Cuál es el diagnóstico?
En los trastornos endocrinos, el ritmo o la
velocidad de presentación del cuadro puede ser un importante indicador de la
relativa benignidad de la enfermedad de base. Además, es importante el patrón
de reconocimiento en el diagnóstico endocrinológico, dado que la mayoría de los
trastornos hormonales se presentan con alteraciones difusas tanto clínicas como
metabólicas (Tabla 2) como lo fue en este caso. (2) El rápido inicio de
hipertensión, cambios metabólicos, y la aparición de lesiones hepáticas nuevas
aumenta la sospecha de síndrome de Cushing paraneoplásico con severa
hipercortisolemia.
Tabla 2. Síndromes paraneoplásicos endócrinos
seleccionados.
Síndrome de Cushing.
El síndrome de Cushing es el resultado de una
hipercortisolemia sostenida. La causa más común es la administración de
glucocorticoides exógenos. La secreción de corticotrofina por la pituitaria
(enfermedad de Cushing) explica aproximadamente el 70% de las causas endógenas;
los tumores adrenales y la producción ectópica de corticotrofina explican
aproximadamente el 15% de los casos. (3) Los datos clínicos y de laboratorio
del síndrome de Cushing tienen una gran superposición con muchas otras
condiciones médicas, y no hay que olvidar que muy pocos pacientes reúnen todos
los signos de presentación clásicos como aumento de peso, estrías, hirsutismo,
y debilidad muscular. La mayoría de los pacientes tienen pruebas de tolerancia
de glucosa anormales, pero el edema y la alcalosis hipokalémica como sucedió en
este paciente, suceden sólo en la minoría.
Este paciente tenía ginecomastia que no es típica del síndrome de
Cushing pero puede ser manifestación de hipogonadismo o la consecuencia de
hiperestrogenemia producida por un tumor hormonalmente activo. La ginecomastia
ocurre en aproximadamente 10% de los pacientes tratados con bicalutamida.
El diagnóstico de síndrome de Cushing requiere la
confirmación de hipercortisolismo, generalmente con la medida de excreción
urinaria de cortisol en 24 horas (CLU), la medición de niveles de cortisol
salival a la medianoche, o ambos. La producción autónoma de cortisol puede ser
demostrada con el uso del test de supresión con dexametasona 1 mg. Una vez que
el diagnóstico de hipercortisolismo se ha establecido, un nivel de
corticotofina de más de 20 pg por ml sugiere dependencia de corticotrofina;
niveles por debajo de 5 pg por ml sugieren origen adrenal. Cuando se establece
el diagnóstico de hipercortisolismo dependiente de corticotrofina, la
resonancia magnética puede identificar tumores de la pituitara aproximadamente
en el 60% de las veces. (4)
La leve paresia facial izquierda y epistaxis
izquierda no son fácilmente atribuibles a un adenoma pituitario benigno. Sin
embargo, el agrandamiento pituitario en respuesta a un tumor que produce factor
hipotalámico estimulante de la corticotropina (CRH) (corticotropin-releasing
hormone), o un tumor pituitario primario
benigno o maligno, pueden explicar alguno de los síntomas visuales de este
paciente.
El método standard para diferenciar entre
enfermedad de Cushing y producción ectópica de corticotrofina, es la toma de
una muestra de sangre del seno petroso inferior. La enfermedad de Cushing es el
diagnóstico más probable si la relación entre el nivel de corticotrofina en
seno petroso inferior sobre la sangre venosa periférica es al menos 2:1 antes o
3:1 después de una inyección de CRH durante la toma de muestra del seno petroso
inferior. Si con 8 mg de dexametasona no se suprime el nivel plasmático de
cortisol, esto es un signo de producción ectópica de corticotrofina, aunque
este dato carece de sensibilidad.
Nódulos adrenales.
La aparición acelerada de síndrome de Cushing en
un paciente con tumores adrenales conocidos (previos), introduce el diagnóstico
diferencial de carcinoma adrenal cortical. Los tumores adrenales, la
hiperplasia adrenal, y la enfermedad adrenocortical primaria nodular pigmentada pueden producir
síndrome de Cushing aunque la presentación de esas entidades tiende a ser más
gradual.
El carcinoma adrenocortical es muy raro, con una
incidencia anual de aproximdamente dos casos por millón de población. (5) Del
60% de carcinomas adrenocorticales funcionales (secretantes de hormonas), 45%
secretan tanto andrógenos como glucocorticoides; el resto secretan solamente
glucocorticoides (45%), solamente andrógenos (10%), o raramente aldosterona
(menos del 1%). (2) Las manifestaciones de exceso de hormonas en los carcinomas
adrenocorticales son rápidamente progresivos como en este caso.
Las imágenes pueden ayudar en diferenciar masas
adrenales benignas de las malignas. La baja atenuación en la TC obtenida sin
contraste sugiere contenido lipídico, que es más consistente con adenoma
adrenal. Los adenomas adrenales también tienden a un "wash out" (lavado) de
contraste de al menos 60% del material de contraste dentro de los 15 minutos de
administrado el mismo. (6) Los cánceres adrenales tienen una apariencia
irregular, alta atenuación y rápido crecimiento. Ninguno de ellos son
probables en este caso, y la relativa estabilidad de los tumores de este
paciente en los últimos años hace improbable el diagnóstico de cáncer adrenal
cortical. Es más probable que el agrandamiento adrenal bilateral reciente en
este caso sea debido a metástasis adrenales o a hiperplasia en respuesta a
corticotrofina, que a desarrollo de nódulos adrenales hormonalmente activos.
El síndrome de Corticotrofina ectópico.
El síndrome de Corticotrofina ectópico fue
reportado por primera vez en 1928 en un paciente con un cáncer de pulmón de
células pequeñas; (7) en 1960 se demostró que había asociación entre la
corticotrofina y los tumores (benignos y malignos) y el síndrome de Cushing.
(8) En pacientes con cáncer el síndrome de Cushing generalmente se desarrolla
en forma rápida y se asocia con niveles extremadamente altos de corticotrofina
e hipercortisolemia severa. Las alteraciones metabólicas se ven en
aproximadamente en 70% de los pacientes con síndrome de Cushing y se relacionan
con el grado de hipercortisolemia. (9) El fenotipo de síndrome de Cushing (cara
de luna llena, jiba grasa dorsal, y estrías), pueden estar ausentes en pacientes
con producción ectópica de corticotrofina ya que esos signos tardan semanas a
meses en desarrollar. La pigmentación parece ser común en pacientes con carcinoma pulmonar de células
pequeñas , y las alteraciones neuropsiquiátricas tienen particular asociación con tumores
neuroendocrinos.
Los cánceres de pulmón de células pequeñas, los
carcinoides bronquiales, los tumores tímicos, los tumores de las células de los
islotes pancreáticos, el carcinoma medular de tiroides, y los feocromocitomas
se han asociado a secreción ectópica de corticotrofina. En alrededor de 10% de
los pacientes nunca se reconoce la fuente de secreción de corticotrofina,
aunque este porcentaje va disminuyendo a medida que aumenta la calidad de las
imágenes. (10)
Carcinomas de Colon y Tiroides.
Este paciente tenía una lesión colónica con alto
grado de displasia. Aunque el adenocarcinoma colónico metastásico se ha
asociado a síndrome de secreción ectópica de corticotrofina, estos son casos
raros. (11,12) Este paciente también presentó nódulos foliculares de tiroides.
En contraste al carcinoma medular de tiroides, (13) los adenomas foliculares y
los carcinomas foliculares no se han asociado a síndrome de secreción ectópica
de corticotrofina.
Cáncer de Próstata.
Este paciente tenía antecedentes de cáncer de
próstata con elevación progresiva de los niveles de PSA a pesar del tratamiento
con bicalutamida, un bloqueante de los receptores de andrógenos. El carcinoma
neuroendocrino de células pequeñas constituye el 1 a 2% de todos los carcinomas
de próstata (14), y los carcinomas de próstata explican sólo el 2% de los casos
de síndrome de secreción ectópica de corticotrofina. (9) Células
neuroendocrinas se encuentran en toda la prostata y pueden secretar varios
compuestos activos incluyendo corticotrofina, serotonina, cromogranina A,
enolasa-neurona específica, bombesina, calcitonina, y proteína relacionada con
la hormona paratiroidea. La diferenciación neuroendocrina en el cáncer de
próstata se ha reportado en pacientes tratados con ablación androgénica y trae
aparejado mal pronóstico. (14,15) Hay reportes de casos de síndrome de
secreción ectópica de corticotrofina debido a carcinoma neuroendocrino de
próstata, en los que se describe edema e hipokalemia y metástasis generalizadas
en el momento del diagnóstico; el nivel de PSA está elevado en forma variable.
(16,17,18,19,20,21,22)
Resumen.
Aunque el diagnóstico diferencial sigue siendo
amplio, el cuadro clínico de este paciente, particularmente la naturaleza aguda
de la presentación, es más consistente con el diagnóstico de cáncer neuroendocrino
metastizado, complicado por síndrome de corticotrofina ectópico. Mientras
esperamos los resultados de los análisis hormonales y se estabiliza médicamente
al paciente yo llevaría a cabo una biopsia hepática para confirmar el
diagnóstico.
Diagnóstico clínico presuntivo: Carcinoma neuroendocrino
metastásico (más probablemente de origen prostático).
Discusión anatomopatológica.
Una punción aspiración con aguja fina fue llevada
a cabo (Figura 2). En el centro del tejido hepático había un pequeño grupo de
células tumorales malignas en los canales linfáticos. Las células tumorales eran
pequeñas y redondas con escaso citoplasma, bordes celulares mal definidos,
núcleos hipercromáticos con fina cromatina granular, moldes nucleares y núcleos
apenas visibles. En la inmunohistoquímica las células expresaban el marcador
epitelial citoqueratina, factor 1 de transcripción tiroidea (TTF-1), y el
marcador neuroendocrino cromogranina A; muchas células expresaban
corticotrofina, lo cual era evidencia de que ellas eran la fuente ectópica de
hormona corticotrofina. Las células tumorales eran negativas para PSA.
Figura 2. Muestra de biopsia
hepatica.
Una biopsia hepatica (Panel A hematoxilina
eosina) revela un cluster de células tumorales en canales linfáticos del
parénquima hepático. Las células tumorales son pequeñas, redondas con escaso
citoplasma, núcleos hipercromáticos, alta relación núcleo:citoplasmática y
bordes mal definidos. La inmunotinción muestra que las células tumorales son
difusamente positivas para el marcador epitelial citoqueratina (Panel B) y
negativas para el marcador prostático antígeno prostático específico(Panel C),
y que muchas de las células tumorales expresaban el marcador neuroendocrino
cromogranina A (Panel D), así como corticotrofina (Panel E), y factor 1 de
transcripción tiroideo (Panel F)
El carcinoma de células pequeñas es un cáncer
neuroendocrino muy agresivo que se ve más comúnmente en pulmón, pero puede
asentar en órganos extrapulmonares incluyendo la próstata. (20,23,24) En
algunos pacientes con adenocarcinomas convencionales de próstata, la enfermedad
puede recurrir como carcinoma de células pequeñas después de una remisión con
terapia hormonal y presentarse con síndromes paraneoplásicos. (25,26)
Aproximadamente la mitad de los casos de carcinoma de células pequeñas de
próstata expresan TTF-1, una proteína que es frecuentemente expresada en
tumores tiroideos y pulmonares, incluyendo los tumores de células no pequeñas.
(20,23) Los marcadores prostáticos tales como PSA usualmente no son expresados
en el carcinoma de pequeñas células de próstata. (20,23,25)
En suma el diagnóstico anatomopatológico es de
carcinoma de pequeñas células metastásico. El origen del tumor no puede ser
determinado en base a los hallazgos anatomopatológicos solos. Sin embargo, la
evaluación no mostró tumores pulmonares ni extrapulmonares. Así, la combinación
patológica y los hallazgos clínicos son más consistentes con carcinoma de
pequeñas células de origen prostático.
Una TC de pelvis llevada a cabo 1 mes después de
la admisión muestra una masa en la región de la pelvis consistente con cáncer
de próstata recurrente (Figura 3A). Aunque la TC pélvica en la internación fue
reportada como sin cambios respecto de
estudios previos, retrospectivamente esta masa estuvo presente pero estaba
oculta por artefactos producidos por los clips quirúrgicos. Una tomografía por
emisión de positrones con
18F-fluorodeoxiglucosa (PET-FDG) (Figura 3B) obtenida un mes más tarde,
mostró intensa capatación de FDG en las metástasis hepáticas; había también
intensa captación en metástasis óseas que no eran aparentes en la TC inicial.
Las masas adrenales mostraron sólo leve captación de FDG, sugiriendo que un
aumento de su tamaño pudiera ser debido a la influencia de la corticotrofina
Figura 3. Estudio de imagines de seguimiento.
Una TC de pelvis obtenida después de la
administración intravenosa de material de contraste intravenoso muestra una
masa (Panel A, flecha) en la región de la próstata que es altamente sugestiva
de tumor prostático. La lesión estaba presente al ingreso pero no fue
reconocida debido a artefactos producidos por el clip quirúrgico. Una imagen
axial de un PET scan después de la administración de 18F-fluorodeoxiglucosa
(FDG) muestra intensa captación de FDG
en las metástasis hepáticas (Panel B flechas), y en metástasis óseas de columna
(cabeza de flecha). Ninguna de las masas
adrenales muestra captación significativa, sugiriendo que el aumento de tamaño
puede ser debido a corticotrofina. Las imágenes coronales de un scan óseo con
tecnecio-99m marcado con difosfonato
(vista posterior) (Panel C) y una TC con ventana ósea (Panel D), ambas
obtenidas 3 meses más tarde mientras el
paciente estaba recibiendo quimioterapia, muestra múltiples focos anormales de
captación del radiotrazador (flechas) en los huesos correspondientes a las
lesiones escleróticas (flechas) en la TC, hallazgos consistentes con metástasis
óseas.
Discusión del manejo
El manejo médico de la hipercortisolemia es
muchas veces necesario en la preparación para la cirugía o para paliación de
los síntomas y signos. El principal tratamiento es la metirapona y el
ketoconazol. (27) La metirapona debería ser usada cautelosamente en este caso
dado que la inhibición de la 11beta-hidroxilasa puede aumentar el nivel de
andrógenos en presencia de un nivel elevado de corticotrofina. El ketoconazol
puede ser especialmente apropiado para pacientes con cáncer de próstata dado
que reduce el nivel de la producción de andrógenos en la adrenal. (28) Otras drogas
incluyen aminoglutetimida (29), mitotano (29,30), mifepristona y análogos de la
somatostatina. (31) La adrenalectomía quirúrgica es ocasionalmente necesario si
la resección del tumor productor de corticotrofina es imposible o no curativa.
El diagnóstico de síndrome de Cushing dependiente
de corticotrofina fue confirmado por niveles marcadamente elevados de cortisol
libre urinario, cortisol salival nocturno tardío y niveles de corticotrofina
sérica elevados. Para el manejo de la hiperglucemia, hipokalemia e hipertensión
arterial fueron utilizados insulina, espironolactona y medicación
antihipertensiva respectivamente. El tratamiento con ketoconazol y más tarde
metirapona fue comenzado para reducir la síntesis de cortisol. El paciente
respondió bien a este régimen. Los niveles de cortisol cayeron a los valores
más bajos dentro del rango de la normalidad, y se comenzó con prednisona para
prevenir el hipoadrenalismo. El edema de las extremidades inferiores se
resolvió y se pudo suspender la insulina, la espironolactona y los
antihipertensivos.
La primera línea de quimioterapia paliativa para
el carcinoma de células pequeñas es carboplatino y etopósido que fueron
iniciados mientras el paciente estaba todavía internado. Rápidamente después
del inicio de la quimioterapia, el nivel de corticotrofina disminuyó a lo
normal. La presión arterial, el edema y los niveles de glucemia y electrolitos
se normalizaron.
Aproximadamente 3 meses más tarde, después de 4
ciclos de quimioterapia, la reestadificación por TC mostró que las metástasis
hepáticas y los nódulos pulmonares se habían reducido de tamaño. Se
suspendieron ketoconazol y metirapona. A pesar de la resolución de la
enfermedad visceral, la enfermedad ósea progresó.
Después de los cuatro ciclos de quimioterapia se
obtuvieron un scan óseo con
tecnecio-99m- marcado con metilen difosfonato (Figura 3 C) y una TC con ventana
ósea (Figura 3D). Aparecieron múltiples focos de captación anormal del
radiotrazador en los huesos, correspondientes a las lesiones óseas escleróticas
vistas en la TC, hallazgos consistentes con metástasis óseas.
Se sospechó que la enfermedad visceral y la
enfermedad ósea pudiesen representar dos procesos diferentes, con la enfermedad
ósea representando la progresión original de su adenocarcinoma de próstata.
Aunque los niveles de PSA habían estado subiendo mientras el paciente estaba tomando bicalutamida en su
presentación inicial, se consideró que la progresión de su adenocarcinoma
prostático mientras el paciente presentaba niveles altos de corticotrofina
podría deberse a excesiva producción adrenal de andrógenos que por otro lado
sobrepasarían la capacidad de la bicalutamida para inhibir dicha acción.
Después de la normalización de los niveles de corticotrofina se reinició el
tratamiento con bicalutamida y se agregó un agonista de la hormona liberadora
de gonadotrofinas (leuprolide); el nivel de PSA disminuyó de 17 a 2 ng por ml.
Desafortunadamente a pesar de una respuesta
inicial excelente a la quimioterapia, el carcinoma de células pequeñas recurrió
a los 2 meses después de completar 6 ciclos de terapia; también los niveles de
corticotrofina y cortisol aumentaron y los síntomas recurrieron. En ese momento
el paciente eligió no seguir con la terapia y falleció 7 meses después del
diagnóstico.
Diagnóstico Final:
Síndrome de Cushing debido a carcinoma de
pequeñas células metastásico de origen prostático.
CONCLUSIONES DEL CASO.
Se presentó un caso de síndrome de secreción
ectópica de ACTH que se expresó como síndrome de Cushing ocasionado por cáncer
de próstata de pequeñas células con diferenciación neuroendocrina.
La mayor parte de los carcinomas de pequeñas
células asientan en el pulmón aunque también pueden originarse en sitios
extrapulmonares. Este tipo de tumores han sido descriptos con una variedad de
nombres como “oat cell” (células de avena), carcinoma neuroendocrino de células
pequeñas, tumor de células pequeñas, carcinoma de células anaplásicas,
microcitoma, carcinoma de células de reserva, carcinoma indifereciado,
carcinoma de células de Kulchitsky, y carcinoma con diferenciación celular
APUD.
Han sido descriptos en sitios tan diversos como vejiga, esófago, estómago, recto y colon, vesícula biliar, cuello de útero,
piel y próstata. Por otro lado el carcinoma de pequeñas células a veces debuta
como enfermedad generalizada metastásica sin tumor primario conocido. A veces
el debut es con un síndrome paraneoplásico. En la mayoría de los casos en estos
tumores la microscopía electrónica puede identificar gránulos neurosecretorios
que establecen su origen neuroendocrino, aunque la ausencia de estos gránulos
no los descarta.
El carcinoma de células pequeñas de próstata es una
enfermedad poco frecuente muy distinto a los comunes adenocarcinomas
prostáticos. Generalmente afecta varones más jóvenes (entre 40 y 60 años), y
tiende a ser más agresivo. El nivel de PSA no se correlaciona con la actividad
de la enfermedad por lo que tampoco sirve como marcador de seguimiento post
tratamiento. Los síntomas son los mismos que los adenocarcinomas aunque
metastiza más precozmente y a sitios donde raramente lo hace el adenocarcinoma
como por ejemplo el cerebro. Los síndromes paraneoplásicos son comunes en los
carcinomas indiferenciados de células pequeñas y es así como el síndrome de
Cushing, la neuropatía periférica, la nefropatía membranosa y la hipercalcemia
sin metástasis óseas son bastante prevalentes. Como se dijo previamente los niveles
de PSA pueden estar normales aun con enfermedad metastásica pero puede estar
alto el antígeno carcinoembrionario (CEA). Estos tumores tienen peor pronóstico
que el adenocarcinoma con una sobrevida a los cinco años de 14 por ciento y
ello obedece no sólo a que no son pasibles de manejos hormonales como en el
adenocarcinoma sino que el 60 por ciento tienen enfermedad avanzada en el
momento del diagnóstico.
El síndrome de Cushing paraneoplásico como
presentó este paciente es producido la mayoría de las veces por secreción de
ACTH en el propio tumor (producción ectópica). Los signos y síntomas así como al aspecto
fenotípico de la enfermedad de Cushing ocasionado por un adenoma hipofisario o
del síndrome de Cushing ocasionado por un adenoma suprarrenal difieren con el síndrome
de ACTH ectópico donde predominan el adelgazamiento en lugar de la ganancia de
peso, la hiperpigmentación, sobre todo en relación a carcinomas indiferenciados
de células pequeñas, y la hipopotasemia. La típica facies de “luna llena” así
como las estrías rojo vinosas tan características del síndrome de Cushing
clásico no suelen verse aquí y es probable que ello se deba a la rápida
evolución del cuadro endocrinológico (no da tiempo a la aparición de los signos característicos de síndrome de Cushing), y a la agresividad del cuadro oncológico.
Por eso debemos tener un alto índice de sospecha ante cuadros de hipopotasemia
sin causa clara, alcalosis metabólica hipopotasémica, hiperglucemia,
hipertensión arterial, edemas, debilidad o atrofia muscular, pérdida de peso, hiperpigmentación o hirsutismo en la mujer consideremos entre otros diagnósticos
diferenciales al síndrome de Cushing paraneoplásico que muchas veces es la
forma de presentación de una neoplasia todavía oculta. Por otro lado, en una
neoplasia ya conocida, el hallazgo de cualquiera de estos elementos debiera
hacernos sospechar el síndrome de ACTH ectópica ya que muchas veces es
importante tratarlo por la posibilidad de complicaciones propias del cuadro
endocrinológico secundarios a un hipercortisolismo descontrolado.
Division of Endocrinology,
Diabetes, and Hypertension, the Department of Medicine, Brigham and Women's
Hospital (G.T.M.); the Departments of Radiology (M.A.B.) and Pathology
(C.-L.W.), Massachusetts General Hospital; and the Departments of Medicine
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