Espacio virtual creado para discutir casos clínicos, actualizar temas y comentar inquietudes relacionadas con la práctica de la Medicina Interna
lunes, 24 de febrero de 2014
domingo, 23 de febrero de 2014
SÍNDROME DE BOERHAAVE.
Paciente de 60 años que se interna por disnea, dolor tóraco-abdominal y fiebre.
La enfermedad actual comenzó 12 horas antes mientras dormía.En ese momento se despierta con episodio nauseoso después del cual tiene uno o dos intentos infructuosos de vómitos y un episodio único de diarrea. Después del segundo intento de volitar siente un intensísimo dolor epigástrico irradiado al precordio que hace que sea llevado al hospital por sus familiares.
En el examen del ingreso el paciente presentaba intenso dolor en la región descripta con relativo buen estado general, hemodinámicamente compensado. Se solicitan estudios de laboratorio e imagenológicos, Rx, ultrasonografía TC de abdomen y tórax (este último estudio no pudo realizarse), e interconsulta con el servico de cirugía.
Se realizó cierre de la perforación, debridamiento intestinal, yeyunostomía.
Diagnóstico Final: Síndrome de Boerhaave
Se observa escape de la sustancia de contraste hidrosoluble desde el esófago hacia elmediastino |
Presentó
Dra Romina Perli
Médica Especialista en Emergencias Médicas
Hospital Municipal de Azul
sábado, 22 de febrero de 2014
viernes, 21 de febrero de 2014
NEUMOPERITONEO POR PERFORACIÓN DIVERTICULAR.
Hospital "Ángel Pintos" de Azul |
Rx del ingreso normal |
Durante la internación recibió analgesia con AINES, asociado a esteroides y opiáceos por vía parenteral con respuesta aceptable. A las 72 horas de comenzado el tratamiento comienza con dolor abdominal generalizado a predominio de cuadrante inferior izquierdo del abdomen el cual estaba distendido en forma universal y simétrica. Existía aumento de la tensión a la palpación profunda, la cual despertaba dolor especialmente en cuadrante inferior izquierdo. Había ruidos hidroaéreos muy disminuidos y timpanismo a la percusión abdominal especialmente en hemiabdomen superior. La zona hepática se percutía timpánica. No había dolor importante a la descompresión y la tos no aumentaba el dolor. Signos vitales: TA 135/70 mm Hg frecuencia cardiaca de 120 por minuto, afebril (axilar y rectal). Laboratorio leucocitosis de 19000/mm3, neutrofilia y desviación a la izquierda (12% en cayado). Con diagnóstico probable de neumoperitoneo se solicitaron las siguientes imágenes.
Neumoperitoneo. Se ve aire libre en la cavidad peritoneal y se dibujan las líneas diafragmáticas entre el contraste del tórax y el aire libre en la cavidad. |
Después de ver las imágenes y con diagnóstico de neumoperitoneo el paciente fue llevado a cirugía donde se le practicó laparoscopía exploradora.
Se aprecia el ligamento suspensorio hepático y el neumoperitoneo interpuesto entre la densidad hepática y la pared anterior del abdomen |
Durante la misma se encontró un neumoperitoneo a tensión secundario a perforación diverticular a nivel de colon sigmoide con escasa cantidad de líquido libre en la cavidad y plastrón inflamatorio peridiverticular. Se realizó cierre simple de la perforación y se dejaron colocados varios tubos de drenaje. La evolución postoperatoria fue buena.
miércoles, 5 de febrero de 2014
Varón de 47 Años con Dolor Lumbar Irradiado al Abdomen.
Un hombre de 47 años se internó en un hospital por
dolor abdominal.
El paciente había estado en buen estado de salud hasta
5 semanas antes de la internación cuando comenzó a presentar dolor abdominal
difuso más importante en el cuadrante inferior derecho irradiado hacia la
región lumbar derecha, que disminuía levemente al inclinarse hacia adelante y
aumentaba con cualquier otro movimiento incluyendo caminar y desaparecía
mientras el paciente dormía.
El dolor tenía una intensidad de 5 en una escala de 10
donde 10 era el dolor más severo. El
dolor era agudo y constante, no se relacionaba con las comidas pero
ocasionalmente aumentaba 10 minutos después de comer alimentos picantes o
ácidos o comidas de alto contenido graso. Ni el bismuto ni el hidróxido de
magnesio aliviaban el dolor. Su apetito y su ingesta de líquidos habían
disminuido en la última semana. En el examen clínico el paciente impresionaba
ansioso. La TA rea de 167/82 mm Hg y el pulso de 72 por minuto. El abdomen
estaba blando con dolor leve a moderado en el cuadrante inferior derecho sin
irritación peritoneal, ni dolor a la descompresión. No se palpaban masas ni hernias y el resto
del examen físico era normal. Los análisis revelaron restos de sangre. Fue
derivado al departamento de emergencias.
El paciente había tenido dolor intermitente y
constipación durante 15 años. Una TC de abdomen y pelvis antes de la
internación obtenida después de la administración de material de contraste cuatro años y medio antes se interpretó como
normal. Aproximadamente al mismo tiempo un examen endoscópico de esófago
estómago, duodeno y colon revelaron atrofia de la mucosa gástrica y úlceras
duodenales no sangrantes de base clara.
Se diagnosticó infección por Helicobacter
pylori y se le administró un tratamiento con inhibidores de bomba de
protones y antibióticos durante dos semanas con lo que los síntomas
desaparecieron. Tres meses antes de la internación actual tuvo un episodio de
mareos que se resolvió espontáneamente en tres horas. Aproximadamente un mes y
medio antes de la internación presentó un episodio de dolor en el brazo
izquierdo que se irradió a la región precordial
asociado a palpitaciones y taquicardia y se resolvió espontáneamente.
El paciente había nacido en América Central y había
vivido en áreas rurales y urbanas hasta
que emigró a los Estados Unidos 25 años antes de la internación actual.
Posteriormente él visitó Centroamérica dos veces por año. Vivía solo, estaba
desempleado y previamente había trabajado en la construcción. Fumaba 30
cigarrillos diarios en los últimos 30 años, y no tomaba alcohol. Su madre tenía
hipercolesterolemia y diabetes, su padre estaba sano y tenía una hermana que
presentaba episodios de constipación alternando con diarrea y un tío materno
había muerto súbitamente a los 52 años. No había historia familiar de
enfermedades renales ni cardiacas. No tomaba medicamentos y no tenía alergias
conocidas.
En el examen la presión arterial era de 159/94 mm Hg y
el resto de los signos vitales eran normales. El peso de 87,9 kg. El abdomen
estaba blando con dolor difuso a la palpación principalmente en el cuadrante
inferior derecho y había dolor en ambas regiones lumbares más del lado
derecho. Los pulmones estaban claros a
la auscultación y el primero y segundo ruido cardiacos eran normales con ritmo
regular. En posición supina el punto de máxima palpación estaba en la línea
medioclavicular. El hematocrito era de 40,4%, las plaquetas en 431.000/mm3 la
lipasa 3,5 U/L (normal 1,3 a 6), y amilasa 131 U/L (normal 3 a 100). Otros
resultados de laboratorio incluyendo recuento de glóbulos blancos,
electrolitos, glucosa, proteínas totales, albúmina, globulina, bilirrubina,
colesterol, lípidos, CPK, troponina T, y troponina I, y los tests de
coagulación así como tests de función hepática
y renal fueron todos normales. El análisis de orina mostró 3 a 5
glóbulos rojos por campo de alto poder (rango de referencia 0 a 2) y fue por
otro lado normal.
Se le hizo analgesia con narcóticos y solución de
cristaloides por vía intravenosa y el dolor disminuyó a 5. La TC de abdomen y
pelvis después de la administración de contraste intravenoso reveló focos de irregularidad cortical en la
región media del riñón izquierdo, una lesión periférica con forma de cuña con
hipodensidad central y realce capsular en la región media del riñón derecho y
una hipodensidad mal definida con forma de cuña en el polo inferior del riñón
derecho. El electrocardiograma reveló ritmo sinusal a 57 latidos por minuto con
inversión de onda T en derivaciones inferolaterales y era por otro lado normal.
El paciente fue internado.
El primer día de hospital una Rx de tórax fue normal.
Un ecocardiograma transtorácico reveló disfunción segmentaria ventricular
izquierda apical con aneurisma apical, obliteración de la parte media de la
cavidad ventricular izquierda al final de la sístole y función sistólica
ventricular izquierda normal con una fracción de eyección estimada de 58%. En
el ápex ventricular izquierdo había una masa ecodensa móvil consistente con un
trombo de 1,0 por 0,8 cm. La aurícula izquierda estaba dilatada de 44 mm. La
aorta ascendente era de 33 mm de diámetro (normal menos de 36 mm). Había un
foramen oval permeable e insuficiencia mitral, tricúspíde y pulmonar muy leves.
Los tests para hipercoagulabilidad incluyendo anticoagulante lúpico, tests
funcionales para antitrombina III proteína C, y proteína S; así como test de
resistencia a la proteína C activada negativos sin evidencias de factor V de
Leiden o anticoagulante lúpico. Los cultivos de sangre eran estériles. Se
comenzó con heparina.
En el segundo día de hospital, una telemetría cardiaca
mostró bradicardia sinusal intermitente sin extrasistolia. El dolor abdominal
disminuyó. La constipación con aumento de borborigmos y calambres abdominales y
a ello le sucedió silencio abdominal. Docusato de sodio, bisacodilo y sen se le
administraron con mejoramiento gradual. El sexto día se llevó a cabo una
cateterización cardiaca que mostró irregularidades sutiles en la porción media
de la descendente anterior izquierda; el resto de los vasos cardiacos eran
normales. La resonancia magnética cardiaca mostró aneurisma ventricular
izquierdo apical de 3,6 cm por 3,2 y 3,1
cm. Retrospectivamente fue visto el aneurisma en los estudios de TC llevados a
cabo cuatro años y medio antes y estaba
igual de tamaño desde entonces. Había
hipertrofia concéntrica ventricular izquierda con un grosor máximo de 14 mm.
Después de la administración de gadolinio
había una señal hiperintensa en la afinada pared aneurismática apical
consistente con realce miocárdico diferido; este hallazgo es sugestivo de fibrosis,
infarto, o cicatriz.
En el octavo día de internación un ecocardiograma transtorácico no mostró
evidencias de masa apical ventricular izquierda pero el resto no había
cambiado. El paciente fue dado de alta con enoxaparina, warfarina y bajas dosis
de ácido acetil salicílico atenolol y acetaminofeno.
Se recibió un test que resultó diagnóstico.
Diagnóstico diferencial
El paciente había estado relativamente bien hasta que
comenzó con dolor abdominal irradiado a la fosa lumbar derecha. La larga lista
de dolor abdominal pudo ser acotada por el hallazgo de la TC abdómino-pélvica.
Una reconstrucción axial oblicua multiplanar muestra
múltiples hipodensidades renales en forma de cuña(Figura 1ªA), con aspecto de
infartos renales, aunque la posibilidad de infección también existe. El resto
del abdomen es normal. En las imágenes superiores, un afinamiento y dilatación
del ápex ventricular izquierdo consistente con aneurisma apical se muestra en
la reconstrucción coronal multiplanar (Figura 1B). Cuando se comparó con la TC
de 4,5 años antes los infartos renales eran nuevos. Sin embargo el aneurisma ya
estaba y no había cambiado hasta este nuevo estudio
Figura 1. TC de abdomen del ingreso actual.
Una imagen multiplanar de abdomen obtenida después de
la administración de contraste (Panel A)
muestra múltiples hipodensidades periféricas con forma de cuña que afectan las
cortezas renales bilateralmente (flechas). El aspecto es de infartos renales
multifocales. Las hipodensidades eran nuevas comparado con una TC hecha 4,5
años antes. Un corte multiplanar coronal del corazón desde la TC abdominal
(Panel B), muestra afinamiento del ápex ventricular izquierdo con dilatación
aneurismática (flecha).El aneurisma estaba presente en el estudio de 4,5 años
antes
Infartos Renales
El hallazgode la TC es más consistente con infartos
renales, más probablemente ocasionados por eventos embólicos. Los infartos
renales producen típicamente dolor abdominal y en la región lumbar similares a
los que este paciente presentó y lo más probable es que sean la causa de sus
síntomas. Las embolias periféricas a menudo se originan en una fuente cardiaca.
Veamos las imágenes cardiacas. El ecocardiograma del
día de la internación(Figura 2) muestra el grosor de la pared ventricular
izquierda en el límite superior en la base (11 mm) e hipertrofia (14 mm), a
nivel de la parte media del ventrículo. En el ápexhay movimiento paradojal
hacia afuera en la sístole (disquinesia), con función sistólica normal en el
resto del ventrículo izquierdo. La fracción de eyección es de 58% (límite
inferior de lo normal). Una masa móvil, redonda, ecogénica, de patrón moteado
consistente con trombo fue vista en el ápex.
Figura 2 Ecocardiograma transtorácico.
Una vision bicameral apical muestra una masa ecogénica
con un patrón moteado en elápex. El aneurisma del ápex es marcadamente fino, de
pared ecogénica (brillante), con distorsión de la forma de la cavidad en
diástole.
Una imagen en cuatro cámaras de RMN cardiac tomada durante el final de la diástolemuestra
afinamiento extenso y balonamiento del ápex ventricular izquierdo consistente
con aneurisma (Figura 3A). La visión de dos cámaras obtenida durante la sístole
muestra balonamiento del aneurisma ventricular izquierdo el cual es
marcadamente anormal comparado con el resto del miocardio ventricular (Figura
3B). Diez minutos más tarde la administración de gadoliniointravenoso,
secuencias de ecogradiente en RMN cardiaca muestra hiperrealce del aneurisma
confirmando la presencia de fibrosis (Figuras 3 C y 3D).
FigurA 3. Resonancia cardiaca
Una imagen en cuatro cámaras tomada al final de la
diastole (Panel A) y dos cámaras tomada al final de la sístole (Panel B) en RMN
cardiaca muestra aneurisma apical de VI con marcado afinamiento y balonamiento
del ápex durante la sístole hallazgoconsistente en disquinesia. Un eco
gradiente tomado 10 minutos después de administrar gadolinio intravenoso
muestra hiperrealce transmural del ápex afinado lo que confirma fibrosis. Cuál es el Diagnóstico?
Fuentes Potenciales de Embolias.
Un aneurisma apical de ventrículo izquierdo con un trombo
fue identificado. Un foramen oval permeable también fue detectado pero su
prevalencia en esta población es de 25% así que puede ser un hallazgo
incidental. En este caso un trombo en el aneurisma apical ventricular es probablemente la causa de la enfermedad
tromboembólica mientras que el foramen oval permeable es un espectador
inocente.
Aneurismas Ventriculares Izquierdos.
Nosotros debemos considerar las causas potenciales de
aneurismas ventriculares izquierdos (Tabla1) La vasta mayoría de los infartos de miocardio y aneurisma
ventricular izquierdos apicales son típicamente el resultado de la oclusión de
la arteria descendente anterior izquierda distal. Sin embargo, la angiografía
coronaria mostró sólo una “sutil anormalidad” en la porción media de la
descendente anterior izquierda y ninguna evidencia que sugiera oclusión
coronaria actual o previa. Más aún, el ECG no mostró evidencias de infarto de
miocardio previo haciendo este diagnóstico improbable.
Tabla 1. Causas de Aneurismas Ventriculares.
Miocardiopatía de Takotsubo
El aneurisma apical ventricular izquierdo se ve en la
micoardiopatía de Takotsubo, condición también conocida como síndrome de
balonamiento apical o miocardiopatía de estrés. La miocardiopatía de Takotsubo
asienta típicamente en el contexto de un estrés emocional o físico. A menudo
recuerda un síndrome coronario agudo. El hallazgo patognomónico es el balonamiento
(dilatación, aquinesia) del ápex ventricular izquierdo con hiperquinesia
compensadora de las paredes basales del
VI. La angiografía coronaria revela lesiones
coronarias no obstructivas; además la distribución de la disfunción ventricular
a menudo excede la distribución de una arteria única. Uno de los marcadores de
este síndrome es que el balonamiento apical es transitorio, resolviéndose
típicamente días a semanas. En este caso el ecocardiograma mostró casi
obliteración de la cavidad ventricular izquierda al final de la sístole pero no
hiperquinesia en la base. Más aún, y quizás más importante, el aneurisma apical
conteniendo el trombo, estaba presente 4,5 años antes indicando que este
proceso no es transitorio.
Miocardiopatía Hipertrófica.
El aneurisma apical ventricular izquierdo asienta
aproximadamente en 2% de las personas con miocardiopatía hipertrófica en
ausencia de lesiones coronarias obstructivas. (1) Los aneurismas tienden a ser
de paredes finas y fibróticas y los trombos dentro de la cavidad son comunes.
Los pacientes con aneurismas apicales pueden tener hipertrofia que es
predominantemente medioventricular o a nivel apical. Más aún, su tío tuvo
muerte súbita a los 52 años podría representar una miocardiopatía hipertrófica
familiar. Los criterios usuales para el diagnóstico de miocardiopatía
hipertrófica incluyen grosor parietal de al menos 15 mm y asimetría. Este
paciente tenía leve hipertrofia ventricular y simétrica lo cual reduce la
probabilidad de miocardiopatía hipertrófica (aunque en raras ocasiones puede
verse ese patrón en personas con miocardiopatía hipertrófica de base genética).
(2) Más aún, en 75 a 80% de las personas con miocardiopatías hipertróficas la
RMN de corazón muestra realce retardado en áreas de hipertrofia (3); en este
caso el realce retardado apareció sólo en el ápex.
Miocarditis
La miocarditis de varias causas puede resultar en una
disfunción ventricular izquierda y raramente formación de aneurismas. (4)
Aunque infrecuente, pequeños aneurismas pueden asentar en presencia de función
sistólica ventricular izquierda preservada, probablemente debido a la intensa
inflamación. Sin embargo, la RMN de este paciente mostró enfermedad confinada
al miocardio apical, más que un patrón difuso de compromiso ventricular que es
común en las miocarditis.
Displasia de ventrículo derecho
La displasia ventricular derecha cuando es extensa
puede afectar el ápex ventricular izquierdo. (5) Sin embargo, la RMN de este
paciente mostró función sistólica
ventricular derecha normal y no había infiltración grasa descartando así este
diagnóstico. La RMN mostró en cambio fibrosis en lugar de cambios grasos y
aunque la displasia fbrograsa de la displasia ventricular derecha puede afectar
el ventrículo izquierdo, esta forma no se ha descripto sin compromiso
ventricular derecho. (6)
Sarcoidosis
La sarcoidosis puede producir una infiltración
parcheada ventricular izquierda y cuando es extensa producir un aneurisma de
VI. (7) Los pacientes típicamente se presentan con bloqueo cardiaco o arritmias
ventriculares mientras que la disfunción ventricular izquierda es rara. La RMN
no mostró hallazgos morfológicos sugestivas de sarcoidosis. Más aún, cuando la
sarcoidosis afecta el corazón hay casi siempre evidencias de compromiso en otra
parte del organismo tal como pulmones, ojos, piel, o ganglios. En este caso no
hay signos de enfermedad sistémica.
Enfermedades Cardiacas Congénitas
Hay varias enfermedades cardiacas raras congénitas que
se pueden asociar a aneurismas ventriculares. Esas incluyen aneurismas
ventriculares izquierdos congénitos (síndrome de Cantrell), que están
típicamente asociados a anomalías congénitas; y aneurismas ventriculares
izquierdos submitrales que no es la localización del aneurisma de este
paciente. (8,9,19,11)
Enfermedad de Chagas
La miocardiopatía chagásica es una causa bien conocida
de aneurismas apicales ventriculares izquierdos. La enfermedad de Chagas es la causa
más común de miocarditis infecciosa y sigue siendo un problema de salud pública
en poblaciones rurales, poblaciones pobres de Centro y Sudamérica. (12) Aunque
la transmisión de Trypanosoma cruzi
es sumamente improbable en EE UU esto se ve en personas que emigran a los EE
UU desde áreas donde la enfermedad es
endémica. Este paciente había nacido en
Centroamérica y vivió en áreas rurales donde pudo haberse infectado. Esta
enfermedad tiene tres fases: la infección aguda; una fase “indeterminada” clínicamente
silente, y una fase crónica típicamente 10 a 20 años después y en la que
aparecen las manifestaciones clínicas. (13) (Tabla 2)
Tabla 2. Lista del espectro de alteraciones cardiacas
vistas en la enfermedad de Chagas.
Las anormalidades de la conducción son las
manifestaciones más tempranas con bloqueo de rama derecha o hemibloqueo
anterior en ECG de reposo. Cuando desarrolla un bloqueo aurículoventricular de
alto grado desarrolla, los pacientes pueden presentar síncope o estado presincopal.
Las alteraciones del ritmo especialmente arritmia ventricular y taquicardia
ventricular sostenida pueden presentarse palpitaciones, taquicardia, síncope o
muerte súbita. Este paciente muestra ECG con bradicardia sinusal y sus síntomas
de mareos, palpitaciones, y taquicardia probablemente reflejen arritmias
ventriculares.
La disfunción miocárdica puede llevar a la
miocardiopatía dilatada y fallo cardiaco congestivo. A medida que la enfermedad
progresa puede haber compromiso ventricular derecho también. Aun cuando la
función sistólica ventricular izquierda esté preservada, la disfunción
segmentaria ventricular izquierda es identificada ecocardiográficamente en
alrededor del 20% de los casos. (14)
El ápex ventricular izquierdo es la localización más
común de los aneurismas ventriculares. (15) En este paciente el aneurisma
apical ventricular izquierdo es afinado, fibrótico, aislado y crónico y todas
esas características son típicas de la miocardiopatía chagásica y completamente
diferentes a los aneurismas que siguen a un infarto de miocardio los cuales
están rodeados o bordeados por tejido miocárdico disfuncional. (16) Sólo la
hiperquinesia de la parte media de la cavidad ventricular izquierda. El
desarrollo de trombos dentro del aneurisma es también común (15,17) y puede
producir eventos embólicos periféricos como se vio en este caso.
Nuestro paciente había tenido síntomas intermitentes
de dolor abdominal y constipación por 15 años, gastritis crónica, úlcera péptica,
infección por H. pylori, y atrofia
gástrica todos los cuales son consistentes con compromiso gastrointestinal de
la enfermedad de Chagas. (18) Los síntomas gastrointestinales resultan de
denervación de vísceras huecas. El esófago y el colon se afectan principalmente
y los síntomas pueden progresar a megaesófago o megacolon.
Resumen
Existen dos posibles diagnósticos en este caso,
miocardiopatía chagásica o miocardiopatía hipertrófica. La miocardiopatía
hipertrófica parece menos probable dado que es infrecuente tener sólo
hipertrofia leve y simétrica y aún menos común que en este contexto desarrolle
aneurismas apicales. Por otro lado la probable exposición a T.cruzi en América Central el tiempo del
curso de los síntomas y la combinación de síntomas gastrointestinales y
cardiacos hacen a la enfermedad de Chagas la causa más probable.
Además de una historia de exposición potencial al
insecto vector, el diagnóstico de enfermedad de Chagas requiere un test
serológico positivo para anticuerpos específicos contra T.cruzi que sospecho que fue el resultado de laboratorio que se
recibió.
La impresión de los médicos tratantes fue de infartos
renales causados por embolias de trombos asociados a aneurisma ventricular
izquierdo. Un infarto isquémicos por enfermedad coronaria parece haber sido
descartado por ausencia de aterosclerosis coronaria. Se consideró enfermedad de
Chagas dado la combinación de síntomas cardiacos y gastrointestinales aunque la
ausencia de dilatación ventricular global es inusual. Se envió suero al CDC (Centers for Disease Control and
Prevention) para hacer tests de enfermedad de Chagas.
Diagnóstico Clínico:
Aneurisma apical con trombo sobreimpuesto e infartos
renales posiblemente debidos a enfermedad de Chagas.
Discusión Patológica
El diagnóstico de enfermedad de Chagas depende del
estadio de la enfermedad y del huésped. En un contexto donde el organismo es
endémico, la mayor parte de las transmisiones son a través del vector (triatoma
infestans), que defeca e inocula tripamastigotes del protozoario T.cruzi en las
superficies mucosas o soluciones de continuidad en el sitio de la picadura. Sin
embargo, existen modos de transmisión adicionales incluyendo las rutas oral y
vertical(transplacentaria), transfusional y por la donación de órganos. La
transmisión por medio de transfusión o de donación de órganos tiene una
importancia creciente en los EE UU y otros países industrializados. (19,20)
Tanto como del 20 al 40% de las personas infectadas entrarán a la fase crónica
y tendrán complicaciones primeramente cardiacas o gastrointestinales. (21) Los
huéspedes inmunodeprimidos pueden también tener parasitemia sistémica en la
reactivación de la infección o manifestaciones neurológicas incluyendo
meningoencefalitis.(22,23)
En la fase aguda el diagnóstico de enfermedad de
Chagas es hecho por la visualización del parásito en una gota fina o gota
gruesa coloreados con Giemsa pero los parásitos se empiezan a hacer difíciles
de detectar a los 3 meses desde la infección. Durante la fase crónica se usa más
comúnmente inmunodiagnóstico. (13) Dos tests son hechos de rutina, un
enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA), y un test de inmunofluorescencia
indirecta para anticuerpos. Aunque las pruebas de inmunofluorescencia son muy
sensibles puede haber reactividad cruzada con muestras de suero de pacientes
con leishmaniasis. En este caso, la inmunofluorescencia fue positivA para
anticuerpos (título 1/128; positivo mayor de 1/32). ELISA fue llevada a cabo y
fue positivo a un título de 3112unidades ELISA. El test repetido a los 3 meses
permaneció positivo a un título de 1/64 y 3659 unidades ELISA. El análisis de
una muestra de sangre periférica para tripanosomas fue negativo en la tinción
de Giemsa. Los tests para anticuerpos contra esquistosomas y strongiloides así como un test cutáneo con
tuberculina fueron negativos. Los resultados confirman infección crónica por T.
cruzi.
Discusión del manejo
La enfermedd tromboembólica, el fallo cardiaco y las
arritmias son contribuyentes significativos a la morbimortalidad entre
pacientes con enfermedad de Chagas y debe ser agresivamente tratado. La
anticoagulación y el uso de un desfibrilador implantable son opciones
importantes. Aunque por muchos años los mecanismos autoinmunes fueron
considerados responsables de la mayoría de los daños de órgano blanco,
estudios actuales apuntan a la persistencia del parásito como elemento clave en
la patogénesis de la enfemedad de Chagas, (24) sugiriendo que algún paciente
con enfermedad crónica pueda beneficiarse de la terapia antiparasitaria.
Hay actualmente sólo dos agentes con actividad
antitripanosoma: el beznidazol y el nifurtimox. El tratamiento antiparasitario
es recomendado en la infección aguda o congénita, en niños con infección
crónica y en pacientes inmunosuprimidos. (22) Entre los adultos de 19 a 50 años
de edad, la terapia antiparasitaria debe generalmente ser ofrecida a mujeres en
edad fértil y a adultos con una enfermedad indeterminada y miocardiopatía leve
a moderada. (13,25) El tratamiento es considerado opcional en pacientes de más
de 50 años de edad que tienen severa miocardiopatía o megaesófago con
dificultad para deglutir. Un ensayo clínico multinacional está siendo desarrollado actualmente para
evaluar si la terapia tripanocida afecta la mortalidad y la evolución cardiovascular
en pacientes con enfermedad de Chagas crónica y compromiso cardiaco avanzado
(ClinicalTrials.gov number, NCT00123916 [ClinicalTrials.gov]). (22)
Este paciente fue evaluado con una enema de barrio y
un test de Holter.La enema de barrio no mostró alteraciones anatómicas ni
megacolon. El Holter grabó frecuentes extrasístoles ventriculares pero no
corridas de más de tres latidos. Por lo tanto no reunía criterios para
cardiodesfibrilador implantable. Dado que tenía 47 años y no tenía miocardiopatía
avanzada se le recomendó tratamiento con nifurtimox.
Diagnóstico Anatómico.
Infección crónica con Trypanosoma cruzi (enfermedad de
Chagas), y miocardiopatía y aneurisma ventriculares izquierdo apical y
enfermedad tromboembólica con infartos renales.
Conclusiones del Caso
Este paciente de 47 años manifestó su enfermedad, una
miocardiopatía chagásica de una manera muy curiosa, embolias periféricas
expresadas por infartos renales bilateralmente en distinto estadio evolutivo.
Probablemente el paciente haya presentado embolias menores en otras áreas pero
estas pueden haber sido clínicamente silentes. No es curioso que la
miocardiopatía chagásica presente en el curso de su evolución embolias periféricas, de hecho las mismas son causa
común de morbimortalidad en estos pacientes. Pero lo atípico del caso es
que esta fuera la forma de presentación de la enfermedad.
Los infartos renales no son frecuentes en la práctica
médica y cuando se producen lo hacen por dos mecanismos, embolias a punto de
partida de cavidades cardiacas izquierdas o aorta, o trombosis in situ, los que
a su vez pueden causar una oclusión completa de la arteria renal o de sus ramas
segmentarias. El mecanismo del ateroembolismo es diferente ya que son cristales
de colesterol de tamaño microscópico, de forma irregular y por eso no producen
una obstrucción completa de la circulación, ocasionando isquemia pero no
infarto y el riñón evoluciona a la atrofia isquémica más que a un infarto
renal.
Los pacientes con infarto renal se presentan a la
consulta con dolor agudo en la región lumbar aunque a veces tienen dolor abdominal generalizado. Frecuentemente
tienen náuseas, vómitos y ocasionalmente fiebre. Este paciente presentó varios
episodios dolorosos a lo largo de un período de cuatro años y medio en ambas regiones lumbares
y las imágenes confirmaron la bilateralidad del proceso. Durante el episodio
agudo suele estar hipertenso el paciente y a veces puede haber signos de
compromiso embólicos en otros territorios (por ejemplo signos de foco neurológico). En el
laboratorio se ve generalmente una hematuria micro o macroscópica, escasa
proteinuria y discreto aumento de la
creatinina sobre todo cuando el proceso es bilateral. Un dato que puede ser de
ayuda es el aumento bastante constante de la LDH a veces en valores francamente
altos al punto de que en cuadro clínico compatible, un aumento de 2 a 4 veces
el valor normal de la LDH con enzimas hepáticas normales o apenas elevadas es
sugestivo de infarto renal. Llamativamente en el caso que nos ocupa no consta
el valor sérico de la LDH. El aumento de
la proteína C reactiva (PCR), así como la leucocitosis son frecuentes pero
inespecíficos por lo que no ayudan demasiado al diagnóstico.
Nunca hay que olvidar que la causa más frecuente de
infarto renal es la fibrilación auricular así que un simple examen del pulso
del paciente puede poner sobre la pista de la fuente embolígena. El diagnóstico
diferencial que generalmente se plantea frente a un paciente con sospecha de
infarto renal es el cólico renal por urolitiasis y la pielonefritis aguda. Por
eso que el primer estudio a solicitar ante la sospecha de infarto renal es una
TC helicoidal sin contraste ya que es el gold standard para el diagnóstico de
urolitiasis lo cual es una patología mucho más prevalente que el infarto renal.
Si no se ve un cálculo ni uronefrosis en la TC helicoidal entonces el paso
siguiente sería una TC con contraste para evaluar infarto renal donde
clásicamente se puede observar un defecto de perfusión en forma de cuña de base
periférica en la corteza renal. En 16% de los casos los infartos renales pueden
ser bilaterales. La resonancia con gadolinio es una alternativa con la salvedad
de que los pacientes con alteración de la función renal el gadolinio está
contraindicado ya que es causa de fibrosis sistémica nefrogénica. La ecografía
renal es un método muy poco sensible y específico para infarto renal.
Finalmente digamos que cuando diagnosticamos infarto
renal allí no se agota nuestro plan de estudio sino que en este punto nos
encontramos frente al síndrome de infarto renal, y por lo tanto estamos a mitad
de camino de nuestro trabajo. Ahora debemos averiguar el foco embolígeno, los
mecanismos fisiopatológicos involucrados, y recién allí tratar de modificar la
evolución natural de la enfermedad haciendo prevención secundaria de nuevos
eventos renales o en otros territorios, tratar la enfermedad de base y en el
mejor de los casos curarla.
From the Cardiology Division (E.M.I., K.M.L.) and the
Infectious Disease Unit (R.M.H.), the Department of Medicine, and the
Department of Radiology (S.J.K.), Massachusetts General Hospital; and the
Departments of Medicine (E.M.I., K.M.L., R.M.H.) and Radiology (S.J.K.),
Harvard Medical School.
Referencias Bibliográficas.
1. Maron
MS, Finley JJ, Bos JM, et al. Prevalence,
clinical significance, and natural history of left ventricular apical aneurysms
in hypertrophic cardiomyopathy. Circulation 2008;118:1541-1549. [Free Full
Text]
2. Maron
BJ. Hypertrophic cardiomyopathy: a systematic review. JAMA 2002;287:1308-1320.
[Free Full Text]
3. Hansen
MW, Merchant N. MRI of hypertrophic cardiomyopathy. Part I. MRI appearances.
AJR Am J Roentgenol 2007;189:1335-1343. [Free Full Text]
4. Frustaci
A, Chimenti C, Pieroni M. Prognostic significance of left ventricular aneurysms
with normal global function caused by myocarditis. Chest 2000;118:1696-1702.
[Free Full Text]
5. Rossi
MA. Comparison of Chagas' heart disease to arrhythmogenic right ventricular
cardiomyopathy. Am Heart J 1995;129:626-629. [CrossRef][Web of
Science][Medline]
6. Case
Records of the Massachusetts General Hospital (Case 20-2000). N Engl J Med
2000;342:1979-1987. [Free Full Text]
7. Kosuge
H, Noda M, Kakuta T, Kishi Y, Isobe M, Numano F. Left ventricular apical
aneurysm in cardiac sarcoidosis. Jpn Heart J 2001;42:265-269.
[CrossRef][Medline]
8. Papagiannis
J, Van Praagh R, Schwint O, et al. Congenital left ventricular aneurysm:
clinical, imaging, pathologic, and surgical findings in seven new cases. Am
Heart J 2001;141:491-499. [CrossRef][Web of Science][Medline]
9. Vazquez-Jimenez
JF, Muehler EG, Daebritz S, et al. Cantrell's
syndrome: a challenge to the surgeon. Ann Thorac Surg 1998;65:1178-1185. [Free
Full Text]
10. Parthenakis
FI, Kochiadakis GE, Patrianakos AP, et al. Peripheral arterial embolism due to
a left ventricular diverticulum in a young adult. Chest 2005;127:1452-1454.
[Free Full Text]
11. Pektok
E, Cikirikcioglu M, Didier D, Kalangos A. Submitral left ventricular aneurysm:
a rare but challenging pathology to treat. J Card Surg 2008;23:533-535.
[CrossRef][Web of Science][Medline]
12. Rassi A
Jr, Rassi A, Rassi SG. Predictors of mortality in chronic Chagas disease: a
systematic review of observational studies. Circulation 2007;115:1101-1108.
[Free Full Text]
13. Bern C,
Montgomery SP, Herwaldt BL, et al. Evaluation and treatment of Chagas disease
in the United States: a systematic review. JAMA 2007;298:2171-2181. [Free Full Text]
14. Acquatella
H. Echocardiography in Chagas heart disease. Circulation
2007;115:1124-1131. [Free Full Text]
15. Oliveira
JS, Mello De Oliveira JA, Frederigue U Jr, Lima Filho EC. Apical aneurysm of Chagas's heart disease. Br Heart J
1981;46:432-437. [Free Full Text]
16. Simoes
MV, Oliveira LF, Hiss FC, et al. Characterization of the apical aneurysm of
chronic Chagas' heart disease by scintigraphic image co-registration. Arq Bras
Cardiol 2007;89:119-21, 131. [Web of Science][Medline]
17. Viotti
RJ, Vigliano C, Laucella S, et al. Value of
echocardiography for diagnosis and prognosis of chronic Chagas disease
cardiomyopathy without heart failure. Heart 2004;90:655-660. [Free Full Text]
18. Barbosa
AJ, Queiroz DM, Nogueira AM, et al. Chronic gastritis
and Helicobacter pylori in digestive form of Chagas' disease. Rev Inst Med Trop
Sao Paulo 1993;35:117-121. [Medline]
19. Bern C,
Montgomery SP, Katz L, Caglioti S, Stramer SL. Chagas disease and the US blood
supply. Curr Opin Infect Dis 2008;21:476-482. [CrossRef][Web of
Science][Medline]
20. Kun H,
Moore A, Mascola L, et al. Transmission of
Trypanosoma cruzi by heart transplantation. Clin Infect Dis 2009;48:1534-1540.
[CrossRef][Web of Science][Medline]
21. Reithinger
R, Tarleton RL, Urbina JA, Kitron U, Gurtler RE. Eliminating Chagas disease:
challenges and a roadmap. BMJ 2009;338:1044-1046. [CrossRef]
22. Chagas
disease: the forgotten American neuroinfection. Lancet Neurol 2009;8:501-501.
[CrossRef][Web of Science][Medline]
23. Sartori
AM, Ibrahim KY, Nunes Westphalen EV, et al. Manifestations of Chagas disease
(American trypanosomiasis) in patients with HIV/AIDS. Ann Trop Med Parasitol
2007;101:31-50. [CrossRef][Web of Science][Medline]
24. Tarleton
RL, Zhang L. Chagas disease etiology: autoimmunity or parasite persistence? Parasitol
Today 1999;15:94-99. [CrossRef][Web of Science][Medline]
25. Viotti
R, Vigliano C, Lococo B, et al. Long-term cardiac
outcomes of treating chronic Chagas disease with benznidazole versus no
treatment: a nonrandomized trial. Ann Intern Med 2006;144:724-734. [Free Full
Text]
sábado, 25 de enero de 2014
En el umbral. Un diagnóstico por exclusión.
Un mecánico de
aviones de 48 años originario de Belice consultó a la sala de emergencias por
fiebre y alteración de su estado mental.
Dos semanas antes
había comenzado con fiebre, mialgias y tos seca. Su temperatura máxima
alcanzaba los 41,1°C y una semana antes de la consulta a la sala de emergencias
el paciente se despertó con imposibilidad para hablar. En un hospital de Belice
fue examinado y se lo encontró afásico sin otro signo de foco neurológico. Una
TC de cerebro fue normal. El examen del líquido cefalorraquídeo mostró un nivel
de proteínas de 157 mg/dl y una glucosa de 44 mg mg/dl pero no se vieron
células ni microorganismos. El paciente recibió tratamiento con cloroquina y
Aciclovir durante los siguientes cinco días con lo que no mejoró. Voló a
Chicago para ser tratado médicamente.
En el examen el
paciente estaba agitado e incapaz de hablar o seguir comandos verbales. La
presión arterial era de 132/74 mm Hg, el pulso de 82 latidos por minuto y la
frecuencia respiratoria de 20 por minuto. La temperatura era de 39,5°C.El
examen físico fue normal, sin meningismo. Un examen neurológico reveló afasia
global y el resto del examen físico y neurológico fue normal excepto por un
Babinski dudoso derecho. El fondo de ojo
impresionaba normal.
Fiebre y afasia en ausencia de otro signo neurológico sugiere un proceso
inflamatorio comprometiendo un área discreta de la corteza del hemisferio dominante
en la región témporoparietal, o frontal, o ambas. La forma de inicio
aparentemente súbito de la afasia sugiere un proceso vascular tal como
embolismo séptico, vasculitis, o hemorragia dentro de un absceso o neoplasia.
En un paciente de América Central debe ser considerada la neurocisticercosis.
¿Tuvo convulsiones el paciente? Otras infecciones primarias que puede ocurrir
en un paciente inmunocompetente incluye encefalitis virales (especialmente la
debida a virus del herpes simple), la encefalitis diseminada aguda y la
tuberculosis, pero la ausencia de células en el líquido cefalorraquídeo
argumenta en contra de este diagnóstico. Dado que el estatus inmune del
paciente es desconocido yo estaría preocupado por enfermedad fúngica,
toxoplasmosis y otras infecciones oportunistas.
Yo reexaminaría al paciente buscando signos de endocarditis infecciosa
tales como manchas de Roth o hemorragias en astilla. Obtendría imágenes
adicionales de cerebro preferentemente RMN, obtendría hemocultivos y haría un
frotis en sangre periférica para malaria
además de un test para HIV.
El recuento de
glóbulos blancos fue de 10300/mm3 con 80 por ciento de leucocitos
polimorfonucleares. El hematocrito, el recuento de plaquetas, los electrolitos,
el nivel del nitrógeno ureico, la creatinina, las enzimas hepáticas eran todos
normales. El frotis en sangre periférica para malaria, los análisis de orina,
la investigación de tóxicos en orina fueron negativos. La Rx de tórax fue
normal y el test de HIV negativo. Los cultivos de sangre fueron negativos. La TC de cerebro con contraste fue normal.
El examen del
líquido cefalorraquídeo mostró 15 glóbulos rojos y 30 glóbulos blancos por mm3
(21 linfocitos y 9 neutrófilos); el nivel de proteínas era de 140 mg/dl, el
nivel de glucosa era de 33 mg/dl, y la glucemia era de 100 mg/dl. Pero los
resultados de la tinción con Gram, y para bacilos ácido-alcohol resistentes, la
tinta china, y el antígeno criptocóccico fueron negativos.
El paciente fue
internado y se comenzó tratamiento con ceftriaxona, vancomicina y Aciclovir.
Los resultados normales de las imágenes son llamativos. Un infarto
cortical, absceso, o masa debiera verse ya, una semana después de comenzada la
afasia. ¿Está el paciente realmente afásico? El mutismo, asociado a enfermedad
de cerebelo o tronco cerebral (para lo cual la TC no es un método diagnóstico
confiable) puede confundirse con afasia.
La pleocitosis linfocitaria con hipoglucorraquia sugieren meningitis
tuberculosa, fúngica o carcinomatosa, cualquiera de los cuales puede causar
stroke debido a compromiso vascular contiguo. ¿Tiene el paciente pérdida de peso o síntomas sistémicos?
Yo llevaría a cabo inmediatamente una RMN de cerebro y un test cutáno
con tuberculina o PPD. Además de cultivos para bacterias, hongos y
micobacterias, haría un test en LCR de
PCR para virus de herpes simplex y
tuberculosis. A la espera de los resultados de esos estudios el paciente debe
seguir con antimicrobianos incluyendo aciclovir.
Un consultante de
neurología estuvo de acuerdo en que el paciente tenía una afasia global sin
otro hallazgo neurológico. La RMN de cerebro reveló un aumento de la intensidad
de señal a lo largo de la cisura de
Silvio izquierda y el lóbulo frontal con realce leptomeníngeo localizado
(Figura 1). La impresión del neuroradiólogo fue un diagnóstico diferencial
entre meningoencefalitis versus vasculitis.
Se obtuvo
información adicional. Tres meses antes del comienzo de la enfermedad actual el
paciente había estado afásico por varios días sin otro síntoma. En ese momento se le practicó una RMN que
mostró alteraciones en la corteza frontal izquierda que fueron informadas como
“consistentes con probable vasculitis”. Fue tratado con difenilhidantoína en
forma profiláctica. Su afasia se resolvió y dejó de tomar difenilhidantoína un
mes más tarde. En las siguientes seis semanas antes de la presentación actual
el paciente estuvo bien.
No tenía
antecedentes excepto por una migraña que
tenía desde hacía 20 años sin síntomas neurológicos asociados y úlceras orales
recurrentes. No fumaba no tomaba alcohol ni drogas. No había perdido peso.
Figura 1. RMN axial
(Panel A) y coronal (Panel B). Existe anormalidad frontotemporal izquierda
(flechas).
Un curso remitente recidivante de los síntomas tal como presenta este
paciente argumenta contra la mayoría de las infecciones consideradas
inicialmente. Los procesos inflamatorios no infecciosos tales como sarcoidosis
o vasculitis son posibles. Los antecedentes de úlceras orales son interesantes
aunque no hay otros hallazgos sugestivos de lupus eritematoso sistémico, o
enfermedad de Behçet. La arteritis de células gigantes es muy improbable a esta
edad. Las vasculitis primarias del sistema nervioso central (SNC), las
vasculitis granulomatosas limitadas al sistema nervioso central pueden causar
tanto alteraciones neurológicas focales
como difusas incluyendo pleocitosis linfocitaria aunque son raras.
Yo solicitaría tests para factores antinucleares (FAN), y ANCA y también
trataría de obtener información acerca de la evaluación previa del paciente
tres meses antes. Si los cultivos obtenidos en ese momento son todavía
negativos yo repetiría la punción lumbar.
Desde el segundo
hasta el quinto días de internación en el hospital, el paciente tuvo
temperatura de hasta 40,0°C. Los resultados del examen neurológico no mostraron
cambios.
Los cultivos de
sangre y líquido cefalorraquídeo no mostraron crecimiento después de 72 horas.
Un ecocardiograma transesofágico no mostró anormalidades. Los tests de suero y
líquido cefalorraquídeo para sífilis y el test cutáneo con tuberculina fueron
negativos. Los análisis de anticuerpos IgG
para toxoplasmosis y Borrelia
burgdorferi fueron negativos. Un electroencefalograma mostró
enlentecimiento difuso inespecífico. Los resultados de los tests para
anticuerpos antinucleares, ANCA, la electroforesis de proteínas séricas, así como la evaluación del
complemento fueron normales. La eritrosedimentación fue de 69 mm/hora.
El sexto día de
hospital se repitió la punción lumbar la cual mostró 130 glóbulos rojos y 510
glóbulos blancos/mm3 (61 por ciento de linfocitos y 39 por ciento de
neutrófilos), siendo negativa la tinción
para Gram, bacilos ácido alcohol
resistentes así como la tinción con tinta China. No se midieron el nivel de
proteínas ni de glucosa en el líquido; no había bandas oligoclonales. Se
suspendieron ceftriaxona y vancomicina. Se comenzó con un esquema de
isoniacida, rifampicina, pirazinamida, etambutol y piridoxina.
Teniendo en cuenta la importancia diagnóstica de la hipoglucorraquia en
un paciente febril con pleocitosis linfocitaria, el nivel de glucosa debió
haberse medido otra vez. Las meningitis fúngicas son muy improbables en un
paciente inmunocompetente. Un curso prolongado remitente y recidivante sería
muy inusual en la tuberculosis o en la meningitis carcinomatosa pero estoy de
acuerdo con la iniciación de la terapia empírica para tuberculosis. Yo trataría
de investigar en la búsqueda de un cáncer primario.
Una TC de cuello,
tórax, abdomen y pelvis fue negativa. El nivel sérico de la enzima convertidora
fue normal.
La PCR en el
líquido cefalorraquídeo fue negativo para M.
tuberculosis, citomegalovirus, virus de Epstein-Barr, virus de herpes
simplex, virus de herpes zóster y enterovirus. Los tests de anticuerpos
séricos para virus de encefalitis de
California, equina del este, equina del oeste y de St. Louis fueron negativos.
Se suspendió Aciclovir.
Desde el sexto
hasta el noveno día de internación la condición del paciente permaneció sin
cambios. Su temperatura fue de hasta 40°C y permaneció incapaz de comunicarse.
Se inició tratamiento con doxiciclina mientras se esperaba los resultados de
estudios serológicos para rickettsia y brucella.
El resultado normal de la TC de cuerpo entero reafirma la probabilidad
que la enfermedad esté limitada al cerebro. Un test normal de enzima
convertidora no descarta totalmente el diagnóstico de sarcoidosis pero una
sarcoidosis limitada exclusivamente al sistema nervioso central sería muy rara.
La cobertura con doxiciclina es apropiada dado que los hallazgos del paciente
en el líquido cefalorraquídeo son consistentes con brucelosis. Las enfermedades
por rickettsias parecen altamente improbables a excepción de la fiebre Q
causada por Coxiella burnetii.
A menos que el paciente tenga una respuesta dramática a la actual
terapia antibiótica yo haría una biopsia de cerebro. Dudo que una angiografía
cerebral sea definitiva.
En el décimo día de
internación se realizó una angiografía cerebral
la cual mostró marcada atenuación, estrechamiento e irregularidades en
las arterias cerebral media y cerebral anterior izquierdas, con disminución de
la vascularización o “blush” (perfusión de pequeños vasos) en dichas regiones
(Figura 2). La impresión del neuroradiólogo fue de “angeítis cerebral asimétrica
primaria versus angeítis secundaria a meningoencefalitis” Se comenzó
tratamiento con felodipina.
Figura 2. Panel A muestra
estrechamiento irregular de la arteria cerebral media (flechas) y disminución
del “blush” parenquimatoso en distribución de las arterias cerebral media y
cerebral anterio (cabezas de flecha) En el panel B hay uuna magnificación de la
misma área
Los hallazgos angiográficos se correlacionan con los hallazgos clínicos
del paciente pero la causa de base sigue siendo desconocida. Debemos considerar
las vasculitis sistémicas, las vasculitis inducidas por drogas (por ejemplo
inducidas por anfetaminas), y neoplasias (incluyendo linfomas), pero ninguno de
esos diagnósticos parece probable. La fiebre alta (no es un hallazgo común en
angeítis primaria del SNC), obliga a descartar infección con microorganismos
vasculotrópicos tales como herpesvirus, hongos y otros organismos incluyendo M.
tuberculosis que son causa de angeítis secundaria de SNC.
Desde el día 10
hasta el día 17 la temperatura del paciente hacía picos de 40°C diariamente a
pesar de la terapia antituberculosa y del tratamiento con doxiciclina,
difenilhidantoína y felodipina. El paciente permanecía afásico. Todos los
cultivos fueron negativos.
En el día 18 se
comenzó con un tratamiento con metilprednisolona intravenosa por probable
angeítis primaria de SNC por consejo de un reumatólogo. El neurólogo consultado
recomendó una biopsia de cerebro.
El paciente no mostraba signos de mejoramiento después de dos semanas de
antibióticos de amplio espectro y el diagnóstico no estaba claro. Como expresé
anteriormente, estoy de acuerdo con la recomendación de la biopsia cerebral
El día 19 de
internación se llevó a cabo una biopsia abierta frontal izquierda. La dura
estaba macroscópicamente engrosada y adherida a la aracnoides y la pía. La
corteza cerebral se adyacente se notaba elático-gomosa. Fueron obtenidas
biopsias de leptomeninges y corteza cerebral.
Durante las
siguientes 48 horas un bajo grado de fiebre persistió (38,3°C) pero la
condición del paciente impresionaba mejor y comenzó a hablar con voz
entrecortada. Los títulos séricos de anticuerpos anti-rickettsia y brucella
fueron negativos. Se suspendió doxiciclina.
El examen
microscópico de la biopsia reveló granulomas no caseosos y un intenso
infiltrado linfocítico que afectaba los
pequeños vasos, las leptomeninges y la corteza cerebral adyacente (Figura 3).
El extendido de tejido y del líquido obtenido tanto para bacterias, bacilos
ácido-alcohol resistentes, parásitos, hongos y células malignas fue negativo La
PCR fue negativa para M. tuberculosis,
citomegalovirus, virus del herpes simplex, virus varicela-zóster, herpes virus
humano tipo 6 y virus BK.
Figura 3. Biopsia
de cerebro (Hematoxilina-eosina).
Panel A muestra un
infiltrado linfocitario que afecta leptomeninges, corteza cerebral adyacente y
pequeños vasos con granulomas no-caseosos. Panel B y C muestra mayor aumento de
los granulomas.
Nosotros ya tenemos ahora hecho todo cuanto teníamos que hacer para
arribar al diagnóstico. El hallazgo histológico de granulomas es inespecífico.
Sin embargo creo que podemos descartar con cierta tranquilidad enfermedades
virales, fúngicas, y rickettsiales. Dado el curso clínico remitente
recidivante, los tests cutáneos para tuberculina negativos, el examen directo
con tinciones para ácido-alcohol resistentes negativo, la PCR negativa en LCR
de varias punciones lumbares, y la falta de respuesta a la terapia
antituberculosa creo que se puede descartar tuberculosis con cierta
tranquilidad y creo que ya se podría suspender la terapia antituberculosa. No
hay evidencias de neoplasias o de vasculitis sistémicas. Por un proceso de
exclusión el primer diagnóstico en este caso es angeítis primaria de SNC.
Lo trataría con corticosteroides y seguiría su respuesta con RMN.
Durante la
siguiente semana la fiebre se resolvió y el paciente se volvió más interactivo
verbalmente pero permaneció disfásico (con pobre comprensión, repetición y
nominación). Se continuó con prednisona 60 mg/día y terapia antituberculosa.
Los resultados de la biopsia broncoscópica y transbronquial fueron
normales. A la luz de la persistentemente severa discapacidad
verbal el consultante de reumatología recomendó agregado de altas dosis de
ciclofosfamida para angeítis de SNC, pero también estuvo de acuerdo en
continuar terapia antituberculosa por 12 meses.
Se comenzó una
infusión de 1300 mg de ciclofosfamida.
No existen evidencias fuertes del agregado de ciclofosfamida para
angeítis primaria de SNC. En este caso, la condición del paciente está ya
mejorando y por lo tanto se debe considerar los riesgos de toxicidad de la
ciclofosfamida. Mi recomendación sería tratarlo con corticosteroides solos y
seguir al paciente de cerca.
¿Cuál es el
diagnóstico?
Todos los cultivos
permanecieron negativos. En el día 35 de hospital el paciente fue dado de alta
a su casa en Belice mientras recibía prednisona, tratamiento antituberculoso y
se planeó un segundo pulso de ciclofosfamida el mes siguiente. En el momento
del alta estaba muy mejorado pero seguía disfásico.
Tres semanas más
tarde el laboratorio reportó que los cultivos del líquido cefalorraquídeo fue positivo para Micobacterium
tuberculosis sensible a isoniacida. Los
cultivos de cerebro y de pulmón fueron estériles. Se suspendió ciclofosfamida.
La terapia antituberculosa se continuó y
la prednisona se comenzó a bajar dosis paulatinamente.
Un año más tarde el
paciente se sentía bien.
Creo que aquí hay
que sacarle el sombrero a quien insistió en el tratamiento de tuberculosis a
pesar de la presentación inusual del paciente y los múltiples resultados
negativos. Esta decisión le salvó la
vida al paciente.
Comentario
Durante la
primoinfección primaria, M. tuberculosis se disemina ampliamente antes de que
los mecanismos inmunes mediados por células maten o contengan al
microorganismo. (1) En el segundo evento, tubérculos caseosos conteniendo
bacilos vivos (los llamados focos de Rich), pueden ser encontrados en el SNC
muchos años después de la infección primaria. (2) Si uno de esos focos se
rompe, típicamente cuando la inmunidad ha disminuido, la meningitis tuberculosa
(ruptura en los ventrículos o en el espacio subaracnoideo), o el tuberculoma
(ruptura en el cerebro o en la médula espinal) desarrollarán. Nosotros especulamos que nuestro paciente
tenía afasia como resultado de la
ruptura de un tubérculo caseoso en su corteza frontotemporal. Después de mejorar temporalmente el paciente
empeoró a medida que la infección local y la respuesta inflamatoria se disemina
a los vasos y meninges adyacentes. El síndrome clínico (meningoencefalitis
tuberculosa con vasculitis granulomatosa) es vista raramente hoy en día en
pacientes inmunocompetentes nacidos en países desarrollados. Sin embargo, es un
motivo importante de preocupación en personas que viven en países
subdesarrollados o emigran desde esos países con alta prevalencia de
tuberculosis. (3) La prevalencia de tuberculosis en Belice por ejemplo, es
alrededor de 10 veces mayor que en Estados Unidos.
El diagnóstico de
tuberculosis de sistema nervioso central es notoriamente dificultoso de
establecer. Los síntomas típicos (cefalea, y febrícula), son
inespecíficos. El empeoramiento
progresivo es la regla pero las remisiones y recidivas clínicas como se vio en
este paciente están descriptas. (4) Los hallazgos neurológicos pueden estar
ausentes (en la enfermedad en estadio 1), o ser severos, estupor, coma,
hemiplejía (en estadio 3), pero la mayoría de los pacientes en estadio 2 se acompañan de signos como
confusión, parálisis de nervios craneales, o hemiparesia que mimetizan otros
trastornos. (5,6) Las alteraciones en la TC y en la RMN son comunes en 70 a 80
por ciento de los pacientes pero son inespecíficos; hidrocefalia, realce
meníngeo o parenquimatoso, lesiones de masa o infartos pueden ser vistos. (7,8)
El líquido cefalorraquídeo puede ser normal al comienzo del proceso, y existe
un 25 por ciento de los pacientes con tuberculosis de sistema nervioso central
que nunca tienen las alteraciones clásicamente descriptas como linfocitosis,
aumento de las proteínas y disminución de la glucosa en el LCR. Los exámenes
directos con tinciones para bacilos ácido-alcohol resistentes son positivos
sólo en 20 por ciento de los casos, (1) y la sensibilidad de la PCR es de 30 a
80 por ciento de los casos y ha sido desalentadora. (9,10) El gold-standard
diagnóstico es el cultivo para M. tuberculosis el cual requiere varias semanas
para completarse y es negativo en tanto como la mitad de los pacientes que mejoran
con tratamiento antituberuloso. Así, el diagnóstico requiere un alto índice de
sospecha.
Como dijo el médico
que discutió el caso, la angeítis primaria del sistema nervioso central es muy
rara. Los llamados diagnósticos “cebra” deben siempre despertar escepticismo
dado a que es más común una forma de presentación habitual de una enfermedad
común que una presentación clásica de una enfermedad rara. Esta regla de oro es especialmente relevante
en este caso dado que la angeítis primaria del sistema nervioso central es un
diagnóstico de exclusión y no puede establecerse hasta que todas las causas
secundarias sean descartadas, especialmente las enfermedades infecciosas tales
como la tuberculosis que pueden empeorar si son tratadas erróneamente con corticosteroides
solamente. Afortunadamente en este paciente su clínico sabía esto. La
tuberculosis del sistema nervioso central no tratada es invariablemente fatal.
Con tratamiento, 70 a 85 por ciento de los pacientes sobreviven, la mitad de
los cuales no quedan con discapacidad neurológica residual. (5)
Aun si la angeítis
de sistema nervioso central fuese considerada el diagnóstico más probable, un
“umbral de decisión” para la resolución del problema pudo haber evitado un
error de tratamiento potencialmente desastroso. (13) Bajo condiciones de
incertidumbre diagnostica el tratamiento empírico está indicado para todos los
diagnósticos cuya probabilidad excede su umbral de tratamiento. Este término se
refiere a la probabilidad de la enfermedad en la que no está claro la ventaja
del tratamiento empírico sobre no hacer tratamiento. Para la tuberculosis del
sistema nervioso central este umbral de probabilidad es muy bajo debido al
riesgo potencial de las drogas antituberculosas es muy pequeño (riesgo de
hepatitis fatal aproximadamente 0,1 por ciento), y su beneficio potencial muy
grande. (5,14) En otras palabras el tratamiento empírico antituberculoso debe
ser dado aun si la probabilidad de tuberculosis de sistema nervioso central es
muy bajo y otro diagnóstico alternativo parece más plausible. Una vez que esta
decisión de “cubrir” empíricamente para tuberculosis, se hace más fácil la
decisión de tratar con corticosteroides al paciente. Los corticosteroides son no sólo la piedra
angular del tratamiento de las angeítis del sistema nervioso central (12), sino
que se recomiendan como terapia complementaria de la tuberculosis del sistema
nervioso central. (15)
Conclusiones del
caso.
La tuberculosis
del sistema nervioso central (SNC), es en sí misma una entidad que encierra un
pronóstico sombrío, universalmente fatal en la era preantibiótica sigue
teniendo hoy día una morbimortalidad alta. Existen tres formas de afectación
del SNC por la enfermedad tuberculosa: la meningitis, el tuberculoma
intracraneal, y la aracnoiditis espinal tuberculosa. La meningitis tuberculosa
(MT), es la forma más frecuente de las tres y es la que presentó este paciente
por lo que haremos hincapié en ella.
Antes de hacer
algunas consideraciones acerca de la MT vamos a recordar algunos aspectos de la
fisiología del líquido cefalorraquídeo, y de la formación y circulación del
mismo para poder entender cómo el bacilo de Koch accede al sistema nervioso
central, su forma de diseminación y la explicación de su signosintomatología.
El líquido cefalorraquídeo (LCR) se forma en
los plexos coroideos de los ventrículos laterales, tercer y cuarto ventrículos
y desde allí circula hacia el espacio subaracnoideo entre la piamadre y la
aracnoides. Los plexos coroideos son proyecciones de los vasos y de la piamadre que protruyen en las
cavidades ventriculares en forma de vellosidades conteniendo capilares que han
perdido su estroma conectiva. Una capa especializada de células ependimarias llamadas epitelio coroideo tapiza esas
vellosidades (Figura 1a).
Figura 1a.
Formación, circulación y reabsorción del líquido cefalorraquídeo.
El LCR se forma
como dijimos en los plexos coroideos ya
sea por filtración como por transporte
activo. Existen entre 125 y 150 ml de LCR , el 20% de los cuales están en los
ventrículos y el resto en el espacio subaracnoideo que envuelve al cerebro,
tronco y médula. Se forman 20 ml por hora de LCR. El LCR circula desde los ventrículos laterales
hasta el tercer ventrículo por los agujeros de Monro y desde el tercer
ventrículo hasta el cuarto por el acueducto de Silvio. Desde allí fluye, a
través de un conjunto de orificios, uno central (agujero de Magendie) y dos
laterales (agujeros de Luschka), que ingresan en la cisterna magna, un gran
depósito de líquido ubicado por detrás del bulbo raquídeo y por debajo del
cerebelo y hacia abajo al conducto ependimario de la medula espinal.
La circulación
del LCR es impulsada en el sentido de su circulación por una onda pulsátil
cráneocaudal inducida por el latido de las arterias que a su vez produce
expansión del compartimento vascular en la inexpansible caja craneana.
El LCR se
reabsorbe en las vellosidades aracnoideas localizadas a lo largo de los senos venosos
sagital y otros senos intracraneales y a lo largo de la emergencia de las
raíces nerviosas. Cada vellosidad aracnoidea presenta un mecanismo valvular
permitiendo un flujo unidireccional entre el LCR y la circulación sanguínea.
Las vellosidades aracnoideas y los senos venosos están separados por células
endoteliales unidas por estrechas uniones (Figura 1a). Las vellosidades
aracnoideas normalmente permiten el pasaje de partículas de menos de 7,5
micrones de diámetro entre el LCR y la sangre.
El movimiento de
LCR y células a través de las
vellosidades aracnoideas ocurren vía transporte dentro de vesículas gigantes.
Estas vesículas pueden transformarse en obstructivas por bacterias o células como resultado de un proceso inflamatorio o
por glóbulos rojos en casos de hemorragia subaracnoidea.
Durante la
diseminación post primaria en la infección inicial tuberculosa o durante la
reactivación de algún foco tuberculoso, Mycobacterium tuberculosis alcanza por
vía hematógena el cerebro, la médula espinal o las meninges formando pequeños
focos de infección tuberculosa (focos de Rich),
en los plexos coroideos o en localización subependimaria o
subaracnoidea, que generalmente son contenidos por la inmunidad del huésped permaneciendo
asintomáticos a veces por muchos años y la mayoría de las veces de por vida
(figura 2 a).
Figura 2 a.
Nódulo tuberculoso (foco de tuberculosis metastásica, origen de la meningitis o
foco de Rich).
Sin embargo en
casos de mala respuesta inmunitaria, estos focos pueden progresar inicialmente
o reactivarse después de varios años coincidiendo generalmente con algún grado
de inmunocompromiso (envejecimiento, alcoholismo, malnutrición, neoplasias o
SIDA), ocasionando MT, encefalitis tuberculosa, aracnoiditis espinal,
tuberculoma o absceso cerebral tuberculoso. Se acepta que la reactivación de
los focos vasculares caseosos (los “focos de Rich”), en la corteza cerebral o
en las meninges son el elemento clave para la entrada de bacilos al espacio
subaracnoideo y la consecuente MT. La chance de que esto suceda en el contexto
de una tuberculosis miliar es mucho mayor debido a la amplia y densa
distribución de los focos que aumenta la probabilidad de que tubérculos
subependimarios se rompan al LCR.
Ahora bien, ¿qué
sucede cuando por cualquier motivo se produce este “derrame” de M. tuberculosis
o en otras palabras de la proteína tuberculosa en el espacio subaracnoideo? Se
produce una intensa reacción de hipersensibilidad cuyo resultado es la
inflamación, la cual es más marcada en la base del cerebro y por eso la
tuberculosis está dentro del espectro de enfermedades que ocasionan las
llamadas meningitis basilares (de la base de cráneo). Este proceso inflamatorio de la base de
cráneo produce fundamentalmente tres procesos que explican la sintomatología
clínica:
- aracnoiditis proliferativa, que como dijimos es más marcada en la base del cerebro, que eventualmente involucra los nervios craneales y los vasos penetrantes(Figura 3a).
- Vasculitis, con el resultado de aneurismas, trombosis, e infarto, al afectar los vasos que atraviesan el exudado gelatinoso de la base del cerebro y médula espinal o están localizados dentro de la sustancia blanca cerebral misma. Como consecuencia de estas vasculitis pueden aparecer síndromes de stroke que pueden involucrar los ganglios de la base, la corteza cerebral, la protuberancia y el cerebelo.
- El hidrocéfalo comunicante como resultado de la extensión del proceso inflamatorio a las cisternas basales que obstruye la circulación del LCR y consecuentemente su reabsorción en las vellosidades aracnoideas.
Figura 3 a.
Aracnoiditis proliferativa de la región basilar.
Clínicamente la
MT se presenta como un síndrome febril subagudo en el que generalmente se pueden objetivar tres
etapas:
- Fase prodrómica, que dura dos o tres semanas, caracterizada por inicio insidioso de malestar general, lasitud, cefalea, fiebre no muy alta y cambios de personalidad.
- Fase meningítica donde aparecen los signos meníngeos, cefalea que no cede con analgésicos, letargia, confusión y compromiso de nervios craneales en grado variable.
- Fase paralítica que sobreviene a medida que la enfermedad se acelera rápidamente. Puede haber estupor, coma, convulsiones y a menudo hemiparesia. La mayoría de los pacientes no tratados mueren en el término de cinco a ocho semanas.
Alrededor de un
tercio de los pacientes tienen tuberculosis miliar al momento del diagnóstico
de MT y en ellos se pueden encontrar en el fondo de ojo los llamados tubérculos
coroideos (Figura 4a, 5a y 6a).
Figura 4 a.
Tubérculos coroideos en el fondo de ojo.
Figura 5 a.
Tubérculos coroideos
Figura 6
a.Tubérculos coroideos.
Sin embargo
existen presentaciones atípicas de la MT que mimetizan otras entidades y que
hay que conocer. Un ejemplo de estas formas es una forma aguda indiferenciable
de una meningitis bacteriana aguda, o formas con síndromes demenciales
lentamente progresivos en el curso de meses o años !!!, caracterizados por
cambios de la personalidad, aislamiento social, pérdida de la libido y déficits
de memoria. Menos común aún es un curso encefalítico manifestado por estupor,
coma y convulsiones sin signos claros de meningitis.
El diagnóstico
diferencial de la MT es con otras meningitis subagudas o crónicas con LCR
caracterizado por pleocitosis con glucosa baja y aumento de proteínas como se
ve en criptococosis, brucelosis, neurosífilis, infecciones parameníngeas (sinusitis
esfenoidal, absceso cerebral o infecciones en el espacio epidural). Los
pacientes con encefalitis herpética pueden tener LCR muy similar incluyendo
leve disminución de la glucosa. El LCR generalmente muestra pleocitosis
mononuclear con aumento de proteínas de 100 a 500 mg/dl y glucosa de menos de
45 mg/dl.
Nunca hay que
olvidar que el comienzo la MT puede tener un aumento de los granulocitos y no
de linfocitos en el LCR para después virar a la fórmula característicamente
linfocitaria. Y otra cosa que no se debe olvidar es que inmediatamente después
de comenzado el tratamiento antituberculoso en un paciente con MT otra vez la
fórmula de la celularidad en el LCR puede virar a granulocitos, y esto
generalmente está asociado a un deterioro clínico neurológico. A este fenómeno
se lo ha llamado “la paradoja terapéutica” y hay que conocerlo para no
desalentarse y continuar con la terapéutica tal como se hizo en este caso.
El paciente que
se discutió en este ejercicio comenzó su enfermedad con fiebre malestar
generalizado, tos y mialgias, es decir un cuadro completamente inespecífico
(fase prodrómica), hasta que agregó alteraciones de su estado mental y un signo
de foco como fue la afasia mixta por compromiso cortical.
La presencia de
fiebre asociado a signo de foco neurológico plantea algunos diagnósticos
diferenciales como encefalitis,
embolismo séptico (endocarditis bacteriana!!!), absceso cerebral, o
vasculitis de SNC entre otros.
Este paciente
tuvo suerte porque aun con escasas sospechas de MT se comenzó tratamiento
antituberculoso en forma relativamente precoz y la negatividad de los estudios
(directo y PCR para TBC), no disuadió a
los médicos tratantes de continuar el tratamiento. El motivo de por qué los médicos
continuaron tratamiento antituberculoso en este caso con todos los estudios
negativos fue doble, primero porque en la biopsia de meninges y de corteza
cerebral se observaron granulomas aunque no caseosos, y segundo porque el
paciente estaba siendo sometido a inmunodepresión severa con corticosteroides
en dosis altas y se pensaba agregar ciclofosfamida ante la fuerte sospecha de
vasculitis de sistema nervioso central. Se pensaba suspender el tratamiento a
la llegada de los cultivos negativos
pero se encontraron con la sorpresa de la positividad.
Lamentablemente
no todos los pacientes con MT tienen esta suerte y muchos fallecen o quedan con
secuelas neurológicas graves por lo que debemos conocer la entidad y tener un
alto índice de sospecha y un bajo umbral terapéutico en contextos adecuados,
aun sin un diagnóstico claro. Siempre hay tiempo para suspenderlo a la luz de
la negatividad de los cultivos o de la aparición de un diagnóstico alternativo
que explique el cuadro del paciente.
Finalmente
digamos que las herramientas diagnósticas para MT no son sensibles. En este
caso el directo y la PCR para M tuberculosis fueron negativos. Por lo tanto es
bueno considerar el diagnóstico y no desalentarse rápidamente ante la
negatividad de las pruebas. Hay que conocer algunos datos para ser más eficientes
en el diagnóstico. Uno de ellos es que el examen directo es positivo en el 58% de los casos de MT y los cultivos en el
71%. Para que la positividad sea la máxima posible se deben enviar no menos de
tres muestras, punzar durante tres días seguidos y enviar no menos de 15 ml por punción. Los microrganismos pueden ser demostrados más
fácilmente en el coágulo de fibrina que se forma, y si no se forma se puede
agregar 2 ml de alcohol al 95 por ciento que hace que precipiten las proteínas
en el fondo del tubo. Deben ser
aplicados 0,02 ml de LCR en un área que no sobrepase el centímetro en el
portaobjetos y después teñir con el método standard de Kinyoun o de Ziehl-Neelsen y deben ser examinados a entre
200 a 500 aumentos durante no menos de 30 minutos y preferentemente por más de
un observador. Y por último digamos que la sensibilidad de la PCR para el
diagnóstico de M tuberculosis en LCR en casos de MT es de sólo 56% siendo la
especificidad del 98%.
Fuente.
From the Department of Medicine, Cook County Hospital (P.C., S.G.,
B.M.R.), and Rush Medical College (P.C., S.G., B.M.R.) — both in Chicago.
Address reprint requests to Dr. Reilly at the Department of Medicine,
Cook County Hospital, 1900 W. Polk St., 1501-A, Chicago, IL 60612, or at
breilly{at}cchil.org .
References
1. Zuger A, Lowy FD. Tuberculosis. In: Scheld
WM, Whitley RJ, Durack DT, eds. Infections of the central nervous system. 2nd
ed. Philadelphia: Lippincott-Raven, 1997:417-43.
2. Rich AR, McCordock HA.
The pathogenesis of tuberculous meningitis. Bull Johns Hopkins Hosp
1933;52:5-37.
3. Dye C, Scheele S, Dolin
P, Pathania V, Raviglione MC. Consensus statement: global burden of
tuberculosis: estimated incidence, prevalence, and mortality by country. JAMA
1999;282:677-686. [Abstract/Full Text]
4. Kasik J. Central nervous
system tuberculosis. In: Schlossberg D, ed. Tuberculosis and nontuberculous
mycobacterial infections. 4th ed. Philadelphia: W.B. Saunders, 1999:175-85.
5. Humphries M. The
management of tuberculous meningitis. Thorax 1992;47:577-581. [ISI][Medline]
6. Kennedy DH, Fallon RJ.
Tuberculous meningitis. JAMA 1979;241:264-268. [Abstract]
7. Ozates M, Kemaloglu S,
Gurkan F, Ozkan U, Hosoglu S, Simsek MM. CT of the brain in tuberculous
meningitis: a review of 289 patients. Acta Radiol 2000;41:13-17.
[CrossRef][ISI][Medline]
8. Offenbacher H, Fazekas
F, Schmidt R, et al. MRI in tuberculous meningoencephalitis: report of four
cases and review of the neuroimaging literature. J Neurol 1991;238:340-344.
[CrossRef][ISI][Medline]
9. Nguyen LN, Kox LFF, Pham
LD, Kuijper S, Kolk AHJ. The potential contribution of the polymerase chain
reaction to the diagnosis of tuberculosis meningitis. Arch Neurol
1996;53:771-776. [Abstract]
10. Sarmiento OL, Weigle KA,
Alexander J, Weber DJ, Miller WC. Assessment by meta-analysis of PCR for
diagnosis of smear-negative pulmonary tuberculosis. J Clin Microbiol
2003;41:3233-3240. [Abstract/Full Text]
11. Calabrese LH, Mallek JA.
Primary angiitis of the central nervous system: report of 8 new cases, review
of the literature, and proposal for diagnostic criteria. Medicine (Baltimore) 1987;67:20-39.
[ISI]
12. Calabrese LH, Furlan AJ, Gragg LA, Ropos
TJ. Primary angiitis of the central nervous system: diagnostic criteria and
clinical approach. Cleve Clin J Med 1992;59:293-306. [ISI][Medline]
13. Pauker SG, Kassirer JP.
The threshold approach to clinical decision making. N Engl J Med
1980;302:1109-1117. [Abstract]
14. Chitturi S, Farrell GC.
Drug-induced liver disease. In: Schiff ER, Sorrell MF, Maddrey WC, eds.
Schiff's diseases of the liver. 9th ed. Philadelphia: Lippincott Williams &
Wilkins, 2003:1059-127.
15. American Thoracic
Society/Centers for Disease Control and Prevention/Infectious Diseases Society
of America: treatment of tuberculosis. Am J Respir Crit Care Med
2003;167:603-662. [Full Text]
Suscribirse a:
Entradas (Atom)