IMÁGENES DE LA SALA. ESTENOSIS TRAQUEAL POST ASISTENCIA RESPIRATORIA MECÁNICA.

Imágenes enviadas por el Dr. Gustavo Rabazzano. Pertenecen a un paciente de 40 años internado hace 2 meses por traumatismo encéfalo-craneano. Requirió asistencia respiratoria mecánica durante 45 días.

Gentileza Dr. Gustavo Rabazzano.
Médico Especialista en Reumatología

Piedras en el camino...

En este ejercicio clínico se presenta un caso que es discutido por un médico internista al que se le van proporcionando datos de la historia clínica en forma secuencial, y este analiza el cuadro a la luz de los nuevos elementos, de una manera análoga al proceso diagnóstico en la práctica real de la medicina.

Un hombre de 20 años fue transferido a un centro médico universitario en Salt Lake City para ser evaluado por un cuadro de diarrea, dolor abdominal y fiebre. Dos meses antes de la internación consultó a un hospital de su pueblo por dolor sordo intermitente en el cuadrante inferior derecho del abdomen. Se llevó a cabo una colonoscopía en ese momento, que mostró eritema en parches, edema y ulceraciones desde colon transverso hasta ciego. El íleon terminal aparecía inflamado con ulceraciones lineales. El examen anatomopatológico reveló inflamación crónica inespecífica.

Los síntomas del paciente han estado presentes  por dos meses definiendo el caso como diarrea crónica. Las diarreas agudas, más a menudo causadas por agentes infecciosos se resuelven dentro de 4 semanas. De las cuatro categorías mayores de diarrea crónica (osmótica, secretora, motora e inflamatoria), la fiebre y los hallazgos endoscópicos y anatomopatológicos ubican a esta diarrea como inflamatoria. Entre las causas a considerar están la enfermedad de Crohn, la enfermedad de Behçet, y los procesos infecciosos crónicos tales como tuberculosis, histoplasmosis, y amebiasis. Las infecciones virales ulcerativas (tales como la infección por CMV y virus del herpes simplex), serían una consideración importante si el paciente estuviera inmunodeprimido.  

En el hospital de su pueblo se le hizo un test para la toxina del Clostridium difficile que fue positiva. En consecuencia se lo trató con metronidazol y posteriormente con vancomicina oral con lo cual no mejoró. Se lo trató entonces intensivamente como una enfermedad de Crohn con mesalamina, corticoides (prednisona 60 mg/día) y dos infusiones de infliximab sin mejoría. Dado el aumento del dolor y la aparición de distensión abdominal, al paciente se le colocó una nutrición parenteral total y fue transferido a un centro universitario para avanzar en estudios diagnósticos y para el manejo del cuadro.

Los factores de riesgo para  infección por C. difficile incluyen edad avanzada, hospitalización y exposición a antibióticos. Aun sin el antecedente de uso de antibióticos, el paciente pudo haberse colonizado durante la internación. La mayoría de las infecciones por C. difficile  responden a vancomicina o metronidazol, y la falta de respuesta requiere una investigación en busca de un diagnóstico alternativo. Más aún, aunque se ha descripto el respeto por el recto, los hallazgos endoscópicos no son compatibles con el diagnóstico de colitis por C. difficile. Un brote de enfermedad de Crohn es posible; una asociación entre infección por C. difficile y enfermedad inflamatoria intestinal está perfectamente descripto. Aunque la mayoría de los pacientes con enfermedad de Crohn moderada a severa responden a la prednisona, o al infliximab (un anticuerpo monoclonal quimérico del  factor de necrosis tumoral), la ausencia de respuesta no descarta el diagnóstico. El tratamiento con corticosteroides e infliximab por presunción de enfermedad de Crohn sin evidencias histopatológicas convincentes es potencialmente peligroso dado que es bien conocido que las infecciones crónicas pueden mimetizar a la enfermedad de Crohn. 

El paciente había nacido en Guatemala y adoptado en el momento del nacimiento. Se  había mudado a los Estados Unidos a los 9 años de edad con su familia adoptiva. Dijo no haber viajado recientemente. Tenía diarrea de larga data con varias deposiciones acuosas diarias. Las deposiciones eran de volumen pequeño a moderado, ocasionalmente teñidas con sangre pero no eran grasosas ni malolientes. Había sido sometido a varias endoscopías y se le había diagnosticado colitis inespecífica. Un tratamiento con aminosalicilatos y corticosteroides produjo mínima mejoría. A los 12 años de edad se le diagnosticó malacoplaquia (pápulas y nódulos blandos amarillentos) en un centro médico universitario después de una colonoscopía que reveló histiocitos con cuerpos de inclusión intracitoplasmáticos y bacilos intracelulares. Una evaluación extensa en ese momento, no mostró evidencias de enfermedad inflamatoria intestinal.  Los cultivos para bacterias y muestras de materia fecal en busca de huevos y parásitos fueron negativos. Fue tratado con trimetoprima-sulfametoxazol con mejoramiento moderado pero temporario y rápidamente recurrió la diarrea. En ese momento tuvo un test cutáneo positivo para tuberculina pero una radiografía de tórax normal; posteriormente recibió isoniacida por vía oral por seis meses. El paciente negó consumo de tabaco, alcohol ni drogas ilícitas, y no era sexualmente activo. Había recibido transfusiones de sangre durante la infancia por razones desconocidas.

Los antecedentes de inmigración desde América Central sugieren la posibilidad de esprue tropical, síndrome que ocurre en personas que residen en ciertas zonas tropicales, presumiblemente causado por sobrecrecimiento bacteriano y caracterizado por diarrea crónica y malabsorción. Sin embargo el esprue tropical es raro en Guatemala y los hallazgos anatomopatológicos están limitados al intestino delgado más que al colon. Las condiciones predisponentes de malacoplaquia incluyen infección crónica por bacterias coliformes y procesos granulomatosos tales como sarcoidosis y tuberculosis. La tuberculosis colónica usualmente causa úlceras con nodularidad asociada, hallazgo no observado en este paciente. El diagnóstico es establecido por cultivo o examen histológico los cuales fueron negativos. No obstante, el rédito de los cultivos y la biopsia suele ser bajo, y el diagnóstico de tuberculosis intestinal puede ser un desafío en ausencia de manifestaciones extraintestinales. Los antecedentes de transfusión de sangre durante la infancia aumenta la posibilidad de que haya contraído el virus HIV por esa vía.

El paciente impresionaba como con alteraciones del crecimiento y crónicamente enfermo con disminución de la estatura y disminución de la masa muscular. En el examen físico la altura era de 160 cm y su pero de 46,5 kg. Su temperatura de 39,2°C, su presión arterial de 98/40 mm Hg, su frecuencia cardiaca 94 por minuto y su frecuencia respiratoria de 20 por minuto. Sus pulmones estaban limpios a la auscultación y su examen cardiaco no mostró anormalidades. El abdomen estaba blando con distensión leve, ruidos intestinales normales y no había órganomegalias. Había dolor difuso a la palpación que era peor en el cuadrante inferior derecho pero sin dolor a la descompresión. Un examen rectal no reveló  masas; una pequeña cantidad de materia fecal marrón fue obtenida la cual fue testeada y fue positiva para sangre oculta. Un examen de piel no reveló lesiones y un examen neurológico no mostró anormalidades.

El paciente tiene claramente diarrea crónica y malabsorción de nutrientes como se ve reflejado en el hábito corporal. Un recuento de sangre con medida del tiempo de protrombina y niveles de electrolitos, albúmina, calcio, fosfato, magnesio, hierro, folato, y vitamina B12 deben ser obtenidos en búsqueda de confirmar malabsorción; debe tomarse hemocultivos. Una TC de abdomen debe ser obtenida poniendo interés especial en la región ileocecal buscando signos de inflamación mural u omental, linfadenopatías, ascitis, o abscesos. Fiebre, dolor en cuadrante inferior derecho y una distribución ileocecal de la inflamación pueden ser pistas que orienten a  enfermedad de Crohn aunque pueden también sugerir  neoplasia o  infección como histoplasmosis, tuberculosis, amebiasis, Mycobacterium avium complex  y Yersinia enterocolítica.

El recuento de glóbulos blancos fue de 5500/mm3 con 10 por ciento de formas en banda. El hematocrito de 36 por ciento con un volumen corpuscular medio de 81 µm3, y recuento de plaquetas de 146.000/mm3. Otros valores de laboratorio fueron: sodio 138 meq/l, potasio 4,6 meq/l, bicarbonato 33 meq/l, nitrógeno urico 11 mg/dl, creatinina 0,9 mg/dl; lipasa 20 UI/L. La calcemia era normal. La albúmina sérica era de 2,9 g/dl. El nivel de aspartato aminotransferasa era de 95 U/l (normal 15 a 59); la alanino aminotransferasa era normal. El tiempo de protrombina estaba prolongado a 17,8 seg (RIN 1,4), con un KPTT de 31 segundos. La radiografía de tórax no mostró anormalidades. La TC de abdomen y pelvis mostró un engrosamiento del ciego y del íleon terminal sin signos de fistulización, abscesos o aire libre.

El paciente tiene anemia leve, probablemente resultado de deficiencia de hierro debida ya sea a malabsorción o a pérdida crónica de sangre. Alternativamente una infección en curso o un proceso inflamatorio puede causar anemia de los procesos crónicos. Su tiempo de protrombina prolongado probablemente refleje déficit de vitamina K como resultado de malabsorción de vitaminas liposolubles, en cuyo caso yo esperaría que se corrija con la suplementación parenteral.  La enfermedad celíaca se ha asociado a niveles elevados de aminotransferasas los cuales se normalizan cuando se instaura una dieta sin gluten. En América Central se observa una alta prevalencia de amebiasis, típicamente subaguda la cual puede estar asociada en raras ocasiones con una infección crónica no disentérica, dolor abdominal y pérdida de peso que puede durar años. El diagnóstico descansa en la evidencia microscópica de quistes o trofozoítos en materia fecal o en muestras de biopsias endoscópicas, ambas de las cuales fueron negativas en este paciente.  La tuberculosis es también un problema mayor de salud en América Central, particularmente la infección por cepas resistentes. La exacerbación de la tuberculosis intestinal mimetiza la enfermedad de Crohn y ha sido reportada después del uso de infliximab que este paciente recibió. Yo sigo preocupado por la posibilidad de infección intestinal no diagnosticada.

El paciente recibió líquidos intravenosos y nutrición parenteral total. Su tratamiento con mesalamina fue continuado y se aumentó la dosis de prednisona a 80 mg/día. El test para HIV fue negativo. Una nueva colonoscopía reveló mucosa de aspecto normal desde el colon distal hasta el colon transverso donde comenzaba un eritema en parches, edema y ulceraciones lineales. Una estrechez fue encontrada en el ángulo hepático del colon que impedía el avance del endoscopio (figura 1). Múltiples muestras de biopsia fueron tomadas incluyendo tejido para cultivos de virus y hongos.   Fue obtenida una biopsia de la unión rectosigmoidea a nivel de un nódulo de 4 mm localizado en esa región. El hallazgo endoscópico se interpretó como enfermedad de Crohn y se planeó la cirugía.

Figura 1. Estrechez en el ángulo hepático del colon con edema, eritema y ulceraciones lineales.

Revisando todos los datos y la mala respuesta a la terapia yo soy escéptico respecto del diagnóstico de enfermedad de Crohn. Todavía estoy preocupado por la probabilidad de infección crónica la cual debe ser descartada antes de proceder a la cirugía. La tuberculosis gastrointestinal, la histoplasmosis, amebiasis, y la actinomicosis pueden confundirse con enfermedad de Crohn. La infección por aeromonas, y yersinia, aunque típicamente infecciones autolimitadas pueden durar semanas y deberían considerarse. La materia fecal debe ser nuevamente examinada en busca de quistes y trofozoítos de Entamoeba histolytica. Los cultivos y los cortes histológicos obtenidos de la biopsia endoscópica deben ser cuidadosamente evaluados buscando evidencias de cualquier otro patógeno.

¿Cuál es el diagnóstico?

Antes de la cirugía se volvió a revisar la biopsia . Ambas muestras de biopsias del lado derecho y la muestra del nódulo de la unión rectosigmoidea incluían numerosos macrófagos conteniendo organismos compatibles con Histoplasma capsulatum (figura 2 y figura 3).

Figura 2.

Mucosa colónica ulcerada a bajo aumento con infiltrado inflamatorio crónico (hematoxilina-eosina)

Figura 3. Numerosos H. capsulatum en los macrófagos (hematoxilina-eosina)

Esto fue confirmado con tinción con metenamina de plata. No había distorsión en las criptas colónicas sugerentes de proceso inflamatorio intestinal. Una revisión de un frotis de  sangre periférica reveló organismos que no se habían visto antes consistentes con histoplasmosis (figura 4). El suero fue fuertemente positivo para antígeno de histoplasma.

Figura 4.

Frotis de sangre periférica mostrando organismos intracelulares.

El paciente tiene histoplasmosis generalizada que afecta el tracto gastrointestinal en hasta el 70 por ciento de los pacientes. El tratamiento usual es itraconazol, aunque la anfotericina B es usada en pacientes severamente inmunocomprometidos. Este paciente tiene un test de HIV negativo pero el curso prolongado de corticosteroides e inmunosupresores pueden predisponerlo a histoplasmosis generalizada por lo que yo comenzaría con anfotericina B hasta que se obtenga una respuesta clínica adecuada la cual puede ser lenta.

El paciente comenzó con anfotericina B y los corticosteroides fueron disminuidos lentamente. Tres días después de comenzar con la nueva droga presentó un cuadro brusco de dolor abdominal, hipotensión y rigidez abdominal generalizada que se interpretó como abdomen agudo quirúrgico y el paciente fue sometido a una laparotomía exploradora. La misma reveló necrosis intestinal amplia; se llevó a cabo hemicolectomía derecha con ileostomía. En los hemocultivos creció Streptococcus mitis. El intestino resecado mostró histoplasmosis extensa.  El paciente se complicó con neumonía intrahospitalaria y síndrome compartimental abdominal que requirió una reapertura abdominal prolongada para descompresión. Finalmente se procedió al cierre con colocación de malla. Las capas superficiales cicatrizaron por segunda intención. Fue dado de alta con itraconazol que debió continuar por seis meses. Dieciséis meses después del alta se sentía bien y había recuperado 25 kg.

La perforación es una complicación conocida de la histoplasmosis gastrointestinal (complicación que podría haberse evitado  si el tratamiento se hubiese indicado más tempranamente). A pesar del curso complicado su salud mejoro, recuperó peso y el tratamiento de su infección fue exitoso.

Comentario.

Un desafío que los clínicos enfrentan a diario es decidir  cuando existe suficiente información para establecer un diagnóstico. La medicina clínica está llena de escenarios en los que descartar una condición  que mimetiza o se asemeja mucho a otra es importante. Un ejemplo es la necesidad de descartar tuberculosis o infección por anaerobios en un anciano con antecedentes de fumador que se presenta con una masa pulmonar cavitada. El caso actual es otro ejemplo: la necesidad de considerar una infección que puede manifestarse con síntomas de enfermedad inflamatoria intestinal.

Desafortunadamente ningún estudio es perfectamente sensible y específico para enfermedad de Crohn. El diagnóstico de esta entidad descansa en hallazgos endoscópicos, radiológicos e histopatológicos y en la exclusión de otras causas. Como se vio en este paciente el manejo temprano con inmunosupresión agresiva, sin un diagnóstico definitivo puede conducir a consecuencias catástroficas cuando una infección crónica no se diagnostica.

La histoplasmosis que primariamente afecta los pulmones es una infección causada por un hongo dimórfico que es endémico en ciertas regiones como en el medio oeste de los EE UU, así como en América Central y Sud América. El microorganismo es transmitido por inhalación de esporas desde el suelo contaminado por deyecciones de murciélagos o pájaros.  El diagnóstico de histoplasmosis no es fácil de establecer. Así, Goodwin y colaboradores señalaron hace más de una década  que: “el diagnóstico de histoplasmosis comienza con pensarla” (1).

Más del 90 por ciento de las personas infectadas permanecen asintomáticas y son identificados sólo por un resultado anormal de una radiografía de tórax o por un test cutáneo positivo. (2) Menos del 10 por ciento de todos los casos reconocidos representan enfermedad diseminada. La enfermedad diseminada es infrecuente en pacientes inmunocompetentes pero es común cuando la infección ocurre en pacientes  inmunocomprometidos. (3) El compromiso gastrointestinal ocurre en 70 a 90 por ciento de los pacientes con enfermedad diseminada. (3,4,5,6) 

Las manifestaciones clínicas de la histoplasmosis gastrointestinal van desde el paciente asintomático hasta el paciente con náuseas, vómitos, diarrea, hemorragia digestiva, dolor abdominal, pérdida de peso, obstrucción y perforación.  Los sitios más frecuentemente comprometidos son el íleon terminal y el ciego. (4)  Los hallazgos endoscópicos incluyen placas, pequeños pólipos, edema de la mucosa rectal, ulceraciones, estenosis, y masas. (3,6) El diagnóstico definitivo se hace por anatomía patológica o desarrollo en el cultivo con la subsecuente identificación de H. capsulatum. El antígeno de histoplasma  en suero u orina es específico y sensible. Los organismos pueden a veces ser detectados en un frotis de sangre periférica. La detección de anticuerpos en los tests serológicos son menos confiables dado que los pacientes con inmunocompromiso pueden estar anérgicos. (4) Las opciones terapéuticas incluyen anfotericina B intravenosa u itraconazol oral; el tratamiento temprano generalmente es curativo. 

Ciertamente la diarrea de este paciente, el dolor en el cuadrante inferior derecho y los hallazgos endoscópicos de inflamación ileocecal y estenosis son consistentes con enfermedad de Crohn. Varias pistas sin embargo aumentaron las sospechas de que en su lugar, se tratare de una enfermedad que imita la enfermedad de Crohn incluyendo el haber vivido la época de  niñez del paciente  en un país de América Central, y la sustancial inflamación con células mononucleares en las biopsias colónicas en ausencia de distorsión de las criptas o granulomas típicos de enfermedad de Crohn.

Una importante pista adicional de que el diagnóstico era incorrecto fue la pobre respuesta a un tratamiento agresivo para enfermedad de Crohn. La terapia con corticosteroides generalmente mejora a estos pacientes con Crohn con tasas de remisión que van entre 80 a 90 por ciento entre pacientes con moderada a severa enfermedad. (7) Los pacientes con enfermedad de Crohn  que son refractarios a los aminosalicilatos y corticosteroides responden a cursos cortos de infliximab 50 a 80 por ciento de las veces. (8) Este paciente en vez de mejorar mientras recibía estas drogas, empeoró. Retrospectivamente ahora sospechamos que el infliximab puede haber conducido a la descompensación.

Infliximab junto a etanercept ejercen efectos biológicos  a través de antagonizar el factor de necrosis tumoral. Varios reportes han documentado histoplasmosis diseminada en pacientes tratados con etanercept o infliximab para artritis reumatoidea. (9,10,11) Los cultivos de células infectadas con H. capsulatum y tratados con infliximab muestran proliferación de organismos y disminución de la proliferación linfocitaria. (9) La tuberculosis también ha sido reportada  en pacientes tratados con infliximab  y los tests cutáneos de tuberculina deben ser llevados a cabo antes de comenzar el tratamiento con infliximab. (12) Aunque los tests de rutina para histoplasmosis no se recomiendan antes de iniciar tratamiento con infliximab un estudio de antígeno de histoplasma en suero u orina puede ser útil especialmente en casos de diagnóstico incierto.

La falta de tests patognomónicos para enfermedad de Crohn  hace que esta entidad sea frecuentemente mal diagnosticada. (13) La identificación de una infección crónica puede ser un particular desafío dado que este diagnóstico puede requerir varias biopsias, grandes cantidades de tejido, medios especiales de cultivo, y tiempos de cultivo prolongados. Este caso demuestra que las infecciones precipitadas por antagonistas del factor de necrosis tumoral  pueden mimetizar enfermedad de Crohn.

Conclusiones del caso.

A pesar de que la crítica del ejercicio apunta a  los médicos que atendieron al paciente, estos  tenían argumentos suficientes para iniciar tratamiento de enfermedad de Crohn (EC) a la luz de la clínica (diarrea crónica, dolor en cuadrante inferior derecho, síndrome de malabsorción), hallazgos endoscópicos (colitis parcelar con ileítis y ulceraciones lineales, estrecheces), y si bien los exámenes anatomopatológicos no mostraron granulomas, se vio una colitis inflamatoria crónica la cual es perfectamente compatible con EC.   Todo esto sumado a la ausencia de demostración de procesos infecciosos y neoplásicos, habilitaban según nuestra opinión a tratar el cuadro como EC  por lo menos inicialmente. Quizás el elemento más en contra del diagnóstico de EC haya sido evolutivo y es la falta de respuesta primero a la mesalamina y corticoides y posteriormente a las nuevas terapias biológicas. La respuesta a un tratamiento determinado o la falta de la misma, son muchas veces tomadas por los médicos con experiencia como elementos de capital importancia tanto en apoyar como en debilitar o aun desechar hipótesis diagnósticas en base a las cuales se está realizando un tratamiento empírico. En este caso, el médico que analizó retrospectivamente el caso consideró como de alto valor predictivo negativo para el diagnóstico de EC la ausencia de respuesta al tratamiento antiinflamatorio e inmunosupresor con corticosteroides en dosis altas e infliximab, un anticuerpo monoclonal de potente efecto antiinflamatorio por un doble mecanismo, la inhibición del factor de necrosis tumoral y la inducción de apoptosis de linfocitos, ambos implicados en la etiopatogenia de la EC. Sin embargo, a la luz de la evolución del paciente, algo anduvo muy mal en la etapa diagnóstica para que el cuadro cursara de una manera tan tórpida, por momentos con riesgo vital y con la morbilidad y el impacto que dieciséis meses de internación generan al paciente y al sistema de salud. Y lo que anduvo mal no es precisamente la actitud y las decisiones tomadas por los médicos tratantes sino todos los elementos de los que estos se valen para establecer el diagnóstico correcto. La clínica médica depende probablemente mucho más que cualquier otra especialidad de los estudios complementarios que son sus herramientas diagnósticas Si estas fallan, son como piedras en el camino, y lo más probable es que el razonamiento clínico tome una orientación que lo aleje de la verdad. En este caso, todos los estudios solicitados para descartar una infección crónica oculta como la tuberculosis y la histoplasmosis fueron informados como negativos. Las biopsias, los cultivos de las biopsias, los cultivos en materia fecal y el frotis de sangre periférica fueron negativos para el diagnóstico de infección, el cual era el diagnóstico que más preocupaba a los médicos, que estaban sometiendo al paciente a una severa  inmunodepresión. La prueba fehaciente de que los estudios solicitados no fueron correctamente analizados,  es la presencia numerosos macrófagos conteniendo en su interior  organismos compatibles con Histoplasma capsulatum en la misma muestra que había sido informada como negativa. Es decir que para establecer el diagnóstico final no se llevó a cabo un nuevo procedimiento sino que se reexaminó la biopsia obtenida inicialmente de un nódulo de la unión rectosigmoidea. Por otro lado el reexamen del frotis de sangre periférica antes informado  como normal mostró en una segunda lectura la presencia de histoplasmas. El antígeno de histoplasma en suero fue fuertemente positivo. Probablemente en este caso puede haber fallado la falta de comunicación entre los clínicos que atendían al paciente y los profesionales que informaron los distintos estudios. La estrecha relación del equipo de salud es fundamental en los resultados y en la eficiencia diagnóstica. Es muchas veces necesario además de el resumen de historia clínica que acompaña a una muestra para cultivo o una pieza de tejido para su interpretación histológica, hablar personalmente con quien va a analizar estos elementos y transmitir inquietudes, apreciaciones sobre el caso, y qué es lo que se espera de la muestra remitida, o en otras palabras cuál es el diagnóstico presuntivo. A veces esto es disparador de un diálogo muy productivo entre las partes y esto redunda en un interés especial motivado por el conocimiento más profundo del caso. También de este diálogo entre profesionales de diferentes disciplinas trae aparejado nuevas hipótesis diagnósticas y en definitiva mayor eficiencia y mejores resultados.

Este caso nos mueve a considerar otro aspecto importante de la práctica diaria ante situaciones de difícil solución. Muchas veces el diagnóstico no se aclara de la mano de nuevos estudios, nuevos exámenes, nuevos procedimientos, sino del reexamen de los estudios ya solicitados antes y que ya constan en la historia pero que nadie se toma el trabajo de releer. Existen situaciones de pacientes en los que su historial es tan frondoso que es más fácil solicitar nuevos estudios que comenzar a rever cuidadosamente los ya existentes. Es muy  aleccionador para los nóveles profesionales y residentes o estudiantes de medicina  ver la actitud de médicos con experiencia, que antes de comenzar un nuevo plan de estudios toman pacientemente la historia clínica y la leen desde el principio. Y es muy gratificante ver como no pocas veces el diagnóstico se establece releyendo la historia, reexaminando los estudios que en ella constan, o solicitando reinformes de estudios de imágenes previas etc.

Creemos que este es un caso del cual debemos aprender que no basta con pensar en un diagnóstico y solicitar los estudios tendientes a confirmarlo sino que a la hora de analizar los resultados de los mismos, y sobre todo si estos no confirman nuestra presunción, debemos ser sumamente críticos antes de desechar nuestra hipótesis, y de ser necesario cambiar opiniones con los responsables de la realización de los estudios complementarios y de sus respectivos informes. Finalmente debemos tener muy en claro que como dijimos antes, dependemos cada vez más de herramientas diagnósticas complementarias a la clínica,  fundamentales en la etapa de estudio de los pacientes, y es por lo tanto crítico en los resultados que obtengamos, rodearnos de herramientas en manos de profesionales idóneos  y con los cuales estar permanentemente comunicados.

Department of Internal Medicine, University of Utah, Salt Lake City (C.J.G., C.T., I.S.S.); and the Medical Service, Ann Arbor Department of Veterans Affairs Medical Center (R.H.M., S.S.); the Ann Arbor Veterans Affairs Health Services Research and Development Center of Excellence (S.S.); and the Department of Internal Medicine, University of Michigan Health System (R.H.M., S.S.) — all in Ann Arbor, Mich.

Referencias

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Paciente Varón de 23 años con Tos, Disfonía y Alteraciones en la Radiografía de Tórax.

Un varón de 23 años fue internado por tos, ronquera, fiebre, y alteraciones en la radiografía de tórax.

El paciente había estado bien hasta 1 mes antes de la internación cuando comenzó con tos no productiva. Durante todo el mes tuvo sensación de fiebre, sobre todo por la noche sin sudoración; no se tomó la temperatura. Una semana antes de la internación comienza con ronquera asociada a mialgias y disnea de esfuerzo. Dos noches antes de la internación la temperatura subió a 38,9 °C con sudoración nocturna. A la mañana siguiente vio a su médico.  El paciente no tenía cefalea, dolor de garganta, expectoración, dolor torácico, palpitaciones, hemorragias o púrpura, cambios en el apetito, ni síntomas visuales, abdominales, urinarios o neurológicos. Una radiografía de tórax mostró una masa hiliar y mediastinal, por lo que se envió al departamento de emergencias.

En el examen, al paciente se lo veía bien. La presión arterial era de 139/84 mm Hg, el pulso 129 por minuto, la temperatura de 36,6°C, la frecuencia respiratoria de 24 por minuto y la saturación de oxígeno de 97% mientras respiraban aire ambiente. El peso era de 81,2 kg y la altura de 193 cm. Un nódulo móvil de 1 a 2 mm de diámetro estaba presente en la región posterior del testículo derecho que se interpretó como un quiste de epidídimo; el resto del examen físico era normal. El nivel de fosfatasa alcalina sérica era de 294 U/litro (valor de referencia de 110 a 225); los niveles de alfa fetoproteína, gonadotrofina coriónica humana, electrolitos, glucosa, amilasa, lipasa, ácido úrico, magnesio, proteínas totales, y albúmina, y tests de función hepática y renal fueron normales. Un test para antígeno estreptocóccico y para mononucleosis infecciosa fueron negativos, en faringe así como los anticuerpos y antígenos para virus de Epstein-Barr. El recuento de plaquetas fue de 521.000/mm3, y el resto del laboratorio estaba normal. El tiempo de tromboplastina parcial era de 41,5 seg (normal 23,3 a34,5), el tiempo de protrombina de 16,8 seg (normal12,8 a 15), y el RIN, de 1,3 (normal de 0,9 a 1,1).

Una radiografía de tórax reveló linfadenopatías hiliares y mediastinales y densidades ovoideas en el vértice derecho y el segmento superior del lóbulo inferior izquierdo.

Fue internado.

Al día siguiente se realizó una TC de tórax con  administración de contraste EV, la cual reveló una gran masa confluente de mediastino y ganglios hiliares bilaterales, masas en el vértice derecho (de 3,5 cm por 2,8 cm de diámetro), segmento superior del lóbulo inferior  izquierdos (de 3,6 cm de diámetro), y masas en el lóbulo inferior izquierdo que se extendían hasta el hilio izquierdo. La TC de abdomen y pelvis después de la administración de contraste mostró lesiones líticas destructivas en el hueso ilíaco posterior derecho.

Una ecocardiografía transtorácica fue normal. El electrocardiograma mostró taquicardia sinusal (132 por minuto) y fue por otro lado normal. Se llevó a cabo una mediastinoscopía con biopsia de ganglios mediastinales.

El paciente había perdido 4,5 kg de peso sin realizar ninguna dieta durante los últimos 2 meses. Un mes antes de la internación, su médico de cabecera había palpado una masa en testículo derecho, y 12 días antes de la internación una ultrasonografía  mostró un quiste de epidídimo derecho e hidrocele. El paciente estaba circuncidado 5 años antes por fimosis. No tomaba medicamentos y era alérgico a la meperidina. Era un estudiante y vivía con su compañero de cuarto en una granja. Estaba expuesto a vacas, caballos y perros. Tomaba alcohol ocasionalmente, no fumaba ni utilizaba drogas ilícitas. No  había antecedentes de viajes recientes; su compañero de cuarto había viajado recientemente a España y tenía enfermedad respiratoria con tos, fiebre y dolor de garganta. Sus padres y dos hermanas estaban en buen estado de salud; su abuela materna había muerto a los 67 años de cáncer de pulmón, una tía paterna había muerto a los 25 años de fibrosarcoma, y una tía materna tenía sarcoidosis.

En el examen el paciente impresionaba enfermo, estaba adelgazado; su voz era ronca. La temperatura de 36,4°C, el pulso de 107 por minuto,  y la frecuencia respiratoria de 18 por minuto, la saturación de oxígeno de 96% mientras respiraba aire ambiente. El resto del examen era normal. La fosfatasa alcalina  era de 253 U/litro (normal (45 a 115), y la láctico deshidrogenasa (LDH), de 616 U por litro (normal 110 a 210). El recuento de plaquetas era de 644.000/mm3 (normal 150.000 a 400.000). El resultado del resto de los análisis de laboratorio eran normales.

Al día siguiente, la temperatura subió a 39,3°C; se le administró acetaminofén. Los hemocultivos eran estériles, y en la orina desarrolló un estafilococo poco común. Una Rx de tórax obtenida el cuarto día de internación no mostró cambios en las masas hiliares y mediastinales, y no había evidencias de neumonía. Un test de screening para tuberculosis fue negativo.

El quinto día de internación una tomografía por emisión de positrones (PET) con 18F-fluorodeoxiglucosa (18F-FDG), y TC de tórax abdomen y pelvis fue llevada a cabo después de la administración de contraste EV. El scan mostró múltiples lesiones ávidas de 18F-FDG en tórax, incluyendo las masas en lóbulo inferior izquierdo (4,3 x 2,6),  superficie pleural posterior izquierda (3,7 x 1,7 cm), lóbulo superior derecho (3,6 x 2,2 cm), y ápex posterior derecho (0,8 cm de diámetro), y las masas mediastinales e hiliares notadas previamente; una masa de consistencia de partes blandas con avidez por  18F-FDG  y realce heterogéneo (7,3 x 4,7 cm) que obliteraba la parte posterior del ílion derecho e infiltraba la parte superior de la articulación sacroilíaca derecha; y lesiones ávidas de 18F-FDG a lo largo de toda la espina lumbar, acetábulo y pubis. No había evidencias de fracturas patológicas. Un test para HIV fue negativo. 

El sexto día se realizó una biopsia ganglionar mediastinal toracoscópica que fue diagnóstica.

Diagnóstico Diferencial.

El elemento clave en este caso son las adenomegalias mediastinales, las múltiples masas pulmonares y una gran lesión ósea pélvica destructiva en un hombre joven. Otro importante elemento a considerar en este caso, es el relativo buen estado general a pesar de la extensión del proceso, niveles normales de alfa-fetoproteína y sub unidad beta de la gonadotrofina coriónica humana y el elevado nivel de LDH y fosfatasa alcalina. 

Imágenes.

La Rx de tórax frente y perfil (Figuras 1A y 1B), muestran una masa en el vértice derecho junto a ensanchamiento mediastinal e hilios prominentes. En la radiografía de perfil hay también una masa en el segmento superior del lóbulo inferior izquierdo (Figura 1B). Las imágenes del PET-TC, revelaron una masa lobulada en el vértice del pulmón derecho (Figura 2) y una masa lobulada en el segmento superior del lóbulo inferior izquierdo. Hay también linfadenopatías bulky mediastinales y bilaterales. Las áreas de baja densidad en las masas ganglionares corresponden a necrosis. Hay una evidente captación de 18F-FDG.

Figura 1. Radiografía De tórax.

Una radiografía de frente (Panel A), muestra una masa apical (flecha negra), y masas hiliares bilaterales (flechas blancas). Una radiografía de perfil (Panel B) muestra una masa en el segmento superior del lóbulo inferior (flecha negra) y masas hiliares y mediastinales (flechas blancas).

Figura 2. Combinación de PET-TC de tórax.

Una TC axial con ventana para pulmón (Panel A), de una combinación de PET-TC, muestra una masa en el segmento superior del lóbulo inferior izquierdo. Una TC con ventana para partes blandas (Panel B) muestra adenomegalias bulky bilaterales hiliares y subcarinales (flechas9). Hay aumento de la captación de 18F-fluorodeoxiglucosa en el correspondiente PET (Paneles C y D).

En el hueso ilíaco derecho (Figura 3) hay una gran lesión osteolítica con un componente de partes blandas que muestra realce en el PET. La zona de transición está ensanchada lo cual es sugestivo de lesión agresiva. No hay calcificación ni osificación de la matriz, que sugiera un proceso formador de hueso o cartílago. Hay también unas pocas lesiones osteolíticas en otros huesos. Todas las lesiones óseas revelan captación de 18F-FDG aumentada en el PET, hallazgo sugestivo de proceso hipermetabólico.

Figura 3. Combinación de PET-TC de pelvis.

La TC con ventana para partes blandas (Panel A) y hueso (Panel B), muestra una gran lesión lítica en el hueso ilíaco derecho con una masa de partes blandas asociada. No hay osificación ni calcificación. Un PET (Panel C) muestra aumento de la captación de 18F-fluorodeoxiglucosa en el hueso ilíaco derecho en el área correspondiente a la lesión.

Cuál es el diagnóstico?

Los diagnósticos diferenciales de linfadenopatías mediastinales, lesiones pulmonares y lesiones pélvicas tomados en forma separada, son amplios e incluyen condiciones no malignas y malignas, pero tomados juntos esta constelación de hallazgos son casi definitivamente expresión de un proceso maligno. 

Tumores Malignos.

Dado que la mayoría de las masas grandes bilaterales pulmonares son causadas por enfermedad metastásica tanto el mediastino como los huesos pélvicos son candidatos a ser los sitios primarios de la neoplasia maligna.

Un linfoma de alto grado originado tanto en mediastino como en hueso debe ser fuertemente considerados en este paciente. El paciente llevaba sólo dos días de fiebre y sudoración nocturna, y sólo una modesta pérdida de peso, pero aun los linfomas avanzados pueden no tener síntomas muy prominentes. 

Los linfomas que suelen presentarse como una gran masa mediastinal en adultos jóvenes incluyen el linfoma mediastínico primario de células B grandes, el linfoma linfoblástico de células T, y el linfoma de Hodgkin clásico variedad esclerosis nodular. Los linfomas primarios difusos de células B grandes de hueso con diseminación a los ganglios mediastínicos y pulmón, las kinasa de linfoma anaplásico (ALK), los linfomas de células grandes positivos anaplásicos y el linfoma de Burkitt deben ser considerados.

Además de los linfomas deben considerarse los tumores de células germinales cuando se ven linfadenopatías en un varón joven, especialmente porque los tumores germinales son tumores sólidos relativamente tratables, aun en estadios avanzados. Es importante notar que los niveles normales de sub unidad beta de la hCG, y la alfa-fetoproteína no debe ser motivo para que se interrumpa la búsqueda de estos tumores. Los niveles de alfa-fetoproteína no están típicamente elevados en los tumores de células germinales seminomatosos, y pueden ser normales en 20% de los tumores germinales no-seminomatosos. Los niveles de la subunidad beta de la hCG son normales en 90% de los tumores de células germinales seminomatosos, y pueden ser normales en 65 a 70% de los no-seminomatosos. (1) Las metástasis a hueso son más características de los tumores de células germinales seminomatosos que de los no seminomatosos. Por lo tanto, con compromiso óseo, y niveles normales de alfa-fetoproteína y subunidad de  hCG, el diagnóstico de tumor germinal seminomatoso, también conocido como germinoma sería más probable que el de tumor germinal no-seminomatoso.

El primer y segundo tumores malignos de hueso son el osteosarcoma y el sarcoma de Ewing respectivamente. Otros tumores malignos de hueso menos comunes incluyen el linfoma primario de hueso, el sarcoma pleomórfico indiferenciado o sarcoma de células fusiformes, el condrosarcoma, el cordoma y el tumor de células gigantes de hueso. Las metástasis a los ganglios mediastínicos sería un hallazgo atípico de todos esos tumores óseos primarios, aunque los casos de sarcoma de Ewing con compromiso mediastinal está descripto.

Dado que las metástasis pulmonares son más comunes que las metástasis a huesos de la pelvis, el primer diagnóstico a considerar sería un tumor maligno primario de hueso, de los cuales el osteosarcoma y el sarcoma de Ewing son los más probables. De los dos, las metástasis a los ganglios mediastinales, la enfermedad ósea de comienzo primario en el hueso ilíaco, y la falta de osificación vista en el sitio primario, apunta a sarcoma de Ewing

Discusión patológica.

En el ganglio obtenido por biopsia toracoscópica, había una alteración de la estructura del ganglio producida por una población monomorfas de células pequeñas redondas con cromatina fina  y nucléolos no llamativos y con escaso citoplasma (Figura 4A). Las células tumorales fueron identificadas dentro del seno subcapsular (Figura 4A inserto). Estos hallazgos son consistentes con aquellos diagnósticos que incluyen  los tumores de células azules, pequeñas y redondas. El diagnóstico diferencial incluye el linfoma sarcoma de Ewing, el rabdomiosarcoma, el neuroblastoma, el tumor de células germinales, el carcinoma de células pequeñas desmoplásico, y el sarcoma sinovial indiferenciado.  El sarcoma de Ewing raramente puede dar metástasis ganglionares.

Figura 4. Biopsia de ganglio mediastínico.

El tumor está compuesto por una población monomorfa de células pequeñas, redondas (Panel A hematoxilina-eosina), con cromatina fina, nucléolos no prominentes, y citoplasma escaso. Las células tumorales están presentes dentro de la cápsula del ganglio (inserto, cabezas de flecha), y el seno subcapsular (inserto, flechas). La tinción inmunohistoquímica de las células tumorales fue fuertemente positiva para CD99 (Panel B) y FLI1 (Panel C). El análisis de hibridización  por fluorescencia in situ con el uso de sonda (Panel D) reveló  reordenamiento del locus EWS (círculo) y no-reordenamiento del locus EWS (flecha)

La tinción inmunohistoquímica del tumor mostró una expresión difusa de CD99 y FLI 1 (Figura 4B y 4C) y fue negativa para marcaadores linfoides (deoxinucleotil transferasa terminal, CD20, PAX5,CD2y CD7), citoqueratina, fosfatasa alcalina placentaria, CD34, y marcadores musculares (desmina, miogenina, y mioD1). La citometría de flujo no reveló evidencias de población monotípica B, y una población de células T fenotípicamente anormal o población blástica. La hibridización in situ llevada a cabo en tejidos embebidos en formalina con el uso de sondas reveló un reordenamiento del gen EWS en las células tumorales (Figura 4D).

El reordenamiento del locus EWS ocurre en muchos tumores, incluyendo condrosarcomas mixoides extraesqueléticos, tumor de células redondas desmoplásico, sarcoma de Ewing, sarcoma de células claras, histiocitoma fibroso y raramente el liposarcoma mixoide. En el sarcoma de Ewing hay 5 potenciales pares de fusiones: FLI1, ERG, ETV1, E1AF, y FEV. De los sarcomas de Ewing, 85 a 90% tienen reordenamientos  EWS-FLI, 10 a 15% tienen reordenamientos EWS-ERG, y menos de 1% tienen reordenamientos con la fusión del otro par. (2,3) La sonda usada en este ensayo no reveló fusión de pares. En este caso, la combinaciónde hallazgos morfológicos, el inmunofenotipo, y el reordenamiento del locus EWS son diagnósticos de sarcoma de Ewing.

Discusión del manejo.

Este joven tiene un tumor pélvico muy grande metastizado a mediastino y ambos pulmones. A pesar de lo avanzado de la enfermedad el paciente estaba casi asintomático hasta pocos días antes de consultar y su único marcador de laboratorio fue una elevación de la LDH (un marcador de turnover o recambio celular). Tal discordancia entre la extensión de la enfermedad y los síntomas clínicos no son usuales para un paciente con sarcoma de Ewing. Las metástasis se encuentran sincrónicamente con el diagnóstico del tumor en 25% de los casos. (11)

Confirmación del diagnóstico.

El paso inicial en el manejo del sarcoma de Ewing matestásico es confirmar el diagnóstico discutiendo con el patólogo si el tejido provisto es suficiente para proveer un diagnóstico definitivo. El diagnóstico no debe basarse sólo en hallazgos morfológicos, y deben ser revisados por un patólogo experimentado en tumores musculoesqueléticos, y la biopsia debe ser repetida si la cantidad de tejido es inadecuada para un diagnóstico completo.

Estadificación.

El paso siguiente es determinar la extensión de la enfermedad ya que esto puede afectar el pronóstico. Una Rx de tórax, una TC, y una RMN del tumor primario pueden contribuir a dar información de valor. Una radiografía puede mostrar el aspecto de “apolillado” que es el resultado de una fina destrucción del hueso que se hace confluente con el tiempo. La TC es útil para determinar la integridad  de la corteza del hueso, dado que esto se correlaciona con el riesgo de fracturas patológicas que pueden ocurrir en 10 a 15% de los casos. La RMN es útil para definir la relación cn otros elementos de partes blandas como planos fasciales, vasos y nervios.

Para buscar diseminación metastásica a pulmones, huesos y otras vísceras, un scan óseo coN Tc 99 o un PET 18F-FDG de tórax, abdomen y pelvis pueden ser utilizados. Una biopsia de médula ósea puede ser llevada a cabo en estos pacientes con enfermedd clínicamente localizada para detectar metástasis ocultas en médula ósea.

En este paciente no se llevó a cabo una biopsia de médula dado que el paciente ya tiene una enferemdad avanzada. Además de la extensión del tumor, y los factores genéticos predictores, la presencia de fiebre, anemia y LDH elevadason todos marcadores de mal pronóstico. (12)

Tratamiento.

Aun para el sarcoma de Ewing localizado, 80 a 90% de los pacientes tratados con terapia local sola tendrán probablemente una recidiva con metástasis sistémicas y finalmente morirán de la enfermedad. (13) Por lo tantoel sarcoma de Ewing es visto como enfermedad sistémica y el tratamiento inicial es similar para el sarcoma de Ewing metastásico. Un año de quimioterapia combinada (vincristina, doxorrubucina, ciclofosfamida,  o dactinomicina) resultaron en un mejoramiento de las tasas de sobrevida de 10% a los 5 años en 1965 a casi 60% en 1990. (14) La resección quirúrgica del tumor primario y la remoción o irradiación de todos los sitios de metástasis son considerados para pacientes que tienen respuesta a la terapia sistémica. Los pacientes con enfermedad localizada tienen un 80% de tasas de cura, y los pacientes con enfermedad metastásica tienen 15 a 40% de tasa de remisión durable (40% solo para las metástasis pulmonares y 20 a 25% para metástasis en médula ósea. Dado que no hay forma de saber qué pacientes con metástasis eventualmente podrán ser curados hay que encarar el tratamiento del sarcoma de Ewing siempre con un approach curativo cada vez que sea posible.

Dado que la mayoría de los pacientes con enfermedad metastásica no son curados con un tratamiento standard, nuevas estrategias terapéuticas están siendo estudiadas. El “Intergroup Ewing's Sarcoma Study” (IESS-III) utilizó una combinación de quimioterápicos con ifosfamida y etopósido, alternando convincristina, doxorrubicina, y ciclofosfamida. (15) El estudio mostró que el paciente con efermedad metastásica no se benefició del agregado de ifosfamida y etopósido. El tratamiento intensivo con altas dosis de quimioterapia y trasplante de stem-cell ha dado resultados mixtos. El gran estudio en curso European Ewing Tumour Working Initiative of National Groups

Finalmente un estudio investigacional en sarcoma de Ewing es con  insulin-like growth factor receptor (IGF-IR). El receptor para IGF-I E IGF-II, IGF-IR, es un receptor de transmembrana con actividad de tirosin kinasa que después de unirse al ligando activa la vía del fosfatidilinositol 3' kinasa, LA VÍA DE ras-mapk, las Janus kinasas y señales de transducción y activadores de transcripción (la vía de JAK-STAT), que conducen a proliferación celular y sobrevida. (17,18) En varios estudios en fase 1 que involucran anticuerpos que bloquean el IGF-IR, se han visto respuestas en pacientes con sarcoma de Ewing, inspirando a los investigadores  a enfocar a esos pacientes a estudios de fase 2. (19,20,21) La próxima generación de estudios de IGF-IR involucrará probablemente la combinación de IGF-IR con quimioterapia o con otros inhibidores de la transducción de señales.

En síntesis en este paciente estaría recomendado terapia standard con 17 ciclos de quimioterapia combinada con vincristina, doxorrubicina, ciclofosfamida y dactinomicina seguidos de radioterapia del sitio primario y de enfermedad residual metastásica.

Se trató con un esquema similar pero el paciente falleció 1 año después.

Diagnóstico final:

Sarcoma de Ewing de hueso con metástasis pulmonares y a ganglios mediastinales.

Fuente: Division of Medical Oncology, Department of Medicine (E.C.), and the Departments of Radiology (S.R.D.) and Pathology (S.A.K.), Massachusetts General Hospital; and the Departments of Medicine (E.C.), Radiology (S.R.D.), and Pathology (S.A.K.), Harvard Medical School.

Conclusiones del caso.

Poco podemos agregar de este caso desgraciado y de esta agresiva enfermedad que afecta adultos jóvenes (promedio 20 años), que no se hayan dicho en este ejercicio anatomoclínico.  Descripta en 1921 por James Ewing como un tumor indiferenciado que afecta las diáfisis de los huesos largos, y que a diferencia del osteosarcoma, este es un tumor radiosensible. Puede asimismo afectar partes blandas (sarcoma extraóseo).  En los últimos años se ha visto que estas entidades son manifestaciones de una misma enfermedad conocidas como “familia de tumores del sarcoma de Ewing” que también incluyen al tumor de células malignas pequeñas  de la pared torácica (tumor de Askin) y el sarcoma de Ewing atípico.  La familia de tumores del sarcoma de Ewing pueden asentar en casi cualquier hueso o partes blandas de la economía pero los sitios más comunes   son los huesos planos y los huesos largos y los pacientes casi siempre se presentan con dolor e inflamación.  Aunque la enfermedad metastásica declarada se encuentra en solo el 25 por ciento de los pacientes en el momento del diagnóstico, casi todos los pacientes deben tener enfermedad metastásica subclinica ya que el 80 a 90 por ciento de los pacientes tratados exclusivamente con terapia local recaen, y por lo tanto la quimioterapia sistémica es un componente fundamental del tratamiento.  Se ha avanzado mucho en el tratamiento multidisciplinario de esta enfermedad en los últimos 30 años lo cual ha resultado en un mejoramiento del pronóstico y las expectativas de vida. Y sobre todo se ha avanzado en lo que se llama cirugía conservadora es decir la no amputación del miembro cuando la localización era en dicha área lo cual era la regla. Hoy en día la expectativa de vida en pacientes con enfermedad no metastásica que reciben un moderno tratamiento multidisciplinario puede alcanzar 70 a 80 por ciento. En el caso analizado aquí la evolución fue mala pero hay que considerar que el diagnóstico se llevó a cabo en un estadio sumamente avanzado de la enfermedad.

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