Una mujer de 22 años fue internada por hipercalcemia y
una masa pélvica.
La paciente había estado bien hasta un mes antes de la
admisión, cuando comenzó a presentar dolor abdominal inicialmente en el
cuadrante inferior derecho; durante las siguientes 3 semanas, el dolor aumentó
en severidad generalizándose a todo el abdomen e irradiándose a la espalda. Dos
semanas antes de la admisión notó distensión abdominal. Un test casero de
embarazo dio negativo. Durante el mismo intervalo notó aumento de la sed, fatiga
y anorexia y perdió 2,3 kg de peso. Dos días antes de la internación
aparecieron náuseas y vómitos. La noche antes de la internación presentó múltiples
episodios de nocturia. El día de la internación ella concurrió al departamento
de emergencias.
Allí refirió incremento de la sensación de distensión
abdominal pero sin aumento del perímetro abdominal. Era una constipada crónica y evacuaba el
intestino una vez por semana lo cual no se había modificado. No tenía fiebre,
escalofríos, dolor torácico, dificultad respiratoria, palpitaciones, mareos,
hemorragia vaginal flujo vaginal ni dispareunia. El examen físico era normal.
Los niveles de proteínas, albúmina, bilirrubina total, lipasa y los test de
función hepática y renal eran normales; los análisis de orina eran consistentes
con contaminación y un test de embarazo era negativo. Otros resultados se
muestran en la tabla 1.
Tabla 1. Laboratorio.
Un electrocardiograma mostró ritmo sinusal a una
frecuencia de 70 por minuto y un interval QT acortado, el resto del ECG era
normal. Una TC de tórax, abdomen y pelvis mostró una masa pélvica compleja en
el anexo derecho de 16,7 por 13,4 por 13 cm que desplazaba el útero hacia atrás
y a la izquierda. La masa contenía elementos sólidos en la pared lateral e inferior
los cuales mostraban realce progresivo en las
imágenes de fase tardía y densidad líquida central que podría
corresponder ya sea a un quiste líquido o necrosis tisular. No había calcificaciones o tejidos con
densidad de grasa dentro de la masa y no había obstrucción ureteral; la vejiga
era normal. Se le administró ácido zoledrónico y ondasentron así como líquidos
por vía EV; los resultados del laboratorio se muestran en la Tabla 1. Se derivó
a otro hospital.
La menarca había sido a los 13 años; los ciclos
menstruales eran regulares y de 4 días de duración. Su última menstruación
había sido 23 días antes y había un poco de flujo de aspecto claro. Tres años
antes había tenido un PAP grado 3 por lo que se llevó a cabo una colposcopía y
una criocirugía; los estudios de control de allí en más fueron normales. Era
sexualmente activa con una pareja única y no utilizaba métodos anticonceptivos
desde hacía 8 meses. No tomaba medicamentos y era alérgica a la amoxicilina y
penicilina. Vivía con su pareja, trabajaba en una oficina y era vegetariana, no
fumaba, ni utilizaba drogas ilícitas. Sus padres y hermanas estaban sanos. No
había antecedentes de cáncer en la familia.
En el examen la temperatura era de 36,6°C, la presión
arterial de 117/63 mm Hg, el pulso de 78 por minuto, y la saturación de oxígeno
de 97% mientras respiraba aire ambiente. El abdomen era blando, indoloro; una
masa de 13 cm de diámetro se palpaba en la línea media. El resto del examen era
normal. Los niveles de proteínas albúmina, globulina, bilirrubina total y directa, y fosfatasa
alcalina y el resto de los test de función renal y hepática eran normales.
Otros resultados se muestran en la Tabla1.
Furosemida, sulfato de magnesio, fosfato de potasio y
cloruro de potasio se administraron por vía EV, e hidróxido de magnesio por vía
oral.
Se llevó a cabo un procedimiento diagnóstico.
Diagnóstico Diferencial
Imágenes:
Una TC axial
con imagines de pelvis (Figura 1A), mostró una lesión quística compleja
en la pelvis derecha, extendiéndose hacia la parte superior del centro del
abdomen y desplazando el útero a la izquierda. La lesión tenía un componente de
baja densidad que impresionaba como
líquido o tejido necrótico y una gruesa corteza
de tejido con densidad de partes blandas a lo largo del borde posterior
izquierdo. No había áreas de calcificación o áreas de densidad grasa dentro de
la lesión que sugieran teratoma benigno. Una imagen tardía de la pelvis (Figura
1B) mostró realce progresivo de la lesión de partes blandas. Estos hallazgos
eran sospechosos de tumor maligno de ovario.
Figura 1. TC
de the pelvis con contraste intravenoso y contraste oral
Una lesión sólida y quística compleja en la hemipelvis
derecha (Panel A, flechas blancas), desplaza el útero posteriormente y a la
izquierda (flecha negra). Una fase tardía axial de pelvis (Panel B) al mismo
nivel, muestra realce progresivo del componente sólido de la lesión junto a su
pared lateral izquierda (flecha).
Cuál es el diagnóstico?
Lo esencial de este caso es una masa en el anexo
uterino, muy probablemente cáncer en una mujer de 22 años con síntomas y
laboratorio de hipercalcemia (náuseas, anorexia, polidipsia y nocturia). Los
hallazgos de imágenes son compatibles con tumor de ovario más que en cualquier
otra localización de los anexos (trompa o tejidos paraováricos o
paratubarios). El nivel normal de PTH y
el nivel elevado de proteína relacionada con la PTH (parathyroid hormone–related protein), habla
de la probable relación con la neoplasia de ovario. Por lo tanto en este caso
el ejercicio de diagnóstico diferencial debe hacerse considerando primero tumor
de ovario en una paciente joven, y segundo qué tumores de ovario se asocian a
hipercalcemia.
Tumores de Ovario que Ocurren Antes de los 30 Años
Utilizando la edad de 30 años como punto de
referencia existe una acelerada
ocurrencia de neoplasias de la superficie epitelial del ovario benignas,
borderline y malignas comenzando cuando la mujer cumple los 30 años de edad.
Esas neoplasias dan cuenta de la mayoría de los tumores de ovario desde la edad
media hasta edades más tardías. (1) Los tumores de células germinales dan
cuenta del 75% de los tumores de ovario en las primeras tres décadas; las
neoplasias de la superficie epitelial y de las líneas sexuales y los tumores
del estroma dan cuenta del 10% cada uno y el restante 5% son un grupo heterogéneo que involucran el
ovario como linfomas y leucemias.
El diagnóstico diferencial de los tumores de ovario
varía entre las primeras tres décadas de la vida (Tabla 2). Esta paciente está
en su tercera década de la vida. Los
tumores de células germinales primitivas que son infrecuentes en la primera
década y tienen un pico en la segunda siguen siendo comunes en la tercera
década. Los tumores de laas líneas sexuales y los tumores estromales son
comunes en las primeras tres décadas pero son más comunes en la segunda y
tercera década que en la primera. El pico de incidencia de los tumores de
células de Sertoli-Leydig es a los 25 años de edad. (2) Los quistes dermoides
que son raros en los primeros años de la primera década son una consideración
importante en la segunda y tercera
décadas. En esta paciente, el tumor de ovario parecía bilateralmente quístico pero no se vieron los hallazgos característicos
como son grasa y hueso. Los tumores del epitelio superficial se ven con
frecuencia aumentada en los últimos años de la segunda década pero los únicos
vistos con apreciable frecuencia es la neoplasia mucinosa; en esta paciente de
22 años es posible ver un tumor del epitelio superficial especialmente
considerando su aspecto de masa compleja de gran tamaño. La ocurrencia de carcinoma de pequeñas
células de tipo hipercalcémico comienza en la segunda década pero el pico es en
la tercera década a un promedio de 24 años de edad; la gran masa vista fue
consistente con ese diagnóstico.
Tabla 2. Masas de Ovario y Sus Frecuencias Relativas
en la Primera, Segunda y Tercera Décadas
de la Vida.
Los quistes foliculares son frecuentes en la segunda
década de lavida pero pueden ocurrir en la tercera década; un quiste folicular
no produciría una masa tan grande ni
compleja como la de esta paciente.
Los tumores que metastatizan al ovario desde otro
sitio, que dan cuenta de un importante subgrupo de tumores de ovario son raros
en pacientes de menso de 30 años pero son vistos más frecuentemente en la
segunda década que en la primera. No obstante hay caasos documentados de tumor
de Krukengberg en adolescentes, (4) y algunas neoplaisas que son relativamente
comunes en niños tales como el neuroblastoma pueden diseminarse a los ovarios
en la primera o segunda décadas. (5) Un tumor metastásico, particularmente el
carcinoma de mama sería más probable en
esta paciente de 22 años que en una de laprimera o la segunda década aunque
sería menos probable todavía que en una mujer añosa.
Masas de Ovario en el Embarazo.
Otro aspecto a considerar en pacientes en la tercera
década (y ocasionalmente en pacientes en la segunda década) es una masa durante
el embarazo. Puede haber cuatro masas en el ovario durante un embarazo, las
lesiones trofoblásticas, lesiones tumor like del ovario, tumores del estroma o
de las células sexuales, y las manifestaciones clínicas y hormonales,
usualmente androgénicas debido a la luteinización de una variedad de tumores.
Tres masas son particulares en el embarazo y son los luteomas del embarazo; la
hiperreacción luteínica; y los llamados quistes foliculares luteinizados
grandes solitarios del embarazo y el puerperio. (6) Los luteomas del embarazo
son a menudo bilaterales y multinodulares y compuestos por grandes células con
abundante citoplasma eosinofílico. A menudo tienen actividad mitótica lo cual
puede llevar a diagnóstico erróneo de tumor maligno. La hiperreacción luteínica
que típicamente se asocia a embarazo en el que hay una anormalmente elevación
de gonadotrofina coriónica, es casi siempre bilateral y multiquístico. En
contraste a los luteomas delembarazo que son típicamente vistos antes del
término la hiperreacción luteínica puede ser vista en cualquier momento del
embarazo. Las dos lesiones regresan después del parto. Los quistes foliculares
gigantes se ven típicamente a término y son casi siempre enormes quistes
uniloculares de un promedio de 25 cm en su máxima dimensión. (6) Además, las
masas hemorrágicas pueden ser vistas en casos de embarazo ovárico.
Ocasionalmente un pequeño embrión es encontrado
en el medio de una masa hemorrágica antes del examen patológico.
El edema intercelular puede alterar los hallazgos
morfológicos de los tumores de los cordones sexuales-estromales durante el
embarazo causando que simulen neoplasias particularmente tumores del saco de
yolk. (7) Finalmente la luteinización stromal de una neoplasia de ovario, más a
menudo tumores quísticos mucinosos o un carcinoma metastásico , con células en
anillo de sello (tumor de Krukenberg) pueden ocurrir durante el embarazo y
estar asociados con dramáticas manifestaciones androgénicas. (8) En esta
paciente tanto el test de embarazo casero como el test para gonadotrofina
coriónica fue negativo. De esta manera se descarta cualquier condición
relacionada al embarazo.
Carcinoma de pequeñas células tipo hipercalcémico.
De los tumores de ovario que ocurren en las primeras
décadas, el carcinoma de pequeñas células de tipo hipercalcémico amerita
particular consideración en este caso debido a que es el único que regularmente
se asocia a hipercalcemia. (3) El único tumor de ovario en jóvenes que se ha
asociado ocsionalmente a hipercalcemia es el disgerminoma. (9) Aunque los linfomas pueden estar asociados también
con hipercalcemia no cursan con masas ováricas.
El carcinoma de células pequeñas fue reconocido como
una entidad específica debido a sus características morfológicas y clínicas. En
contraste a los tumores de ovario más indiferenciados que están formados por
células grandes con abundante citoplasma , este tumor está compuesto
típicamente por células pequeñas y fue considerado un tumor de la granulosa
debido a la presencia de folículos, un hallazgo menor en mucos casos. La
presencia de folículos lleva a que se coloque a los tumores de células pequeñas en el grupo de tumores malignos de la
granulosa. No hay evidencias concluyentes de que los tumores de pequeñas
células estén relacionados con la familia de neoplasias de la granulosa. Los
carcinomas de pequeñas células no tienen diferenciación neuroendocrina en
contraste a los más comunes carcinomas de pequeñas células que asientan en el
pulmón. Su histogénesis sigue siendo un enigma.
Los carcinomas de células pequeñas de tipo
hipercalcémico son clínicamente distintivos y se asocian a hipercalcemia en dos
tercios de los casos. Dan cuenta del 0,01% de neoplasias de ovario;
aproximadamente se han reportado 400 casos. Ocurren en pacientes más jóvenes
que la mayoría de los pacientes con
carcinomas indiferenciados. A pesar de su rareza este diagnóstico amerita
consideración en pacientes de entre 10 y 35 años de edad.
Disgerminoma
El disgerminoma comparte un número de elementos con
elcarcinoma de pequeñas células de tipo hipercalcémico y además puede asociarse
a hipercalcemia aunque mucho menos frecuentemente que los de pequeñas células.
(9) Sin embargo el disgerminoma es mucho más común que el carcinoma de pequeñas
células y se transforma así en un diagnóstico diferencialen una paciente
joven con tumor de ovario e
hipercalcemia. Microscópicamente existe poca dificultad en distinguir entre los
dos tipos de lesiones.
Resumen
El diagnóstico presuntivo preoperatorio fue el de
tumor maligno de ovario. El tratamiento quirúrgico standard es la remoción
completa del útero, ambos ovarios y las trompas de Falopio y la estadificación
quirúrgica por medio de biopsias de pelvis y ganglios paraaórticos, biopsias
peritoneales, y omentectomía con resección de todo el tumor visible. Sin
embargo en una mujer joven debiera haberse considerado la cirugía conservadora
por fertilidad si esto no comprometiera una adecuada terapia oncológica. (11)
Si el cáncer no compromete el anexo contralateral y el útero ellos pueden ser conservados en
una paciente joven, aún si hay metástasis en otras áreas tales como ganglios
linfáticos. (12) Las muestras unilaterales de ganglios linfáticos del mismo
lado del tumor, porque aunque se ha reportado
compromiso de los ganglios contralaterales, lo más común es el
compromiso del mismo lado. (13) Las consecuencias de las linfadenectomías
pélvicas bilaterales y linfadenectomías paraaórticas pueden cambiar la
circulación linfática de por vida e interrumpir el plexo autonómico llevando a linfedema, neuropatía, y
alteraciones del ritmo intestinal como constipación. (14) En el preoperatorio deben
discutirse en profundidad con la paciente todas las opciones posibles. Se
planeó llevar a cabo ooforectomía unilateral con preservación delovario
contralateral y el útero y obtener una biopsia estadificadora después de la
disección unilateral de la pelvis y los ganglios paraaórticos. Se llevó a cabo una exploración a través de
una exploración por incisión vertical de lalínea media. Se encontró un litro de
ascitis sanguinolenta y una gran masa que comprometía elovario izquierdo más
que elderecho como sugerían las imágenes), que tenía una superficie lisa. La
masa estaba rota. Se resecó la masa y se llevó a cabo una salpingooforectomía
con disección de ganglios pélvicos y paraaórticos, omentectomía y
apendicectomía. No quedó claro si eltumor se había roto por rápido crecimiento
o si la ruptura era consecuencia delexamen anterior o intraoperatorio. Dada la
gran cantidad de ascitis que no tenía días antes se interpretó como crecimiento
rápido
Diagnóstico clínico: Carcinoma de pequeñas células de
ovario de tipo hipercalcémico.
Discusión Patológica.
El anexo izquierdo fue enviado en congelación a
patología para evaluación intraoperatoria.
El ovario estaba muy agrandado pesando 890 gramos y midiendo 18 cm de
diámetro. La superficie era lisa exceptopor una zona de 9 cm en la que había
interrupción de la superficie con una cavidad hemorrágica correspondiente a
lazona d ruptura (Figura 2A). Los cortes revelaron un tumor focalmente
hemorrágico (Figura 2B). El examen de un corte de congelación mostró un tumor
de células pequeñas redondas que
impresionaba como carcinoma de células pequeñas, tipo hipercalcémico, tumor de
células de la granulosa, y carcinoma de pequeñas células tipo pulmonar. Los
cortes mostraron formación de folículos (Figura 2C) encontrado en el 80% delos
casos de carcinomas de pequeñas células de tipo hipercalcémicos. Las células tumorales eran pequeñas eran
pequeñas con escaso citoplasma, núcleos irregulares y alta tasa mitótica
(Figura 2D). Ni células grandes ni de diferenciación mucinosa fueron
vistas. Grandes células pueden ser vistas
en hasta el50% de los carcionomas de pequeñas células de tipo hipercacalcémico,
y la diferenciación mucinosa en hasta un 10%. Las tinciones inmunohistoquímicas
mostraron que las células tumorales eran negativas para inhibina que descarta
el diagnóstico de tumor de las células de la granulosa. Las células tumorales
eran positivas para el gen del tumor de Wilms y focalmente positivas para
antígenos de membarana epitelial (la positividad dual es consistente con
eldiagnósticode carcinoma de pequeñas células de tipo hipercalcémico), y
negativo para cromogranina y hormona
paratiroidea. En la microscopía electrónica, las células tenían un retículo
endoplasmático vesicular característico del carcinoma de pequeñas células de
tipo hipercalcémco sin gránulos neurosecretorios (Figuras 2E y 2F). El
diagnóstico final fue carcinoma de pequeñas células tipo hipercalcémico.
Figura 2. Tumor de Ovario.
La superficie externa del ovario (PanelA) tiene un
área grosera de probable ruptura a la derecha. La superficie cortada del ovario
(Panel B),muestra un tumor lobulado con cavitación central y hemorragia. Un
corte histológico (Panel C hematoxilina
eosina bajo aumento), muestra pequeñas células de citoplasma escaso y muy raros
espacios quísticos folículos-like llenos de líquido eosinofílico consistentes
con aquellos vistos en el80% de los carcinomas de pequeñas células de tipo
hipercalcémico. Las células tumorales (Panel D hematoxilina eosina a gran aumento), tienen citoplasma escaso,núcleos
irregulares y gran actividad mitótica.
Una micrografía electrónica(PanelE), muestra células tumorales agrupadas
consistentes con carcinoma. A mayor aumento no hay gránulos secretorios; el
retículo endoplásmico es a menudo visto en carcinomas de pequeñas células de
tipo hipercalcémico.
El tumor se extendía a la cápsula pero no había
diseminación linfática
Discusión del Manejo
El objetivo del tratamiento posoperatorio es la erradicación de las
micrometástasis, la reducción del riesgo de la recurrencia local y
lapreservación de la calidad de vida.
La combinación de etopósido-cisplatino sigue siendo el
tratamiento standard de los carcinomas de pequeñas células de pulmón. Algunos
estudios demostraron que puede haber un pequeño beneficio adicional agregando
paclitaxel a pacientes con enfermedad
limitada.
La estadificación del tumor de esta paciente por medio de una TC de tórax abdomen
y pelvis y resonancia magnética de cerebro sugirió que tenía enfermedad en
estadio temprano. Sin embargo eltumor estaba roto. Estadios tempranos con
tumores grandes que han tenido ruptura se asocian a un pobre pronóstico con
sobrevidas reportadas de 10%. El rápido tiempo de duplicación tumoral hizo que
empezáramos tempranamente la quimioterapia adyuvante el día 7 del
posoperatorio. Fue dada de alta después delprimer ciclo.
Dado que la ruptura del tumor a la cavidad peritoneal
fue considerado de riesgo de colonización de células malignas después de la
recuperación del cuarto ciclo de
quimioterapia se administró radioterapia
de consolidación.
Actualmente a 24 meses de la cirugía está en remisión
completa
Diagnóstico anatómico:
Carcinoma de pequeñas células de ovario de tipo
hipercalcémico.
Fuente
The New England Journal of Medicine:
"A 22-Year-Old
Woman with Hypercalcemia and a Pelvic Mass"
Robert H. Young,
M.D., Annekathryn Goodman, M.D., Richard T. Penson, M.D., M.R.C.P., Anthony H.
Russell, M.D., Raul N. Uppot, M.D., and Rosemary H. Tambouret, M.D.
CONCLUSIONES DEL CASO
Más allá de este interesante caso exhaustivamente
analizado, aprovecharemos para revisar los mecanismos a través de los cuales
las enfermedades neoplásicas pueden generar hipercalcemia, habida cuenta que la
misma es relativamente común en pacientes con cáncer, tanto como 20 a 30 por
ciento de los casos en algunas series.
El cáncer es la principal causa de hipercalcemia en
pacientes internados y se ve tanto en
tumores sólidos como en neoplasias hematológicas. Las causas más comunes de
hipercalcemia asociadas a neoplasias son el cáncer de mama y el mieloma
múltiple y es en sí misma un factor de mal pronóstico.
Existen tres mecanismos básicos por los que puede
ocurrir hipercalcemia en cáncer:
- Metástasis osteolíticas con liberación local de
citoquinas (incluyendo factor activador de los osteoclastos)
- Secreción tumoral de la proteína relacionada con la
hormona paratiroidea (PTHrP)
- La producción por el tumor de
1,25-dihidroxivitamina D (calcitriol)
Las METÁSTASIS OSTEOLÍTICAS dan cuenta del 20 por
ciento de los casos. Es más común en tumores sólidos metastásicos a hueso o
mieloma múltiple pero también se ve en linfomas y leucemias. La inducción de
osteólisis por las células tumorales es mediada por los osteoclastos y no por
efecto directo de las células tumorales. Por ejemplo el cáncer de mama
expresa proteína relacionada con la hormona paratiroidea (PTHrP) en
forma local en hueso en ausencia de niveles altos séricos de PTHrP, aunque
algunas pacientes con cáncer de mama e hipercalcemia tienen los niveles séricos
de PTHrP elevados sugiriendo también efecto sistémico. El PTHrP producido
localmente en hueso por las células tumorales aumenta la expresión del ligando
del receptor del activador del factor
nuclear kappa B (RANKL). El RANKL contribuye a la hipercalcemia por unión al
receptor del activador del factor nuclear kappa B (RANK) en la superficie de
los precursores de osteoclastos. La interacción RANKL/RANK, produce una activación, migración,
diferenciación y fusión de las células hematopoyéticas de la estirpe o línea
osteoclastos lo cual inicia un proceso de reabsorción. Además, citoquinas tales
como IL-6, IL-8, IL-1, y factor de crecimiento endotelio vascular (VEGF), son
secretados por el cáncer de mama y contribuyen a los efectos de la PTHrP en la
reabsorción ósea.
Entre pacientes con cáncer de mama y metástasis
esqueléticas, la administración de antiestrógenos tales como tamoxifeno, o
altas dosis de estrógenos pueden producir hipercalcemia. El mecanismo por el
que lo hacen no es conocido pero se presume que hacen liberar sustancias
reabsortivas de las células tumorales.
El mieloma múltiple y a veces algunos linfomas, que
son neoplasias que infiltran la médula ósea producen hipercalcemia por
liberación de un factor activador de los osteoclastos. La reabsorción ósea
inducida por osteoclastos puede ocurrir en áreas focales pequeñas (lesiones
líticas), o en forma generalizada en todo el esqueleto. Las altas tasas de
reabsorción no se asocian a formación ósea mediada por osteoblastos lo que da
como resultado una pérdida absoluta de hueso.
El desacoplamiento entre reabsorción y formación de hueso es el
resultado de factores paracrinos que por un lado potencian la formación y
actividad de los osteoclastos y por otro inhiben la capacidad de las células
estromales de la médula ósea de diferenciarse en osteoblastos. En el mieloma
múltiple varios estudios han involucrado a la interleukina 6 (IL-6), al RANKL,
a la proteína inflamatoria macrofágica, a la osteoprotegerina y a la IL-3 como
factores contribuyentes a la formación de lesiones líticas y al desarrollo de
hipercalcemia.
PROTEÍNA RELACIONADA CON LA PTH.
La causa más común de hipercalcemia en pacientes con
tumores sólidos no metastásicos y en algunos pacientes con linfoma no-Hodgkin
es la secreción e PTHrP; esta situación también llamada hipercalcemia humoral
maligna (HHM), es la causa del 80 por ciento de los pacientes con hipercalcemia
y cáncer. Los pacientes con hipercalcemia humoral tienen más comúnmente
carcinomas de células escamosas de pulmón, cabeza y cuello, renal, vejiga, mama
u ovario.
La PTHrP es un producto génico normal expresado en una
amplia variedad de tejidos epiteliales y mesodérmicos. Además de tumores
sólidos, linfomas no-Hodgkin, leucemia
mieloide crónica en fase blástica y leucemia-linfoma de células T del adulto
pueden ocasionar hipercalcemia inducida por PTHrP
Los pacientes con hipercalcemia humoral maligna por PTHrP tienen la PTH suprimida por la
hipercalcemia. Por lo tanto en la HHM
las concentraciones de PTH están suprimidas o muy bajas. La PTHrP
muestra similitud con PTH particularmente en
la porción amino terminal en la que los 13 aminoácidos son casi
idénticos, y por lo tanto la PTHrPse une
a los mismos receptores que lo hace la
PTH y activa vías similares post receptor. Por lo tanto la PTHrP simula los
mismos efectos que la PTH como por ejemplo el aumento de la reabsorción ósea de calcio y reabsorción de calcio en el
túbulo distal así como la inhibición de la reabsorción de fosfato en el túbulo
proximal.
Las diferencias estructurales del resto de la molécula
aparte de los primeros 13 aminoácidos dan cuenta de su diferencia inmunológica
respecto de la PTH. La PTHrP es menos estimulante de la producción de
1,25-dihidroxivitamina D (la cual está generalmente normal o baja en estos
pacientes), y por lo tanto no está aumentada la absorción de calcio intestinal.
Como resultado de todo esto, la intensa reabsorción ósea de calcio, y la
reducida capacidad renal de eliminar calcio resultan una importante
hipercalcemia.
La HHM debe ser sospechada como causa de hipercalcemia
en cualquier paciente con tumor sólido en ausencia de metástasis óseas que
presenta hipercalcemia. También en pacientes con hipercalcemia y PTH baja en
suero. Estos pacientes con hipercalcemia inducida por PTHrP típicamente tienen
enfermedad avanzada y mal pronóstico. El diagnósticode HHM se confirma entonces
con un dosaje de PTHrP alta en suero lo cual generalmente no es necesario ya
que estos pacientes tienen signos de enfermedad maligna avanzada.
1,25-DIHIDROXIVITAMINA D
La producción aumentada de 1,25 dihidroxivitamina D
(calcitriol) es la causa de casi todas las hipercalcemias de los linfomas de
Hodgkin y un tercio de los no-Hodgkin. En las personas normales la conversión
de 25-hidroxivitamina D (calcidiol) a 1,25 dihidroxivitamina D (calcitriol, el
más activo de los metabolitos de la vitamina D), ocurren vía de la
1-hidroxilasa en el riñón, que en condiciones fisiológicas está bajo control de
la PTH e inhibido por alto fosfato sérico vía factor de crecimiento
fibroblástico 23 (FGF-23). La hipercalcemia debe suprimir la liberación de PTH
y de esa manera la producción de 1,25-dihidroxivitamina-D. La falta de
supresión de la producción de 1,25 D en los linfomas es debido a la producción
extrarrenal independiente de la PTH de 1,25 D desde la 25-D por los linfocitos
malignos, macrófagos o ambos.
La absorción aumentada de calcio en intestino inducida
por altos niveles séricos de 1,25 D es la alteración primaria aunque también
puede jugar un papel el aumento de la resorción ósea inducida por 1,25 D. Esta
hipercalcemia responde a los corticosteroides.
SECRECIÓN DE PTH ECTÓPICO
Se han descripto unos pocos pacientes con secreción
ectópica de PTH; ellos suelen tener carcinoma de ovario, carcinoma escamoso y
de células pequeñas de pulmón, tumores neuroectodérmicos primitivos, carcinoma
papilar de tiroides, rabdomiosarcoma y neoplasias malignas de páncreas.
COEXISTENCIA CON HIPERPARATIROIDISMO PRIMARIO
Hay una mayor incidencia de cáncer en pacientes con
hiperparatiroidismo primario. Así, debe medirse la PTH sérica en todo paciente
con cáncer que está hipercalcémico. Si la PTHrP y la PTH están ambas altas
entonces coexisten hiperparatiroidismo primario con el cáncer. Una leve
hipercalcemia debida a hiperparatiroidismo primario a menudo precede a la
hipercalcemia más severa de la malignidad. Si la PTH está elevada y la PTHrP
suprimida, entonces el hiperparatiroidismo primario probablemente sea la única
causa de la hipercalcemia.
Para resumir entonces digamos que la hipercalcemia no
es un fenómeno prevalente en pacientes con cáncer y que los pacientes que más
la presentan son aquellos con cáncer de mama, mieloma múltiple, linfoma y
carcinomas epidermoides, y que los mecanismos por los cuales se produce son
principalmente tres, las metástasis osteolíticas (mama, mieloma, linfoma,
leucemias), a través de la liberación de
citoquinas , la secreción de PTHrP (epidermoides, renales, vejiga, mama,
ovario, linfomas, leucemias), y la producción de 1,25-dihidroxivitamina-D
(linfomas, disgerminomas de ovario). En el caso analizado en este ejercicio el
mecanismo fue el último como se vio demostrado en el dosaje de PTHrP en suero
el cual estaba francamente elevado asociado a una PTH baja.
From the Departments of Pathology (R.H.Y., R.H.T.),
Obstetrics, Gynecology, and Reproductive Biology (A.G.), Medicine (R.T.P.),
Radiation Oncology (A.H.R.), and Radiology (R.N.U.), Massachusetts General
Hospital; and the Departments of Pathology (R.H.Y., R.H.T.), Obstetrics,
Gynecology, and Reproductive Biology (A.G.), Medicine (R.T.P.), Radiation
Oncology (A.H.R.), and Radiology (R.N.U.), Harvard Medical School.
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