Un paciente de 29 años se internó en julio de 2009 a la unidad de cuidados críticos
debido a fiebre y fallo respiratorio.
El paciente había estado bien hasta 9 días antes, momento en que comenzó a
presentar tos y mialgias en sus piernas. Una semana antes de la internación la
temperatura subió a 39,9°C asociada a cefalea. Durante la semana siguiente
aparecieron dolor de garganta y congestión nasal, y la tos se hizo productiva
con un esputo claro, notando dolor leve debajo de las costillas coincidiendo
con la inspiración. Cuatro días antes de la internación fue visto en una guardia
donde se objetivó que no tenía dolor en cuello ni fotofobia. Dijo que había sido picado por una garrapata en el cuero cabelludo un mes
antes. En ese momento se encontraba en regular estado general, con una
temperatura de 38,2°C y la frecuencia cardíaca de 106 por minuto; el resto del
examen era normal. Un test rápido de hisopado bucal fue negativo para influenza
A y B, y no se vieron parásitos en un frotis de sangre periférica. El resto del
laboratorio realizado por guardia se muestra en la tabla 1.
Se le administró ketorolac y ceftriaxona, y se le pasó solución salina
normal. Se le prescribió además doxiciclina y se lo envió a su casa.
Tabla 1. Datos de laboratorio.
El paciente regresó la tarde siguiente por seguir con fiebre, tos, mialgias,
lumbalgia baja, habiéndose agregado dolor en escroto. La temperatura era de
39°C, y los otros signos vitales eran normales. Había roncus en la base del
pulmón izquierdo, y el resto del examen era normal. Un test para enfermedad de Lyme enviado el
día anterior fue negativo. Otros resultados se muestran en la Tabla 1. Una Rx
de tórax mostró consolidación
segmentaria incompleta del segmento apical posterior del lóbulo superior
derecho y prominencia hiliar, hallazgos sugestivos de neumonía y linfadenopatías
respectivamente. Se prescribió levofloxacina y se lo envió a su casa
nuevamente.
Durante los siguientes dos días desarrolló náuseas y vómitos con pequeñas
estrias de sangre. Un día antes de su internación el paciente regresó a la
guardia. La temperatura era de 38,6°C, la presión sanguínea de 135/70 mm Hg, el
pulso 113 por minuto, la frecuencia respiratoria de 34 por minuto, y la
saturación de oxígeno de 88% mientras respiraba 4 litros de oxígeno por cánula nasal. Una radiografía de tórax reveló progresión
del proceso en el lóbulo superior derecho y parches de compromiso de la vía
aérea en el lóbulo inferior derecho y en el territorio medio e inferior del
pulmón izquierdo. Los tests de ácidos nucleicos para Babesia microti, y
Anaplasma phagocytophilum, así como los tests de anticuerpos contra Borrelia
burgdorferi enviados 3 días antes fueron negativos. Un test rápido para
faringitis por estreptococos del grupo A y la revisión de un frotis de sangre
para parásitos fueron negativos; otros resultados se muestran en la Tabla 1.
Fue internado en el hospital y se le comenzó a administrar doxiciclina,
levofloxacina, gentamicina, ibuprofeno, acetaminofeno, ondasentron, jarabe de
guaifenesina-codeína y ranitidina. El distress respiratorio empeoró. Los tests
de anticuerpos contra Francisella tularensis fueron negativos. Aproximadamente
14 horas después de la internación, el paciente fue trasladado en helicóptero a
una unidad de cuidados críticos de otro hospital.
El paciente reportó artralgias transitorias en tobillos y rodillas que se
habían resuelto solas; no tenía rash, linfadenopatías, síntomas visuales,
diarrea, hematuria o púrpura. El paciente había estado en perfecto estado de
salud antes de esta enfermedad. Vivía con su esposa en un área rural de Nueva
Inglaterra, zona donde existe alta prevalencia de picaduras de garrapatas y
enfermedades transmitidas por ellas. Dos semanas antes había estado expuesto a
un niño con infección de vías respiratorias altas quien había venido de visita
con sus padres proveniente del Sudeste de los Estados Unidos; no había estado
expuesto a otras personas enfermas y no había realizado viajes recientemente.
Trabajaba en ambientes cerrados en una oficina pero también al aire libre, y
excepto por la picadura de garrapata mencionada, no tenía antecedentes
recientes de picaduras de insectos o exposición a animales. Había nadado en el
océano pero no en agua dulce, y había estado limpiando pescados 2 semanas
antes. No tomaba alcohol, no fumaba ni utilizaba drogas ilícitas. En el examen
el paciente estaba disneico e impresionaba muy comprometido. El índice de masa
corporal era de 26.6. La temperatura era de 37,3°C, la presión arterial de
119/68 mm Hg, con una presión arterial media de 93 mm Hg, un pulso de 108 por
minuto, una frecuencia respiratoria de 29 por minuto y una saturación de
oxígeno de 92 a 95% mientras respiraba una fracción inspirada de oxígeno de
50%. Había roncus en ambas bases pulmonares y ocasionales sibilancias; el resto
del examen era normal. Los tests de aglutinación para tularemia, fiebre
Manchada de las Montañas Rocosas, tifus, anticuerpos heterófilos, y anticuerpos
para el virus de HIV y Borrelia burgdorferi fueron negativoa, como así también
fueron negativos los tets de ácidos nucleicos para anaplasma, y ehrlichia.
Múltiples tests de secreciones nasofaríngeas para virus de influenza,
parainfluenza, virus sincitial respiratorio y adenovirus, y tests para
antígenos urinarios para legionella e histoplasma fueron negativos. Tests para
anticuerpos contra toxoplasma eran sugestivos de infección pasada. No se vieron
formas compatibles con babesias o plasmodium en frotis de sangre periférica.
Los hemocultivos, urocultivo, y cultivos de esputo eran negativos. Otros
resultados se muestran en la Tabla 1 y Tabla 2. Los análisis de orina revelaron
orina amarillo clara con un pH de 5,5, una densidad de 1005, cetonas 1+, sangre
2+, albúmina 1+ y 0 a 2 glóbulos rojos y 3 a 5 glóbulos blancos en el gran
aumento del sedimento. Una Rx de tórax mostró bajos volúmenes, con enfermedad
el espacio aéreo en lóbulos superior y medios derechos, y lóbulo inerior
izquierdo con elevación de la cisura
menor en el pulmón izquierdo. Todos hallazgos compatibles con neumonía
multifocal. Un electrocadiograma mostró
sólo taquicardia sinusal. Se comenzó a administrar levofloxacina oral;
vancomicina intravenosa, gentamicina y doxiciclina; y oseltamivir 150 mg dos
veces por día.
Tabla 2. Gases en sangre.
Durante las primeras 6 horas la disnea y el distress respiratorio
empeoraron; la frecuencia respiratoria era de 24 a 26 por minuto con una
saturación de 85 a 90% mientras respiraba 100% de oxígeno a través de una
máscara facial . Nueve horas después del arribo al último hospital se realizó
una TC de tórax sin administración de material de contraste que mostró extensa
consolidación asimétrica bilateral que afectaba todos los lóbulos, escaso
derrame pleural en el derecho, y múltiples adenomegalias mediastinales e
hiliares de hasta 1,3 cm de diámetro. Dentro de las 18 horas después del arribo
al hospital, la taquipnea aumentó; la presión parcial de oxígeno era de 58 mm
Hg mientras respiraba oxígeno a alto flujo y la tráquea fue intubada. La
presión parcial de oxígeno aumentó a 83 mm Hg mientras el paciente estaba
ventilado con oxígeno al 100%. Se colocó un catéter venoso central , una sonda
de alimentación y un catéter de alimentación parenteral. La temperatura máxima
registrada era de 39,4°C.
En el segundo día de internación había hipoxemia (Tabla 2) y fallo renal
(Tabla 1), y el gasto urinario bajó a 20 a 30 ml por hora. Una ecocardiografía
transtorácica mostró una fracción de eyección del 50% y era por otro lado
normal. El examen microscópico del sedimento urinario reveló cilindros
celulares de glóbulos blancos y cilindros granulosos, con células tubulares y
células rojas no dismórficas. Se comenzó con hemofiltración venovenosa continua
que se complicó con trombosis relacionada al catéter. Se administró heparina.
El tercer día un test para anticuerpos antinucleares fue positivo a una
dilución de 1:40 con un patrón moteado, y negativo a diluciones de 1:80 a 1:160
(rango de referencia negativo entre 1:40 y 1:160); un test para anticuerpos
anti-DNA de doble cadena fue negativo; y los niveles de ácido láctico, complemento
(C3 y C4), y metahemoglobina fueron normales. Otros datos de laboratorio se
muestran en la Tabla 1 y Tabla 2. El paciente desarrolló hipotensión con una
presión arterial media de entre 40 y 50 mm Hg; se administraron vasopresores y
metilprednisolona, y se suspendió la heparina. En la tarde del tercer día, la
pupila derecha se tornó excéntrica, irregular y se dilató a 8 mm de diámetro
sin reactividad a la luz; la pupila izquierda era redonda, de 5 mm de diámetro
y reactiva a la luz hasta 3 mm. No había edema de papila en el fondo de ojo. Se
consideró que el paciente estaba demasiado inestable para trasladarlo y
realizar una obtención de imágenes de TC o RMN de cerebro. Se administró
manitol y ceftriaxona.
El sexto día de internación en el segundo hospital se recibió el resultado
de un test que fue diagnóstico.
Diagnóstico diferencial.
Imágenes.
Una Rx de tórax Figura 1 A) obtenida en el primer hospital 3 días antes de
la internación en el segundo hospital muestra consolidación en lóbulo superior
derecho. Una Rx de tórax repetida 2 días más tarde (Figura 1B) muestra
consolidación progresiva en el lóbulo superior derecho y una nueva
consolidación en el lóbulo superior izquierdo y lóbulos inferiores de ambos
pulmones. Una TC de tórax obtenida sin contraste el primer día de la
internación en el segundo hospital (Figura 2) muestra consolidación bilateral
multifocal que afecta todos los lóbulos. Hay linfadenopatías paratraqueales
derechas, prevasculares, subcarinales e hiliares bilaterales. La consolidación multifocal
rápidamente progresiva es más consistente con el diagnóstico de neumonía
multifocal.
Figura 1. Radiografía de tórax.
La primera Rx de tórax, obtenida en el primer hospital 3 días antes de la
internación en el segundo hospital (Panel A) muestra consolidación en lóbulo
superior derecho. Una radiografía obtenida 2 días más tarde (Panel B) muestra
progresión de la consolidación en el lóbulo superior derecho y nuevas
opacidades en múltiples lóbulos
Figura 2. TC obtenida el día de internación en el Segundo hospital.
TC de tórax con ventana para pulmón sin contraste que muestra consolidación
bilateral multifocal (Paneles A hasta D), y linfadenopatías paratraqueales,
prevasculares, hiliares y subcarinales (flechas)
Cuál es el diagnóstico?
Una enfermedad respiratoria aguda febril durante la mitad del verano en un
paciente varón, previamente sano es el motivo del diagnóstico diferencial en
este caso. El cuadro evolucionó a neumonía multifocal, distress respiratorio
agudo, shock y fallo renal agudo a pesar del tratamiento antibiótico. Los
antecedentes y elementos clínicos en este paciente son sugestivos de un proceso
infeccioso agudo y el diagnóstico diferencial incluye una variedad de
infecciones adquiridas en la comunidad que pueden progresar al fallo
respiratorio agudo y al síndrome de distress respiratorio agudo.
Enfermedades por picaduras de garrapata (Tickborne Illnesses).
El hallazgo de una garrapata en el cuero cabelludo de este paciente 3
semanas antes del inicio de su enfermedad actual hace obligatorio considerar,
sobre todo por provenir de una zona como Nueva Inglaterra en el Noreste de los
Estados Unidos, diferentes infecciones endémicas de dicha región como
enfermedad de Lyme, anaplasmosis, babesiosis, tularemia, y Fiebre Manchada de
las Montañas Rocosas. El paciente refirió artralgias transitorias pero no
refirió el rash característico conocido como eritema migrans. Más aún, la
enfermedad de Lyme no causa por lo menos típicamente una neumonía rápidamente
progresiva si bien se ha reportado un caso de síndrome de distrés respiratorio
agudo. (1) Los tests para enfermedad de Lyme fueron negativos, aunque en la
infección muy temprana estos pueden ser negativos. Aun así, el paciente fue
tratado como para una enfermedad de Lyme con doxiciclina. La anaplasmosis (causada por A.
phagocytophilum), puede producir una enfermedad de la vía respiratoria baja y
evolucionar a distrés respiratorio agudo. (2) Sin embargo, el período de
incubación es generalmente más corto de 21 días, la enfermedad fulminante es
rara que ocurra en un joven previamente sano y además debiese haber mejorado
con tratamiento con doxiciclina y levofloxacina.
El antecedente de picadura por garrapata y un período de incubación de 3
semanas es compatible también con babesiosis. Aunque se han reportado complicaciones
pulmonares en babesiosis (3,4), la enfermedad severa es esperable en un
paciente asplénico. (5) La ausencia de anemia hemolítica, ictericia o
esplenomegalia y la ausencia del hallazgo de parásitos compatibles con babesia, así
como los tests para ácidos nucleicos
negativos hacen que babesiosis sea un diagnóstico poco probable. Aunque
la fiebre manchada de las Montañas Rocosas (causada por Rickettsia rickettsii)
puede causar neumonía, este paciente no tiene rash, el período de incubación
fue más largo que el típico para la enfermedad y además, los tests diagnósticos
fueron negativos.
F. tularensis es el patógeno transmitido por picadura de garrapata más
probable en este paciente como causante de un síndrome de distrés respiratorio
agudo. Aunque el momento desde el descubrimiento de la picadura hasta el inicio de
la enfermedad es demasiado largo, el paciente puede haber tenido otras
picaduras que no fueron detectadas. Dado que el paciente trabajaba al aire
libre en un área donde F. tularensis es endémica, puede haberse expuesto a
bacterias aerosolizadas; sus síntomas de progresión de la enfermedad y los
hallazgos radiográficos son consistentes con neumonía por tularemia. (6,77) El
tratamiento con doxiciclina y gentamicina que fue iniciado después de iniciada
la infección respiratoria baja pueden no haber prevenido la progresión de la
enfermedad pulmonar. Los tests negativos en suero durante la fase aguda de la
enfermedad no descarta el diagnóstico de infección por F. tularensis, y es
necesario para confirmar el diagnóstico serológico una muestra de suero
obtenida durante la fase de convalecencia.
Infecciones zoonóticas.
La ausencia de contactos conocidos con animales en un huésped
inmunocompetente parece descartar infecciones zoonóticas tales como Coxiella
burnetii que puede causar una infección pulmonar severa. El paciente había
nadado en el océano pero no en agua dulce que podrían haber estado contaminadas
con orina de animales, y no tuvo hemorragia pulmonar, y por lo tanto la
leptospirosis parece también poco probable. Sin exposición a pájaros una
infección por Chlamydia psittaci parece improbable.
Neumonía adquirida en la comunidad.
Infecciones con Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, S.
pyogenes (Staphylococcus aureus), pueden causar enfermedad pulmonar severa
especialmente en pacientes con antecedentes de influenza. Esos patógenos
debieran haber respondido al amplio esquema antibiótico instituido; por lo
tanto son improbables al menos como única causa de la enfermedad del paciente.
Los patógenos atípicos tales como Legionella pneumophila pueden causar neumonía
multifocal pero usualmente no causan síntomas del tracto respiratorio alto como
tuvo este paciente. Los tests negativos para antígenos de legionella en orina
argumenta contra este diagnóstico.
Mycoplasma pneumoniae y C. pneumoniae no causan habitualmente enfermedad
pulmonar fulminante como en este caso y además debieran haber respondido a
doxiciclina y levofloxacina.
Infecciones respiratorias virales.
La ocurrencia de la enfermedad de este paciente durante la mitad del verano
argumenta contra la mayoría de las infecciones respiratorias virales las cuales
son más prevalentes durante el invierno y primavera. Sin embargo, la infección
con adenovirus y la infección por influenza deben ser consideradas.
El adenovirus tipo 14 es la causa más probable de neumonía viral severa en
un paciente adulto joven. Aunque la enfermedad severa se asocia en general a
edad más avanzada y a condiciones crónicas de base, se ha reportado enfermedad
severa y aún fatal en adultos jóvenes
previamente sanos. (8,9,10) Los hallazgos radiológicos en esos casos pueden
incluir infiltrados lobares, aunque ellos son más característicos de la neumonía
bacteriana. (10) El hecho de que este paciente tuviera múltiples paneles
negativos para virus respiratorios (que siempre incluyen al adenovirus), hace a
este diagnóstico improbable.
La infección con virus de la influenza estacional A o B pueden causar
enfermedad pulmonar severa pero esto es raro en un adulto joven previamente
sano a menos que se injerte sobre ella una neumonía bacteriana invasiva
secundaria. (11) La ocurrencia de enfermedad en la mitad del verano hace que la
influenza estacional sea un diagnóstico improbable a menos que el paciente
tenga un contacto cercano con una persona expuesta a un brote fuera de
estación, a través de un viaje a áreas donde el virus de la influenza circula,
incluyendo brotes a bordo de un crucero. (12) No hubo exposición conocida a
cerdos por lo tanto la influenza porcina es improbable. (13) Aunque los
hallazgos clínicos y de laboratorio y la reciente exposición a un niño con
infección de vías respiratoria alta puede ser sugestiva de un caso esporádico
raro de virus de influenza aviar A (H5N1) de limitada transmisión inter humana
(14,15), la ausencia de viajes recientes
a países donde el virus es endémico y la ausencia de exposición a aves
enfermas o muertas es un fuerte argumento contra el virus de influenza
H5N1.
Durante la primavera de 2009, un nuevo virus de influenza A (H1N1) de
origen porcino emergió como causa de infecciones en humanos en México y se
diseminó rápidamente a Norteamérica. (16) Se considera que el virus emergió
entre humanos en México y se diseminó rápidamente inicialmente entre los
viajeros hacia los Estados Unidos y Canadá y subsecuentemente al resto del
mundo para causar la primera pandemia desde 1968. Este virus es antigénicamente
y genéticamente distinto de las cepas de virus de influenza A (H1N1) estacional
circulante y de los virus de la influenza porcina circulantes entre los cerdos
en Norteamérica y está siendo esporádicamente transmitido a personas con
cercano contacto con cerdos. (13,17) En noviembre de 2009 más de 6770 personas
murieron con influenza confirmada de influenza H1N1 en el reporte de la OMS
pertenecientes a 206 países. (18) Las tasas de ataque han sido particularmente
altas entre niños y adultos jóvenes. La vasta mayoría de los casos han sido
autolimitados y no complicados, enfermedad febril o afebril de la vía
respiratoria alta con mialgias y ocasionales manifestaciones
gastrointestinales. Sin embargo, enfermedades severas y fatales han ocurrido
primariamente entre mujeres embarazadas y personas con enfermedades o
condiciones coexistentes pero también en niños y adultos jóvenes previamente
sanos en los Estados Unidos. (16,19,20,21,22,23,24) La epidemiología del virus de H1N1 en 2009
indica un viraje a afectar gente más joven que la influenza estacional en la
cual las tasas más altas de hospitalización y muerte se ven en ancianos. (25,26)
El virus H1N1 2009 circuló por los
Estados Unidos en primavera y verano y su actividad aumentó nuevamente en
otoño.
La visita de un niño con infección de la vía aérea superior 5 días antes
del inicio de la enfermedad en este paciente, representa una probable
exposición a virus H1N1 2009. Todos los signos y síntomas de la enfermedad,
incluyendo los vómitos, enfermedad respiratoria progresiva que evolucionó a
insuficiencia respiratoria, la hipoxemia refractaria, el distrés
respiratorio agudo, el shock dependiente de vasopresores, el fallo renal, la
leucopenia, linfopenia, trombocitopenia y niveles elevados de creatin kinasa y
aminotransferasas hepáticas son todos consistentes con infección por virus H1N1
2009. (23,27,28,29,30) Los trombos asociados al catéter son sugestivos de
estado hipercoagulable los cuales se han reportado en casos de distrés
respiratorio agudo por virus H1N1. (27) También una pupila dilatada asimétrica
la cual desarrolló en este paciente, es sugestiva de presión intracraneal
elevada lo cual puede ocurrir en encefalopatía y encefalitis asociada a
influenza (31,32) y puede ser complicación de influenza H1N1 2009. Los
hallazgos radiológicos no descartan infección bacteriana invasiva que ha sido
reportada en algunos casos fatales de influenza H1N1 2009. (33) Muchos
pacientes críticamente enfermos tienen hallazgos radiográficos de neumonitis
viral, con infiltrados bilaterales intersticiales y alveolares pero las alteraciones
radiológicas multifocales y en parches como se ven en este paciente también han
sido reportadas en casos de infección por virus H1N1 2009. (27,29,30)
Los tests negativos para antígenos de influenza en muestras del tracto
respiratorio superior no descarta infección por virus H1N1 2009 en este
paciente dado que el test rápido y la inmunofluorescencia para influenza tienen
baja sensibilidad y una tendencia a los resultados falsos negativos cuando se
compara con los métodos moleculares. (34,35,36,37) Más aún, el test inicial fue
llevado a cabo por hisopado bucal. Aunque se necesitan más datos, las muestras
óptimas para ser obtenidas de la vía aérea superior son las nasofaríngeas,
aunque la nasal y las orofaríngeas pueden también dar rédito en la detección
del virus por investigación de ácidos nucleicos. En pacientes con fallo respiratorio en quienes el
diagnóstico de infección por virus H1N1 2009 no ha sido confirmada por test de
la vía aérea superior, un aspirado endotraqueal o una muestra de lavado broncoalveolar
(BAL) deben ser testeados dado que la infección viral del tracto respiratorio
inferior se ha podido demostrar en animales inferiores y en otros otros
estudios. (38,39,40,41) Aunque la duración de la replicación viral en pacientes
hospitalizados no ha sido completamente definida, el RNA puede ser detectado
por períodos más prolongados por reacción en cadena de polimerasa en tiempo
real (real-time reverse transcriptase–polymerase chain reaction) (RT-PCR), que
lo que se detecta por aislamiento viral. La confirmación definitiva de la infección
por virus H1N1 2009 en este paciente requeriría RT-PCR en muestras
respiratorias.
Cuando este paciente fue transferido al segundo hospital este había
presentado una enfermedad respiratoria progresiva con hallazgos inusuales como
son la leucopenia, la trombocitopenia, hepatitis y aumento de los niveles de
creatinkinasa (CPK), y LDH. Aunque se consideró primero las causas comunes de
neumonías adquiridas en la comunidad, había elementos que confundieron.
Primero, la enfermedad ocurrió en la mitad del verano; segundo, había estado
expuesto a un niño enfermo quien venía del Sudeste de los Estados Unidos; y
tercero, él residía en una zona rural del Noreste de los Estados Unidos y tenía
antecedentes de picaduras por garrapatas.
Por lo tanto una preocupación inicial se relacionaba con enfermedades
transmitidas por garrapatas particularmente la tularemia. Pero también se
consideró la fiebre manchada de las Montañas Rocosas complicada por síndrome de
distrés respiratorio agudo. Sin embargo, el contacto reciente con un niño con
infección respiratoria y el conocimiento de la circulación de virus H1N1 2009
puso sobre la pista de influenza. Por eso se agregó oseltamivir mientras se
esperaban los resultados de los tests de ácidos nucleicos para virus H1N1 2009.
Diagnóstico presuntivo
Infección por influenza pandémica H1N1 2009.
Discusión anatomopatológica.
Se llevó a cabo una prueba de RT-PCR de una muestra tomada por hisopado
nasofaríngeo que había sido obtenido el segundo día de hospital el cual fue
positivo para virus H1N1 2009 estableciéndose así el diagnóstico.
El test rápido para la detección de antígenos de influenza y los tests de
anticuerpos fluorescentes para influenza A fallaron en la detección del virus.
Los tests rápidos de antígenos disponibles comercialmente han mostrado
sensibilidad baja a moderada para la detección del virus H1N1 2009,
(35,36,44,45,46), con una performance similar a la utilizada para detectar
varios subtipos de influenza A estacional.(47,48,49,50,51,52) Menos se sabe
acerca de la precisión del test de anticuerpos fluorescentes directos para
detección de virus H1N1 2009, que tiene una sensibilidad reportada en 47 a 93%.
(36,53)
La cantidad de virus influenza encontrados en las muestras respiratorias de
adultos es mayor los primeros tres días de la enfermedad, y la recolección
dentro de los 3 a 5 días es considerada óptima aunque los niños y los
inmunocomprometidos pueden replicar el virus en niveles detectables por
períodos más prolongados. (43)
Discusión del manejo.
Además de los cuidados y soporte vital crítico en unidad de terapia
intensiva, el tratamiento antiviral de pacientes hospitalizados en quienes se sospecha infección por virus
H1N1 2009 tal como este se enfoca en comenzar la terapia con un inhibidor de
neuraminidasa (oseltamivir o zanamivir) lo más rápidamente posible. El
tratamiento con inhibidor de neuraminidasa se asocia con la sobrevida en un
estudio de pacientes críticamente
enfermos. (22) El virus H1N1 2009 es resistente a la amantadina y a la
rimantadina. (16,17) El tratamiento antiviral empírico temprano con un
inhibidor de neuraminidasa para pacientes ambulatorios con enfermedad no complicada que están en
riesgo de complicaciones por influenza
(niños, embarazadas y personas con enfermedades de base) también está
recomendada (54) En pacientes hospitalizados que tienen enfermedad pulmonar
progresiva se debe considerar aumentar la dosis de oseltamivir y la duración
del tratamiento (55), dado que tales pacientes tienen replicación viral
prolongada en el tracto respiratorio inferior. (56)
Los pacientes internados con emesis intratable, diarrea y malabsorción y
pacientes críticamente enfermos pueden beneficiarse del tratamiento con
inhibidores de neuraminidasa por vía intravenosa tales como peramivir (57) o
zanamivir (58). Zanamivir está indicado para tratamiento de virus H1N1
resistente a oseltamivir, el cual no fue sospechado en este paciente pero que
ha sido raramente reportado. (59,609 La terapia antibiótica inicial debe
apuntar a los patógenos bacterianos implicados generalmente en coinfecciones
invasivas con el virus H1N1 2009 incluyendo S. aureus meticilino resistente, S.
aureus, neumococo y estreptococos del grupo A (33), y debe ajustarse o
cambiarse de acuerdo a la clínica y a los datos bacteriológicos que se van
recibiendo.
Aunque la patogénesis del fallo respiratorio en pacientes con infección por
virus H1N1 2009 no está definida, podría ser similar al virus de la influenza
aviar A (H5N1) en el cual la replicación viral en el tracto respiratorio
inferior se considera que dispara una disregulación de citoquinas. (61) Más
aún, las estrategias terapéuticas para pacientes con infección por virus H5N1
puede ser aplicable a pacientes con complicaciones severas de virus H1N1 2009
(14,62) tales como este paciente. La combinación de tratamiento antiviral con
inmunomoduladores e inmunoterapia con plasma de pacientes recuperados de
infecciones por virus H1N1 2009 merece investigación. El rol de las altas dosis
de corticosteroides (generalmente no recomendada) (63) y el uso de membrana de
oxigenación extracorpórea (64) para pacientes críticamente enfermos tales como
este no está definida. Los clínicos debemos saber que la vacuna de influenza
H1N1 2009 ha mostrado ser inmunogénica y segura (65,66) y la vacunación está
dirigida principalmente a grupos prioritarios incluyendo al personal de salud.
(67)
La evolución de este paciente desafortunadamente mostró empeoramiento de la
hipotensión, hipoxemia, y acidosis. La terapia antimicrobiana se amplió con
metronidazol y micafungina. La hipotensión y la acidosis persistieron a pesar
de dosis máxima de vasopresores, y el paciente falleció el noveno día de
internación. No se autorizó la realización de una autopsia.
Diagnóstico anatómico
Infección por virus de influenza H1N1 2009.
CONCLUSIONES DEL CASO
A pesar de la fiebre, odinofagia, tos, cefalea y mialgias lo que configura
un síndrome gripal claro, no se sospechó el diagnóstico de influenza hasta
después de varios días del curso de la enfermedad, durante los cuales se administraron agentes
antimicrobianos pero no medicación específica antiviral. Seguramente la
estación del año en que se presentó el cuadro (en medio del verano), y el no
haber jerarquizado suficientemente el contacto con un niño con infección de vía
aérea superior que provenía del sudeste de los Estados Unidos donde ese año
circulaba H1N1, hayan contribuido al retraso del diagnóstico y tratamiento adecuados. Retrospectivamente el cuadro es el clásico de
la infección severa por el virus H1N1 de la influenza A incluyendo el síndrome
gripal, vómitos, disnea progresiva con hipoxemia refractaria, y distrés respiratorio agudo, afectación
hemodinámica con shock que requiere de vasopresores, fallo renal, leucopenia,
linfopenia, trombocitopenia y niveles elevados de creatinkinasa y
aminotransferasas hepáticas . No analizaremos aquí la infección por el virus
H1N1 de influenza ya que ha sido extensamente analizado en este ejercicio. Más
bien nos concentraremos someramente sobre el cuadro que presentó más probablemente
este paciente, el distrés respiratorio agudo secundario a la infección por
virus de la gripe A. No contar con resultados de autopsia nos impide saber qué
grado de neumonitis viral existía, saber si existía neumonía bacteriana
agregada, y confirmar histopatológicamente distrés respiratorio, con edema
hemorrágico intersticial y alveolar sustrato anatómico más probable en este
paciente.
El distrés respiratorio agudo se describió en la década de 1960 en la
Guerra de Vietnam cuando los médicos recibían pacientes politraumatizados,
politransfundidos con sangre de banco que sobrevivían la etapa aguda pero que
comenzaban a presentar un cuadro caracterizado por disnea e hipoxemia
progresivas asociado a infiltrados
pulmonares bilaterales en la radiografía. La necropsia demostraba básicamente
un edema hemorrágico difuso, intersticial y alveolar. El cuadro recibió
numerosos nombres: pulmón húmedo (wet lung), pulmón de shock, pulmón
postraumático, pulmón de Da-Nang, etc. A fines de la década del sesenta se hizo
notar que esta condición no sólo se producía en traumatismos bélicos, sino que
también en los de la vida civil y en una serie de otras condiciones, como
sepsis, aspiración de contenido gástrico, neumonías, pancreatitis etc. Era en
suma un síndrome clínico derivado de numerosas causas. Para designarlo
primeramente se le llamó distrés respiratorio agudo del adulto por su homología
en ciertos aspectos con el distrés del recién nacido prematuro y posteriormente
se creó el nombre de “"acute respiratory distress syndrome"”, que se
ha traducido al español como “síndrome de distrés respiratorio agudo” (SDRA)
que es el término actualmente más utilizado.
El pulmón normal requiere para su función básica la hematosis, que los
alvéolos estén permeables, secos, cercanos a los capilares que los perfunden, y
con muy poco líquido en el intersticio que lo separe de ellos (figura 1).
Figura 1:
Fotomicrografía a gran aumento que muestra alvéolos conteniendo capilares
dentro de un estrecho intersticio. Los alveolos están tapizados por células
finas y elongadas, extendidas en superficie ( neumatocitos tipo I) (flecha
roja), y un menor número de células cuboideas y por lo tanto un poco más altas
(neumatocitos tipo II) (flecha verde).
El endotelio de los capilares pulmonares es selectivamente permeable, el
líquido cruza la membrana bajo el control de fuerzas hidrostáticas y oncóticas,
mientras que las proteínas no cruzan y permanecen en el espacio intravascular.
Las fuerzas hidrostáticas y oncóticas entre el intersticio y el intravascular
son las responsables del equilibrio y de las condiciones resultantes en una
difusión normal de gases. Este equilibrio puede ser interrumpido por una
injuria pulmonar, lo cual es causa de exceso de líquidos tanto en intersticio
como en alvéolos y como consecuencia de ello alteración del intercambio de
gases, disminución de la compliance pulmonar
y aumento de presión arterial pulmonar (Figura 2 A a D).
Figura 2A. Mecanismos protectores contra el edema pulmonar.
Un gradiente osmótico favorece la reabsorción de líquidos desde el
intersticio por la retención de proteínas en el espacio intravascular. La
pequeña cantidad de líquido que pasa al intersticio es transportado a los
linfáticos desde los que vuelve a la circulación. La estrecha unión entre las
células epiteliales alveolares previene el escurrimiento de líquido al espacio
alveolar. Las flechas representan el movimiento linfático; los pequeños
círculos marrones representan las proteínas.
Figura 2B. Desarrollo temprano de
edema pulmonar intersticial.
La alteración de la barrera capilar endotelial permite la salida de
proteínas al espacio intersticial alterando el gradiente osmótico que
normalmente promueve la reabsorción de líquido. Las flechas representan el
movimiento linfático y los pequeños círculos marrones representan las
proteínas.
Figura 2C. Edema pulmonar intersticial tardío.
La cantidad masiva de líquidos saliendo de los capilares sobrepasa la
capacidad del intersticio y los linfáticos y esto da como resultado el edema
intersticial. Las flechas representan el movimiento linfático y los círculos
marrones las proteínas.
Figura 2D. Desarrollo de edema alveolar.
La interrupción de la barrera alveolar permite el escurrimiento de líquido
en el espacio alveolar. Las flechas representan el movimiento linfático y los
círculos marrones las proteínas.
El síndrome de distrés respiratorio agudo (SDRA) es la consecuencia de una
injuria alveolar difusa produciendo daño alveolar difuso (Figuras 3 y 4). La injuria causa liberación de citoquinas
inflamatorias tales como factor de necrosis tumoral (TNF), IL-1, IL-6, e IL-8.
Estas citoquinas reclutan neutrófilos a los pulmones donde se activan y liberan
mediadores tóxicos (especies reactivas del oxígeno y proteasas) que dañan el
endotelio capilar y el epitelio alveolar, y que permite que las proteínas
escapen desde el espacio intravascular, perdiéndose el gradiente que favorecía
la reabsorción de líquidos, inundando el intersticio y sobrepasando la
capacidad de reabsorción por los linfáticos y la capacidad de clearance
alveolar la cual se pierde. El resultado de estos cambios es el espacio aéreo
lleno de un líquido proteináceo y sanguinolento conteniendo restos celulares.
Además se pierde el surfactante lo cual resulta en un colapso alveolar.
Figura 3. Daño alveolar difuso temprano.
Microfotografía que muestra daño alveolar difuso con mínimo engrosamiento
septal, hiperplasia de neumatocitos y membrana hialina eosinofílica (flecha)
Figura 4. Daño alveolar difuso tardío.
Microfotografía que muestra cambios típicos de estadio proliferativo tardío
del daño alveolar difuso. Aunque las membranas hialinas son identificables
todavía, el cuadro histológico ahora está dominado por el engrosamiento y
proliferación marcada de células mesenquimáticas con forma de huso que
corresponden a fibroblastos y miopfibroblastos.
Como consecuencia de estos cambios funcionales y estructurales en el
parénquima pulmonar se producen tres fenómenos: se altera el intercambio
gaseoso, la compliance y la presión arterial pulmonar. La alteración del intercambio gaseoso es
principalmente ocasionado por una disparidad entre ventilación/perfusion. El
shunt fisiológico causa hipoxemia mientras que el aumento del espacio muerto
altera la eliminación del dióxido de carbono y un alto volumen minuto es
necesario para mantener una tensión normal de PaCO2, aunque la hipercapnia es
rara. La disminución de la compliance pulmonar es uno de los marcadores del
SDRA y es consecuencia de la rigidez de un pulmón no aereado. La hipertensión
pulmonar se ve en hasta un 25% de los pacientes con SDRA que requieren
ventilación mecánica. Las causas son la vasoconstricción hipóxica, la
compression vascular, la destrucción parenquimatosa, el colapso de la vía
aérea, la hipercarbia y los vasoconstrictores pulmonares utilizados.
Aunque se han descripto más de 60 causas de SDRA, la mayoría de las veces
el síndrome es consecuencia de unas pocas causas como la sepsis, la
broncoaspiración de contenido gástrico, neumonía, trauma severo, transfusiones
de sangre masivas (más de 15 unidades), abuso de drogas y alcohol, algunos
determinantes genéticos en relación a
mutaciones en el gen de la proteína surfactante-B, pancreatitis aguda, síndrome de casi
ahogamiento y otros.
Clásicamente el SDRA aparece 6 a 72 horas del evento desencadenante con
disnea, cianosis, hipoxemia, y rales difusos. Suele haber seria dificultad
respiratoria con taquipnea, taquicardia, diaforesis y usos de la musculatura
accesoria. Puede haber tos y dolor torácico con utilización de los músculos
respiratorios. Los gases en sangre muestran hipoxemia a menudo acompañada de
alcalosis respiratoria y gradiente alvéolo-arterial elevado, lo que requiere
alta concentración de oxígeno suplementario para mantener una oxigenación
adecuada. En la Rx de tórax se observan típicamente infiltrados alveolares
bilaterales (Figura 5).
Figura 5. Radiografía de tórax en un síndrome de distrés respiratorio
agudo.
Rx de tórax de un paciente con SDRA que muestra infiltrados alveolares
difusos bilaterales.
La tomografía computada suele mostrar parches de infiltrados u opacidades
del espacio aéreo confluentes más aparentes en las zonas declives de los
pulmones (Figura 6).
Figura 6. TC en SDRA.
SDRA debida a sepsis después de
neumonía neumocóccica.
Junto a los signos y síntomas específicos del SDRA pueden presentarse los
de la enfermedad que desencadenó el cuadro. Por ejemplo, un paciente con SDRA
debido a sepsis puede haber fiebre, hipotensión, leucocitosis, acidosis láctica
y coagulación intravascular diseminada (CID).
La mayoría de los pacientes que sobreviven al cuadro agudo inicial empiezan
a mejorar y a disminuir los requerimientos de ventilación y concentraciones de
FiO2, pero algunos pacientes siguen con hipoxemia persistente y dependientes de
la ventilación mecánica. Estos pacientes son los que pueden progresar a cambios
proliferativos y fibrosis que progresivamente van reemplazando los hallazgos
del daño alveolar difuso, y estos hallazgos pueden aparecer tan temprano como
10 días después de comenzado el cuadro de fallo respiratorio. Esta fase
fibroproliferativa se caracteriza radiológicamente por progresión de la
opacificación del espacio aéreo a un patron más reticular de infiltración pulmonar
que a menudo se traduce en hipoxemia, baja compliance pulmonar, aumento
del espacio aéreo, y a veces hipertensión pulmonar progresiva. Si el paciente
sobrevive a esta fase fibroproliferativa puede entrar a una fase de resolución
y reparación con lo cual la hipoxemia y los infiltrados pulmonares comienzan a
mejorar en el curso de semanas a meses. En el mejor de los casos estos
pacientes vuelven a su condición cardiopulmonar basal a los 6 meses.
Lógicamente que el SDRA puede estar sometido al riesgo de complicaciones
como el barotrauma (en relación a la ventilación mecánica con presión
positiva), neumonía, y las complicaciones propias de todo paciente crítico en
UTI como delirium, trombosis venosa profunda, hemorragia digestiva debida a
úlceras de estrés, infecciones relacionadas con catéteres, infecciones
urinarias etc.
El diagnóstico de SDRA se basa en criterios
perfectamente establecidos pero no antes de haber descartado otros diagnósticos
como edema de pulmón cardiogénico, exacerbación aguda de fibrosis pulmonar
idiopática u otras enfermedades del intersticio pulmonar, síndrome de
hemorragia pulmonar, neumonía eosinofílica aguda, neumonía organizativa criptogénica (BOOP), neumonía intersticial aguda (síndrome
de Hamman-Rich), o neoplasias (carcinomatosis linfangítica, leucemias,
linfomas), entre otros.
Una vez excluidas estas causas, si el cuadro comenzó una semana después de
un insulto conocido descripto como causa de SDRA, y si el paciente presenta
opacidades bilaterales en la Rx o en la TC que no pueden explicarse por derrame
pleural colapso lobar o pulmonar, o nódulos pulmonares, y todo esto se asocia a
hipoxemia moderada a severa, ahí recién se debe sospechar SDRA. Para ello se
debe evaluar la relación entre la tensión arterial de oxígeno sobre la fracción
inspirada de oxígeno (PaO2/FiO2). El
valor normal de la PAFI es mayor de 400. Entre 200 y 300 de PAFI se habla de un
SDRA leve, en un contexto de ventilación que incluye presión positive al final
de la espiración (PEEP), o presión positiva continua de la vía aérea de 5 cm de
H2O o más, entre 100 y 200 es moderado, con una PEEP de 5 cm de H2O o más, y severo cuando es menor de 100, con una PEEP
de 5 cm de H2O o más. Para determinar la relación entre PaO2/FiO2, la PaO2 se
mide en mmHg y la FiO2 en decimals entre 0,21 y 1. Como ejemplo, si un paciente
tiene una PaO2 de 60 mmHg mientras recibe oxígeno al 80%, la PaO2/FiO2 es 60
mmHg/0.8 = 75 mmHg. Para determinar la PaO2/FiO2 se requiere sangre arterial
Fuente
From the Epidemiology and Prevention Branch, Influenza
Division, Centers for Disease Control and Prevention, Atlanta (T.M.U.); and the
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