(11) El compromiso óseo ocurre en 3 a 13% de los casos de sarcoidosis y puede manifestarse  como lesiones líticas u osteoescleróticas.(12) esclerótica La biopsia de la médula, en este caso mostró granulomas, pero fueron granulomas necrotizantes, mientras que los granulomas de la sarcoidosis son típicamente no necrotizante. Además, la presencia de múltiples nódulos pulmonares en ausencia de adenopatías hiliares sería  atípico en sarcoidosis.

Vasculitis sistémicas, tales como la granulomatosis de Wegener, comúnmente afectan  pulmón y pueden involucrar a los huesos, especialmente a través de la inducción de infartos óseos. Los hallazgos pulmonares generalmente son más importantes y dan lugar a síntomas más graves. Las pruebas serológicas negativas de este paciente hacen que estos diagnósticos sean poco probables.

ENFERMEDADES POR ALMACENAMIENTO

Otra categoría importante de enfermedad pulmonar intersticial que puede afectar a las enfermedades de hueso son las enfermedades por almacenamiento de lípidos. La enfermedad de Gaucher, que es el  resultado de una deficiencia genética en la actividad de la enzima lisosomal Beta-glucocerebrosidasa que conduce a la acumulación de glucocerebrósidos en los lisosomas de los macrófagos. Con el tiempo, este y otros trastornos de almacenamiento puede conducir a cambios intersticiales en el pulmón. Sin embargo, el patrón habitual en la TC es opacidades irregulares en vidrio esmerilado y opacidades reticulonodulares, y no quistes y nódulos dispersos como presentaba este paciente. (13) Las  manifestaciones esqueléticas de los trastornos de almacenamiento incluyen una apariencia clásica en forma de botella de los huesos largos (debido al afinamiento cortical) y lesiones osteoescleróticas y osteonecróticas , a diferencia de las lesiones líticas bien definidas que se vieron en este caso.(14,15) Además, estos trastornos generalmente afectan a pacientes más jóvenes que  éste y además, afectan otros sistemas orgánicos además del pulmón y los huesos. Por lo tanto, no parece probable que este paciente tenga un trastorno de almacenamiento de lípidos.

TRASTORNOS HISTIOCÍTICOS

La última categoría de enfermedades que consideraremos son los trastornos histiocíticos, ya que una muestra de las biopsia contenían granulomas, que, como se sabe están compuestos por histiocitos. Los trastornos histiocíticos se caracterizan por  acumulación de histiocitos en varios tejidos e incluyen tanto condiciones reactivas como  neoplásicas de histiocitos (macrófagos) y células dendríticas.(16,17,18,19) Dos de estos trastornos merecen especial consideración.

La enfermedad Erdheim-Chester generalmente se presenta con enfermedad esquelética y también compromete pulmón en el 20 al 35% de los casos.(20,21) La enfermedad generalmente afecta adultos de mediana edad y en pacientes con afectación pulmonar se presenta con tos y disnea. Las radiografías óseas suelen mostrar lesiones osteoescleróticas y osteolíticas en huesos largos. Las radiografías de tórax de pacientes con enfermedad pulmonar suelen mostrar infiltrados intersticiales, a menudo con compromiso pleural. Un diagnóstico de enfermedad Erdheim-Chester es posible en este caso, pero el patrón de afectación ósea en este paciente es atípico, y los nódulos y quistes dispersos en la TC de tórax no son característicos de la enfermedad.(22,23)

Otra enfermedad a considerar es la histiocitosis de células de Langerhans (HCL). La HCL se caracteriza por  acumulación de células de Langerhans en varios órganos y, a menudo se asocia con la inflamación y presencia de eosinófilos.(24,25) Las células de Langerhans se encuentran en las superficies epiteliales tales como la piel, donde su función principal, después de migrar al linfático regional , es presentar antígenos extraños a los linfocitos T, lo que ayuda a iniciar la respuesta inmune adaptativa. La HCL puede afectar hueso y tejidos adyacentes, incluyendo la glándula pituitaria, los pulmones, la piel, los ganglios linfáticos, el hígado, el bazo y la médula ósea. La HCL pulmonar es rara y representa alrededor del 5% de los casos de las enfermedades intersticiales del pulmón.(20)  Más del 90% de los casos de HCL pulmonar ocurren en adultos que fuman.(25) La enfermedad puede presentarse con síntomas respiratorios inespecíficos como tos y disnea, pero a menudo los pacientes son asintomáticos y la enfermedad sólo se detecta en las imágenes de rutina. Las radiografías de tórax por lo general son indicativas de enfermedad pulmonar intersticial, y la tomografía computarizada muestran nódulos y quistes que se encuentran predominantemente en los lóbulos superiores. Pruebas de función pulmonar pueden mostrar restricción o un defecto de ventilación obstructivo, o ambos. En 60 a 85% de los pacientes, hay una reducción en la capacidad de difusión de monóxido de carbono, como se vio en este paciente.(25)La enfermedad ósea puede ocurrir y se caracteriza por lesiones líticas destructivas que se producen con más frecuencia en huesos planos.(24)

ENFERMEDADES RESPIRATORIAS RELACIONADAS CON EL HÁBITO DE FUMAR. 

Una consideración final en este caso es el antecedente del hábito de fumar del paciente. El tabaquismo se asocia con el desarrollo de enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) y cáncer de pulmón, pero también está vinculada a un espectro de enfermedades pulmonares intersticiales relacionadas (bronquiolitis respiratoria, bronquiolitis respiratoria  asociada a enfermedad pulmonar intersticial, y neumonitis intersticial descamativa). Estos trastornos se producen esporádicamente entre las personas que fuman, y no parecen tener las mismas características relacionadas con la intensidad del tabaquismo como se observan en los casos de EPOC y de cáncer de pulmón. (26)  Estos trastornos suelen presentar opacidades en vidrio esmerilado y no tienen manifestaciones esqueléticas; por lo tanto, no son consideraciones en este caso. La HCL pulmonar, sin embargo, tiene típicamente lesiones nodulares quísticas y con la distribución en el campo superior del pulmón, como se vio en este caso.

RESUMEN

Este paciente con lesiones nodulares y quísticas pulmonares, lesiones hipodensas bien definidas en los huesos en los estudios de imágenes, y una historia de tabaquismo, el diagnóstico más probable es HCL con afectación del pulmón y huesos. En 10 a 40% de los casos, el diagnóstico se puede hacer con el uso de la broncoscopia con lavado broncoalveolar y biopsia transbronquial. (25)  Sin embargo, en este caso probablemente  el procedimiento diagnóstico fue una biopsia quirúrgica de pulmón mediante cirugía toracoscópica videoasistida, en vista de las dificultades para hacer el diagnóstico durante los 3 meses anteriores.

Diagnóstico Clínico

Histiocitosis de células de Langerhans del pulmón y el hueso.

DISCUSIÓN PATOLÓGICA

La muestra de biopsia escapular biopsia mostró necrosis extensa, con prominente inflamación aguda y colecciones de histiocitos, interpretados como granulomas necrotizantes (Figura 3A y 3B). El diagnóstico inicial fue de osteomielitis aguda con necrosis y granulomas. Una causa infecciosa se consideró probable, a pesar de los cultivos negativos para diferentes microorganismos.

Figura 3. Biopsia de Escápula.

Existe una extensa necrosis (Panel A, hematoxilina y eosina) y prominente inflamación aguda. A mayor aumento, los neutrófilos e histiocitos se ven con un fondo de  necrosis (Panel B, hematoxilina y eosina). Láminas de células se ven (Panel C, hematoxilina y eosina), con núcleos alargados, ranuras y una relación nuclear a citoplásmica-más alta, típico de los macrófagos, hallazgo sugestivo de células de Langerhans. La tinción inmunohistoquímica para CD1a (Panel D) y langerina (recuadro) son positivos, lo que confirma el diagnóstico de histiocitosis de células de Langerhans.

No había eosinófilos. La tinción inmunohistoquímica para CD1a y langerina, marcadores específicos en este contexto de células de Langerhans, fue positiva (Figura 3D y recuadro), lo cual confirmó el diagnóstico de HCL. La falta de eosinófilos es inusual, pero puede ocurrir. La presencia de necrosis extensa y acumulación de neutrófilos  es inusual en la HCL lo que  condujo a un diagnóstico inicial  incorrecto.

Este caso ilustra la dificultad de establecer el diagnóstico de un trastorno  histiocítico o de células dendríticas. Los histiocitos y las células dendríticas son componentes comunes de ambos procesos inflamatorios infecciosos y no infecciosos, y los trastornos histiocíticos y neoplasias pueden tener un prominente fondo inflamatorio. Por lo tanto, la correlación clínica es esencial, y el clínico no debe dudar en transmitir la sospecha clínica de cualquier trastorno histiocítico al patólogo.

Este paciente tiene HCL con  compromiso del hueso y, presumiblemente, también de pulmón, sobre la base de los estudios de imagen y su historia de tabaquismo, lo que sugiere enfermeda multisistémica (27) (Tabla 2). Aproximadamente entre 5 y el 15% de los casos de HCL pulmonar se informó  que había  participación extrapulmonar, más comúnmente en hueso, como sucedió en este paciente.(28,29,30)  La relación entre el compromiso pulmonar  y las lesiones óseas en estos casos no está clara. La HCL pulmonar se considera que  representa un proceso reactivo inducida por factores en el humo del cigarrillo, y 28 ensayos basados en polimorfismos en loci tales como el locus del gen del receptor de andrógenos humano (HUMARA) han demostrado que la mayoría de los casos son HCL policlonales. Por el contrario, la afectación de huesos y otros sitios extrapulmonares, se considera generalmente procesos neoplásicos  de células de Langerhans, (19) y las lesiones se ha demostrado por los ensayos de gen Humara son clonales en la  la mayoría de los casos.(31) Sin embargo, un proceso policlonal pulmonar  clonal ser asiento de unaproliferación  clonal que pued haber crecido en forma independiente en el microambiente pulmonar y producir lesiones óseas. Alternativamente, la lesión primaria en este paciente podría haber sido ósea, y las células de Langerhans  neoplásicas podría haberse reclutado  y proliferado en el pulmón sostenido por un ambiente de citoquinas originado por el hábito tabáquico. Por último, ambos pueden haber surgido a partir de una célula precursora de circulación común, cuya existencia ha sido sugerida. (32,33)

Cuadro 2 categorías clínicas de la histiocitosis de Langerhans-Cell.

El paso clave en el manejo de este trastorno es que el paciente que deje de fumar, que en muchos pacientes hará que la enfermedad se estabilice o incluso retroceda. Algunos pacientes tienen enfermedad progresiva, por lo que es importante controlar la función pulmonar del paciente. Para la enfermedad progresiva, el siguiente paso sería un ensayo con corticosteroides. Las lesiones óseas se pueden tratarse con inyecciones locales de corticoides, y la escisión quirúrgica, que se realizó en este caso. Estas escisiones pueden ser curativas.

Después de que se estableció el diagnóstico de HCL, se aconsejó al paciente sobre la fuerte asociación entre el tabaquismo y la HCL pulmonar. El paciente pudo dejar de fuma por sí solo sin tratamiento farmacológico. En el seguimiento de aproximadamente 3 meses después del alta, el paciente refirió disminución de su disnea de esfuerzo y fatiga. Las pruebas de seguimiento de función pulmonar mostraron una normalización completa de la capacidad de difusión de monóxido de carbono.

Un estudio de seguimiento TC realizada 3 meses después de dejar de fumar mostró resolución casi completa de los pequeños nódulos y quistes que anteriormente se habían visto (figura 1A en el anexo complementario, disponible con el texto completo de este artículo en NEJM org). Una radiografía de seguimiento del hombro izquierdo mostró evidencia de la formación del callo y la curación de la lesión lítica y la fractura asociada (Fig. 1B en el anexo complementario). Una radiografía de seguimiento del fémur 9 meses después de dejar de fumar (. Fig 1C en el anexo complementario) mostró engrosamiento cortical leve a lo largo de la diáfisis medial, una característica consistente con la curación de la lesión lítica.

Diagnóstico anatómico

Histiocitosis de células de Langerhans del hueso y pulmón.

Fuente:

“A 48-Year-Old Man with a Cough and Pain in the Left Shoulder”

Benjamin D. Medoff, M.D., Gerald F. Abbott, M.D., and Abner Louissaint, Jr., M.D., Ph.D.

N Engl J Med 2010; 362:2013-2022May 27, 2010DOI: 10.1056/NEJMcpc1002114

CONCLUSIONES DEL CASO

La sospecha diagnóstica de un proceso tan poco frecuente como son las histiocitosis de células de Langerhans (HCL), se basó en tres o cuatro puntos. La presencia de imágenes osteolíticas o quísticas óseas asociadas a lesiones nodulares quísticas en pulmón, la negatividad en los estudios del curetaje de las lesiones óseas para procesos infecciosos o neoplásicos, la serología negativa para algunas enfermedades infecciosas y vasculitis, y la presencia de granulomas necrotizantes en la histología. El antecedente de tabaquismo aunque intenso en este caso,  no se puede utilizar como un dato de valor en favor del diagnóstico de HCL dado su alta prevalencia en la población general lo que lo convierte en un dato altamente inespecífico.

La HCL pertenece al grupo de entidades llamadas trastornos histiocíticos, y dentro de ellos al grupo llamado histiocitosis de células de Langerhans para diferenciarlos de otras entidades llamadas histiocitosis de células no-Langerhans.  El nombre de HCL fue aplicado a esta entidad debido a la morfología e inmunofenotipo (CD1a, CD207)  de las células que participan en el trastorno, que son similares a las células de Langerhans, células dendríticas especializadas de la piel y de las mucosas, mientras que los histiocitos de células no-Langerhans se considera que derivan de otras células dendríticas que finalmente se diferencian en líneas monocito-macrofágica.

El término “histiocito” es amplio y es utilizado para referirse a varios tipos de células incluyendo a las células de Langerhans, a las células monocito-macrofágicas, y a las células dendríticas intersticiales dérmicas. Para poner un poco de claridad a la clasificación de los trastornos relacionados a estas células, la OMS decidió dividirlas  en tres categorías: 

1) los trastornos de células dendríticas (grupo que incluye a la HCL, procesos secundarios de células dendríticas, xantogranuloma juvenil,  histiocitoma solitario con fenotipo dendrítico y la enfermedad de Erdheim-Chester), 

2) los trastornos relacionados a los macrófagos que incluyen los síndromes hemofagocíticos primarios y secundarios, la histiocitosis sinusal con linfadenopatía masiva (enfermedad de Rosai-Dorfman), y el histiocitoma solitario con fenotipo macrofágico, y 

3) los trastornos histiocíticos malignos que incluye a los trastornos leucémicos relacionados con los monocitos (leucemia monocítica aguda, leucemia mielomonocítica, los tumores monocíticos extramedulares y los sarcomas histiocíticos  relacionados con las células dendríticas o macrófagos. 

La HCL puede afectar diferentes sistemas entre ellos hueso (77%), piel (39%), Ganglios linfáticos (19%), hígado (16%), mucosa oral (13%), pulmón (10%), y sistema nervioso central (6%).  Las lesiones osteolíticas como las que presentó este paciente, suelen manifestarse con dolor localizado. Recordemos que el dolor en la escápula que lo despertaba por la noche fue el motivo de consulta en este caso.  En el examen de esas zonas dolorosas, generalmente se palpan lesiones sobreelevadas blandas y sensibles al tacto. En las imágenes generalmente se observa una lesión osteolítica en “sacabocados”, (Figura 1.)

Figura 1. Histiocitosis de células de Langerhans manifestada como lesión osteolítica esternal solitaria.

Un corte coronal de una TC de tórax que muestra una lesión osteolítica solitaria (flecha negra) con márgenes escleróticos (flecha roja) en una mujer de 38 años que consultó por dolor torácico. El centelleograma óseo había sido hipercaptante en esta zona. La resección mostró histiocitosis de células de Langerhans.

Los sitios óseos afectados por la HCL dependen de la edad del paciente. En los niños es más frecuente el compromiso del cráneo (40%) (Figura 2), fémur, costillas, vértebras y húmero, mientras que en los adultos afectan mandíbula (30%), cráneo (21%), vértebra (13%), pelvis (13%), extremidades (17%) y costillas (6%)

Figura 2. Rx de cráneo de un niño de 2 años con HCL.

Un niño de 2 años con un antecedente de eccema refractario y proptosis bilateral, otorrea de ambos oídos y rash generalizado. Se palpaban masas en cráneo, región cervical posterior, submandibular, y adenomegalias supraclaviculares. No había hepatoesplenomegalia ni diabetes insípida en el momento de la presentación. En el laboratorio había anemia, con hemoglobina de 6,6 g/dl, glóbulos blancos y plaquetas normales. Una Rx esquelética global reveló múltiples lesiones en cráneo con masas de partes blandas en cráneo y en la décima costilla. La biopsia ganglionar mostró HCL. El paciente fue tratado con prednisona, vinblastina, y mercaptopurina con lo que desaparecieron todas las alteraciones y la remisión seguía después de 24 meses.

El compromiso de la calota craneana, la base de cráneo, los huesos maxilofaciales y el eje hipotálamo-pituitario es común. El resultado del compromiso óseo incluye tumoraciones en el cuero cabelludo (Figura 3 y 4), la cara, convulsiones, pérdida de audición, otitis media recurrente, hemorragia gingival, proptosis, diabetes insípida y parálisis de nervios craneales. El dolor mandibular y la pérdida de piezas dentarias puede ser el motivo de consulta en estos pacientes. 

Figura 3. Lesiones craneales y en cuero cabelludo de un niño con HCL avanzada.

Figura 4. Lesiones cutáneas en cráneo y cuero cabelludo de un niño con  HCL. Los infiltrados de piel se ven en la cara, tórax y tienen aspecto maculoeritematoso, petequial y xantomatoso.

Las lesiones pulmonares de la HCL que es el otro sistema que tenía afectado este paciente, se ve en un 10% de los casos y es más frecuente en adultos que en niños. El hábito de fumar como sucedió aquí es un factor etiológico clave. Los pacientes pueden presentarse a la consulta por neumotórax espontáneo, tos no productiva, disnea, dolor torácico o síntomas constitucionales especialmente fiebre y pérdida de peso. Los tests de función pulmonar pueden ser normales o mostrar reducción de volúmenes y disminución de la difusión. En pacientes con enfermedad quística pulmonar avanzada puede haber compromiso de la vía aérea e hiperinsuflación. El estudio diagnóstico más sensible es la TC de alta resolución pulmonar que muestra la combinación de quistes y  nódulos característicos en la parte media y superior de ambos pulmones con engrosamiento intersticial que en un paciente joven fumador puede ser una combinación diagnóstica de HCL (Figuras 5, 6 y 7).

Figura 5. Cambios quísticos en Histiocitosis de células de Langerhans pulmonar.

HCL en un adolescente caracterizado por múltiples quistes en lóbulos superiores e inferiores. Los quistes están intercalados en el parénquima y tienen la pared levemente engrosada. Un nódulo en la parte posterior del lóbulo superior y zonas parcheadas bibasales confluentes son partes del proceso.

Figura 6. Cambios quísticos en Histiocitosis de células de Langerhans pulmonar.

Otro corte del mismo paciente de la figura 5.

Figura 7. Histiocitosis de células de Langerhans Pulmonar.

TC de alta resolución pulmonar con cortes finos que muestran quistes pulmonares en HCL con gran variación de tamaño que va entre algunos pocos milímetros a más de 10 mm. Son quistes de formas bizarras a menudo en relación a arterias pulmonares que mimetizan bronquiectasias. En este caso se ven pocos nódulos.

Si el patron radiológico no es diagnóstico, la combinación de biopsia pulmonar transbronquial y lavado broncoalveolar (BAL) pueden establecer el diagnóstico mostrando aumento en el número de células  CD-1a positivas, lo cual es fuertemente sugestivo de HCL, especialmente si hay más de 5% de las células CD-1a positivas en el  BAL. En general el diagnóstico de HCL requiere de la biopsia para su confirmación. La anatomía patológica de los tejidos afectados generalmente demuestra células de Langerhans junto a eosinófilos, neutrófilos, linfocitos e histiocitos (los cuales pueden adoptar la forma de células gigantes multinucleadas. Las células de Langerhans son células mononucleares  grandes con pocas vacuolas citoplasmáticas, con poco o ningún material fagocítico y citoplasma eosinofílico (Figura 8). El núcleo es prominente con cromatina fina y finas membranas nucleares indentadas o plegadas o con surcos lo que le da el aspecto de “toalla retorcida” o grano de café. Los nucléolos no son prominentes. A diferencia de las células de Langerhans de la piel no tienen procesos dendríticos. 

Figura 8. Biopsia ganglionar en HCL.

HCL extensa afectando un ganglio linfático. Las células de Langerhans tienen nucléolos pequeños, membranas nucleares finas y prominentes contornos nucleares plegados lo que les da aspecto de “toalla retorcida”. En (A), reemplazo total de un ganglio a bajo aumento. En (B) a mayor aumento se muestra el aspecto citológico de las células de Langerhans y figuras mitóticas (hematoxilina-eosina).

Similar a las células de Langerhans de la dermis las células de laHCL expresan marcadores histiocíticos CD1a, S100y CD207 (langherina). En la microscopía electrónica se pueden ver los gránulos de Birbeck que son organelas citoplasmáticas con forma de bastón  y estriaciones centrales (Figura 9).

Figura 9. Gránulos de Birbeck.

Micrografía electronica de una célula de Langerhans que muestra los típicos gránulos de Birbeck (flecha) (x 39.000)

Para terminar digamos que este paciente presentó la asociación de lesiones osteolíticas en sacabocados dolorosas que en la anatomía patológica mostraron granulomas necrotizantes, asociadas a una intersticiopatía pulmonar con formación de quistes.  Para quien conoce esta entidad multisistémica no es difícil sospecharla el diagnóstico en este contexto de negatividad para procesos infecciosos, neoplásicos e inmunológicos. 

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ENFERMEDADES AUTOINFLAMATORIAS.

Síndromes de fiebre periódica y otras enfermedades autoinflamatorias:

INTRODUCCIÓN

En las enfermedades autoinflamatorias la inflamación del proceso patogénico se caracteriza por una activación del sistema inmune independiente de antígeno. Muchas de estas enfermedades se presentan con fiebre recurrente y se las conoce como síndromes de fiebres periódicas aunque a veces otros elementos pueden dominar el cuadro clínico. Las enfermedades autoinflamatorias mejor caracterizadas tienen su origen en la mutación de genes únicos, pero otros mecanismos participan en muchas enfermedades en los que la inflamación contribuye a la injuria tisular.

PATOGENIA

El sistema inmune  requiere de ambos mecanismos, los  específicos de antígeno y los antígeno-independiente. El brazo-antígeno específico de la respuesta inmune, se refiere a la inmunidad adaptativa, y se basa en la discriminación aprendida de lo propio y de lo no propio  y está mediado por la expansión clonal de células T y B en los que la recombinación genética ha generado receptores específicos de antígeno.

Sin embargo, estas respuestas "aprendidas" no son el único mecanismo de defensa inmunológico. La inmunidad innata es  una red de células y proteínas que responden a la infección o a la lesión de los tejidos a través del reconocimiento genéticamente "programados" de moléculas extrañas (por ejemplo, componentes de la pared celular bacteriana) o moléculas producidas o liberadas por las células dañadas (por ejemplo, interleucina 1 (IL-1) y cristales de ácido úrico). Los neutrófilos, macrófagos, mastocitos, y células natural killer están entre los principales efectores celulares de la inmunidad innata. El complemento, un conjunto de proteínas que reconocen y se unen a objetivos “nonself”, ejemplifica la inmunidad innata celular.

Los mecanismos de la inmunidad innata y adaptativa trabajan en estrecha colaboración. El reconocimiento de las señales de peligro por los mecanismos de inmunidad innata dirigen el desarrollo de la respuesta inmune adaptativa, mientras que la falta de tal reconocimiento favorece la tolerancia. A su vez, la respuesta inmune adaptativa establecida recluta a la  inmunidad innata para colaborar  con la respuesta efectora. Como ejemplos, las células T pueden reclutar neutrófilos y los anticuerpos derivados de células B pueden actuar contra las  bacterias activando  la lisis por complemento.

Las enfermedades autoinmunes, como la artritis reumatoide, la miastenia gravis y la diabetes tipo I, representan errores en los mecanismos inmunes adaptativos  en la discriminación de lo propio con lo no propio. Las características  de esas enfermedades  incluyen la presencia de autoanticuerpos, un predominio por el sexo femenino (por lo general), y la asociación con alelos específicos en el complejo mayor de histocompatibilidad (MHC), cuyas proteínas son responsables de presentar péptidos a las células T.

Por el contrario, las enfermedades autoinflamatorias surgen a través de la activación inapropiada de los mecanismos inflamatorios  independientes de antígenos. Por lo tanto, en términos generales estas enfermedades autoinflamatorias pueden ser consideradas  como   enfermedades primarias de la inmunidad innata, aunque las células más típicamente asociadas con la inmunidad adaptativa (por ejemplo, linfocitos) pueden también contribuir a la autoinflammation (1,2). En consecuencia, estas enfermedades generalmente carecen de autoanticuerpos o asociaciones de MHC y se producen comúnmente tanto en varones como en mujeres.

Muchas enfermedades autoinflamatorias son raras y por lo tanto (con la excepción de la fiebre mediterránea familiar (FMF) y la fiebre periódica con estomatitis aftosa, faringitis y adenitis (PFAPA) ) es poco probable que se den en la práctica clínica habitual. Sin embargo, ilustran el principio importante que los mecanismos que controlan la inmunidad innata son críticos para la regulación de la inflamación. Variantes más sutiles en estos mecanismos probablemente contribuyen a la presentación de otras enfermedades mucho más comunes.

A modo de ejemplo, la mayoría de los portadores heterocigotas  para las mutaciones en el gen de la fiebre Mediterránea familiar FMF (MEFV) no manifiestan franca FMF, pero pueden demostrar fiebres más frecuentes,  cuadros de sepsis fisiológicamente más dramáticos, una mayor incidencia de artritis idiopática juvenil, espondilitis anquilosante,  ciertas  vasculitis  y  artritis reumatoide más grave (3-8). El cuadro  emergente es que muchos trastornos generalmente considerados como autoinmunes probablemente también incluyan aspectos que podrían considerarse autoinflamatorios (9). Además, las enfermedades comunes tales como la gota, la seudogota y la enfermedad  coronaria aterosclerótica incluso, involucran mecanismos autoinflamatorias incluyendo inflamosoma produciendo la IL-1 beta [(0,11).

MARCADORES DE LAS ENFERMEDADES AUTOINFLAMATORIAS

Las enfermedades autoinflamatorias deben sospecharse cuando un paciente se presenta con episodios recurrentes de inflamación  no explicados por otras causas como  infección o malignidad. Las manifestaciones clínicas  pueden incluir fiebre, erupción cutánea, serositis (pleuritis o peritonitis), artritis, meningitis y uveítis. Puede haber también  linfadenopatía, esplenomegalia, y  amiloidosis secundaria (por amiloide A),  pueden complicar la enfermedad de larga data. La mayoría de los pacientes desarrollan sus primeras manifestaciones de la enfermedad en la infancia.

Los marcadores inflamatorios, como la proteína C-reactiva (PCR) y velocidad de sedimentación globular (VSG), se elevan durante los brotes de la enfermedad y pueden estar  a veces anormales también  entre los episodios. En contraste con las enfermedades autoinmunes, los autoanticuerpos con títulos altos están  generalmente ausentes.

DIAGNÓSTICO.

El diagnóstico es considerado en pacientes que presentan una historia de fiebres que se repiten durante meses o años en ausencia de infección viral o bacteriana asociadas. Infecciones inusuales y  tumores malignos son las causas que se excluyen inicialmente. La evaluación procede entonces con un intento de identificar un patrón clínico consistente con uno de los principales trastornos autoinflamatorias (12). Resultados de los ensayos terapéuticos empíricos utilizando glucocorticoides, colchicina, y algunas veces el bloqueo de la interleucina-1 (IL-1)  (anakinra) pueden ser de carácter informativo para seguir pensando en este diagnóstico. Para la confirmación de una sospecha clínica de una entidad determinada se emplean las pruebas genéticas específicas para esa enfermedad, pero cuando existe incertidumbre y no se sabe bien cuál de las entidades puede  estar jugando un papel en el cuadro clínico entonces se emplean pruebas genéticas de paneles múltiples.

Los discriminadores más útiles en cuanto a diferenciar cada uno de estos cuadros son la duración y la periodicidad de las fiebres; origen étnico (por ejemplo, la ascendencia mediterránea en la fiebre mediterránea familiar (FMF),  antecedentes familiares de un síndrome similar, lo que sugiere un trastorno hereditario,  y la presencia de las características clínicas asociadas.

El diagnóstico es importante debido a posibles implicaciones para la terapia, el seguimiento para el desarrollo de (amiloide A) amiloidosis secundaria 815), y la necesidad de asesoramiento genético (16). Sin embargo, muchos pacientes todavía desafían la clasificación diagnóstica a pesar de los avances en las pruebas de diagnósticas (17). En estos pacientes, la reconsideración del diagnóstico diferencial completo es esencial, pero la terapia empírica con tratamientos empleados en otras enfermedades autoinflamatorias es a menudo justificada.

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL.

El diagnóstico diferencial incluye infecciones inusuales, tales como la fiebre recurrente, cáncer, neutropenia cíclica,  la artritis idiopática juvenil sistémica y  la enfermedad de Still del adulto.

La fiebre recurrente es similar en el nombre de los síndromes de fiebre periódica. Sin embargo, la fiebre recurrente es una enfermedad infecciosa transmitida por artrópodos, causada por espiroquetas del género Borrelia, y no es una enfermedad autoinflamatoria. También se caracteriza por episodios recurrentes de fiebre.

Una consideración adicional es el diagnóstico de la artritis-febril aparición conocida en la infancia como artritis idiopática juvenil sistémica sistémica y en la enfermedad de Still del adulto. Los pacientes con estas enfermedades se presentan con características que incluyen fiebres altas en picos, exantema, serositis y linfadenopatía. La artritis es a menudo evidente en el inicio, pero a veces puede retrasarse durante semanas o meses y aparecer en la evolución. Estas características clínicas, así como la respuesta al efecto bloqueador de la interleuquina-1 (IL-1)  en muchos pacientes, ha llevado a muchos a concluir que la artritis idiopática juvenil y la enfermeda de Still del adulto también pertenecen a la familia de las enfermedades autoinflamatorias, aunque las diferencias siguen siendo importantes .

TRATAMIENTO.

Los agentes biológicos que bloquean diversas citoquinas han sido utilizados para tratar estas condiciones. (IL-1) bloqueo de la interleucina-1 es eficaz en la mayoría de estos trastornos. Sin embargo, el bloqueo de factor de necrosis tumoral (TNF) alfa puede ser más beneficiosa en ciertos síndromes autoinflamatorias, tales como receptor de TNF-1 síndrome asociado periódico (TRAPS) y posiblemente la  osteomielitis multifocal recurrente crónica.

PRINCIPALES SÍNDROMES DE FIEBRE PERIÓDICA.

 Los síndromes de fiebre periódica incluyen fiebre mediterránea familiar (FMF), el (TNF) síndrome periódico asociado al receptor de factor de necrosis tumoral 1 (TRAPS), síndrome de hiper IgE D (HIDS), síndromes periódicos asociados a criopirina (CAPS), y el síndrome de fiebre periódicas con estomatitis aftosa, faringitis y adenitis (PFAPA). Aunque estos trastornos se denominan comúnmente síndromes de fiebre periódica, en la mayoría de los casos de fiebre es episódica y recurrente en lugar de realmente periódica, con la excepción de PFAPA.

FIEBRE MEDITERRÁNEA FAMILIAR .

FMF (MIM 249100) es el más común de los síndromes de fiebre periódica monogénicas. FMF es una enfermedad autosómica recesiva en la que existe una mutación en el gen FMF (MEFV) que codifica la proteína pirina, una de cuyas funciones es la regulación de la producción de interleucina-1 beta (IL-1beta), un mediador también implicado en varios otros trastornos autoinflamatorios.

La FMF se caracteriza por ataques episódicos de fiebre que dura uno a tres días. La mayoría de los pacientes también experimentan dolor abdominal, pleuresía, y artralgias o artritis, el resultado de acompañar serositis y sinovitis. Los ataques se acompañan de una elevación del   recuento periférico de glóbulos blancos y de los reactantes de fase aguda, mientras que el líquido de las articulaciones inflamadas exhibe una leucocitosis con predominio de neutrófilos. La inflamación persistente puede llevar a amiloidosis secundaria (amiloide A, AA) .

El diagnóstico puede ser sugerido fuertemente por el origen étnico del paciente. Judios sefarditas, armenios, magrebíes, turcos y, en menor medida, los Judios Ashkenazi, los griegos y los italianos son portadores potenciales. Sin embargo, los individuos fuera de estos grupos también se han visto afectados.

SÍNDROME PERIÓDICO ASOCIADO A RECEPTOR DE TNF-1.

La segunda fiebre periódica para el que se describe el defecto genético es TRAPS (MIM  142680), anteriormente conocida como fiebre familiar Hiberniana o fiebre periódica familiar. TRAPS se hereda de forma autosómica dominante con penetrancia incompleta. El defecto genético en TRAPS reside en el gen que codifica el receptor del factor de necrosis tumoral de 55 kDa (el gen TNFR1).

Los pacientes pueden presentar desde la infancia hasta los 40 años e incluso más allá, aunque más de la mitad desarrollan síntomas en la primera década de la vida. Aunque los primeros pacientes identificados eran de ascendencia irlandesa (Hibernian), también están representadas otras etnias. Los brotes comúnmente duran al menos cinco días y, a menudo continúan por más de dos semanas. Por lo general se acompañan de conjuntivitis y edema periorbital, además de  mialgias focales migratorias, erupción cutánea, dolor abdominal y, en ocasiones, monoartritis. La erupción puede tomar una forma relativamente característica, con placas eritematosas únicas o múltiples que se extienden en sentido distal hasta una extremidad.

SÍNDROME DE HIPERINMUNOGLOBULINA D. (HIDS)

HIDS (MIM 260920) es un síndrome de fiebre periódica autosómica recesiva normalmente asociado con mutaciones en el gen que codifica MVK mevalonato quinasa, una enzima clave en la ruta de biosíntesis de isoprenoides no esteroideos. Estas mutaciones reducen, pero no eliminan, la actividad de la mevalonato quinasa. Las mutaciones en MVK que suprimen la actividad de la enzima resultan en aciduria mevalónica (MIM  610377), una enfermedad autosómica recesiva caracterizada por retraso en el desarrollo, hepatoesplenomegalia, dismorfismo, y retraso del crecimiento, además de fiebres episódicas.

Más de dos tercios de los pacientes con HIDS presentes dentro del primer año de vida con ataques episódicos de fiebre que dura de tres a siete días, acompañados, en la mayoría de los casos, por los escalofríos, adenopatías cervicales, dolor abdominal y vómitos o diarrea. Algunos pacientes experimentan dolor de cabeza, artralgias o artritis, úlcera aftosas, una erupción pleomórfica, y ocasionalmente esplenomegalia. Los ataques pueden ser precipitados por la vacunación, infección viral, trauma y estrés.

La mayoría de los pacientes tienen anormalidades características en inmunoglobulinas, incluyendo niveles elevados de inmunoglobulina D (IgD) (más de 100 . Unidades / ml), y 80 por ciento de inmunoglobulina también han elevado A (IgA). Los reactantes de fase aguda aumentan notablemente con fiebre y a veces permanecen elevados entre los episodios.

SÍNDROMES PERIÓDICOS ASOCIADOS A CRIOPIRINA 

Los síndromes periódicos asociados a criopirina (CAPS),  representan una familia de los síndromes asociados a mutaciones de la criopirina ahora denominado NLRP3  
( NOD-like receptor family, pyrin domain containing 3 ) gene .NLRP3 es una proteína andamio que permite un montaje o un correcto ensamblado del  inflamasoma, un complejo de proteínas que escinde a la prointerleukin-1 beta (pro-IL-1 beta),  inactiva , en su forma madura altamente inflamatoria. Las mutaciones en NLRP3 afectan el control del ensamblado del  inflamasoma y por lo tanto llevan a la producción aberrante de IL-1 beta. En consecuencia, estas mutaciones "de ganancia de función" son típicamente autosómico dominantes. El inflamasoma también actúa sobre otras proteínas tales como IL-18 e IL-33, y puede desencadenar la muerte celular inflamatoria a través de un proceso denominado pyroptosis, de tal manera que los mecanismos que conducen de la mutación NLRP3 a la enfermedad son probablemente más complejos.

Los pacientes con CAPS  (cryopyrin-associated periodic syndrome)

● La forma  más leve que es el síndrome familiar autoinflamatorio por frío (FCAS1, MIM 120100), se manifiesta por breves (generalmente menos de 24 horas), episodios de fiebre y erupciones maculopapulares o urticarianas provocados por la exposición al frío, como entrar  a un edificio con aire acondicionado. Otros síndromes inflamatorios inducidos por frío incluyen FCAS2 (9,20).

● síndrome de Muckle-Wells (MWS, MIM 191900) se asocia con fiebre y erupciones de urticaria que no están típicamente  asociadas al frío. Con el tiempo, algunos pacientes desarrollan pérdida de audición y  amiloidosis sistémica.

● El más grave de todos que es el  trastorno multisistémico inflamatorio de inicio neonatal     (NOMID), que se caracteriza por fiebre persistente y erupciones cutáneas, esencialmente desde el nacimiento, asociado a  meningitis crónica y deformidades óseas y cartilaginosas.

SÍNDROME PFAPA.

El PFAPA es una entidad relativamente común en comparación con los otros síndromes de fiebre periódica. La etiología de la PFAPA no se ha definido. Se discute aquí por su presentación como  fiebre inexplicable, pero si la enfermedad realmente representa una condición autoinflamatoria  no se sabe hoy.

En pocas palabras, el trastorno se caracteriza por episodios febriles que comienzan en la primera infancia que se repiten aproximadamente cada tres a cuatro semanas. Estos episodios se asocian con las características clínicas típicas y no se encuentra otra causa.

Los episodios son comienzan abruptamente, duran tres a seis días, y pueden ir acompañados de uno o más de los siguientes signos y síntomas:

● Faringitis (exudativa o no exudativa)

● Ulceraciones aftosas leves

● Linfadenopatía

● Escalofríos  

● Fatiga

● Dolor de cabeza

● Dolor abdominal leve

Sin embargo, en muchos pacientes, la fiebre regularmente recurrente es el único hallazgo clínico importante. La leucocitosis y elevación de los marcadores inflamatorios aumentan notablemente en forma aguda durante episodios y vuelven a la normalidad entre los episodios. Los pacientes son sanos y crecen normalmente. La mayoría de los pacientes con PFAPA superan los episodios febriles con el tiempo, y no hay consecuencias a largo plazo han sido identificados.

OTROS TRASTORNOS AUTOINFLAMATORIOS

No todos los trastornos autoinflamatorios presentan fiebre como una importante manifestación de la enfermedad. El espectro de estas condiciones se está expandiendo. Algunos miembros bien definidos se presentan aquí.

DEFICIENCIA DEL ANTAGONISTA DEL RECEPTOR DE INTERLEUCINA -1 
Deficiencia del antagonista del receptor de interleucina-1 (DIRA, también llamada osteomielitis, multifocal estéril, con periostitis y pustulosis (OMPP), MIM 612852) es un síndrome que se presenta en la primera infancia con  erupciones pustulosas  difusas en la piel, osteomielitis estéril, y periostitis con dolor articular y marcadores inflamatorios muy elevados, pero sin fiebre. Esta rara condición autosómica recesiva es debido a mutaciones en IL-1RN, el gen que codifica el antagonista del receptor de  la interleucina-1 (IL-1). El tratamiento con IL1RA recombinante anakinra, se traduce en una marcada mejoría.

SÍNDROME PAPA 
El síndrome de PAPA (MIM 174200) (Pyogenic sterile Arthritis, Pyoderma gangrenosum and Acne),  es un trastorno autosómico dominante poco común que se presenta en la primera década de la vida con artritis destructiva pauciarticular, que suele involucrar  codo, rodilla y / o tobillo (21). Acné quístico grave se desarrolla en la mayoría de los pacientes en la adolescencia temprana, mientras que los abscesos estériles, pioderma gangrenoso y patergia  en los sitios de inyecciones se producen en un subgrupo de pacientes. Supresión de la médula ósea en el caso de la exposición a medicamentos sulfonamidas también se puede observar.

Se han  identificado mutaciones en el gen PSTPIP1. Estas mutaciones sorprendentemente aumentan la unión de la proteína a PSTPIP1 pirina, presumiblemente interfiriendo con el efecto inhibidor de pirina en la producción de interleucina-1 activa (IL-1) (23). Los glucocorticoides son el tratamiento estándar, aunque el anti  factor de necrosis anti-tumoral (TNF),  etanercept, así como el antagonista  IL-1  anakinra, parecen prometedores (24-26).

SÍNDROME DE BLAU

El síndrome de Blau (MIM 186580, también llamada granulomatosis  sistémica juvenil ) es una enfermedad autosómica dominante caracterizada por la inflamación granulomatosa de la piel, ojos y articulaciones (27,28). Los pacientes presentan una erupción eritematosa papular, a veces sólo de forma transitoria. La artritis se desarrolla en la primera década de la vida, a menudo como mínimamente sintomática hinchazón en las muñecas, los tobillos, las rodillas y / o los codos con contracturas en flexión progresiva de los dedos. La biopsia suele mostrar granulomas sinoviales. Uveítis granulomatosa pueden también ocurrir y puede conducir a glaucoma y ceguera. Las manifestaciones atípicas incluyen fiebre, neuropatías craneales, arteritis, y  participación granulomatosa de los órganos viscerales (29).

El síndrome de Blau es debido a mutaciones en NOD2 (proteína de unión a dominio de oligomerización de nucleótidos-2, también llamado dominio de reclutamiento de caspasas que contienen proteína de 15 (CARD15) o enfermedad inflamatoria  intestinal  1 (IBD1). Estas mutaciones en NOD2 son distintas de aquellos en el mismo gen visto en algunos casos de la enfermedad de Crohn, otra enfermedad  granulomatosa (30). NOD2 tiene varias funciones potenciales, incluyendo la mediación de la capacidad de respuesta a la pared celular bacteriana componente muramil dipéptido, la activación del factor nuclear (NF) kappa B, y la regulación de la apoptosis. El papel de la sobreproducción de interleucina-1 beta (IL-1 beta) es controvertida (31,32). Las mutaciones en NOD2 también se encuentran en los niños con sarcoidosis de inicio temprano, una afección que ocurre esporádicamente suele aparecer antes de las cuatro años que comparte un fenotipo idéntico al síndrome de Blau. Síndrome de Blau y sarcoidosis temprana se cree que pertenecen al mismo espectro de la enfermedad (33,34). Al menos cuatro portadores asintomáticos de la mutación relacionada con la enfermedad se han reportado (35).

Un registro internacional de pacientes con artritis granulomatosa pediátrica, incluyendo el síndrome de Blau y la sarcoidosis de inicio precoz, se ha establecido para avanzar en el estudio de este síndrome (36).

DERMATITIS NEUTROFÍLICA ATÍPICA CRÓNICA CON LIPODISTROFIA Y TEMPERATURA ELEVADA
La dermatitis neutrofílica atípica crónica y el síndrome de lipodistrofia con temperatura elevada ( MIM 256040) es uno de varios trastornos que resultan de la superposición de las mutaciones, generalmente homocigotas, en la subunidad beta de tipo 8  del proteasoma (PSMB8). Los pacientes presentan erupciones recurrentes de la piel, hepatomegalia, hinchazón digital, e inflamación sistémica, a veces incluyendo fiebres. A diferencia de la mayoría de las enfermedades autoinflamatorias, la inflamación no es muy sensible al bloqueo de la  IL-1  y parece ser el resultado de una deficiencia en el inmunoproteasoma para borrar proteínas ubiquitinadas (37,38).

DEFICIENCIA DEL ANTAGONISTA DEL RECEPTOR DE LA INTERLEUCINA-36 - Deficiencia del receptor antagonista (DITRA, MIM 614204) interleuquina-36, un miembro de la familia IL-1, se manifiesta como psoriasis pustulosa difusa (39).

OSTEOMIELITIS CRÓNICA MULTIFOCAL RECURRENTE 
El término osteomielitis crónica multifocal recurrente (CRMO) refleja un espectro de trastornos no infecciosos, autoinflamatorios que se caracterizan por episodios recurrentes de lesiones inflamatorias estériles en los huesos. Un subgrupo de estos pacientes con inicio perinatal de lesiones osteolíticas estériles tienen una enfermedad monogénica, el síndrome de Majeed (MIM 609628), que es causada por mutaciones recesivas autosómicas en el gen de la lipina 2 (LPIN2).

Fuente:"Periodic fever syndromes and other autoinflammatory diseases: An overview"

 UpToDate 2013

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