Un mecánico de
aviones de 48 años originario de Belice consultó a la sala de emergencias por
fiebre y alteración de su estado mental.
Dos semanas antes
había comenzado con fiebre, mialgias y tos seca. Su temperatura máxima
alcanzaba los 41,1°C y una semana antes de la consulta a la sala de emergencias
el paciente se despertó con imposibilidad para hablar. En un hospital de Belice
fue examinado y se lo encontró afásico sin otro signo de foco neurológico. Una
TC de cerebro fue normal. El examen del líquido cefalorraquídeo mostró un nivel
de proteínas de 157 mg/dl y una glucosa de 44 mg mg/dl pero no se vieron
células ni microorganismos. El paciente recibió tratamiento con cloroquina y
Aciclovir durante los siguientes cinco días con lo que no mejoró. Voló a
Chicago para ser tratado médicamente.
En el examen el
paciente estaba agitado e incapaz de hablar o seguir comandos verbales. La
presión arterial era de 132/74 mm Hg, el pulso de 82 latidos por minuto y la
frecuencia respiratoria de 20 por minuto. La temperatura era de 39,5°C.El
examen físico fue normal, sin meningismo. Un examen neurológico reveló afasia
global y el resto del examen físico y neurológico fue normal excepto por un
Babinski dudoso derecho. El fondo de ojo
impresionaba normal.
Fiebre y afasia en ausencia de otro signo neurológico sugiere un proceso
inflamatorio comprometiendo un área discreta de la corteza del hemisferio dominante
en la región témporoparietal, o frontal, o ambas. La forma de inicio
aparentemente súbito de la afasia sugiere un proceso vascular tal como
embolismo séptico, vasculitis, o hemorragia dentro de un absceso o neoplasia.
En un paciente de América Central debe ser considerada la neurocisticercosis.
¿Tuvo convulsiones el paciente? Otras infecciones primarias que puede ocurrir
en un paciente inmunocompetente incluye encefalitis virales (especialmente la
debida a virus del herpes simple), la encefalitis diseminada aguda y la
tuberculosis, pero la ausencia de células en el líquido cefalorraquídeo
argumenta en contra de este diagnóstico. Dado que el estatus inmune del
paciente es desconocido yo estaría preocupado por enfermedad fúngica,
toxoplasmosis y otras infecciones oportunistas.
Yo reexaminaría al paciente buscando signos de endocarditis infecciosa
tales como manchas de Roth o hemorragias en astilla. Obtendría imágenes
adicionales de cerebro preferentemente RMN, obtendría hemocultivos y haría un
frotis en sangre periférica para malaria
además de un test para HIV.
El recuento de
glóbulos blancos fue de 10300/mm3 con 80 por ciento de leucocitos
polimorfonucleares. El hematocrito, el recuento de plaquetas, los electrolitos,
el nivel del nitrógeno ureico, la creatinina, las enzimas hepáticas eran todos
normales. El frotis en sangre periférica para malaria, los análisis de orina,
la investigación de tóxicos en orina fueron negativos. La Rx de tórax fue
normal y el test de HIV negativo. Los cultivos de sangre fueron negativos. La TC de cerebro con contraste fue normal.
El examen del
líquido cefalorraquídeo mostró 15 glóbulos rojos y 30 glóbulos blancos por mm3
(21 linfocitos y 9 neutrófilos); el nivel de proteínas era de 140 mg/dl, el
nivel de glucosa era de 33 mg/dl, y la glucemia era de 100 mg/dl. Pero los
resultados de la tinción con Gram, y para bacilos ácido-alcohol resistentes, la
tinta china, y el antígeno criptocóccico fueron negativos.
El paciente fue
internado y se comenzó tratamiento con ceftriaxona, vancomicina y Aciclovir.
Los resultados normales de las imágenes son llamativos. Un infarto
cortical, absceso, o masa debiera verse ya, una semana después de comenzada la
afasia. ¿Está el paciente realmente afásico? El mutismo, asociado a enfermedad
de cerebelo o tronco cerebral (para lo cual la TC no es un método diagnóstico
confiable) puede confundirse con afasia.
La pleocitosis linfocitaria con hipoglucorraquia sugieren meningitis
tuberculosa, fúngica o carcinomatosa, cualquiera de los cuales puede causar
stroke debido a compromiso vascular contiguo. ¿Tiene el paciente pérdida de peso o síntomas sistémicos?
Yo llevaría a cabo inmediatamente una RMN de cerebro y un test cutáno
con tuberculina o PPD. Además de cultivos para bacterias, hongos y
micobacterias, haría un test en LCR de
PCR para virus de herpes simplex y
tuberculosis. A la espera de los resultados de esos estudios el paciente debe
seguir con antimicrobianos incluyendo aciclovir.
Un consultante de
neurología estuvo de acuerdo en que el paciente tenía una afasia global sin
otro hallazgo neurológico. La RMN de cerebro reveló un aumento de la intensidad
de señal a lo largo de la cisura de
Silvio izquierda y el lóbulo frontal con realce leptomeníngeo localizado
(Figura 1). La impresión del neuroradiólogo fue un diagnóstico diferencial
entre meningoencefalitis versus vasculitis.
Se obtuvo
información adicional. Tres meses antes del comienzo de la enfermedad actual el
paciente había estado afásico por varios días sin otro síntoma. En ese momento se le practicó una RMN que
mostró alteraciones en la corteza frontal izquierda que fueron informadas como
“consistentes con probable vasculitis”. Fue tratado con difenilhidantoína en
forma profiláctica. Su afasia se resolvió y dejó de tomar difenilhidantoína un
mes más tarde. En las siguientes seis semanas antes de la presentación actual
el paciente estuvo bien.
No tenía
antecedentes excepto por una migraña que
tenía desde hacía 20 años sin síntomas neurológicos asociados y úlceras orales
recurrentes. No fumaba no tomaba alcohol ni drogas. No había perdido peso.
Figura 1. RMN axial
(Panel A) y coronal (Panel B). Existe anormalidad frontotemporal izquierda
(flechas).
Un curso remitente recidivante de los síntomas tal como presenta este
paciente argumenta contra la mayoría de las infecciones consideradas
inicialmente. Los procesos inflamatorios no infecciosos tales como sarcoidosis
o vasculitis son posibles. Los antecedentes de úlceras orales son interesantes
aunque no hay otros hallazgos sugestivos de lupus eritematoso sistémico, o
enfermedad de Behçet. La arteritis de células gigantes es muy improbable a esta
edad. Las vasculitis primarias del sistema nervioso central (SNC), las
vasculitis granulomatosas limitadas al sistema nervioso central pueden causar
tanto alteraciones neurológicas focales
como difusas incluyendo pleocitosis linfocitaria aunque son raras.
Yo solicitaría tests para factores antinucleares (FAN), y ANCA y también
trataría de obtener información acerca de la evaluación previa del paciente
tres meses antes. Si los cultivos obtenidos en ese momento son todavía
negativos yo repetiría la punción lumbar.
Desde el segundo
hasta el quinto días de internación en el hospital, el paciente tuvo
temperatura de hasta 40,0°C. Los resultados del examen neurológico no mostraron
cambios.
Los cultivos de
sangre y líquido cefalorraquídeo no mostraron crecimiento después de 72 horas.
Un ecocardiograma transesofágico no mostró anormalidades. Los tests de suero y
líquido cefalorraquídeo para sífilis y el test cutáneo con tuberculina fueron
negativos. Los análisis de anticuerpos IgG
para toxoplasmosis y Borrelia
burgdorferi fueron negativos. Un electroencefalograma mostró
enlentecimiento difuso inespecífico. Los resultados de los tests para
anticuerpos antinucleares, ANCA, la electroforesis de proteínas séricas, así como la evaluación del
complemento fueron normales. La eritrosedimentación fue de 69 mm/hora.
El sexto día de
hospital se repitió la punción lumbar la cual mostró 130 glóbulos rojos y 510
glóbulos blancos/mm3 (61 por ciento de linfocitos y 39 por ciento de
neutrófilos), siendo negativa la tinción
para Gram, bacilos ácido alcohol
resistentes así como la tinción con tinta China. No se midieron el nivel de
proteínas ni de glucosa en el líquido; no había bandas oligoclonales. Se
suspendieron ceftriaxona y vancomicina. Se comenzó con un esquema de
isoniacida, rifampicina, pirazinamida, etambutol y piridoxina.
Teniendo en cuenta la importancia diagnóstica de la hipoglucorraquia en
un paciente febril con pleocitosis linfocitaria, el nivel de glucosa debió
haberse medido otra vez. Las meningitis fúngicas son muy improbables en un
paciente inmunocompetente. Un curso prolongado remitente y recidivante sería
muy inusual en la tuberculosis o en la meningitis carcinomatosa pero estoy de
acuerdo con la iniciación de la terapia empírica para tuberculosis. Yo trataría
de investigar en la búsqueda de un cáncer primario.
Una TC de cuello,
tórax, abdomen y pelvis fue negativa. El nivel sérico de la enzima convertidora
fue normal.
La PCR en el
líquido cefalorraquídeo fue negativo para M.
tuberculosis, citomegalovirus, virus de Epstein-Barr, virus de herpes
simplex, virus de herpes zóster y enterovirus. Los tests de anticuerpos
séricos para virus de encefalitis de
California, equina del este, equina del oeste y de St. Louis fueron negativos.
Se suspendió Aciclovir.
Desde el sexto
hasta el noveno día de internación la condición del paciente permaneció sin
cambios. Su temperatura fue de hasta 40°C y permaneció incapaz de comunicarse.
Se inició tratamiento con doxiciclina mientras se esperaba los resultados de
estudios serológicos para rickettsia y brucella.
El resultado normal de la TC de cuerpo entero reafirma la probabilidad
que la enfermedad esté limitada al cerebro. Un test normal de enzima
convertidora no descarta totalmente el diagnóstico de sarcoidosis pero una
sarcoidosis limitada exclusivamente al sistema nervioso central sería muy rara.
La cobertura con doxiciclina es apropiada dado que los hallazgos del paciente
en el líquido cefalorraquídeo son consistentes con brucelosis. Las enfermedades
por rickettsias parecen altamente improbables a excepción de la fiebre Q
causada por Coxiella burnetii.
A menos que el paciente tenga una respuesta dramática a la actual
terapia antibiótica yo haría una biopsia de cerebro. Dudo que una angiografía
cerebral sea definitiva.
En el décimo día de
internación se realizó una angiografía cerebral
la cual mostró marcada atenuación, estrechamiento e irregularidades en
las arterias cerebral media y cerebral anterior izquierdas, con disminución de
la vascularización o “blush” (perfusión de pequeños vasos) en dichas regiones
(Figura 2). La impresión del neuroradiólogo fue de “angeítis cerebral asimétrica
primaria versus angeítis secundaria a meningoencefalitis” Se comenzó
tratamiento con felodipina.
Figura 2. Panel A muestra
estrechamiento irregular de la arteria cerebral media (flechas) y disminución
del “blush” parenquimatoso en distribución de las arterias cerebral media y
cerebral anterio (cabezas de flecha) En el panel B hay uuna magnificación de la
misma área
Los hallazgos angiográficos se correlacionan con los hallazgos clínicos
del paciente pero la causa de base sigue siendo desconocida. Debemos considerar
las vasculitis sistémicas, las vasculitis inducidas por drogas (por ejemplo
inducidas por anfetaminas), y neoplasias (incluyendo linfomas), pero ninguno de
esos diagnósticos parece probable. La fiebre alta (no es un hallazgo común en
angeítis primaria del SNC), obliga a descartar infección con microorganismos
vasculotrópicos tales como herpesvirus, hongos y otros organismos incluyendo M.
tuberculosis que son causa de angeítis secundaria de SNC.
Desde el día 10
hasta el día 17 la temperatura del paciente hacía picos de 40°C diariamente a
pesar de la terapia antituberculosa y del tratamiento con doxiciclina,
difenilhidantoína y felodipina. El paciente permanecía afásico. Todos los
cultivos fueron negativos.
En el día 18 se
comenzó con un tratamiento con metilprednisolona intravenosa por probable
angeítis primaria de SNC por consejo de un reumatólogo. El neurólogo consultado
recomendó una biopsia de cerebro.
El paciente no mostraba signos de mejoramiento después de dos semanas de
antibióticos de amplio espectro y el diagnóstico no estaba claro. Como expresé
anteriormente, estoy de acuerdo con la recomendación de la biopsia cerebral
El día 19 de
internación se llevó a cabo una biopsia abierta frontal izquierda. La dura
estaba macroscópicamente engrosada y adherida a la aracnoides y la pía. La
corteza cerebral se adyacente se notaba elático-gomosa. Fueron obtenidas
biopsias de leptomeninges y corteza cerebral.
Durante las
siguientes 48 horas un bajo grado de fiebre persistió (38,3°C) pero la
condición del paciente impresionaba mejor y comenzó a hablar con voz
entrecortada. Los títulos séricos de anticuerpos anti-rickettsia y brucella
fueron negativos. Se suspendió doxiciclina.
El examen
microscópico de la biopsia reveló granulomas no caseosos y un intenso
infiltrado linfocítico que afectaba los
pequeños vasos, las leptomeninges y la corteza cerebral adyacente (Figura 3).
El extendido de tejido y del líquido obtenido tanto para bacterias, bacilos
ácido-alcohol resistentes, parásitos, hongos y células malignas fue negativo La
PCR fue negativa para M. tuberculosis,
citomegalovirus, virus del herpes simplex, virus varicela-zóster, herpes virus
humano tipo 6 y virus BK.
Figura 3. Biopsia
de cerebro (Hematoxilina-eosina).
Panel A muestra un
infiltrado linfocitario que afecta leptomeninges, corteza cerebral adyacente y
pequeños vasos con granulomas no-caseosos. Panel B y C muestra mayor aumento de
los granulomas.
Nosotros ya tenemos ahora hecho todo cuanto teníamos que hacer para
arribar al diagnóstico. El hallazgo histológico de granulomas es inespecífico.
Sin embargo creo que podemos descartar con cierta tranquilidad enfermedades
virales, fúngicas, y rickettsiales. Dado el curso clínico remitente
recidivante, los tests cutáneos para tuberculina negativos, el examen directo
con tinciones para ácido-alcohol resistentes negativo, la PCR negativa en LCR
de varias punciones lumbares, y la falta de respuesta a la terapia
antituberculosa creo que se puede descartar tuberculosis con cierta
tranquilidad y creo que ya se podría suspender la terapia antituberculosa. No
hay evidencias de neoplasias o de vasculitis sistémicas. Por un proceso de
exclusión el primer diagnóstico en este caso es angeítis primaria de SNC.
Lo trataría con corticosteroides y seguiría su respuesta con RMN.
Durante la
siguiente semana la fiebre se resolvió y el paciente se volvió más interactivo
verbalmente pero permaneció disfásico (con pobre comprensión, repetición y
nominación). Se continuó con prednisona 60 mg/día y terapia antituberculosa.
Los resultados de la biopsia broncoscópica y transbronquial fueron
normales. A la luz de la persistentemente severa discapacidad
verbal el consultante de reumatología recomendó agregado de altas dosis de
ciclofosfamida para angeítis de SNC, pero también estuvo de acuerdo en
continuar terapia antituberculosa por 12 meses.
Se comenzó una
infusión de 1300 mg de ciclofosfamida.
No existen evidencias fuertes del agregado de ciclofosfamida para
angeítis primaria de SNC. En este caso, la condición del paciente está ya
mejorando y por lo tanto se debe considerar los riesgos de toxicidad de la
ciclofosfamida. Mi recomendación sería tratarlo con corticosteroides solos y
seguir al paciente de cerca.
¿Cuál es el
diagnóstico?
Todos los cultivos
permanecieron negativos. En el día 35 de hospital el paciente fue dado de alta
a su casa en Belice mientras recibía prednisona, tratamiento antituberculoso y
se planeó un segundo pulso de ciclofosfamida el mes siguiente. En el momento
del alta estaba muy mejorado pero seguía disfásico.
Tres semanas más
tarde el laboratorio reportó que los cultivos del líquido cefalorraquídeo fue positivo para Micobacterium
tuberculosis sensible a isoniacida. Los
cultivos de cerebro y de pulmón fueron estériles. Se suspendió ciclofosfamida.
La terapia antituberculosa se continuó y
la prednisona se comenzó a bajar dosis paulatinamente.
Un año más tarde el
paciente se sentía bien.
Creo que aquí hay
que sacarle el sombrero a quien insistió en el tratamiento de tuberculosis a
pesar de la presentación inusual del paciente y los múltiples resultados
negativos. Esta decisión le salvó la
vida al paciente.
Comentario
Durante la
primoinfección primaria, M. tuberculosis se disemina ampliamente antes de que
los mecanismos inmunes mediados por células maten o contengan al
microorganismo. (1) En el segundo evento, tubérculos caseosos conteniendo
bacilos vivos (los llamados focos de Rich), pueden ser encontrados en el SNC
muchos años después de la infección primaria. (2) Si uno de esos focos se
rompe, típicamente cuando la inmunidad ha disminuido, la meningitis tuberculosa
(ruptura en los ventrículos o en el espacio subaracnoideo), o el tuberculoma
(ruptura en el cerebro o en la médula espinal) desarrollarán. Nosotros especulamos que nuestro paciente
tenía afasia como resultado de la
ruptura de un tubérculo caseoso en su corteza frontotemporal. Después de mejorar temporalmente el paciente
empeoró a medida que la infección local y la respuesta inflamatoria se disemina
a los vasos y meninges adyacentes. El síndrome clínico (meningoencefalitis
tuberculosa con vasculitis granulomatosa) es vista raramente hoy en día en
pacientes inmunocompetentes nacidos en países desarrollados. Sin embargo, es un
motivo importante de preocupación en personas que viven en países
subdesarrollados o emigran desde esos países con alta prevalencia de
tuberculosis. (3) La prevalencia de tuberculosis en Belice por ejemplo, es
alrededor de 10 veces mayor que en Estados Unidos.
El diagnóstico de
tuberculosis de sistema nervioso central es notoriamente dificultoso de
establecer. Los síntomas típicos (cefalea, y febrícula), son
inespecíficos. El empeoramiento
progresivo es la regla pero las remisiones y recidivas clínicas como se vio en
este paciente están descriptas. (4) Los hallazgos neurológicos pueden estar
ausentes (en la enfermedad en estadio 1), o ser severos, estupor, coma,
hemiplejía (en estadio 3), pero la mayoría de los pacientes en estadio 2 se acompañan de signos como
confusión, parálisis de nervios craneales, o hemiparesia que mimetizan otros
trastornos. (5,6) Las alteraciones en la TC y en la RMN son comunes en 70 a 80
por ciento de los pacientes pero son inespecíficos; hidrocefalia, realce
meníngeo o parenquimatoso, lesiones de masa o infartos pueden ser vistos. (7,8)
El líquido cefalorraquídeo puede ser normal al comienzo del proceso, y existe
un 25 por ciento de los pacientes con tuberculosis de sistema nervioso central
que nunca tienen las alteraciones clásicamente descriptas como linfocitosis,
aumento de las proteínas y disminución de la glucosa en el LCR. Los exámenes
directos con tinciones para bacilos ácido-alcohol resistentes son positivos
sólo en 20 por ciento de los casos, (1) y la sensibilidad de la PCR es de 30 a
80 por ciento de los casos y ha sido desalentadora. (9,10) El gold-standard
diagnóstico es el cultivo para M. tuberculosis el cual requiere varias semanas
para completarse y es negativo en tanto como la mitad de los pacientes que mejoran
con tratamiento antituberuloso. Así, el diagnóstico requiere un alto índice de
sospecha.
Como dijo el médico
que discutió el caso, la angeítis primaria del sistema nervioso central es muy
rara. Los llamados diagnósticos “cebra” deben siempre despertar escepticismo
dado a que es más común una forma de presentación habitual de una enfermedad
común que una presentación clásica de una enfermedad rara. Esta regla de oro es especialmente relevante
en este caso dado que la angeítis primaria del sistema nervioso central es un
diagnóstico de exclusión y no puede establecerse hasta que todas las causas
secundarias sean descartadas, especialmente las enfermedades infecciosas tales
como la tuberculosis que pueden empeorar si son tratadas erróneamente con corticosteroides
solamente. Afortunadamente en este paciente su clínico sabía esto. La
tuberculosis del sistema nervioso central no tratada es invariablemente fatal.
Con tratamiento, 70 a 85 por ciento de los pacientes sobreviven, la mitad de
los cuales no quedan con discapacidad neurológica residual. (5)
Aun si la angeítis
de sistema nervioso central fuese considerada el diagnóstico más probable, un
“umbral de decisión” para la resolución del problema pudo haber evitado un
error de tratamiento potencialmente desastroso. (13) Bajo condiciones de
incertidumbre diagnostica el tratamiento empírico está indicado para todos los
diagnósticos cuya probabilidad excede su umbral de tratamiento. Este término se
refiere a la probabilidad de la enfermedad en la que no está claro la ventaja
del tratamiento empírico sobre no hacer tratamiento. Para la tuberculosis del
sistema nervioso central este umbral de probabilidad es muy bajo debido al
riesgo potencial de las drogas antituberculosas es muy pequeño (riesgo de
hepatitis fatal aproximadamente 0,1 por ciento), y su beneficio potencial muy
grande. (5,14) En otras palabras el tratamiento empírico antituberculoso debe
ser dado aun si la probabilidad de tuberculosis de sistema nervioso central es
muy bajo y otro diagnóstico alternativo parece más plausible. Una vez que esta
decisión de “cubrir” empíricamente para tuberculosis, se hace más fácil la
decisión de tratar con corticosteroides al paciente. Los corticosteroides son no sólo la piedra
angular del tratamiento de las angeítis del sistema nervioso central (12), sino
que se recomiendan como terapia complementaria de la tuberculosis del sistema
nervioso central. (15)
Conclusiones del
caso.
La tuberculosis
del sistema nervioso central (SNC), es en sí misma una entidad que encierra un
pronóstico sombrío, universalmente fatal en la era preantibiótica sigue
teniendo hoy día una morbimortalidad alta. Existen tres formas de afectación
del SNC por la enfermedad tuberculosa: la meningitis, el tuberculoma
intracraneal, y la aracnoiditis espinal tuberculosa. La meningitis tuberculosa
(MT), es la forma más frecuente de las tres y es la que presentó este paciente
por lo que haremos hincapié en ella.
Antes de hacer
algunas consideraciones acerca de la MT vamos a recordar algunos aspectos de la
fisiología del líquido cefalorraquídeo, y de la formación y circulación del
mismo para poder entender cómo el bacilo de Koch accede al sistema nervioso
central, su forma de diseminación y la explicación de su signosintomatología.
El líquido cefalorraquídeo (LCR) se forma en
los plexos coroideos de los ventrículos laterales, tercer y cuarto ventrículos
y desde allí circula hacia el espacio subaracnoideo entre la piamadre y la
aracnoides. Los plexos coroideos son proyecciones de los vasos y de la piamadre que protruyen en las
cavidades ventriculares en forma de vellosidades conteniendo capilares que han
perdido su estroma conectiva. Una capa especializada de células ependimarias llamadas epitelio coroideo tapiza esas
vellosidades (Figura 1a).
Figura 1a.
Formación, circulación y reabsorción del líquido cefalorraquídeo.
El LCR se forma
como dijimos en los plexos coroideos ya
sea por filtración como por transporte
activo. Existen entre 125 y 150 ml de LCR , el 20% de los cuales están en los
ventrículos y el resto en el espacio subaracnoideo que envuelve al cerebro,
tronco y médula. Se forman 20 ml por hora de LCR. El LCR circula desde los ventrículos laterales
hasta el tercer ventrículo por los agujeros de Monro y desde el tercer
ventrículo hasta el cuarto por el acueducto de Silvio. Desde allí fluye, a
través de un conjunto de orificios, uno central (agujero de Magendie) y dos
laterales (agujeros de Luschka), que ingresan en la cisterna magna, un gran
depósito de líquido ubicado por detrás del bulbo raquídeo y por debajo del
cerebelo y hacia abajo al conducto ependimario de la medula espinal.
La circulación
del LCR es impulsada en el sentido de su circulación por una onda pulsátil
cráneocaudal inducida por el latido de las arterias que a su vez produce
expansión del compartimento vascular en la inexpansible caja craneana.
El LCR se
reabsorbe en las vellosidades aracnoideas localizadas a lo largo de los senos venosos
sagital y otros senos intracraneales y a lo largo de la emergencia de las
raíces nerviosas. Cada vellosidad aracnoidea presenta un mecanismo valvular
permitiendo un flujo unidireccional entre el LCR y la circulación sanguínea.
Las vellosidades aracnoideas y los senos venosos están separados por células
endoteliales unidas por estrechas uniones (Figura 1a). Las vellosidades
aracnoideas normalmente permiten el pasaje de partículas de menos de 7,5
micrones de diámetro entre el LCR y la sangre.
El movimiento de
LCR y células a través de las
vellosidades aracnoideas ocurren vía transporte dentro de vesículas gigantes.
Estas vesículas pueden transformarse en obstructivas por bacterias o células como resultado de un proceso inflamatorio o
por glóbulos rojos en casos de hemorragia subaracnoidea.
Durante la
diseminación post primaria en la infección inicial tuberculosa o durante la
reactivación de algún foco tuberculoso, Mycobacterium tuberculosis alcanza por
vía hematógena el cerebro, la médula espinal o las meninges formando pequeños
focos de infección tuberculosa (focos de Rich),
en los plexos coroideos o en localización subependimaria o
subaracnoidea, que generalmente son contenidos por la inmunidad del huésped permaneciendo
asintomáticos a veces por muchos años y la mayoría de las veces de por vida
(figura 2 a).
Figura 2 a.
Nódulo tuberculoso (foco de tuberculosis metastásica, origen de la meningitis o
foco de Rich).
Sin embargo en
casos de mala respuesta inmunitaria, estos focos pueden progresar inicialmente
o reactivarse después de varios años coincidiendo generalmente con algún grado
de inmunocompromiso (envejecimiento, alcoholismo, malnutrición, neoplasias o
SIDA), ocasionando MT, encefalitis tuberculosa, aracnoiditis espinal,
tuberculoma o absceso cerebral tuberculoso. Se acepta que la reactivación de
los focos vasculares caseosos (los “focos de Rich”), en la corteza cerebral o
en las meninges son el elemento clave para la entrada de bacilos al espacio
subaracnoideo y la consecuente MT. La chance de que esto suceda en el contexto
de una tuberculosis miliar es mucho mayor debido a la amplia y densa
distribución de los focos que aumenta la probabilidad de que tubérculos
subependimarios se rompan al LCR.
Ahora bien, ¿qué
sucede cuando por cualquier motivo se produce este “derrame” de M. tuberculosis
o en otras palabras de la proteína tuberculosa en el espacio subaracnoideo? Se
produce una intensa reacción de hipersensibilidad cuyo resultado es la
inflamación, la cual es más marcada en la base del cerebro y por eso la
tuberculosis está dentro del espectro de enfermedades que ocasionan las
llamadas meningitis basilares (de la base de cráneo). Este proceso inflamatorio de la base de
cráneo produce fundamentalmente tres procesos que explican la sintomatología
clínica:
- aracnoiditis proliferativa, que como dijimos es más marcada en la base del cerebro, que eventualmente involucra los nervios craneales y los vasos penetrantes(Figura 3a).
- Vasculitis, con el resultado de aneurismas, trombosis, e infarto, al afectar los vasos que atraviesan el exudado gelatinoso de la base del cerebro y médula espinal o están localizados dentro de la sustancia blanca cerebral misma. Como consecuencia de estas vasculitis pueden aparecer síndromes de stroke que pueden involucrar los ganglios de la base, la corteza cerebral, la protuberancia y el cerebelo.
- El hidrocéfalo comunicante como resultado de la extensión del proceso inflamatorio a las cisternas basales que obstruye la circulación del LCR y consecuentemente su reabsorción en las vellosidades aracnoideas.
Figura 3 a.
Aracnoiditis proliferativa de la región basilar.
Clínicamente la
MT se presenta como un síndrome febril subagudo en el que generalmente se pueden objetivar tres
etapas:
- Fase prodrómica, que dura dos o tres semanas, caracterizada por inicio insidioso de malestar general, lasitud, cefalea, fiebre no muy alta y cambios de personalidad.
- Fase meningítica donde aparecen los signos meníngeos, cefalea que no cede con analgésicos, letargia, confusión y compromiso de nervios craneales en grado variable.
- Fase paralítica que sobreviene a medida que la enfermedad se acelera rápidamente. Puede haber estupor, coma, convulsiones y a menudo hemiparesia. La mayoría de los pacientes no tratados mueren en el término de cinco a ocho semanas.
Alrededor de un
tercio de los pacientes tienen tuberculosis miliar al momento del diagnóstico
de MT y en ellos se pueden encontrar en el fondo de ojo los llamados tubérculos
coroideos (Figura 4a, 5a y 6a).
Figura 4 a.
Tubérculos coroideos en el fondo de ojo.
Figura 5 a.
Tubérculos coroideos
Figura 6
a.Tubérculos coroideos.
Sin embargo
existen presentaciones atípicas de la MT que mimetizan otras entidades y que
hay que conocer. Un ejemplo de estas formas es una forma aguda indiferenciable
de una meningitis bacteriana aguda, o formas con síndromes demenciales
lentamente progresivos en el curso de meses o años !!!, caracterizados por
cambios de la personalidad, aislamiento social, pérdida de la libido y déficits
de memoria. Menos común aún es un curso encefalítico manifestado por estupor,
coma y convulsiones sin signos claros de meningitis.
El diagnóstico
diferencial de la MT es con otras meningitis subagudas o crónicas con LCR
caracterizado por pleocitosis con glucosa baja y aumento de proteínas como se
ve en criptococosis, brucelosis, neurosífilis, infecciones parameníngeas (sinusitis
esfenoidal, absceso cerebral o infecciones en el espacio epidural). Los
pacientes con encefalitis herpética pueden tener LCR muy similar incluyendo
leve disminución de la glucosa. El LCR generalmente muestra pleocitosis
mononuclear con aumento de proteínas de 100 a 500 mg/dl y glucosa de menos de
45 mg/dl.
Nunca hay que
olvidar que el comienzo la MT puede tener un aumento de los granulocitos y no
de linfocitos en el LCR para después virar a la fórmula característicamente
linfocitaria. Y otra cosa que no se debe olvidar es que inmediatamente después
de comenzado el tratamiento antituberculoso en un paciente con MT otra vez la
fórmula de la celularidad en el LCR puede virar a granulocitos, y esto
generalmente está asociado a un deterioro clínico neurológico. A este fenómeno
se lo ha llamado “la paradoja terapéutica” y hay que conocerlo para no
desalentarse y continuar con la terapéutica tal como se hizo en este caso.
El paciente que
se discutió en este ejercicio comenzó su enfermedad con fiebre malestar
generalizado, tos y mialgias, es decir un cuadro completamente inespecífico
(fase prodrómica), hasta que agregó alteraciones de su estado mental y un signo
de foco como fue la afasia mixta por compromiso cortical.
La presencia de
fiebre asociado a signo de foco neurológico plantea algunos diagnósticos
diferenciales como encefalitis,
embolismo séptico (endocarditis bacteriana!!!), absceso cerebral, o
vasculitis de SNC entre otros.
Este paciente
tuvo suerte porque aun con escasas sospechas de MT se comenzó tratamiento
antituberculoso en forma relativamente precoz y la negatividad de los estudios
(directo y PCR para TBC), no disuadió a
los médicos tratantes de continuar el tratamiento. El motivo de por qué los médicos
continuaron tratamiento antituberculoso en este caso con todos los estudios
negativos fue doble, primero porque en la biopsia de meninges y de corteza
cerebral se observaron granulomas aunque no caseosos, y segundo porque el
paciente estaba siendo sometido a inmunodepresión severa con corticosteroides
en dosis altas y se pensaba agregar ciclofosfamida ante la fuerte sospecha de
vasculitis de sistema nervioso central. Se pensaba suspender el tratamiento a
la llegada de los cultivos negativos
pero se encontraron con la sorpresa de la positividad.
Lamentablemente
no todos los pacientes con MT tienen esta suerte y muchos fallecen o quedan con
secuelas neurológicas graves por lo que debemos conocer la entidad y tener un
alto índice de sospecha y un bajo umbral terapéutico en contextos adecuados,
aun sin un diagnóstico claro. Siempre hay tiempo para suspenderlo a la luz de
la negatividad de los cultivos o de la aparición de un diagnóstico alternativo
que explique el cuadro del paciente.
Finalmente
digamos que las herramientas diagnósticas para MT no son sensibles. En este
caso el directo y la PCR para M tuberculosis fueron negativos. Por lo tanto es
bueno considerar el diagnóstico y no desalentarse rápidamente ante la
negatividad de las pruebas. Hay que conocer algunos datos para ser más eficientes
en el diagnóstico. Uno de ellos es que el examen directo es positivo en el 58% de los casos de MT y los cultivos en el
71%. Para que la positividad sea la máxima posible se deben enviar no menos de
tres muestras, punzar durante tres días seguidos y enviar no menos de 15 ml por punción. Los microrganismos pueden ser demostrados más
fácilmente en el coágulo de fibrina que se forma, y si no se forma se puede
agregar 2 ml de alcohol al 95 por ciento que hace que precipiten las proteínas
en el fondo del tubo. Deben ser
aplicados 0,02 ml de LCR en un área que no sobrepase el centímetro en el
portaobjetos y después teñir con el método standard de Kinyoun o de Ziehl-Neelsen y deben ser examinados a entre
200 a 500 aumentos durante no menos de 30 minutos y preferentemente por más de
un observador. Y por último digamos que la sensibilidad de la PCR para el
diagnóstico de M tuberculosis en LCR en casos de MT es de sólo 56% siendo la
especificidad del 98%.
Fuente.
From the Department of Medicine, Cook County Hospital (P.C., S.G.,
B.M.R.), and Rush Medical College (P.C., S.G., B.M.R.) — both in Chicago.
Address reprint requests to Dr. Reilly at the Department of Medicine,
Cook County Hospital, 1900 W. Polk St., 1501-A, Chicago, IL 60612, or at
breilly{at}cchil.org .
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