SÍNDROME SEROTONINÉRGICO

SÍNDROME SEROTONINÉRGICO

El síndrome serotoninérgico (SS) es una condición que potencialmente pone en peligro la vida del paciente y que se asocia con un aumento de la actividad serotoninérgica en el sistema nervioso central. Generalmente se asocia a uso de medicamentos utilizados con fines terapéuticos o con fines de envenenamiento.

Clásicamente se describe con la triada clásica de cambios en el estado mental, hiperactividad autonómica y alteraciones neuromusculares, el SS está conformado por un amplio rango de manifestaciones desde aquellas benignas hasta mortales en el otro extremo (Figura 1). 

Figura 1. Espectro del síndrome serotoninérgico

Las manifestaciones del SS van desde aquellas leves hasta aquellas que ponen en peligro la vida. Las flechas verticales sugieren el punto aproximado en el que los hallazgos clínicos aparecen inicialmente en el espectro de la enfermedad pero todos los hallazgos pueden no estar presentes en el mismo paciente. Los signos severos pueden enmascarar otros hallazgos clínicos. Por ejemplo la hipertonía muscular puede hacer pasar por alto el temblor y la hiperreflexia.

EPIDEMIOLOGÍA

El SS ha sido observado en todas las edades incluyendo recién nacidos y en los viejos. El aumento en su incidencia es considerada paralela al uso de agentes serotoninérgicos en la práctica médica.

En 2004 un organismo de monitoreo (Toxic Exposure Surveillance System ), sobre 48.204 exposiciones a inhibidores de la recaptación de serotonina, se observaron distintos grados del SS en 8187 pacientes de los cuales 103 murieron; la vasta mayoría de esos cuadros fatales se asociaron a coingestión de otras drogas. Sin embargo la verdadera incidencia del SS no se conoce y puede ser que esté siendo subdiagnosticado debido a que sus manifestaciones pueden ser confundidas con otras causas, los casos leves pasan sin diagnóstico, o los clínicos no sospechan la entidad porque es ampliamente desconocida por ellos. Un estudio mostró que 85% de los clínicos no conocen la existencia de la entidad.

FARMACOLOGÍA Y TOXICOLOGÍA CELULAR.

En el sistema nervioso central la serotonina modula la atención, la conducta, y la termorregulación. En el sistema nervioso periférico la serotonina es producida primariamente por las células enterocromafines y están comprometidas con la regulación de la motilidad gastrointestinal, la vasoconstricción, la contracción uterina, y la broncoconstricción. La serotonina se encuentra también en las plaquetas donde promueve la agregación.

La estimulación de los receptores post sinápticos 5-HT1A y 5-HT2A  han estado implicados en el síndrome serotoninérgico pero ningún receptor estimulado por separado es responsable del síndrome (Figura 2) . El síndrome generalmente de la combinación de drogas que tienen un efecto neto de aumentar la neurotransmisión serotoninérgica, y clásicamente se asocia a la administración de dos agentes serotoninérgicos, pero puede ocurrir después de la iniciación de una única droga o aumentando la dosis de la misma en pacientes con susceptibilidad individual que son particularmente sensibles a la serotonina.

Figura 2. Biosíntesis de la serotonina y su metabolismo.

La serotonina es producida en las neuronas presinápticas por hidroxilación del L-triptófano. La serotonina es entonces incorporada en vesículas donde residen hasta ser necesitada para la neurotransmisión. Después de la estimulación axonal la serotonina es liberada en el espacio sináptico; los receptores presinápticos de la serotonina funcionan como feedback negativo inhibiendo la exocitosis de las vesículas (mostradas en rojo). Una vez liberada en el espacio sináptico la serotonina se une al receptor post sináptico generando neurotransmisión. Un mecanismo de recaptación hace que la serotonina vuelva al citoplasma de la neurona presináptica donde es reintroducida en las vesículas. La serotonina es entonces metabolizada por la monoaminooxidasa subtipo A a ácido hidroxiindolacético.

DROGAS QUE PUEDEN PRECIPITAR UN SÍNDROME SEROTONINÉRGICO

DROGAS QUE AUMENTAN LA SÍNTESIS DE SEROTONINA:

• Triptófano

DROGAS QUE AUMENTAN LA LIBERACIÓN DE SEROTONINA:

• Anfetaminas, cocaína, MDMA (Ecstasy), anfetaminas, levodopa-carbidopa (indirectamente causan liberación de serotonina)

DROGAS QUE DISMINUYEN LA RECAPTACIÓN DE SEROTONINA EN LA NEURONA PRESINÁPTICA:

• Cocaína, MDMA (Ecstasy), meperidina, tramadol, pentazocina, inhibidores de la recaptación selectiva de  serotonina (IRSS) (citalopram, escitalopram, fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina, y sertralina). Inhibidores de la recaptación de norepinefrina (desvenlafaxina, duloxetina, milnacipran y venlafaxina). Inhibidores de la recaptación d dopamina-norepinefrina (bupropion). Moduladores de la serotonina (nefazodone, trazodone, vilazodone). Antidepresivos tricíclicos (amitriptilina, amoxapina, clomipramina, desipramina, doxepina, imipramina, maprotilina, nortriptilina, protriptilina, trimipramina). Hipérico. Antagonistas de los receptores de 5-HT3 (ondasentrón, granisetrón). Metoclopramida, valproato, carbamacepina, sibutramina, dxtrometorfan, ciclobenzaprina.

DROGAS QUE INHIBEN EL METABOLISMO DE LA SEROTONINA: 

• Inhihidores de la MAO (fenelzina, tranilcipromina, isocarboxazida, moclobemida, , selegiline, rasagiline, linezolid, azul de metileno, procarbazina)

DROGAS AGONISTAS DIRECTAS DE LA SEROTONINA:

• Buspirona, triptanes (sumatriptan, rizatriptan, otros), derivados del ergot (ergotamina, metillergonovina), fentanilo, ácido lisérgico (LSD)

AUMENTO DE LA SENSIBILIDAD POST SINÁPTICA DEL RECEPTOR:

• Litio.

Los nombre comerciales de las drogas que frecuentemente ocasionan síndrome serotoninérgico, así como las asociaciones frecuentes de drogas que generan el síndrome en la práctica clínica son mostrados en la Tabla 1.

Tabla1. Drogas y asociaciones que frecuentemente causan síndrome serotoninérgico.

CLÍNICA Y DIAGNÓSTICO

El diagnostico de SS se hace solamente desde la clínica. Por ello, una detallada historia clínica y un complete examen clínico neurológico son esenciales. 

El SS acompaña un espectro de enfermedades donde la intensidad de los hallazgos clínicos es considerado el reflejo del grado de actividad serotoninérgica. Los cambios en el estatus mental puede incluir ansiedad, delirio agitado, inquietud, y desorientación. Los pacientes se sobresaltan fácilmente. Las manifestaciones autonómicas incluyen diaforesis, taquicardia, hipertermia, hipertensión, vómitos, y diarrea. La hiperactividad neuromuscular puede manifestarse por temblor, rigidez muscular, mioclonías, hiperreflexia, y signo de Babinski bilateral. La hiperreflexia y clonus son particularmente comunes; esos hallazgos así como la rigidez son más pronunciados en los miembros inferiores.  

La pregunta que se establece es referida en qué punto exacto los signos serotoninérgicos asociados con la administración terapéutica de la droga se transforma en una reacción tóxica conocida como síndrome serotoninérgico. Como ejemplo, un paciente tratado por depresión mayor con un agente serotoninérgico puede desarrollar temblor leve e hiperreflexia. Aunque técnicamente reúne criterios diagnósticos para síndrome serotoninérgico, el paciente puede beneficiarse más (estar menos deprimido) con la administración continua del agente aun aunque  produzca obvios pero tolerables signos de exceso de serotonina. Sin embargo los clínicos deben ser extremadamente cuidadosos en no agregar otra droga serotoninérgica al régimen de ese paciente y debe vigilar de cerca cualquier signo de empeoramiento de la condición clínica.

Historia:

La historia debe incluir una descripción detallada de las drogas prescriptas que el paciente toma y aquellas que son de venta libre, sustancias ilícitas y suplementos dietarios usados por el paciente, así como cualquier cambio en la medicación.

Una descripción de los síntomas, su inicio y los cambios en su evolución son importantes. La mayoría de los casos de síndrome serotoninérgico se presenta dentro de las 24 horas y la mayoría de ellos dentro de las seis horas del inicio, cambio o aumento de dosis de la droga.

Examen Físico

Los hallazgos típicos incluyen taquicardia e hipertensión pero algunos casos severos desarrollan hipertermia y cambios dramáticos en la frecuencia cardiaca y la presión arterial. El examen clínico detecta en estos pacientes: hipertermia, agitación, movimientos horizontales, lentos y continuos de los ojos (referidos como clonus ocular); temblor, acatisia (imposibilidad de quedarse quieto), hiperreflexia tendinosa, clonus espontáneo o inducible, rigidez muscular, Babinski bilateral, pupilas dilatadas, mucosas secas, aumento de los ruidos intestinales, flushing cutáneo y sudoración. Los hallazgos neuromusculares son más pronunciados en miembros inferiores.

En la figura 3 se muestran los hallazgos clínicos frecuentes en el  síndrome serotoninérgico.

Figura 3. Hallazgos clínicos frecuentes en un paciente con síndrome serotoninérgico moderado a severo.

Estado neuromuscular hiperquinético, temblor, clonus e hiperreflexia deben hacer sospechar al clínico  síndrome serotoninérgico.

CRITERIOS DIAGNÓSTICOS.

Varios sets diagnósticos han sido desarrollados para definir el síndrome serotoninérgico. La herramienta más precisa es la Regla de Decisión de Toxicidad de Hunter. Los criterios de Hunter tienen 84% sensibilidad y 97% de específicidad para el diagnóstico.

Para llenar los criterios de Hunter un paciente debe estar tomando un agente serotoninérgico y reunir UNA de las siguientes condiciones:

• Clonus espontáneo.
• Clonus inducible MÁS agitación o diaforesis.
• Clonus ocular espontáneo MÁS agitación o diaforesis.
• Temblor MÁS hiperreflexia.
• Hipertonía MÁS  temperatura por encima de 38°C o clonus inducible.

Existe un algoritmo sencillo para cotejar con cada paciente en quien se sospecha síndrome serotoninérgico (Figura 4).

Figura 4. Algoritmo diagnostico.

Los elementos neuromusculares de clonus e hiperreflexia son altamente sugestivos de síndrome serotoninérgico, y su ocurrencia en todo paciente que está tomando drogas serotoninérgicas establece el diagnóstico del síndrome. Los clínicos deben estar atentos porque la rigidez muscular puede enmascarar el resto de los signos.

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL.

El diagnóstico diferencial del SS incluye:

• Síndrome neuroléptico maligno.
• Toxicidad colinérgica.
• Hipertermia maligna.
• Intoxicación con simpáticomimeticos.
• Meningitis.
• Encefalitis.

Quizás el diagnóstico diferencial más difícil del síndrome serotoninérgico (SS) es con el síndrome neuroléptico maligno (SNM). Sin embargo teniendo en cuenta algunos detalles el diagnóstico diferencial se puede establecer claramente.

El SNM desarrolla días o semanas después de comenzada la droga mientras que el SS desarrolla en menos de 24 horas.

El SS se caracteriza por hiperreactividad neuromuscular (temblor, hiperreflexia, mioclonías), mientras que el SNM  tiene reflejos osteotendinosos lentos (rigidez con bradirreflexia).

La hiperreflexia y el mioclonus son raros en el SNM.

La resolución del SNM requiere un promedio de nueve días mientras que el SS se resuelve dentro de las 24 horas de suspendido el serotoninérgico.

La hipertermia, la alteración del estado mental, la rigidez muscular, la leucocitosis, la elevación de la CPK, de las transaminasas y la acidosis metabólica son vistas en los casos severos de ambas condiciones.

La toxicidad colinérgica (intoxicación atropínica) se presenta clínicamente con hipertermia, agitación, estado mental alterado, mucosas secas, retención urinaria, ausencia de ruidos intestinales después del uso de un agente anticolinérgico. El tono muscular y los reflejos son normales en la intoxicación atropínica.

La hipertermia maligna ocurre en individuos susceptibles que se exponen a anestésicos halogenados volátiles y relajantes musculares despolarizantes (por ej succinilcolina). Clásicamente se presenta con aumento del CO2, rigidez muscular de tipo rigor-mortis, taquicardia, hipertermia y acidosis. 

LABORATORIO

El SS es de diagnóstico clínico; la concentración de serotonina no se correlaciona con los hallazgos clínicos y ningún test de laboratorio confirma o descarta el diagnóstico.

No obstante algunos hallazgos de laboratorio pueden observarse como son aumento del recuento de glóbulos blancos, elevación de CPK, y disminución del bicarbonato sérico. En casos severos puede desarrollar una coagulación intravascular diseminada, rabdomiólisis, acidosis metabólica, fallo renal, mioglobinuria y síndrome de distress respiratorio agudo.

TRATAMIENTO

• Discontinuación de todos los agentes serotoninérgicos.
• Soporte de los parámetros vitales hasta su normalización.
• Sedación con benzodiacepinas.
• Administración de antagonistas de la serotonina (ciproheptadina).
• Evaluación de la necesidad de reiniciar los antiserotoninérgicos una vez resuelto el cuadro.

El SS se resuelve a menudo dentro de las 24 horas de discontinuado el agente serotoninérgico pero hay drogas con larga vida media o sus metabolitos activos pueden causar que los síntomas persistan. Los inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO) conllevan riesgo y los síntomas pueden persistir por varios días. Los inhibidores de la recaptación de serotonina pueden contribuir al desarrollo de síndrome serotoninérgico hasta varias semanas después de suspendida la droga. La vida media de la fluoxetina es de una semana y su metabolito norfluoxetina es de hasta 2,5 semanas. Aunque los pacientes no presenten síntomas de SS mientras toma fluoxetina, este puede aparecer cuando se toma otro agente serotoninérgico después de suspender este.

Como con cualquier exposición tóxica cabe la consulta con un médico toxicólogo, farmacólogo clínico o un centro de control de envenenamientos los cuales pueden proveer mejor criterio para la toma de decisiones

El cuidado de soporte es la piedra angular del tratamiento del síndrome e incluye la administración de oxígeno y líquidos intravenosos, monitoreo cardiaco continuo y corrección de los signos vitales Los clínicos en general proveen oxígenoterapia para mantener la saturación de O2 por encima de 93% y proporcionan cristaloides IV para corregir la depleción de volumen y la hipertermia. 

La inmovilización química o farmacológica es preferida a la inmovilización física para pacientes agitados. La inmovilización física (sujetar o atar a los pacientes a la cama),  puede causar contracciones musculares isométricas que pueden producir acidosis láctica e hipertermia. La sedación con benzodiacepinases importante en el control de la agitación así como en la corrección la presión arterial y la frecuencia cardiaca. Independientemente de la benzodiacepina utilizada (existe mayor experiencia con diacepan), los clínicos deben comenzar con dosis standard e ir titulando la dosis hasta lograr el efecto deseado que es la sedación adecuada y el control de los 

signos vitales.

Inestabilidad autonómica.

El manejo de la inestabilidad autonómica puede ser dificultoso en pacientes severamente intoxicados que a menudo exhiben cambios bruscos de la presión arterial y la frecuencia cardiaca. Consecuentemente los pacientes con hipertensión severa y taquicardia deben ser tratados con agentes de vida media corta como esmolol y nitroprusiato. Las dosis de estos agentes deben ser tituladas para mantener la estabilidad autonómica y deben evitarse agentes de vida media larga como el propanolol.

La hipotensión de los IMAO debe ser tratada con bajas dosis de agentes simpático-miméticos tales como fenilefrina, epinefrina, o norepinefrina. Los agentes indirectos (por ejemplo dopamina) deben ser evitados debido a que ellos deben ser metabolizados  a epinefrina y norepinefrina; cuando la monoaminooxidasa está inhibida, la producción de epinefrina y norepinefrina a nivel celular no tiene control y de esa manera posiblemente pueden presentar una respuesta hemodinámica exagerada.

Hipertermia.

El control de la hipertermia es crítico y está en relación a la excesiva actividad muscular. El control agresivo y efectivo de la hipertermia puede potencialmente minimizar las severas complicaciones del síndrome serotoninérgico (por ej convulsiones, coagulación intravascular diseminada, hipotensión, taquicardia ventricular y acidosis metabólica).

Los pacientes cuya temperatura se eleva por encima de 41,1°C requieren sedación inmediata, parálisis e intubación endotraqueal. La secuencia de intubación rápida usando una inducción y agente aralizante debe ser llevada a cabo. Etomidate (0,3 mg/kg de peso IV) y succinilcolina (1,5 a 2 mg/kg IV) pueden ser utilizados; la succinilcolina debe ser evitada en pacientes con posible hiperkalemia (por ej fallo renal agudo, rabdomiólisis). Después de la intubación la parálisis puede ser mantenida con un agente no despolarizante de larga acción tal como vecuronium. Se debe proveer adecuada sedación típicamente con benzodiacepinas mientras  el paciente está paralizado.

En la hipertermia asociada con SS no tienen lugar los antipiréticos tales como acetaminofén; el aumento de la temperatura corporal no es debido a alteración en el termostato hipotalámico (set point) sino por aumento de la actividad muscular.

Ciproheptadina.

Si las benzodiacepinas y las medidas de soporte  fallan en mejorar la agitación  y corregir  los signos vitales se sugiere un antídoto. La ciproheptadina es el antídoto recomendado. Esta es un antagonista del receptor H-1 con propiedades antagonistas 5-HT1A y 5-HT2A inespecíficas. Tiene una débil acción anticolinérgica. La ciproheptadina está disponible en tabletas de 4 mg o en jarabe de 2mg/5ml. Como antídoto se recomiendan 12 mg seguidos por 2 mg cada 2 horas hasta ver respuesta clínica. La ciproheptadina solo está disponible por vía oral pero puede administrarse por sonda nasogástrica. Ciproheptadina puede causar sedación pero este efecto es consistente con el objetivo del manejo. Más aún, como antagonista no específico de la serotonina la ciproheptadina puede producir hipotensión transitoria debido a la reversión del efecto de la srotonina sobre el tono vascular. Tal hipotensión usualmente responde a la expansión.

Otros antídotos.

Agentes antipsicóticos con actividad antagonista 5-HT2A tales como olanzapina y clorpromazina han sido considerados para tratamiento como antídotos pero su eficacia no ha sido probada. La clorpromazina causa hipotensión ortostática aunque esto no es generalmente un problema en el SS en el que la hipertensión es común. La clorpromazina también causas hipertermia.

El tratamiento con propanolol, bromocriptina, o dantrolene NO es recomendado. El propanolol tiene una vida media larga, puede causar hipotensión y puede enmascarar la taquicardia que puede ser usada para monitorear la efectividad del tratamiento. La bromocriptina, los agonistas de la serotonina pueden exacerbar el SS. El dantrolene no tiene efectividad en este cuadro.

PRONÓSTICO

Los pacientes con severo SS (hipertermia, inestabilidad autonómica, delirio agitado requieren cuidado intensivo en una unidad de cuidados intensivos. Aquellos con síntomas moderados deben ser admitidos para observación y colocados bajo monitoreo cardiaco hasta que se resuelvan los síntomas. Los síntomas usualmente se resuelven en 24 horas desde que se discontinuó el agente serotoninérgico pero las drogas de larga duración o sus metabolitos activos pueden causar síntomas prolongados. Si durante ese período el estatus mental del paciente y los signos vitales  permanecen normales, no hay aumento en el clonus o en los reflejos  osteotendinosos y un seguimiento cercano puede asegurarse, el paciente puede ser enviado a su casa.

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Mujer de 42 años con Síndrome Serotoninérgico.

Hospital "Ángel Pintos" de Azul

Se interna en nuestro servicio una paciente de 44 años por síndrome meníngeo y alteraciones de la conducta.

Enfermedad Actual

La enfermedad actual había comenzado hacía 8 días con exacerbación de su cefalea migrañosa habitual asociado a cambios de carácter (informado por sus familiares), alteraciones de conducta, agresividad, insomnio. Los familiares refieren que la paciente “está lenta” en sus movimientos y con alteraciones en el equilibrio y la marcha lo que ha producido algunos episodios de caídas.

En ocasiones la paciente dice tener visión doble.

Antecedentes de enfermedad actual:

La paciente es una jaquecosa crónica del tipo cefalea crónica diaria para lo cual se automedica con analgésicos que contienen ergotamina no más de 1 comprimido por día y dos comprimidos de aspirina de 500 mg/día. Está cursando además una situación de violencia familiar en el contexto de adicciones de algunos de sus hijos. Ha existido violencia psíquica y aun física con secuelas y según ella esto la tiene muy preocupada y asustada.

Hace dos años estuvo internada en el servicio de psiquiatría por un cuadro de angustia y presentó un estado muy similar al actual. En aquel momento consta en la historia clínica que estaba medicada con paroxetina por depresión y crisis de ansiedad. Presentó durante esa internación un síndrome confusional agudo.

Hace 2 semanas es vista por su psiquiatra quien la medica con sertralina 50 mg que es junto con el antimigrañoso y 1 gramo de aspirina diarios, la única medicación que toma en la actualidad.

Comienza a exacerbarse su cefalea habitual aunque dice que ahora tiene otras características y mayor intensidad que lo que es costumbre.

Consulta a la guardia de nuestro hospital donde sufre un “desmayo” constatándose en ese momento hipotensión arterial por lo que los médicos deciden dejarla internada.

Internación en la sala

Paciente lúcida, ubicada temporespacialmente con facies dolorosa. TA 145/90 mm Hg, frecuencia cardiaca 78 por minuto regular. Temperatura axilar 37,9°C. IMC 30.  La paciente está mal predispuesta al interrogatorio contestando preguntas de mala gana y cierta agresividad. Ansiedad, agitación, inquietud. Se sobresalta con ruidos de cierta intensidad.

En el examen físico llama la atención la intensa rigidez de nuca sin signos de Kernig ni Brudzinski. Se aprecia además rigidez generalizada difícil de descartar contracción voluntaria.

Hiperreflexia osteotendinosa generalizada con clonus agotable en pies y rótulas bilateralmente. Babinski negativo bilateralmente. Temblor grueso en ambos miembros superiores, y algunos movimientos mioclónicos.

Se aprecia movimientos de tipo nistagmo horizontal pero sin componente rápido sobre todo en la mirada extrema hacia lateral. Refiere en la exploración visión doble en la mirada extrema.

Marcha inestable, Romberg negativo, bradiquinesia. Todos los movimientos son lentos.

Fondo de ojo normal.

El resto del examen físico es negativo.

Presentó dos episodios de vómitos biliosos por lo que se agregó metoclopramida parenteral

TC de cráneo normal

Se realiza punción lumbar que arroja un líquido normotenso cristal de roca con examen físico químico normal, 1 elemento glucosa normal y resto de los exámenes negativos. Tinta China negativo

Laboratorio leve leucocitosis con neutrofilia (12000 GB 78% neutrófilos) y aumento de transaminasas al doble de su valor normal, resto de hepatograma normal.  Resto del laboratorio incluyendo orina negativos. HIV negativo (ELISA)

Rx de tórax normal.

Por la noche la paciente presenta un síndrome confusional agudo (delirium), con cuadro de excitación psicomotriz, inquietud, nerviosismo, alteraciones de la atención y desubicación en tiempo y espacio. En su discurso pretende estar hablando con sus familiares.  En una ocasión se levanta al baño abriendo canillas y produciendo una pequeña inundación en la sala, sufre caída sin trauma cefálico, excitación psicomotriz, agresividad, actitud combativa. Es medicada con benzodiacepinas por el médico de guardia con lo que cede parcialmente el cuadro.  Por la mañana la paciente está somnolienta, malhumorada, agresiva después de una noche de insomnio. Se queja de cefalea si se le pregunta aunque dice que no es tan intensa. (Paciente medicada con naproxeno 500 mg cada 12 horas) y rescate de cefalea con tramadol parenteral.

Se estableció una hipótesis diagnóstica.

Se sospechó síndrome serotoninérgico. Se interrumpió la administración de sertralina, metoclopramida y tramadol. En las siguientes 24 horas la paciente experimentó una notable mejoría y a las 48 horas estaba asintomática, no se quejaba de cefalea, había desaparecido el clonus , el nistagmo, y la hiperreflexia. La marcha y los movimientos eran totalmente normales.  Paciente tranquila sin crisis de ansiedad aunque persistía su cuadro de angustia y depresión por lo que se otorgó el alta hospitalaria,  se contactó con consultorio externo del servicio de psiquiatría con la recomendación de no utilizar inhibidores de la recaptación de serotonina y toda droga con acción agonista serotoninérgica. 

Conclusiones del caso.

Esta joven paciente, inmersa en una compleja situación familiar y social presentó como consecuencia de ello un cuadro de ansiedad, angustia, y algunos elementos de depresión mayor que motivaron la consulta especializada con su psiquiatra. Medicada diez días antes de su internación con un inhibidor de la recaptación de serotonina (sertralina 50 mg/día),  se podría decir que en ese mismo momento comienza su enfermedad actual, apreciación confirmada por la madre de la paciente quien expresa textualmente: “el problema comenzó al tomar el primer comprimido”. Reforzando esta hipótesis de relación causa efecto, la propia madre de la paciente refiere que dos años antes presentó un cuadro casi idéntico cuando inició un tratamiento con paroxetina 20 mg por un cuadro similar al actual. Recordemos que la paciente padece un cuadro de cefalea crónica para lo que se automedica con analgésicos que contienen ergotamina además de 1 gr de aspirina diaria. Refiere que a pesar de la medicación, la cefalea lejos de mejorar ha empeorado lo que es sugestivo de cefalea por sobreuso de analgésicos en el contexto de cefalea crónica diaria.

Cuando es internada, la paciente continúa tomando sertralina a lo que se le agrega metoclopramida por un estado nauseoso con un episodio de vómitos y se intenta controlar el dolor con tramadol.

En este contexto la paciente presenta un cuadro de rigidez muscular severo que se expresa especialmente por rigidez de nuca, fiebre, temblor grueso distal, hiperreflexia osteotendinosa generalizada, clonus bilateral de pie y rodillas, asociado a cambios en el estado mental especialmente en la esfera conductual, irritabilidad, agresividad evolucionando la noche de su ingreso a un síndrome confusional agudo.

Se interpretó que el cuadro tenía varios elementos de síndrome serotoninérgico en el contexto de uso de sertralina, ergotamina, metoclopramida y tramadol. La  conducta fue retirar toda medicación y reemplazarla sólo por diacepán 10 mg por vía oral 2 veces por día, naproxeno 500 mg 2 comprimidos por día,  y mantener a la paciente internada en sala general ya que sus signos vitales hacían posible su manejo en tal contexto sin necesidad de una unidad de cuidados especiales. Lógicamente a la paciente en la sala se le realizó un monitoreo continuo de su cuadro clínico. La paciente tuvo una mejoría rápida al cabo de 24 horas y resolución completa a las 48 horas de suspendida la medicación lo que nos hace confirmar la sospecha de síndrome serotoninérgico asociado a sertralina, ergotamina metoclopramida y tramadol.

El síndrome serotoninérgico es una entidad de diagnóstico exclusivamente clínico y que a veces los médicos no tenemos demasiado en consideración en el diagnóstico diferencial de pacientes con las características del caso actual.  Este cuadro se hizo tristemente famoso a raíz del llamado “Caso de Libby Zion” ( http://en.wikipedia.org/wiki/Libby_Zion_law  ) Libby era una joven estudiante de la escuela secundaria en Nueva York que estaba siendo tratada por depresión con fenelzina cuando comenzó a manifestar un síndrome febril de tipo gripal por lo que los médicos de la guardia decidieron internar por diagnóstico de deshidratación asociada. En el contexto de la internación a la paciente se le prescribe meperidina (demerol) por unos movimientos involuntarios que había comenzado a presentar ("strange jerking motions"). La paciente presentó esa noche un paro cardiaco del que no se recuperó falleciendo la madrugada del 5 de marzo de 1984. No se había chequeado las interacciones entre fenelzina y meperidina, asociación que hoy está entre las clásicas  desencadenantes del cuadro.  

Debemos siempre tener en cuenta que este cuadro puede presentar  alteraciones muy sutiles al punto que puede pasar desapercibido para el paciente y para el médico pero también puede presentarse como un cuadro grave que puede poner en riesgo la vida del paciente. Se produce generalmente por una asociación de dos o más drogas capaces de aumentar el tono serotoninérgico. En este sentido una situación frecuente es el paciente que viene tomando crónicamente un medicamento  capaz de producir el cuadro pero no es hasta que se agrega un segundo medicamento cuando este se torna clínicamente evidente. El uso bastante difundido de drogas como los inhibidores de la recaptación de serotonina a la que por diferentes motivos se agrega una segunda droga como puede ser un analgésico, un antinauseoso, un antiparkinsoniano, un anticomicial etc,  hace que el síndrome serotoninérgico sea una entidad cada vez más frecuente y con el que los clínicos debemos comenzar a familiarizarnos porque el sentido común hace sospechar que su incidencia y prevalencia van a aumentar en nuestras salas rápidamente. Es hoy en día indispensable disponer de un programa cargado con interacciones medicamentosas en cualquier dispositivo portátil como teléfonos, palms  o bien acceso rápido y fácil en la sala o en el consultorio a una computadora a la hora de prescribir, agregar, modificar, y corregir dosis de cualquier droga. Programas gratuitos como Eppocrates, Drugs, o algunos vademécums comerciales son útiles y están ampliamente disponibles. Existen asimismo historias clínicas electrónicas que cuentan con programas de alarma en la sección "terapéutica", que se disparan automáticamente ante cualquier indicación o asociación peligrosa de drogas.

En la próxima entrada haremos una actualización del síndrome serotoninérgico

Imágenes de la Sala. Artritis Psoriásica variedad Espondilítica.

Hospital "Ángel Pintos" de Azul

Paciente con artritis psoriásica variedad espondilítica. 

Dermopatía Psoriásica. Eritema y descamación generalizadas. 

Actitud cifótica en compromiso axial de artropatía psoriásica. 

Onicopatía psoriásica. "Pitting" o uñas "en dedal"

Gentileza Dr. Gustavo Rabazzano
Médico Reumatólogo                                               

Una Sorpresa tras Otra.

En este ejercicio clínico se presenta un caso que es discutido por un médico internista al que se le van proporcionando datos de la historia clínica en forma secuencial, y este analiza el cuadro a la luz de los nuevos elementos, de una manera análoga al proceso diagnóstico en la práctica real de la medicina. 

Un hombre de 22 años se presentó al departamento de emergencias por dolor abdominal intermitente de tres días de evolución. Aunque el dolor era leve inicialmente y los cólicos eran calmados con subsalicilato de bismuto, el día de la consulta el paciente fue despertado del sueño por un intenso dolor epigástrico y dos episodios de diarrea. El paciente refirió náuseas e intolerancia oral desde hacía varios días. No se quejaba de vómitos, disuria, fiebre, ni escalofríos. No había consumido alimentos mal cocidos ni había viajado recientemente. Durante la semana previa había tenido tos y había notado leve disminución de la capacidad para el ejercicio.

Un dolor epigástrico intermitente con náuseas puede ser debido comúnmente a trastornos gastrointestinales tales como úlcera péptica, colecistitis, pancreatitis, gastroenteritis viral, síndrome de colon irritable o dispepsia no ulcerosa. Mi primera consideración sería que la tos productiva pueda estar relacionada con bronquitis, neumonía, u otra infección respiratoria. También consideraría otras posibilidades caracterizadas tanto por enfermedades gastrointestinales como pulmonares, tales como aspiración por vómitos, reflujo gastroesofágico que desencadena asma, o fallo cardíaco congestivo con congestión hepática y pulmonar. Posibilidades más remotas podrían ser abscesos subdiafragmáticos que producen irritación diafragmática o derrame pleural por una infección parasitaria intestinal (por ejemplo strongiloidiasis), que tienen una fase pulmonar.

Además de bismuto, la única medicación que el paciente tomaba diariamente era un multivitamínico. No era alérgico a ninguna droga que él supiera. Había fumado cigarrillos durante dos años y tomaba 10 cervezas cada fin de semana. Había consumido cocaína pero no recientemente. De sus antecedentes familiares se rescataba que su padre había muerto de una “arritmia cardíaca”. El paciente refería que el verano anterior había notado un ritmo cardíaco irregular pero nunca había tenido palpitaciones ni dolor precordial. También mencionó haber tenido una infección  de vías respiratorias altas que creía haberse contagiado de su novia.

El alcohol es una causa común de trastornos gastrointestinales incluyendo gastritis, hepatitis y pancreatitis. Yo inicialmente atribuiría su dolor abdominal y náuseas a su ingesta excesiva de alcohol. Su antecedente de consumo de cocaína aumenta la probabilidad de abuso actual de cualquier otra sustancia incluyendo la cocaína. La cocaína puede causar isquemia intestinal. Un latido cardíaco irregular puede ser expresión de latidos ectópicos o arritmia. La historia de su padre aumenta la sospecha la posibilidad de enfermedad cardíaca hereditaria tal como síndrome de QT largo congénito o cardiomiopatía hipertrófica, o la posibilidad de que su padre tenga un factor de riesgo común para arritmia tal como abuso de alcohol.

Un cuadro de bronquitis viral que sigue a una infección de vías aéreas superiores puede explicar la tos productiva del paciente, pero una infección del tracto respiratorio superior generalmente es mal definida, y puede ser un signo de una infección aguda con el virus de HIV o puede preceder a una infección viral seria de otros órganos tales como tiroides, corazón, o meninges.

En el departamento de emergencias el paciente manifestó que sus síntomas habían desaparecido. En el examen físico impresionaba en buen estado general. Su temperatura oral era de 37,3°C, la presión arterial de 147/74 mm Hg,  la frecuencia cardíaca de 72 por minuto, la frecuencia respiratoria de 20 por minuto y la saturación de oxígeno de 97% respirando aire ambiente. Tenía un piercing en la lengua que no mostraba eritema en la zona. Los pulmones se auscultaban claros. El examen cardíaco reveló un choque de la punta sostenido en el punto de máximo impulso. El ritmo cardíaco era regular y no se auscultan soplos, frotes o galope. Su abdomen era indoloro y no estaba distendido. Los ruidos intestinales eran normales y no había visceromegalias. Una muestra de materia fecal fue negativa para sangre oculta.  El paciente solicitó retirarse ya que su dolor se había resuelto.

Si la hipertensión del paciente se confirmara en repetidos registros yo podría atribuirla al uso de alcohol o posiblemente cocaína aunque el paciente dice que no hubo consumo reciente. La temperatura normal, saturación de oxígeno normal, y pulmones limpios en el examen hacen la posibilidad de neumonía muy improbable pero aun así solicitaría una Rx de tórax.  Dado su examen abdominal normal y la resolución espontánea de su dolor, un proceso abdominal serio o catastrófico es extremadamente improbable. El punto de máximo impulso del choque de la punta sostenido es preocupante y puede sugerir una alteración estructural cardíaca particularmente hipertrofia o dilatación. Su constelación de síntomas puede estar reflejando nada más que un simple cuadro viral; sin embargo, su examen y el antecedente de latidos irregulares, así como su uso previo de cocaína hacen que uno deba solicitar otros estudios como enzimas cardíacas y un electrocardiograma.  

Los estudios iniciales de laboratorio revelaron un recuento de 11.000 células /mm3 con un recuento diferencial normal y un hematocrito de 45.6 por ciento. Los electrolitos, los test de función hepática, los test de coagulación, y los niveles de amilasa y lipasa eran normales.  LA Rx de tórax mostró pulmones claros sin derrame pleural ni consolidaciones, con una silueta cardíaca normal. Un electrocardiograma inicial  (Figura 1A) mostró ritmo sinusal, desviación del eje a la izquierda y ondas Q en derivaciones D2, D3,  aVF, y V3. Las derivaciones derechas no mostraron signos de compromiso ventricular derecho y las derivaciones posteriores mostraron elevación del segmento ST en V7, V8, y V9. No había electrocardiogramas previos para comparar. El nivel de troponina estaba elevado y era de 2,6 ng/ml (normal menos de 1,1 ng/ml). El paciente reportó no tener dolor abdominal ni precordial.  

Figura 1. Electrocardiograma Obtenido al ingreso (Panel A) y nueve horas después (Panel B).

Un infarto agudo de miocardio se diagnostica usualmente cuando al menos dos de tres criterios (síntomas isquémicos, cambios electrocardiográficos, y nivel de enzimas cardíacas) son reunidos.  Si el dolor epigástrico severo que tuvo este paciente se interpretara como cardíaco, entonces él reuniría los tres criterios. Aunque  debido a su joven edad, la ausencia de dolor continuo, y la presencia de depresión del segmento-ST en las precordiales (que podría indicar isquemia posterior) me hacen preguntar sobre la causa real de su dolor. Estos elementos no descartan sin embargo la posibilidad de infarto agudo de miocardio.

Qué hacer ahora? Además del tratamiento médico inicial  standard de un infarto agudo de miocardio, yo llevaría a cabo un cateterismo cardiaco.

El paciente dijo no tener historia personal o familiar de estados hipercoagulables. Enfermedad arterial coronaria ni hipercolesterolemia. El screening toxicológico de la orina fue negativo para la presencia de cocaína o anfetaminas. Se indicaron aspirina, betabloqueantes, e inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina. Un nuevo electrocardiograma (Figura 1B), reveló un aplanamiento de la onda T nuevo en las derivaciones inferiores y resolución de las ondas T picudas de las derivaciones precordiales. Un nuevo análisis de marcadores de necrosis miocárdica mostró aumento en el nivel de troponina a 5,8 ng/ml, una CPK de 102 unidades por litro (normal de 55 a 380 U/L), y una CK MB de 7 por ciento (normal de 0 a 7 por ciento). La eritrosedimentación era de 7 mm por hora. Se administró heparina intravenosa.

Cuál es el diagnóstico?

Dado los cambios dinámicos del electrocardiograma y el elevado nivel de troponina I, yo seguiría preocupado por la posibilidad de un síndrome coronario agudo. Mientras el nivel de troponina está aumentando, sus niveles de CPK y CK fracción MB, los marcadores más tradicionales pero menos sensibles de necrosis miocárdica son normales.  ¿Qué otra cosa puede explicar los niveles elevados de troponina I? Aunque los niveles de troponina T pueden estar elevados en la insuficiencia renal (sin daño miocárdico), este no es el caso de la troponina I. Ocasionalmente puede haber factores que interfieren como el factor reumatoideo o los anticuerpos heterófilos, causan elevaciones de troponina I falsas positivas, pero los cambios electrocardiográficos argumentan contra esa posibilidad.

La miocardiopatía hipertrófica puede generar tanto niveles elevados de troponina I como electrocardiogramas anormales. Si la miocardiopatía fue la causa de los síntomas del paciente sin embargo, en ausencia de isquemia concomitante, yo esperaría que los cambios fueran más estáticos y no dinámicos. ¿Puede este paciente tener una embolia de pulmón? Los cambios electrocardiográficos de la cara inferior cambiantes y la elevación de la troponina I pueden estar reflejando el esfuerzo del ventrículo derecho. Sin embargo, el paciente no tiene factores de riesgo conocidos para tromboembolismo venoso, el dolor torácico asociado a embolia pulmonar raramente se confunde con un dolor abdominal y además el paciente no tiene hipoxemia. La pericarditis usualmente se asocia con cambios en varias derivaciones en el segmento-ST a veces con inversión de la onda T, pero la inflamación puede también ser focal;la irritación de los músculos adyacentes (miopericarditis), puede generar aumento de los niveles de troponina I. Finalmente las miocarditis aguda pueden causar tanto cambios electrocardiográficos como elevación de las enzimas cardíacas. La edad de este paciente, la infección viral previa y su disminución a la tolerancia al ejercicio son consistentes con este diagnóstico. Sin embargo, aun en adultos jóvenes con miocardiopatía o con diagnóstico clínico de miocarditis deben probar que no tienen enfermedad coronaria aterosclerótica y por lo tanto en este momento se requiere una angiografía coronaria.

La angiografía coronaria no reveló evidencias de enfermedad aterosclerótica. La anatomía coronaria fue normal. Un ventrículograma izquierdo mostró un ventrículo izquierdo dilatado, con una fracción de eyección de 35 por ciento. Se llevó a cabo una biopsia endomiocárdica.

Mi hipótesis diagnóstica es ahora de miocarditis aguda. El paciente tuvo una infección reciente de vías aéreas superiores, síntomas agudos, cambios electrocardiográficos, fluctuación de los niveles de troponina I y disminución de la función ventricular izquierda son sugestivos de una enfermedad miocárdica en curso. Los resultados del cateterismo descartan tanto la aterosclerosis coronaria como las anomalías coronarias, causa de infarto en pacientes jóvenes. Los reportes toxicológicos en orina negativos eliminan a la cocaína como causa no aterosclerótica de isquemia. El vasoespasmo es todavía una causa posible pero usualmente las elevaciones del segmento-ST están asociadas a dolor torácico.

Un ecocardiograma transtorácico reveló además de la disminución de la función ventricular izquierda, aquinesia de la pared posterior e inferior con disquinesia apical y presiones ventriculares izquierdas aumentadas. El monitoreo telemétrico mostró ocasionales extrasístoles y episodios infrecuentes de bigeminia. El paciente permaneció sin síntomas. 

Los hallazgo ecocardiográficos apoyan el diagnóstico de miocarditis. Aunque la lista de infecciones, toxinas, drogas y trastornos sistémicos que pueden causar miocarditis es muy amplia. Los desencadenantes más comúnmente identificados son las infecciones enterovirales  particularmente las causadas por coxsackievirus. Yo creo que una infección viral en el contexto de un paciente con consumo importante de alcohol son los responsables del cuadro.

 Resultados adicionales de laboratorio incluían test negativo para HIV, factor reumatoideo y anticuerpos antinucleares. El examen microscópico de la muestra de la biopsia cardiaca tomada en el momento del cateterismo reveló miocarditis activa (Figuras 2 y 3), con fibrosis, infiltración linfocitaria y depósitos de colágeno. La apariencia global de la muestra era de miocarditis aguda viral; sin embargo, la presencia de fibrosis aumentó la posibilidad de que un proceso agudo estuviera injertado sobre una miocardiopatía crónica. No se llevaron a cabo otras tinciones además del tricrómico para fibrosis.  El paciente fue dado de alta con indicaciones de continuar tratamiento con inhibidores de la enzima convertidora y beta-bloqueantes. Cuando regresó a las seis semanas para una nueva evaluación ecocardiográfica estaba asintomático. La fracción de eyección era de 31 por ciento pero había un mejoramiento en las alteraciones de la motilidad parietal.

 

Figura 2. Microscopía de la muestra de biopsia miocárdica.

A bajo aumento (Panel A) se ve escasos miocitos dañados. A granaumento (Panel B) se ve infiltración linfocitaria.

Figura 3. Biopsia cardiaca con tinción tricrómica mostrando aumento del colágeno y fibrosis.

Para este paciente, además de la adherencia al régimen prescripto de la medicación adecuada, la cesación del consumo de alcohol es fundamental para preservar su función cardiaca.

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Comentario

Los clínicos han comenzado a apreciar las virtudes del razonamiento Bayesiano y reconocer la importancia de la prevalencia de una condición dada (la “probabilidad de pretest”) en la interpretación de los resultados de cualquier test diagnóstico. (1) Este caso forzó a los médicos que atendieron al paciente y al médico que discutió el caso a considerar diagnósticos de relativamente baja prevalencia en varios momentos de la historia clínica.

El primer momento crítico fue al inicio del cuadro. Aunque ni los clínicos del paciente ni el médico que discutió el caso debieron considerar un proceso miocárdico como probable causa de dolor abdominal en un varón de 22 años, hubo pistas sutiles que dieron pie a considerarlo. Los antecedentes de extrasistolia, así como un choque de la punta sostenido, asociado al conocimiento de una injuria de la pared inferior y teniendo en cuenta que la irritación de la cara diafragmática puede manifestarse por dolor abdominal, condujo a los médicos a solicitar un electrocardiograma y a medir troponina I. Es razonable tener un bajo umbral para realizar estudios tendientes a descartar causas poco prevalentes o improbables pero que puedadn poner en peligro la vida del paciente, especialmente cuando esos test son seguros y baratos.

Cuando los resultados de los estudios cardiovasculares son inesperadamente positivos, y son confirmados en forma inequívoca, los médicos deben decidir si esos resultados reflejan un infarto agudo de miocardio con supradesnivel del segmento-ST o si obedecen a otro trastorno.

En el contexto de un electrocardiograma sugestivo y enzimas cardiacas elevadas la mayoría de los clínicos proceden como si se tratara de un infarto agudo de miocardio mientras no se demuestre lo contrario. Tanto los clínicos como el médico que discutió el caso, estuvieron inquietos por las circunstancias. Más que avanzar sobre un camino diagnóstico agresivo (cateterización inmediata), eligieron una postura intermedia: tratamiento médico y observación cercana y realización de estudios invasivos si éstos fueran requeridos. Como sucedió, cambios en los valores de la troponina y cambios en el electrocardiograma hicieron que rápidamente se indicara el cateterismo.

El hecho de que la anatomía coronaria fuera normal significa que el diagnóstico más preocupante (síndrome coronario agudo) puede ser descartado. En este paciente con arterias coronarias normales los notables cambios electrocardiográficos, los niveles fluctuantes de troponina I, la disfunción ventricular izquierda y el antecedente de una infección de vías aéreas superiores, el diagnóstico de miocarditis se transformó en el diagnóstico más probable. Como señaló el médico que discutió el caso, otras causas, incluyendo pericarditis y miocardiopatía hipertrófica pueden explicar los cambios electrocardiográficos y la elevación de la troponina pero esos diagnósticos potenciales son inconsistentes con otros datos clínicos.

El diagnóstico de miocarditis es a menudo un desafío. Además de mimetizar un infarto agudo de miocardio, este trastorno puede tener un espectro amplio de severidad desde una enfermedad viral inespecífica hasta una miocardiopatía fulminante.  Los hallazgos del examen físico son a menudo limitados y pueden solamente estar reflejando la disminución de la contractilidad como aquí se vio como un choque de la punta sostenido. Aunque varios microorganismos han sido culpados, la causa más común son los enterovirus coxsackie A y B y los adenovirus. El daño inicial en casos de miocardiopatía viral es primariamente debido a efectos citotóxicos directos del virus en el miocito. (2) Sin embargo, un proceso autoinmune desarrolla rápidamente en pacientes susceptibles (proteínas cardiacas que son normalmente secuestradas intracelularmente y liberadas durante la lisis). Así, aun cuando el clearence viral es completo, la destrucción mediada por las células-T citotóxicas del miocito cardiaco puede persistir. (3)

Los niveles de troponina I están elevados en sólo un tercio de los pacientes con miocarditis, y así, la biopsia endomiocárdica sigue siendo el gold-standard diagnóstico a pesar de su sensibilidad y especificidad limitadas para miocarditis (4) y los riesgos potenciales (tasa de perforación aproximadamente 0,5%). Aun cuando la biopsia indique miocarditis, infrecuentemente revele causas específicas tales como miocarditis eosinofílica o miocarditis de células gigantes (enfermedades raras que son tratadas con inmunosupresión agresiva o derivación rápida para trasplante). (5) Como mostró este caso, los hallazgos histopatológicos pueden ayudar a establecer la naturaleza crónica del trastorno. 

Los hallazgos de la biopsia en este caso mostraron una importante fibrosis e infiltración linfocitaria, aumentando así la posibilidad de una miocardiopatía inducida por cocaína y alcohol de base sobre la cual se sobreimpuo una infección viral. (6) La ausencia de síntomas previos no descarta totalmente una miocardiopatía crónica ya que los pacientes jóvenes con buena reserva fisiológica pueden tolerar reducciones sustanciales en la fracción de eyección hasta que se superpone un evento agudo. La fibrosis puede en algunos casos ocurrir tempranamente en el curso de la miocarditis aguda; La posibilidad de que una infección viral aguda sola explique toda la clínica de este paciente no puede ser descartada. 

Mientras la mayoría de los pacientes con miocarditis viral aguda se recuperan espontáneamente, una miocardiopatía dilatada desarrolla en uno de cinco pacientes. (7) Como todo paciente con disfunción sistólica el tratamiento incluye inicialmente inhibidores de la enzima convertidora y beta bloqueantes. Dado el rol de la autoinmunidad en el daño al miocardio, se ha usado terapia inmunosupresora. Sin embargo, estudios randomizados de azatioprina y ciclosporina no mostraron beneficios. (8) Aunque el seguimiento de este paciente con ecocardiograma mostró signos de mejoramiento de la motilidad parietal, hay pacientes que nunca recuperan  una función normal.

Conclusiones del caso

Este paciente de 22 años comenzó su enfermedad con un cuadro compatible con una alteración gastrointestinal aguda. Dolor epigástrico de tipo cólico seguido de diarrea y precedido por náuseas e intolerancia a la alimentación desde unos días atrás. Quizás el antecedente más importante es el alcoholismo intenso durante los fines de semana y su consumo pasado de cocaína.

El primer dato de la historia clínica que orientó a un problema cardiovascular fue la objetivación de un choque de la punta sostenido en la palpación precordial. Este elemento, jerarquizado por los médicos tratantes hizo que se solicitaran enzimas cardiacas además de un electrocardiograma el cual no siempre se realiza en las guardias en un paciente de 22 años con dolor abdominal y diarrea. Y está bien que esto suceda ya que un electrocardiograma anormal en un paciente con baja probabilidad de enfermedad cardiovascular puede traer más confusión que luz, sobre todo si no se lo lee con el filtro del teorema de Bayes. Este paciente en cambio no tenía baja probabilidad de enfermedad cardiovascular dado sus antecedentes de exposición a reconocidos tóxicos cardiacos como  la cocaína y el alcohol. 

La cocaína está entre las drogas ilícitas más comúnmente utilizada con fines recreacionales en todo el planeta. Su consumo puede estar relacionado con toxicidad cardiaca aguda o crónica y debe tenerse presente frente a un paciente con cualquier cardiopatía pero especialmente isquémica de origen no claro. La toxicidad aguda, más frecuente que la crónica, se expresa clínicamente la mayoría de las veces como dolor torácico que tiene como sustrato un síndrome coronario agudo (incluyendo infarto de miocardio e isquemia), disección y ruptura aórtica, miocarditis aguda, vasculitis y dilataciones aneurismáticas de las coronarias.  Los efectos cardiovasculares de la cocaína son causados  por la inhibición de la recaptación de norepinefrina en el espacio sináptico por parte de las neuronas simpáticas lo que genera a nivel cardiovascular un aumento del inotropismo cardiaco, un aumento de la frecuencia cardiaca y de la presión arterial asociado a veces a disminución de la oferta miocárdica de oxígeno generada por vasoconstricción coronaria, aumento de agregación plaquetaria y trombosis por aumento de la producción de tromboxano. Todo este cóctel a su vez es proarritmógeno y puede ser ocasionado por la cocaína independientemente de la vía utilizada.

Como dijimos puede ocasionar miocarditis y miocardiopatía dilatada crónica. Las miocarditis se ven en 20 a 30 por ciento de los pacientes fallecidos por sobredosis y no se sabe bien si se produce por un mecanismo de hipersensibilidad que conduce a vasculitis o es por una miocarditis inducida por catecolaminas. Estas miocarditis son totalmente reversibles si son identificadas y tratadas con supresión de la droga al comienzo de la enfermedad. Caso contrario pueden evolucionar a la forma crónica de la enfermedad comportándose como una miocardiopatía dilatada con destrucción de miofibrillas, fibrosis intersticial dilatación de cavidades y fallo cardiaco.

El alcohol también es causa de toxicidad cardiaca.  Más allá de que el consumo bajo a moderado de alcohol se ha visto asociado a mejoría en el riesgo cardiovascular por mecanismos desconocidos, la ingesta importante de alcohol se asocia efectos deletéreos sobre  la función cardiovascular. La patogénesis exacta responsable de la miocardiopatía alcohólica exacta no se conoce totalmente. Antes se pensaba que el daño se producía por deficiencias nutricionales que acompañan al alcoholismo crónico pero actualmente esta teoría está en discusión por lo menos como causa principal. Se sabe hoy día que el alcohol induce apoptosis, lo cual lleva a pérdida de miocitos lo que resulta en una incompetencia inotrópica  seguida en un primer estadio de hipertrofia y más avanzada la enfermedad en dilatación ventricular izquierda. A medida que la enfermedad progresa el espesor de la pared que inicialmente está aumentado puede normalizarse o aun reducirse. La miocardiopatía alcohólica establecida se caracteriza entonces por una gran dilatación ventricular izquierda con aumento de la masa ventricular izquierda con pared fina o normal, disfunción diastólica en la fase asintomática inicial y disfunción sistólica en la fase sintomática más tardía. Por otro lado un efecto tóxico agudo transitorio puede verse en la intoxicación aguda alcohólica que puede hacerse permanente si el consumo se vuelve sostenido. La toxina mejor conocida involucrada en este efecto agudo es el acetaldehído, que es un metabolito del alcohol producido en el hígado por la alcohol deshidrogenasa. El acetaldehído causa depresión miocárdica por un mecanismo no bien conocido pero que produce disfunción mitocondrial, daño oxidativo y alteración de la homeostasis del Ca2+.  Existen defectos en el turnover miofibrilar tanto en el consumo agudo como crónico de alcohol y puede haber daño por radicales libres a lípidos y proteínas. La reducida cantidad de proteínas del choque térmico ( heat shock proteins) puede generar defectos en el ensamblado y protección de proteínas todo lo cual redunda en defectos de la contractilidad.

Existe en el alcoholismo asimismo una activación del sistema renina angiotensina (SRA) lo que contribuye también al deterioro de la función cardiaca. La hipertensión arterial inducida por alcohol, la cual se asocia a activación del SRA puede colaborar con el desarrollo de miocardiopatía.

Finalmente digamos que la deficiencia nutricional de tiamina (Beriberi) que produce una insuficiencia cardiaca predominantemente derecha con aumento del gasto cardiaco rápidamente reversible con la administración de tiamina, así como el efecto tóxico de algunos aditivos de bebidas alcohólicas como el cobalto, no son considerados como miocardiopatía alcohólica propiamente dichas.

Como no podía ser de otra manera se cita posibles factores genéticos predisponentes a miocardiopatía alcohólica y uno de esos factores es el posible rol de los polimorfismos en el gen de la enzima convertidora de angiotensina (ECA). Un genotipo especial de mutación del gen de la ECA, localizado en el cromosoma 17, cursa con aumentos de hasta tres veces mayores en los niveles cardiacos y plasmáticos de ECA que en los individuos sin la mutación.  

Si bien no existe una dosis conocida capaz de generar miocardiopatía alcohólica, la mayoría de los pacientes que desarrollan miocardiopatía alcohólica toman 80 a 90 gramos de alcohol por día durante no menos de 5 años. Esto corresponde  aproximadamente a un litro de vino, ocho cervezas o cuarto litro de licor por día.

Las arritmias son una complicación frecuente en la miocardiopatía alcohólica y no existe diferencia de incidencia de arritmias auriculares o taquicardias venticulares no sostenidas o sostenidas respecto a las miocardiopatías dilatadas idiopáticas. La manifestación más común es la fibrilación auricular,  y en menor grado otras arritmias supraventriculares y ventriculares. Se suele ver en una proporción significativa de alcohólicos una prolongación del intervalo QTc para lo que contribuyen la hipomagnesemia y la hipokalemia que se ven en estos pacientes.  En un cuadro de intoxicación aguda alcohólica o de ingesta copiosa de alcohol durante una fiesta, un fin de semana o vacaciones suele producirse fibrilación auricular paroxística, es el llamado "the holiday heart syndrome."

Si bien el aspecto macroscópico de un corazón con una miocardiopatía alcohólica  es totalmente inespecífico, ciertos detalles ultraestructurales pueden sugerir al alcohol como responsable del problema. En estadios tempranos hay una reorganización espacial del retículo mitocondrial, desaparecen las uniones intermitocondriales y las formas mitocondriales se separan en clusters uniformemente distribuidas en el miocito. En el segundo estadio aparecen megamitocondrias y mitocondrias septadas con muchos gránulos de lipofucsina dentro de ellas. Los cambios estructurales en el retículo  mitocondrial son considerados como una adaptación compensatoria en respuesta a la alteración funcional miocárdica en la miocardiopatía alcohólica.

En el ecocardiograma puede haber elementos que sugieran miocardiopatía alcohólica como aumento del grosor de la pared del VI sin evidencias ecocardiográficas de disminución de la contractilidad

La etiología alcohólica de una miocardiopatía es una de las causas asociadas con reversibilidad  si el hábito es interrumpido.

Por último digamos que este joven paciente se presentó con una miocarditis aguda atribuida a un cuadro infeccioso de probable causa viral basado en un cuadro de vías aéreas que presentó antes del comienzo de la sintomatología dolorosa. Sin embargo, es probable que aunque el paciente negó consumo actual y no se detectaron metabolitos de cocaína en orina, puede haber habido consumo de esta sustancia suficiente tiempo antes como para no ser ya encontrada evidencia en orina de los mismos. Y por otro lado tampoco puede descartarse consumo actual de alcohol. En otras palabras no es necesaria la presencia de miocarditis infecciosa para explicar los hallazgos en este paciente, ambos tóxicos pueden justificar tanto la aparición de miocarditis aguda como los elementos de cronicidad encontrados en la histopatología de la biopsia. La microscopía electrónica podría haber aportado evidencias de toxicidad por alcohol si se hubiese evidenciado la presencia de megamitocondrias. No haremos mención al aporte de la cardio resonancia magnética y su aporte al diagnóstico etiológico de las miocardiopatías agudas y crónicas, debido a que este caso fue publicado en una fecha anterior al desarrollo de este procedmiento. La presencia de fibrosis miocárdica asociada a infiltrado inflamatorio actual son evidencias de que el paciente presentaba una miocardiopatía crónica probablemente relacionada con sus hábitos tóxicos  sobre la que puede haberse injertado un proceso agudo. Este proceso agudo, basados en el principio de economía, debe ser mucho más probablemente mediado por los tóxicos a los que el paciente era afín. 

Fuente:

One Surprise after Another

The New England of Medicine.

From the Department of Medicine, University of California, San Francisco, School of Medicine, San Francisco (N.J.L., L.S.W., G.D., R.M.W.); the San Francisco Veterans Affairs Medical Center, San Francisco (G.D.); and the Ann Arbor Veterans Affairs Health Services Research and Development Center of Excellence, and the Patient Safety Enhancement Program, Ann Arbor Veterans Affairs Medical Center and University of Michigan Health System, Ann Arbor, and the Department of Internal Medicine, University of Michigan Medical School — all in Ann Arbor (S.S.).

Address reprint requests to Dr. Wachter at the Department of Medicine, Box 0120, Room M-994, University of California, San Francisco, San Francisco, CA 94143-0120, or at bobw{at}medicine.ucsf.edu .

Referencias

1.         Sackett DL, Haynes RB, Tugwell P, Guyatt GH. Clinical epidemiology: a basic science for clinical medicine. Boston: Little, Brown, 1991. 

2.         Pinney SP, Mancini DP. Myocarditis and specific cardiomyopathies. In: Fuster V, Alexander RW, O'Rourke RA, eds. Hurst's the heart. 11th ed. New York: McGraw-Hill, 2004:1949-74.

3.         Noutsias M, Pauschinger M, Poller WC, Schultheiss HP, Kuhl U. Current insights into the pathogenesis, diagnosis and therapy of inflammatory cardiomyopathy. Heart Fail Monit 2003;3:127-135. [Medline]

4.         Smith SC, Ladenson JH, Mason JW, Jaffe AS. Elevations of cardiac troponin I associated with myocarditis: experimental and clinical correlates. Circulation 1997;95:163-168.  [Abstract/Full Text]

5.         O'Connell JB, Costanzo-Nordin MR, Subramanian R, Robinson JA. Dilated cardiomyopathy: emerging role of endomyocardial biopsy. Curr Probl Cardiol 1986;11:445-507. [Medline]

6.         O'Connell JB, Mason JW. Inflammatory myocarditis. In: Hosenpud JD, Greenberg BH, eds. Congestive heart failure: pathophysiology, differential diagnosis, and comprehensive approach to management. New York: Springer-Verlag, 1994:223-33.

7.         D'Ambrosio A, Patti G, Manzoli A, et al. The fate of acute myocarditis between spontaneous improvement and evolution to dilated cardiomyopathy: a review. Heart 2001;85:499-504.  [Full Text]

8.         Mason JW, O'Connell JB, Herskowitz A, et al. A clinical trial of immunosuppressive therapy for myocarditis. N Engl J Med 1995;333:269-275.  [Abstract/Full Text]