ADENITIS SUBMAXILAR AGUDA

Hospital "Ángel Pintos" de Azul.

Paciente de 18 años con  dolor en premolar de arcada dentaria inferior de 4 días de evolución. Posteriormente comenzó a sentir tumefacción de la hemicara izquierda a predominio submaxilar izquierdo, con poco dolor y continuó con dolor dentario.

En fauces no se veía faringoamigdalitis, no se veían placas. La palpación de la región submaxilar era ligeramente sensible pero no francamente dolorosa y aumentada de consistencia pero no pétrea. No se palpaba fluctuación en la región tumefacta. El examen dentario no mostraba focos sépticos evidentes pero el paciente se quejaba de dolor espontáneo y provocado a la percusión de un premolar inferior izquierdo coincidiendo con el lado de tumefacción. Se solicitó ecografía para descartar sialoadenitis y angina de Ludwig.

Se solicitó interconsulta con odontología donde se realizó diagnóstico de infección dentaria con indicación de tratamiento ATB. Se comenzó con amoxicilina/clavulánico por vía EV.

El informe de la ultrasonografía fue adenitis submaxilar. En las imágenes puede verse que lo que produce la tumefacción clínicamente visible son adenomegalias submaxilares. Se puede apreciar claramente la forma de las adenomegalias con su cápsula y con su polo linfático. No existe adenitis supurada. 

El paciente evolucionó muy bien con tratamiento ATB.

La última imagen es la buena evolución que presentó con ATB 72 horas después de comenzado el tratamiento.

Diagnóstico adenitis submaxilar aguda.

VARÓN DE 49 AÑOS CON NEUROPATÍA PERIFÉRICA Y ASCITIS

Un hombre de 49 años fue internado por ascitis.

El paciente había estado bien hasta 4 años antes cuando comenzó con parestesias en ambos pies, debilidad de miembros inferiores y caída de ambos pies todo lo cual desarrolló lentamente.  Tres años  antes el paciente consultó con un neurólogo quien hizo análisis de laboratorio para autoanticuerpos que fueron informados como normales. Se le realizó un electromiograma (EMG), cuyo informe fue respuestas prolongadas F en ambos pies, con respuestas motoras y sensitivas normales en segmentos distales de ambos brazos y no respuestas motoras en los músculos intrínsecos de los pies. Se hizo diagnóstico de polineuropatía desmielinizante inflamatoria crónica (CIDP), y se comenzó tratamiento con gamaglobulina inmune intravenosa.

Dos años y medio antes de la internación se derivó al paciente a una clínica neurológica. En el examen, la prueba de Romberg era marcadamente anormal; había caída bilateral de pies, y el paciente era incapaz de caminar sobre sus talones o en puntas de pie. Era capaz de firmar pero sin control visual. La fuerza, en una escala de 0 a 5 donde 5 es normal, la dorsiflexión del tobillo fue de 1 a 2; la eversión como la inversión de los tobillos, el extensor del dedo gordo y los flexores plantares iban de 4- a 4. El pie izquierdo tenía algo menos de fuerza que el derecho. Los reflejos osteotendinosos estaban ausentes. La sensación de vibración estaba ausente en ambos dedos gordos, disminuida en ambos tobillos y normales en ambas rodillas y en dedos de las manos. La sensación de posición estaba disminuida en ambos dedos gordos. No había atrofia muscular ni fasciculaciones y el resto del examen neurológico era normal.

Cuando se comparó con un estudio de EMG y velocidad de conducción  previo se vio disminución de las respuestas sensoriales, ausencia d respuesta del nervio sural, prolongación de las latencias de las ondas F y denervación más prominente  en el músculo tibial anterior y gastrocnemio, hallazgo consistente con polineuropatía desmielinizante.

Durante los siguientes 6 meses presentó aumento de la debilidad en las piernas y brazos y dolor punzante intermitente en la parte distal de las piernas. Se suspendió la inmunoglobulina intravenosa y se comenzó con azatioprina y gabapentin. Dos años antes de la internación el paciente refirió dificultad en la respiración mientras estaba en decúbito supino así como cambio de coloración de sus pies. Los tests de función renal y hepática, los electrolitos séricos, TSH, hemoglobina glicosilada, homocisteína urinaria y metilmalónico urinario  eran normales. 

Tests para factor reumatoideo, factores antinucleares; anticuerpos anti Borrelia burgdorferi, contra las células parietales, contra el factor intrínseco y contra la glicoproteína asociada a la mielina, anti DNA de doble cadena, autoanticuerpos anti sulfátidos, autoanticuerpos  GALOP  (gait disturbance, autoantibody, late-age onset, and polyneuropathy), fueron todos negativos, así como fue negativo el test de la triada anticuerpos co-GD1b, co-Asialogangliósidos,  y anticuerpos anti GM1. Tests adicionales son mostrados en la Tabla 1. El EMG mostró disminución en las respuestas de los potenciales evocados y ausencia de las respuestas sensoriales en los nervios mediano y cubital derechos. La espirometría mostró una presión inspiratoria máxima de 23 cm de agua mientras el paciente estaba en decúbito supino (20% del valor predicho), y una presión espiratoria máxima de 98 cm de agua (45% del predicho); los volúmenes pulmonares eran normales.

Tabla 1. Datos de laboratorio.

Se comenzó plasmaféresis. La función respiratoria del paciente mejoró; subjetivamente sentía mejoría de la fuerza en brazos y piernas pero apareció edema en piernas intermitente. Ocho meses antes de la internación actual tuvo otra internación por bacteriemia por estafilococo coagulasa negativo que se trató con vancomicina. Después del tratamiento notó tinitus.   Seis meses antes de la internación actual comenzó a tener episodios de visión borrosa, a veces  relacionados con cambios posicionales,  pérdida de campos visuales periféricos y escotomas. Aproximadamente dos meses y medio antes de la internación se suspendió la plasmaféresis y se reinició gama globulina endovenosa. El edema en piernas y el perímetro abdominal aumentaron y apareció fatiga.  Un examen oftalmológico y otorrinolaringológico 2 meses antes de la internación actual mostraron edema de papila bilateral y aumento de la mancha ciega así como pérdida de audición de tipo sensorial.

Seis meses antes de la internación actual una RMN de cerebro con angio-resonancia reveló realce paquimeníngeo a lo largo del cráneo y de la hoz del cerebro, realce de la duramadre y de varios nervios craneales, y las granulaciones aracnoideas que estrechaban el seno transverso venoso. Se realizó una punción lumbar. La presión de apertura fue de 120 mm de agua; los resultados del líquido cefalorraquídeo se muestran en la tabla 1. El edema en miembros inferiores y la hinchazón abdominal aumentaron. Se comenzó con furosemida sin mejoría. Una TC de abdomen mostró ascitis y linfadenopatías retroperitoneales con ganglios de 1,7 cm de diámetro. El paciente fue internado.

No se quejaba de dolor en el cuello, dolor lumbar ni articular, no tenía síntomas vesicales ni intestinales. Tenía disfunción eréctil desde el último año. Tenía dislipemia e hipercolesterolemia controlada con dieta y había tenido cirugía de rodilla en el pasado. Era alérgico a la penicilina y al ondasentron. Vivía con su esposa e hijo, usaba un andador para caminar y era un hombre de negocios. Bebía alcohol raramente y no fumaba. No había antecedentes de diabetes, coagulopatía  ni enfermedades hematológicas o neurológicas. La medicación incluía azatioprina 250 mg/día, gabapentin, duloxetina e hidrocodona/acetaminofén. 

En el examen la temperatura era de 36,3°C, la presión sanguínea de 122/76 mm Hg, el pulso 72 por minuto, la frecuencia respiratoria 20 por minuto y la saturación de oxígeno de 99% mientras respiraba aire ambiente. Había rales crepitantes en las bases pulmonares . Los ruidos intestinales estaban presentes y el abdomen estaba tenso, distendido pero indoloro. Había contracturas en las manos, edema 3  + en piernas hasta la cintura con disminución de la fuerza en brazos y piernas.  Se llevó a cabo una paracentesis de 2 litros de líquido ascítico con lo cual mejoró la molestia abdominal. El resultado del estudio dl líquido ascítico se muestra en la Tabla1. La ultrasonografía de abdomen reveló aumento de la ecogenicidad hepática, esplenomegalia (diámetro de 16,6cm), y ascitis; la vasculatura hepática y portal era permeable. Los análisis de orina revelaron una densidad de más de 1.040, albúmina 1+, proteínas totales d 320mg/litro (normal 0 a 135), y relación proteína total sobre creatinina 0,18.

Se obtuvo una muestra de una biopsia percutánea guiada por TC de un ganglio retroperitoneal. El examen anatomopatológico de la biopsia mostró hiperplasia reactiva; no había células malignas. La citometría de flujo identificó poblaciones d células T y B. El análisis de orina reveló pequeñas cantidades de proteínas de Bence-Jones y trazas de albúmina; no había proteínas de Bence Jones en suero. Durante la semana siguiente se llevaron a cabo múltiples paracentesis; no se encontraron células malignas. Los tests para anticuerpos contra el virus de HIV y herpes virus humano tipo 8 (HHV-8) fueron negativos y los niveles de factor de crecimiento endoteliovascular (VEGF) y folato fueron normales. Los tests de función renal se normalizaron.   

Una TC de tórax, abdomen y pelvis después de la administración de contraste mostró nódulos dispersos en ambos pulmones de 2 a 3 mm de diámetro, adenopatías difusas incluyendo una masa paraaórtica de 2,2 x 2,1 mm de diámetro, ascitis, pequeño derrame pericárdico y derrame pleural bilateral. Una biopsia de médula  ósea mostró médula normocelular con las tres series hemopoyéticas normales; una tinción para amiloide fue negativa. La inmunohistoquímica y la citometría de flujo no mostró evidencias de células B monoclonales o células plasmáticas; el cariotipo era normal. La tinción con rojo Congo de la grasa de pared abdominal fue negativo para amiloide. Una radiografía esquelética corporal total mostró radiolucencias en la diáfisis de la tibia derecha. La azatioprina fue interrumpida y el paciente fue dado de alta el día 11 regresando cada una o dos semana para realizar nuevas paracentesis de allí en más.

Tres semanas más tarde una RMN de pierna derecha mostró heterogeneidad de médula ósea y realce de la lesión focal dentro de la cavidad medular a nivel de la parte media de la diáfisis (de 3,7 cm de largo) que era hipointensa en T1 e hiperintensa en T2.Una biopsia percutánea de hueso no mostró evidencias de neoplasia. La biopsia de un nervio de antebrazo mostró desmielinización y remielinización crónicas con degeneración axonal afectando tanto a las fibras mielinizadas como las amielínicas. 

Once días después del alta  una TC de cuello, tórax, abdomen  junto a un PET mostró intensa captación de 18F-fluorodeoxiglucosa en la lesión lítica (5,4 cm por 3,8 cm) en el sacro que tenía márgenes escleróticos y componentes centrales de tejidos blandos. Linfadenopatías y nódulos pulmonares no habían cambiado respecto a una TC previa y no se asociaban a aumento de captación de 18F-FDG.

Se llevó a cabo un procedimiento diagnóstico.

Diagnóstico Diferencial.

La TC de abdomen después de la administración de contraste oral e intravenoso reveló moderada ascitis, anasarca, esplenomegalia y adenomegalias retroperitoneales que realzaban con el material de contraste (Figura 1A). Una Rx completa del esqueleto mostró una lesión radiolúcida en el tercio medio de la diáfisis derecha (Figura 1B). Una RMN de pierna derecha confirmó la presencia de reemplazo de médula ósea en la parte media de la tibia. Un PET-TC de tórax, abdomen y pelvis reveló un reemplazo de médula ósea por una lesión de bordes escleróticos que estaba centrada en el sacro y mostró aumento de la captación de 18F-FDG (Figura 1C y D). Ganglios axilares, hiliares retroperitoneales y pélvicos estaban presentes pero no mostraban  aumento de captación de 18F-FDG.

Figura 1. Imágenes.

Una imagen de abdomen superior de una TC obtenida después de la administración de contraste (Panel A) muestra ascitis y ganglios paraaórticos (flechas). Una Rx anteroposterior de la pierna derecha muestra una lesión radiolúcida en la parte media de la diáfisis tibial (PanelB flechas). Una PET-TC de pelvis muestra reemplazo de médula ósea con bordes escleróticos (Panel C flecha recta) y ganglios en la pared derecha de la pelvis (flecha curva). La captación aumentada de 18F-fluorodeoxiglucosa es evidente  en la región sacra (Panel D flecha) en una reformación de la línea media sagital. La actividad con 18F-FDG anterior, representa acumulación del trazador en la vejiga.

Un corte de nervio de antebrazo teñido con tricrómico de Gomori reveló una marcada reducción de las fibras mielinizadas (Figura 2A). Las preparaciones de nervio muestra múltiples segmentos de axones mielínicos afinados, varios y ocasionales ovoides de mielina internodales (Figura 2B). Se ve severa  disminución en el grosor de las fibras mielinizadas y aumento del tejido conectivo endo y perineural y dispersas fibras mielínicas agrupadas. (Figura 2C). Además de varias células de Schwann estaban presentes indicando pérdida de axones no mielinizados con dgeneración axonal que afectaba tanto las fibras mielínicas como amielínicas.

Figura 2. Biopsia de Nervio.

La biopsia de nervio muestra evidencia de desmielinización y remielinización . La tinción con tricrómico de Gomori (Panel A) muestra severa reducción del número de fibras mielinizadas. En el Panel B se muestra múltiples segmentos d fibras mielinizadas afinadas  (un ejemplo se muestra entre las dos flechas) y acortamiento de la distancia internodal. En el Panel C hay una marcada disminución del grosor de las fibras mielinizadas (rectángulo). La microscopía electrónica (Panel D) muestra ovillos de células de Schwann con formación de bulbos de cebolla

Cuál es el diagnóstico?

Este hombre de edad media presenta un cuadro progresivo de síntomas sensitivos y motores de cuatro años de evolución asociado a ascitis, edema de papila, edema en piernas, linfadenopatías y lesiones óseas.

Neuropatía como Guía de Localización de Enfermedades

Debilidad bilateral y pérdida sensorial en este paciente hacen que sea muy improbable una causa cerebral del problema. La ausencia de nivel sensorial, hiperreflexia y signo de Babinski descarta un trastorno de la médula espinal. El patrón usual de las enfermedades de las raíces, las poliradiculopatías, o las mononeuropatías múltiples tienen distribución heterogénea de la pérdida de la fuerza y de la sensibilidad (generalmente dolorosa), aquí no estaban presentes. En lugar de ello el paciente tenía un prototipo de polineuropatía, simétrica, distal, sensitiva y motora con reflejos ausentes.

Las polineuropatías pueden ser clasificadas como desmielinizantes o axonales. También pueden clasificarse por el diámetro de las fibras afectadas. Las fibras grandes son muy mielinizadas. La mayoría de las polineuropatías incluyendo las diabéticas son axonales. 

En este caso son de ayuda los hallazgos de la pérdida de la sensación de vibración y  sensación de posición articular disminuidas (palestesia y batiestesia); ambas sensaciones son conducidas por fibras grandes. Las parestesias son síntomas positivos a diferencia del adormecimiento que es un síntoma negativo, ambos son elementos útiles para el diagnóstico, ya que los hormigueos son característicos de las neuropatías desmielinizantes y son debidos a disparos espontáneos de los nervios sensitivos como resultado de los canales de sodio expuestos en los segmentos denudados.  El signo de Romberg y la torpeza  corregida por guías visuales son hallazgos típicos adicionales de neuropatías desmielinizantes de fibras grandes. La debilidad en la parte distal de las piernas con preservación de la masa muscular significan desmielinización dado que la influencia trófica de las terminales nerviosas en la membrana de la célula muscular mantiene el tamaño muscular. Las neuropatías axonales  en cambio, causan atrofia temprana. Podríamos concluir entonces que el cuadro en este paciente es una polineuropatía sensoriomotora desmielinizante.

Polineuropatías Desmielinizantes.

La polineuropatía desmielinizante más común es la CIDP, que fue el diagnóstico inicial en este paciente. Sin embargo, la neuropatía desmielinizante tiene un espectro bastante extenso de diagnósticos diferenciales (Tabla 2). Un gran número de condiciones genéticas ampliamente englobadas como enfermedad de Charcot-Marie-Tooth, pueden resultar en desmielinización pero en este caso pueden ser descartados  debido a que esos son procesos crónicos. No existe exposición evidente  en este paciente a drogas o toxinas capaces de causar neuropatías desmielinizante. Casi todo el resto de las neuropatías desmielinizantes son inmunes o inflamatorias.

Tabla 2. Causas de Polineuropatías Desmielinizantes.

La CIDP es una inflamación multifocal idiopática de los nervios que pueden ocurrir a cualquier edad en forma de polineuropatía sensoriomotora de curso subagudo. Puede ser identificada por el hallazgo de bloqueo de conducción eléctrico (desmielinización segmentaria en áreas de inflamación, como se ven en los estudios de conducción nerviosa), y por el hallazgo de alto nivel de proteínas en el líquido cefalorraquídeo.  La CIDP es similar al síndrome de Guillain-Barré excepto por el tiempo de evolución habiendo sido llamada en una época síndrome de Guillain-Barré crónico. Usualmente la CIDP es idiopática pero puede ocurrir como un hallazgo de enfermedad del tejido conectivo. Los corticoides, la inmunoglobulina, y el intercambio de plasma (los dos últimas se le administraron a este paciente), son casi siempre efectivas; si no son efectivos se debe agregar inmunosupresores. Hasta que aparecieron signos sistémicos, el cuadro clínico de este paciente parecía o era compatible con CIDP.

Neuropatías Paraproteinémicas.

Otra categoría mayor de neuropatías desmielinizantes se asocia a gamapatías monoclonales séricas (también conocidas como paraproteínas o componente M). En esas neuropatías paraproteinémicas, las proteínas anormales pueden tener actividad de  anticuerpo antinervio, usualmente dirigido contra GM1, sulfátidos, o glicoproteína asociada a la mielina (Tabla 2). La evaluación de laboratorio de las neuropatías desmielinizantes incluye por lo tanto una electroforesis sérica o inmunofijación (la electroforesis sola es insuficiente), así como testear anticuerpos antineurales y testear para colagenopatías.  Los resultados de laboratorio en este caso no son peculiares excepto por una proteína IgG lambda monoclonal. La gamapatía monoclonal más común  asociada con polineuropatía es la gamapatía monoclonal de significado incierto (MGUS) (Por monoclonal gammopathy of unknown significance). Los pacientes con MGUS tienen un nivel de paraproteína de menos de 30 grs por litro como tenía este paciente. La baja concentación de paraproteína como en este caso sería inusual en un mieloma múltiple y el examen de médula ósea no mostró células plasmáticas.

La macroglobulinemia de Waldenström se caracteriza por la presencia de una paraproteína IgM y por linfoma linfoplasmocítico en la médula ósea y a veces en los ganglios linfáticos;  puede estar asociado a polineuropatía. En este paciente la biopsia de un ganglio no mostró linfoma.

Amiloidosis los resultados de deposición de cadenas livianas en los tejidos pueden estar asociados con neuropatía; la neuropatía amiloide sin embargo, es un disturbio sensitivo axonal de pequeñas fibras con dolor importante y preservación relativa de la percepción de la vibración y el sentido de la posición articular  que es lo opuesto al patrón que tenía este paciente. Además, no se identificó amiloide en el examen de la biopsia de la grasa de pared abdominal.

El síndrome POEMS.

La combinación de polineuropatía y lesiones óseas ha sido llamado síndrome de Crow–Fukase debido a la descripción temprana por parte de Crow (1) y Fukase (2). El acrónimo POEMS (polyneuropathy, organomegaly, endocrinopathy, M protein, and skin changes), fue introducido por Bardwick (3). De esos elementos sólo la polineuropatía y la proteína monoclonal ambas de las cuales tenía este paciente están necesariamente presentes en ese caso (Tabla 3). (4) Este paciente tenía bajo nivel de testosterona y una deficiencia de vitamina B12 pero no tenía otros signos de endocrinopatía. 

Tabla 3. Criterios Diagnósticos del Síndrome de POEMS.

Un nivel moderadamente aumentado de proteínas en el LCR es característico del POEMS pero no distingue de CIDP. Un bajo nivel de IgG monoclonal con cadena lambda es también característico del POEMS. Sin embargo, en contraste con mieloma múltiple, los niveles de otras subclases de inmunoglobulinas no están reducidas en el síndrome POEMS. Este paciente tenía coloración de la piel de sus pies (el color no está descripto), y edema en piernas. Los cambios característicos del POEMS incluyen un tinte púrpura, engrosamiento de la piel e hipertricosis. El edema no dejaba signo de la fóvea que tiene por ejemplo la insuficiencia cardiaca, y ofrecía resistencia a la presión digital. Los hallazgos sistémicos inusuales en este paciente están descriptos en otros casos de síndrome de POEMS, específicamente ascitis refractaria (5,6), y edema de papila. (7,8,9)

En el síndrome de POEMS, ocurre una expansión clonal de células plasmáticas asociado a lesiones óseas escleróticas (mieloma osteosclerótico). El síndrome puede también afectar  ganglios  linfáticos en forma de hiperplasia angiofolicular también conocida como enfermedad de Castleman.

El mecanismo del  síndrome de POEMS es un rompecabezas. Por qué predominan las cadenas livianas lambda no sé conoce, mientras que en la MGUS predominan las cadenas livianas kappa. El severo edema de piernas y la ascitis sugieren un leak (escape) vascular. La organomegalia de hígado y bazo pueden indicar extravasación de líquido en esos órganos lo cual ha sido atribuido a los elevados niveles de factor de crecimiento endotelio vascular (VEGF) producidos por las células plasmáticas. (10,11) Hay ensayos con DNA VEGF  para tratamiento de la polineuropatía diabética (12), que  pueden explicar el edema local y la hipertricosis debido a la proteína pero eso no explica el cambio de color ni el engrosamiento de la piel. En el caso de este paciente, el nivel sérico de VEGF no estaba elevado pero sin embargo, se sospechó niveles altos debido a la clínica de ascitis que es sugestiva de leak vascular. En algunos casos de POEMS asociados con la variante de células plasmáticas de la enfermedad de Castleman, se ha encontrado el HHV-8 dentro de los plasmablastos. (13) Evidencias de esta infección viral fueron buscados pero no fueron encontrados en este paciente. Varios estudios han mostrado citoquinas proinflamatorias elevadas incluyendo interleukina-1 Beta, interleukina-6 y factor de necrosis tumoral en algunos pacientes con síndrome POEMS. (14)

Procedimiento Diagnóstico:

Una biopsia sacra mostró plasmocitoma.

Diagnóstico Clínico

Síndrome de POEMS con polineuropatía desmielinizante.

Discusión Anatomopatológica

El examen anatomopatológico de una biopsia con aguja obtenida con guía por TC de una masa sacra reveló capas de células plasmáticas d aspecto maduro que mostraban restricción de cadenas livianas lambda (Figuras 3 A, 3B y 3C). En el contexto de una muestra ósea (no de médula ósea), una lesión ósea solitaria fue diagnóstica de plasmocitoma solitario y confirmó el diagnóstico de síndrome de POEMS. (4)

FigurA 3. Biopsia de la masa sacra.

Una muestra de biopsia con aguja obtenida con control de TC, mostró  capas de células plasmáticas de aspecto maduro con núcleo excéntrico, cromatina nuclear condensada y citoplasma eosinofílico moderadamente abundante conteniendo hofs paranucleares (aparatos de Golgi)(Panel A, hematoxilina-eosina). Una hibridación in situ muestra que solo muy pocas células plasmáticas son positivas para inmunoglobulina kappa (Panel B hibridación in situ para cadenas livianas kappa), y que la mayoría de las células plasmáticas son positivas para cadenas livianas lambda (Panel C hibridación in situ para cadenas livianas lambda). 

Las células plasmáticas fueron fuertemente positivas para el marcador de células plasmáticas CD138 y negativas para herpes virus humano 8 (no mostrado). La tinción para anticuerpo contra factor de crecimiento endotelio vascular (VEGF) muestra reactividad difusa dentro de las células plasmáticas (Panel D)

A diferencia de otras neoplasias de células plasmáticas que tienen manifestaciones sistémicas, los síntomas clínicos del síndrome POEMS no se relacionan con infiltración tisular por células plasmáticas o depósito de inmunoglobulinas o amiloide sino más bien por un alto nivel sérico de VEGF. (11,15) En este caso la tinción del tejido del plasmocitoma con anticuerpos contra esta citoquina reveló reactividad citoplasmática difusa dentro de las células plasmáticas clonales (Figura 3D). 

Las células plasmáticas clonales de casi todos los pacientes afectados por síndrome POEMS, muestran restricción de las cadenas livanas lambda. (7) La region variable de la cadena liviana de los clones del paciente afectado tiene alta restricción de la subfamilia de genes V1 con un patrón de hipermutación somática sugestiva de selección antigénica conducida. (16,17) Similarmente otras neoplasias de células plasmáticas  que expresan cadenas livianas lambda tales como mieloma múltiple y amiloidosis AL son sugestivas de un rol patogénico  relacionado a la interacción entre la cadena liviana lambda y el VEGF.(16)

Discusión del Manejo

El síndrome de POEMS es una enfermedad crónica. A menudo pueden pasar  años antes de que se establezca el diagnóstico.  Mientras se esperaban el resultado de la biopsia ósea se llevó a cabo la repetición del VEGF  y  se encontraron niveles de 1005 pg/ml (normal de 31 a 86).

Una vez establecido el diagnóstico se tomó la decisión de cómo tratar al paciente. La mayoría de los pacientes con síndrome de POEMS sobreviven más de 10 años. (7) Típicamente el número de hallazgos de los componentes del síndrome no hace al pronóstico aunque se ha visto que la sobrecarga de volumen y la el hipocratismo digital se asocian a peor pronóstico.  El tratamiento del POEMS ha estado generalmente dirigido a la neoplasia de células plasmáticas de base. Este paciente parece haber tenido un plasmocitoma aislado. La irradiación en pacientes con síndrome de POEMS y plasmocitomas aislados se ha asociado a una tasa de respuestas con respuestas de más de 50%. Así, la irradiación debería ser una opción para este paciente. Otras terapias incluyen la administración de corticosteroides, quimioterapia alquilante, y altas dosis de quimioterapia con rescate con stem cell. Aunque el trasplante de stem cell ofrece  la mejor respuesta y sobrevida se asocia a alto riesgo de complicaciones. (18,19); a pesar de esto, más de dos tercios de pacientes con neuropatías y otras hallazgos paraneoplásicos muestran mejoramiento.

En vista del rol del VEGF en la patogénesis del POEMS, la talidomida, lenalinomida y el bevacizumab se propusieron para tratar a este paciente. (20,21,22,23).

Talidomida y lenalinomida son  agentes inmunomoduladores con efecto antiangiogénico; talidomida puede causar neuropatía y por lo tanto no es de elección en este paciente. Bevacizumab es un anticuerpo monoclonal dirigido contra VEGF. Dado que este paciente tiene niveles muy altos de VEGF se eligió el tratamiento con bevacizumab.

El paciente recibió bevacizumab 10 mg/kg de peso cada 4 semanas por cuatro ciclos. Al final del tratamiento no requirió más paracentesis que se venían realizando cada 5 días, sin embargo su neuropatía no cambió. Se sometió entonces a radiación externa con 50 Gy de radiación externa en la región sacra seguido de trasplante de stem cell autóloga. Durante y después de la irradiación, su status hemodinámico continuó mejorando y además notó disminución de las paresteias y aumento de la fuerza comenzando a caminar con bastón.   Nueve dosis después del diagnóstico de plasmocitoma fue admitido en el hospital para recibir altas dosis de melfalan y rescate con stem cell el cual fue cumplido sin mayores complicaciones. Seis meses más tarde de la alta dosis de terapia su fuerza motora continuaba mejorando, su función respiratoria era casi normal, y no tenía linfadenopatías, organomegalias, edema ni ascitis

Diagnóstico Anatómico

Síndrome POEMS con neuropatía desmielinizante y plasmocitoma óseo solitario.

Conclusiones del caso.

A este paciente de 49 años se le diagnosticó una enfermedad rara y el diagnóstico se retrasó por años. Casi todas las enfermedades poco prevalentes presentan esta dificultad y el diagnóstico se establece a veces muchos años después. Tal vez la mayor dificultad no sea debida a otra cosa que a que los elementos que configuran el síndrome o la entidad se van presentando de a unos y  muy espaciadamente en el tiempo. Por ejemplo en este caso el paciente debutó con una polineuropatía desmielinizante que casi lo llevó a una insuficiencia respiratoria sin que aparecieran otros elementos orientadores del síndrome. Este es un fenómeno frecuente en muchas enfermedades crónicas en las que el diagnóstico no se puede establecer casi nunca de entrada y es en estas situaciones donde hay que dejar abierto el diagnóstico y estar atentos a la presentación de nuevos elementos en el curso del tiempo. En este caso el diagnóstico de polineuropatía desmielinizante inflamatoria crónica, una forma de neuropatía tipo Guillain-Barré pero de curso más crónico, fue diagnosticada y tratada primero con gamaglobulina, posteriormente con azatioprina y finalmente con plasmaféresis teniendo en cuenta la etiopatogenia inmunomediada del cuadro.  Revisando toda la historia del paciente, que se fue escribiendo durante años se encuentran elementos o criterios diagnósticos, mayores y menores del síndrome  POEMS.

Este paciente se presentó como ascitis con un GASA menos de 1,1 lo cual descartaba hipertensión portal y hacía pensar en un proceso peritoneal primario activo asociado a adenomegalias retroperitoneales, masa paraaórtica, esplenomegalia, nódulos pulmonares y lesiones óseas en tibia y sacro.    La ascitis que es el motivo de internación de este paciente está descripta dentro del POEMS aunque no es un elemento prevalente como parte del cuadro clínico clásico. En este caso sin embargo cobró esta ascitis un valor marcador de los síntomas del paciente en un momento de la evolución, requiriendo evacuaciones semanales. El mecanismo patogénico de la ascitis no es claro pero sería producida fundamentalmente por un efecto de escape (“leak”) vascular mediado por un VEGF desproporcionadamente aumentado en sangre..  Con todos estos elementos no fue ya difícil sospechar el diagnóstico y a partir de allí todas las medidas estuvieron orientadas a confirmarlo.

El término POEMS, es un acrónimo en inglés utilizado para nominar este síndrome (Polyneuropathy, Organomegaly, Endocrinopathy, Monoclonal protein, Skin changes). Para establecer el diagnóstico de POEMS como en la mayoría de las entidades nosológicas son necesarios algunos criterios y dos elementos que son mandatorios más allá de los criterios y que son condición sine qua non para pensar en POEMS que son la polineuropatía y un trastorno clonal de células plasmáticas. 

La fisiopatología del POEMS no se conoce aunque la sobreproducción crónica de citoquinas inflamatorias  como interleukina1-beta (IL-1ß), interleukina-6 (IL-6), factor de necrosis tumoral alfa (TNF-alfa), y  otras citoquinas como el factor de crecimiento endotelio vascular (VEGF), juegan un rol clave en su génesis y en la producción de cada una de sus manifestaciones tanto que el aumento sérico de este último, un potente inductor del aumento de la permeabilidad vascular cuya principal fuente de origen son las plaquetas y las células plasmáticas es uno de los tres criterios mayores de diagnóstico del síndrome. Además de la marcada activación de estas citoquinas, una débil reacción antagonista del factor de crecimiento transformador beta1 también pareciera tener también importancia patogénica. Los niveles altos de VEGF disminuyen con el tratamiento exitoso del POEMS.

La descripción del POEMS excede por mucho el alcance de este comentario pero digamos como concepto final que un clínico debe sospecharlo frente a una polineuropatía de causa no conocida especialmente si esta es desmielinizante. Teniendo en cuenta que los dos elementos que deben estar presentes mandatoriamente en el POEMS son la polineuropatía y algún tipo de proliferación clonal de células plasmáticas casi siempre con restricción de cadenas livianas lambda asociadas, ninguna polineuropatía de causa oscura debiera darse por estudiada sin antes solicitar la investigación de electroforesis proteica en sangre con inmunofijación (ya que a veces la banda monoclonal es apenas visible en la electroforesis), así como la investigación de Bence Jones en orina. Con estos dos elementos presentes se debieran juntar los criterios para completar el diagnóstico que se confirma cuando además de los dos criterios mandatorios se encuentran uno  de los tres criterios mayores y uno de los seis menores.

Los tres criterios mayores son las lesiones óseas osteoscleróticas, el aumento del VEGF, y la enfermedad de Castleman (hiperplasia angiofolicular en ganglios linfáticos). Los seis criterios menores son las alteraciones endocrinas (hipogonadismo, hipotiroidismo,   insuficiencia adrenal, insuficiencia hipofisaria, diabetes, hiperparatiroidismo), alteraciones cutáneas (hiperpigmentación, hipertricosis, acrocianosis, plétora, hemangiomas/telangiectasias), organomegalia (hepatomegalia, esplenomegalia y/o linfadenopatías), sobrecarga de volumen extravascular (ascitis refractaria e inexplicada, edema periférico, derrame pleural, derrame pericárdico), trombocitosis/policitemia, y edema de papila.

Como síntesis, paciente con polineuropatía, gamapatía monoclonal, y lesiones óseas osteoscleróticas debe disparar en el médico la sospecha de POEMS. Y para terminar, algunas imágenes óseas del POEMS.

Figura 1.

Múltiples lesions osteoscleróticas en columna lumbosacral, pelvis, costillas y fémures proximales.

La mayoría de los POEMS tienen evidencia radiográfica de lesiones óseas en la presentación. La mitad de esas lesiones son puramente escleróticas, la otra mitad son mezcla de lesiones escleróticas y líticas y hay cerca de un 2 por ciento que son exclusivamente líticas con márgenes escleróticos dando una apariencia de anillo que es única. Más de la mitad de los pacientes tienen más de una lesión.

El diagnóstico diferencial de las lesiones óseas del POEMS debe hacerse con mastocitosis, metástasis escleróticas y la angiomatosis quística. El diagnóstico diferencial de la lesiones de la columna debe hacerse con la enfermedad de Forestier o hiperostosis esquelética idiopática difusa, espondiloartropatías seronegativas (buscar sindesmofitos y articulaciones sacroilíacas), fluorosis, hipoparatiroidismo, e hipofosfatemia asociada al X

Fuente: 

NEJM

From the Department of Neurology, Brigham and Women's Hospital (A.H.R.); the Departments of Medicine (N.S.R.), Radiology (T.M.L.), and Pathology (S.C.-P., A.R.S.), Massachusetts General Hospital; and the Departments of Neurology (A.H.R.), Medicine (N.S.R.), Radiology (T.M.L.), and Pathology (S.C.-P., A.R.S.), Harvard Medical School — all in Boston.

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ATENEO HOSPITALPINTOS 16/07/2014. MUJER DE 52 AÑOS CON HIPERTENSIÓN RENOVASCULAR.

Hospital "Dr Ángel Pintos" de Azul

Paciente de sexo femenino, 52 años.

MOTIVO DE INGRESO: 
HTA refractaria (TA 220/110 mm Hg)

ENFERMEDAD ACTUAL: paciente que es seguida por consultorio externo por hipertensión arterial con mal control desde hace por lo menos 1 año. El médico de cabecera había solicitado en su última entrevista una ecografía reno vesical a raíz de haber presentado en el último control de laboratorio valores elevados de los parámetros nitrogenados ( creatinina 1,80 mg/dl Uremia: 85 mg/dl), otros hallazgos: orina PH 6, densidad 1015). Relación urea/creatinina plasmática: 47 ( + de 20 indica IR prerrenal).
La paciente tenía mal control de la TA  a pesar del tratamiento médico con cuatro drogas una de las cuales era un diurético.

ANTECEDENTES PERSONALES PATOLÓGICOS
Tabaquismo ( 22 paq/año). Hipercolesterolemia. Sobrepeso. Antecedentes familiares de enfermedad aterosclerótica. 
HTA (tratada con Enalapril 20 mg por día y Atenolol 25 mg por día Hidroclorotiacida 25 mg/día       Amlodipina 20 mg/día.

ANTECEDENTES DE LA ENFERMEDAD ACTUAL
En todos los controles asintomática. No presentaba soplo abdominal.
Refería persistir con controles elevados de TA a pesar del tratamiento
Ecografía renal un año antes: arenilla en grupos caliciales medios, RD: 10,8cm x 4,5 cm, RI: 8,7 cm x 4,3cm ( medida por termino medio de un riñón: 12cm long x 6cm ancho x 3cm de espesor).

EXÁMENES COMPLEMENTARIOS
ECG: sinusal, FC: 75 lxm, eje: 60°, extrasístoles ventriculares, signos de HVI.
Ecocardiograma 2D hipertrofia de VI sin alteraciones de la función sistólica.
Clearence de creatinina: 53 ml/min, diuresis 1400 ml/24 hs, creatinina en orina 60 mg%, creatinina en sangre: 1,1 mg%, proteinuria: 0,18 mg/24 hs.
Orina completa: amarillo, ligeramente turbio, PH: 7, densidad 1015, nitritos, sedimento escaso, escasos leucocitos.

Control de creatinina a las 48 horas de estar internada: 1,2 mg/dl
Fondo de ojo: aumento del brillo arterial, cruces AV con desviación y leve ocultamiento venoso. Sin signos focales. Esclerohipertensivo moderado.

Se solicitó ecodoppler de vasos renales bajo sospecha de estenosis de arteria renal ( HTA resistente al tratamiento, Clearence de creatinina 53 ml/min)

Laboratorio control creatinina 1,20, K: 2,99.

Ecografía abdominal:
Riñón izquierdo: 7,7 cm x 3,4 cm x 3,7 cm. Espesor corticomedular: 0,84 cm
Riñón derecho: 11,1 cm x 5,1 cm x 6,8 cm. Espesor corticomedular: 1,8 cm.

Ecodoppler de vasos renales: riñón derecho de 12,4cm x 6 cm x 7cm, impresiona aumento de tamaño compensador. Ausencia de estenosis proximal hemodinamicamente significativas.
Riñón izq de tamaño reducido de 7 cm x 3 cm x 3,5 cm presenta espesor parenquimatoso disminuido. Arteria renal izquierda no se lograron muestras espectrales.
Conclusión: Asimetría de tamaño renal por reducción de tamaño del izquierdo.

Se solicitó RMN abdomen con angio RMN vasos renales con gadolinio:
Reducción volumétrica difusa renal izquierda con relación corticomedular conservada mostrando una señal tisular mas baja cortical generalizada, no se aprecia ectasia de su sistema excretor y la serie de angio-RMN muestra solamente el ostium de la arteria renal con una reducción abrupta de calibre. No se aprecia además función de concentración y eliminación de medio de contraste endovenoso en dicho parénquima.
El riñón derecho muestra un tamaño algo aumentado por su función vicariante.

Control de laboratorio:
Clearence de creatinina: 75ml/24 hs, creatinina en sangre: 1,3, creatinina en orina: 49, diuresis: 2870/ 24 hs. Proteinuria : 0,15.
Calcemia total: 8,9. Ionograma en sangre normal, VSG: 10 mm. Colesterol: 258 mg/dl.
Sodio urinario: 238, K urinario: 89, Cloro urinario: 266 ( max: 210). 
Diuresis 24 hs: 2870 ml/24 hs.
Se solicita Radiorenograma isotópico: riñón derecho normal. Ausencia total de función renal izquierda, sin evidenciarse restos funcionantes del mismo.
No se consideró necesario realizar arteriografía renal diagnostica y eventualmente terapéutica que no realizo el estudio por no considerarlo necesario y sugirió aumentar dosis de medicación de base.

Ausencia de captación isotópica renal izquierda.  

SE CONSIDERÓ EL DIAGNÓSTICO DE HTA RENOVASCULAR:
Estenosis aterosclerótica  (90%)y displasia fibromuscular ( 10%).
(La paciente presenta factores de riesgo para aterosclerosis.)

La sospecha de enfermedad de la arteria renal  en esta paciente se fndó en   HTA resistente al tratamiento con 4 fármacos,presencia de asimetría en eltamaño renal.
Las pruebas más indicadas no invasivas que se indicaron fueron Eco doppler de arterias renales y  angiorresonancia. 
La arteriografía que no fue realizada en este caso, es la prueba de elección para establecer el diagnóstico y también como instrumento terapéutico ( angioplastia  colocación de stent aunque en la actualidad existen dudas sobre la superioridad de dicho tratamiento con respecto al tratamiento médico con antihipertensivos.

HIPERTENSION ARTERIAL SECUNDARIA
Insuficiencia renal
Enfermedades renovasculares
Coartación de aorta
Enfermedades endócrinas
Inducida por drogas

ESTENOSIS DE LA ARTERIA RENAL
CLINICA:  se sospecha cuando existe  HTA de comienzo brusco, dificultad en el tratamiento con refractariedad al mismo, edema agudo de pulmón  flash, displasia fibromuscular en otros territorios, factores de riesgo aterosclerótico, o cuando en el examen físico existe  soplo abdominal, o existe en las imágenes una diferencia de tamaño renal de +  de 1.5 cm entre ambos riñones. Deterioro de la función renal con caída del filtrado glomerular cuando se utilizan  IECA.

DIAGNOSTICO: Eco Doppler arterias renales. Angioresonancia magnética. Arteriografía convencional (gold standard)


TERAPEUTICA
                                  Angioplastia                   Cirugía
Éxito                           94-100%                     90-98%    
Mortalidad                   0,5%                           2-6%
IAM                                                                 2-9%
ACV                                                                 0-3%
Hemorragia                                                      2-3%

ANGIOPLASTIA CON STENT
HIPERTENSION ARTERIAL:
Curación ________________________ 1-19%

Mejoría __________________________38-51% 
                                 
Sin cambios________________________30%

FUNCION RENAL:
Mejoría___________________________25-35%


Conclusiones del caso.
Mujer de 52 años con HTA severa y de comportamiento refractario con cuatro drogas una de las cuales era un diurético donde se sospechó una HTA secundaria dados estos elementos clínicos y a una diferencia de tamaño significativo entre ambos riñones en un estudio de imágenes ambulatorio. Los estudios tendientes a confirmar estenosis de la arteria renal izquierda mostraron un riñón izquierdo francamente reducido de tamaño.La ausencia de flujo en la arteria renal izquierda en Doppler con ausencia de señal espectral a ese nivel hicieron sospechar obstrucción completa o casi completa de la arteria renal lo cual se confirmó con angio RMN. Se creyó que la arteriografía no iba a aportar elementos que  hiciesen cambiar la conducta y la indicación fue optimizar el tratamiento farmacológico antihipertensivo. El diagnóstico final fue de hipertensión renovascular de causa aterosclerótica.
La paciente normalizó sus cifras tensionales con medidas higiénico dietéticas y aumento de dosis de los medicamentos que estaba recibiendo. Actualmente sigue en tratamiento médico. 







Presentó: 
Dra Silvina Mariela Brambilla                                                        
Médica de Planta Servicio de Clínica Médica
Hospital Municipal “Dr Ángel Pintos” de Azul.

BIBLIOGRAFIA
Curso Superior de Medicina Interna de la Pcia de Bs As.
INTRAMED.
ANATOMIA HUMANA Descriptiva y Topográfica. H. ROUVIERE
UTODATE

La pieza que faltaba...

En este ejercicio clínico se presenta un caso que es discutido por un médico internista al que se le van proporcionando datos de la historia clínica en forma secuencial, y este analiza el cuadro a la luz de los nuevos elementos, de una manera análoga al proceso diagnóstico en la práctica real de la medicina.

Un banquero de 59 años fue enviado para evaluación de un cuadro de fiebre de tres semanas de evolución que había comenzado después de su llegada a una ciudad del oeste de Texas por negocios. La fiebre se asociaba a disnea de esfuerzo. Un clínico le prescribió beta agonistas y claritromicina los cuales no lo mejoraron. La fiebre empeoró y también empeoró la disnea de esfuerzo. Aparecieron tos, dolor de garganta, rash eritematoso no pruriginoso en tronco y derrame pleural derecho. Otro médico le prescribió levofloxacina.

Muchos diagnósticos pueden explicar estos síntomas. La coccidioidomicosis es endémica en algunas partes del oeste de Texas. La disnea de esfuerzo puede ocurrir en coccidioidomicosis y no responde con los tratamientos que se le adminstraron al paciente. Los elementos que se agregaron son menos comunes en coccidioidomicosis y por lo tanto se debe considerar otras entidades que causen derrame pleural así como entidades que sean causa de fiebre y rash. Las cepas toxigénicas de estreptococos, estafilococos y neumococos son causas posibles. Trataría de saber también si el paciente tiene factores de riesgo de embolia de pulmón y si ha tenido escalofríos o síntomas articulares asociados. Se necesita más información.

El paciente fue internado con diagnóstico de fiebre de origen indeterminado. Presentaba sudoración nocturna, escalofríos y mialgias. El dolor torácico pleurítico se había resuelto y la disnea había disminuido. El paciente vivía en un rancho del Valle de San Joaquín en California.  Trabajaba muchas horas en el granero y manipulaba pilas de paja con la que alimentaba animales de su granja. Vacas, cerdos, caballos, y había  visto muchos ratones en el granero. Recientemente había visitado Idaho por un viaje de pesca. Tenía hipertensión arterial leve pero no tomaba medicamentos para su control. No era alérgico a drogas. Ocasionalmente tomaba alcohol pero no fumaba ni utilizaba drogas ilícitas.

Los sudores nocturnos y escalofríos son la adaptación fisiológica a los cambios rápidos de la temperatura corporal. La disnea del paciente se resolvió por lo que el responsable del cuadro puede haber sido una neumonía adquirida en la comunidad. Su inusual historia incluye el lugar donde estaba su casa, la exposición a animales, y la historia de viajes sugiere otras posibilidades. Vivir en el Valle de San Joaquín es una probable fuente de exposición a la coccidioidomicosis. Trabajar con paja, sugiere la posibilidad de neumonitis por hipersensibilidad debido a actinomicetos termófilos. Los ratones que infestaban el granero pueden albergar muchos patógenos incluyendo leptospiras que normalmente se trasmiten por la orina de los roedores. Aunque esas posibilidades deben ser incluidas en el amplio diagnóstico diferencial, yo procedería en diferentes direcciones y tomaría como signo guión la fiebre en picos o en agujas. Llama la atención también la desaparición de la pleuresía. Yo ampliaría la posibilidad a causas neoplásicas, autoinmunes y a causas infecciosas.  Los hallazgos del examen pueden ser útiles.

La temperatura era de 39,2°C, la presión arterial de 135/99 mmHg, la frecuencia cardiaca de 98 por minuto y la frecuencia respiratoria de 16 por minuto. La saturación de oxígeno era 97% mientras el paciente respiraba aire ambiente. No había rigidez de nuca, las conjuntivas y el fondo de ojo eran normales y su orofaringe estaba eritematosa sin exudados. Su dentadura estaba en buen estado. Había pequeños ganglios linfáticos de consistencia elástica bilaterales. El tórax, el aparato cardiovascular, genitourinario y el abdomen no mostraban anormalidades. Una muestra de materia fecal fue negativa para sangre. El paciente tenía una erupción maculopapular en el tronco que era más pronunciada con los picos febriles. También tenía un nódulo no doloroso eritematoso de 5 por 5 mm en la cara palmar de la falange distal del segundo dedo de su mano izquierda. El examen neurológico era normal. 

El electrocardiograma y la radiografía de tórax no mostraban alteraciones. El recuento de glóbulos blancos era de 31 500 por mm3, con 29200 neutrófilos por mm3; el hematocrito era de 37%; el recuento de plaquetas era de 265000/mm3. Los electrolitos estaban normales. Se obtuvieron los siguientes datos de laboratorio: aspartato aminotransferas 96 U per litro; alanina aminotransferasa 64 U per litro; fosfatasa alcalina154 U per litro; bilirubina total, 0.8 mg per deciliter; láctico deshidrogenasa 314 U por litro; creatin kinasa 28 U per litro; y la eritrosedimentación es de 125 mm por hora. La orina era normal.

No se menciona en la historia si había toxicidad sistémica. La peste puede verse en Texas y las personas afectadas se ven severamente enfermas. El nódulo en la falange puede ser el sitio de inoculación pero no hay evidencias de adenopatías como cabría esperar en peste. Un panadizo herpético puede tener apariencia similar, y el paciente con infección primaria por herpes simplex aparece típicamente enfermo pero la leucocitosis marcada como la de este paciente no es común. Un rash en el tronco en un paciente con fiebre héctica (caracterizada por agujas de temperatura), sugiere la enfermedad de Still del adulto pero este es un diagnóstico de exclusión. Dado la historia del paciente de vivir en un rancho en el campo, la infección por Nocardia brasiliensis debe ser considerada. Esta infección causa una linfangitis proximal ascendente desde el punto de la inoculación pero no causa los síntomas sistémicos que tenía este paciente. Yo consideraría una condición sistémica como causa más probable. Los estudios iniciales incluyen cultivos de sangre, una biopsia de la lesión digital, y quizás tests serológicos para hepatitis aunque sólo la infección con virus de hepatitis A causa fiebre en picos. Los tests para virus HIV tipo 1 y para mononucleosis infecciosa son razonables. Estudios radiológicos tales como TC creo que serían de poca utilidad. Los estudios radiológicos tales como tomografía computada sería de poca ayuda.

La levofloxacina fue discontinuada y múltiples hemocultivos fueron obtenidos los cuales seguían negativos al séptimo día de la extracción. Los tests para HIV-1, anticuerpos heterófilos, anticuerpos contra virus de hepatitis A, B y C, crioaglutininas, anticuerpos IgG contra coccidioides, IgM e IgG contra Coxiella burnetii y Borrelia burgdorferi, anticuerpos antinucleares y factor reumatoideo fueron negativos. Una VDRL fue no reactiva. Una electroforesis proteica urinaria no mostró gamapatía monoclonal. El antígeno para histoplasma fue negativo en orina. Una biopsia de piel mostró un granuloma anular y los cultivos de la lesión fueron negativos. Una TC de abdomen mostró engrosamiento del colon ascendente pero ninguna otra anormalidad. Se llevó a cabo una colonoscopía y se obtuvieron biopsias al azar.

No estoy seguro que todos esos estudios fueran necesarios pero sí fue prudente obtener hemocultivos después de discontinuar los antibióticos. La ausencia de crecimiento después de siete días de cultivos no excluye una endocarditis indolente o lenta (crónica). La infección con HIV-1, citomegalovirus y virus de Epstein-Barr parece improbable. La ausencia de anticuerpos IgG contra coccidioides indica falta de inmunidad, haciendo la coccidioidomicosis  una posibilidad remota. La fiebre Q es posible dado la exposición a animales pero el paciente necesitaría tener contacto directo con ovejas para que se transformase esta entidad en una posibilidad seria. Más aún, en este trastorno el rash usualmente no ocurre con la fiebre. Un trastorno autoinmune llamado enfermedad de Still permanece una posibilidad diagnóstica. Aunque el lupus eritematoso sistémico puede causar fiebre, la ausencia de otros elementos de lupus tales como anticuerpos antinucleares hace que esta enfermedad sea improbable. El hallazgo de granuloma anular en la biopsia es interesante porque la apariencia histológica de esta lesión es similar a las vasculitis y la lesión puede aparecer idéntica a un nódulo reumatoideo. Sin embargo, esta dermatosis benigna autolimitada  es encontrada a menudo  en pacientes con diabetes mellitus y no explicaría los síntomas sistémicos. Si el engrosamiento del colon ascendente en la TC se confirmara, deberían considerarse otros diagnósticos. La fiebre tifoidea causa leucopenia, no leucocitosis a menos que haya perforación. El ameboma del ciego es encontrado a veces pero es más probable que dé una masa en vez de un engrosamiento. La infección por Mycobacterium tuberculosis es también posible. La enfermedad inflamatoria intestinal, especialmente la enfermedad de Crohn puede causar fiebre. El cáncer, la infección crónica y las enfermedades autoinmunes todavía pueden explicar el cuadro. Yo buscaría como próximo paso anticuerpos IgM contra coccidioides.

El paciente tenía temperatura nocturna con elevaciones de hasta 40,3°C y el resto del día estaba afebril. El rash persistió pero no se generalizó. El resultado de la biopsia fue negativa. En el cuarto día de internación el paciente reportó dolor en la rodilla derecha. En el examen la rodilla estaba caliente y eritematosa y tenía un rango de movimiento normal. La aspiración de la rodilla arrojó 30 ml de líquido color  amarillo pajizo con un recuento celular de 30450 células/mm3 (87% de neutrófilos). Los resultados de latinción con Gram y microscopio de luz polarizada fueron normales. Ellíquido fue enviado para cultivos de bacterias, hongos y micobacterias.

Cuál es el diagnóstico?

La resolución del caso el domingo 20/07/2014

La observación secuencial de un paciente a menudo estrecha el diagnóstico diferencial. El desarrollo de artritis de rodilla además de fiebre y rash sugieren varias posibilidades. En raros casos la gota causa fiebre alta pero casi siempre hay fiebre al comienzo de la enfermedad. La enfermedad de Still del adulto es otra posibilidad pero de nuevo, este es un diagnóstico de exclusión; el desarrollo de artritis en el curso de una enfermedad es característico del Still aunque este paciente tiene 59 años, una edad bastante avanzada para este trastorno. La tuberculosis sigue siendo motivo de preocupación. El tercer sitio en frecuencia de la tuberculosis es la tuberculosis esquelética y la rodilla está clásicamente comprometida. La enfermedad pulmonar se ve en la mitad de los casos. La artritis tuberculosa tiene un curso indolente sin embargo y el inicio de la artritis en este paciente fue relativamente rápido en el curso de la enfermedad. Yo consideraría llevar a cabo biopsia sinovial buscando granulomas y test cutáneo por PPD; este test es generalmente positivo en la artritis tuberculosa. Dudo que una artritis séptica sea la causa dado que el recuento celular del líquido sinovial debiera ser mayor de 30.000/mm3 en un paciente con artritis séptica y debiera no aparecer 5 días después de la hospitalización  a menos que la bacteriemia sea causada por un procedimiento diagnóstico.

El dolor de la rodilla mejoró dentro de las 48 horas. Los cultivos para hongos, bacterias del líquido sinovial fue negativo. El nivel de ferritina sérica fue de 23200 ng/ml el 5° día de hospitalización. Un tratamiento con indometacina fue iniciado y la fiebre disminuyó (temperatura máxima 38°C), el recuento de glóbulos blancos cayó a 12000/mm3, y el paciente se sintió mejor. Fue dado de alta con diagnóstico presuntivo de enfermedad de Still.   

El mejoramiento sin terapia antituberculosa y la respuesta a la indometacina apoya el diagnóstico de enfermedad de Still.Si bien mucho se ha hablado del aumento de la ferritina en esta enfermedad,  esta también aumenta en varias  enfermedades inflamatorias. Yo estaría preocupado aún por la posibilidad de tuberculosis o coccidioidomicosis y realizaría en este momento investigaciones para ambas entidades sólo si un test de investigación de anticuerpos IgM contra coccidioides  fuera positivo o si reapareciera la fiebre.   

  

El paciente regresó a la consulta cuatro semanas después del alta. Los cultivos del líquido sinovial fueron negativos para micobacterias y la dosis de indometacina se disminuyó.La fiebre desapareció desaparecieron todos los síntomas y el paciente se sintió bien. Volvió a su médico de cabecera para seguimiento de control. 

Comentario.

La ausencia de un test diagnóstico específico para enfermedad de Still así como su relativa  rareza hace que este diagnóstico sea siempre un desafío. La triada clásica de la enfermedad de Still es fiebre, oligoartritis y rash cutáneo asalmonado durante los picos febriles (1,2), (aunque el rash es persistente en 1/3 de los pacientes) (3). La odinofagia  es característica, y los niveles elevados de ferritina, recuento de leucocitos elevados, elevación de enzimas hepáticas y aumento de la eritrosedimentación son comunes. La enfermedad de Still ocurre típicamente en mujeres menores de 35 años pero ha sido descripto en adultos mayores. Hombres y mujeres se afectan en igual proporción. El tratamiento consiste en antiinflamatorios no esteroides, aunque los corticosteroides son también efectivos, así como los inmunosupresores. (4) Hoy en día se han incorporado las nuevas terapias biológicas que han cambiado el curso de la enfermedad sobre todo en aquellas formas que no responden adecuadamente al tratamiento clásico. En muchos pacientes el cuadro mejora espontáneamente pero la cronificación de los síntomas articulares no es infrecuente. (5)    

Cuando un diagnóstico no es fácilmente aparente, un exceso de síntomas o datos como suele verse en esta enfermedad pueden ser elementos de distracción. En este caso el médico que discutió el caso consideró condiciones inusuales en base a la exposición del paciente a ciertos agentes. Sin embargo, él enfocó sobre el principal elemento de la historia, la fiebre de origen desconocido.

Cuándo se clasifica a un paciente como que presenta fiebre de origen desconocido? En 1961 Petersdorf y Beeson (6) definieron fiebre de origen desconocido como el hallazgo de temperatura corporal mayor de 38,3°C en varias ocasiones en un período de más de tres  semanas cuya causa permanece incierta después de una semana de investigación hospitalaria. 

La fiebre de origen desconocido es debida a infección en 30 a 50 por ciento de los casos, a cáncer en 25 a 30 por ciento, y a enfermedad auntoinmune en 15 a 25 por ciento. (8,9,10,11,12) Las drogas siguen siendo una importante causa no reconocida. (10) La incidencia de cáncer como causa ha declinado en años recientes probablemente como resultado de los métodos de detección más sofisticados. (11) Aunque muchos clínicos ordenan múltiples estudios cuando están tratando con un cuadro de fiebre prolongada,  un retraso en el diagnóstico raramente pone en riesgo la condición del paciente a menos que se trate de un absceso intraabdominal, tuberculosis miliar, infección fúngica diseminada, o embolia pulmonar recurrente todos los cuales pueden ser rápidamente fatales si no son oportunamente diagnosticados. (10)

El abordaje diagnóstico de un paciente con fiebre de origen desconocido debe ser personalizado.  Después de una historia clínica y examen físico completos, estudios básicos de laboratorio, radiografía de tórax, y cultivos deben ser solicitados.  Cuando la fiebre es héctica debe considerarse tuberculosis activa y otras condiciones inflamatorias sistémicas.  Ordenar múltiples estudios diagnósticos adicionales y TC abdominal a estos pacientes de bajo riesgo para estas condiciones aumenta la chance de resultados falsos positivos.  En este caso, la TC de abdomen mostró un engrosamiento del colon ascendente que se transformó en una pista falsa.

Cuando una condición capaz de poner en riesgo la vida del paciente parece improbable, un abordaje sensible de diagnóstico es permitir que la enfermedad se exprese por sí misma. La aparición de artritis monoarticular condujo al diagnóstico diferencial entre enfermedad de Still y tuberculosis. La extrema elevación de los niveles de ferritina sérica, aunque inespecífico es sugestivo de enfermedad de Still. (13) Dado que el diagnóstico de enfermedad de Still es un diagnóstico de exclusión , un cuidadoso seguimiento está indicado para confirmar la impresión clínica y la respuesta a la terapia.

Los clínicos organizan  la  información en patrones reconocibles y después encuentran un diagnóstico que puede explicar ese patrón.

Conclusiones del Caso.

Este paciente comenzó con fiebre en picos asociada a escalofríos acompañados de sudoración nocturna rash cutáneo y derrame pleural.  En el laboratorio resaltaba  leucocitosis con neutrofilia. Inicialmente del interrogatorio no surgieron datos orientadores o que tendiesen a estrechar la lista de diagnósticos diferenciales sino por el contrario, los intrincados antecedentes epidemiológicos del paciente hicieron que se ensanchara el espectro de posibilidades. El paciente vivía en zona endémica de coccidioidomicosis, trabajaba en contacto con granos de cereales, paja de establos, y numerosos animales de granja, roedores etc. Su historia de viajes era amplia lo cual complicó  aún más el diagnóstico inicialmente. Si bien el diagnóstico de enfermedad de Still fue mencionado tempranamente por el médico que discutió el caso, no había elementos para nominarla como pista o hipótesis diagnóstica firme. Por otro lado como sabemos, la enfermedad de Still es  una entidad cuyo diagnóstico descansa en la exclusión de otras entidades, o en otras palabras el diagnóstico se establece por descarte.  No fue sino hasta la aparición de  artritis de rodilla derecha en el contexto del cuadro febril en picos, rash cutáneo y negatividad de todos los estudios tendientes a descartar otras entidades especialmente infecciosas que se pensó firmemente en enfermedad de Still del adulto.  Así y todo el tratamiento se inició con cierto grado de escepticismo como siempre sucede con la enfermedad de Still  ya que siempre existe la posibilidad de que alguna entidad no sospechada hasta entonces se declare mientras se trata con dicha presunción. Es así que la tuberculosis osteoarticular se sospechó hasta último momento o hasta que la evolución y la respuesta al tratamiento apoyaron el diagnóstico de Still. 

La evolución de este paciente marca como en muchas otras entidades que cursan con fiebre prolongada o sin foco claro que es preciso a veces darle tiempo a la enfermedad a que se exprese, y que es muy difícil como sucedió en este caso establecer una presunción definida o una hipótesis diagnóstica sobre lo que será el diagnóstico definitivo. En este caso la artritis de rodilla fue la pieza del rompecabezas que faltaba para comenzar a recorrer el camino de la certidumbre. 

Source Information

From the General Internal Medicine Section, Veterans Affairs Medical Center (A.K.J.), and the Department of Medicine, University of California, San Francisco (A.K.J., H.R.C., L.M.T.) — both in San Francisco.

Address reprint requests to Dr. Jha at the General Internal Medicine Section (111), Veterans Affairs Medical Center, 4150 Clement St., San Francisco, CA 94121, or at ashish{at}itsa.ucsf.edu .

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