En este ejercicio clínico se presenta
un caso que es discutido por un médico internista al que se le van
proporcionando datos de la historia clínica en forma secuencial, y este analiza
el cuadro a la luz de los nuevos elementos, de una manera análoga al proceso
diagnóstico en la práctica real de la medicina.
Una
mujer de 24 años que cursaba su semana 21 de embarazo fue admitida en el
hospital con severo edema en miembros inferiores. Tres años antes, después de
un episodio de artritis y eritema facial había sido diagnosticada de lupus
eritematoso sistémico, y tratada con hidroxicloroquina. Los tests de laboratorio en ese momento
mostraban trombocitopenia y anticuerpos anti-DNA positivos.
Un
año antes de la presentación actual, la paciente había presentado aplasia pura
de glóbulos rojos refractaria a altas dosis de corticosteroides pero que
respondió a inmunoglobulina intravenosa.
Desde
seis meses antes del embarazo, la paciente estaba recibiendo prednisona 5
mg/día. Con esa medicación estuvo asintomática hasta la semana 21 de su
embarazo, cuando notó que sus pies estaban hinchados.
En
la internación se constató un examen físico normal excepto por un soplo
sistólico grado 2 en el área mitral y edema severo con signo de fóvea en ambas
piernas. Su presión arterial
era normal.
La
aparición de edema progresivo en miembros inferiores en una paciente embarazada
con lupus obliga a hacer varias consideraciones. Primero, una simple estasis
venosa debida a compresión del útero sobre las venas pélvicas puede predisponer
a edema en miembros inferiores. Una segunda posibilidad puede ser una
exacerbación del lupus, afectando riñones y produciendo un síndrome nefrótico.
Otra posibilidad es la preeclampsia que cursa con proteinuria, hipoalbuminemia
consecuente y edema. Para estrechar un poco el diagnóstico diferencial en este
punto, quisiera tener detalles sobre la función renal de la paciente y el
resultado de los análisis de laboratorio incluyendo un perfil inmunológico.
El
laboratorio mostró una eritrosedimentación de 85 mm en la primera hora, una
hemoglobina de 6,8 g/dl, glóbulos blancos 3100/mm3 y 130.000 plaquetas/mm3. El
suero contenía factores antinucleares y anti-DNA. El componente C3 del
complemento era apenas detectable. La albúmina sérica era de 2,8 g/dl; la
creatinina sérica era de 1,1 mg/dl; la urea de 32 mg/dl. El clearence de
creatinina era de 88 ml/minuto. La excreción
urinaria de proteínas era de 10 g/24 hs.
Muchos
hallazgos de un embarazo normal pueden mimetizar hallazgos de lupus sistémico.
Manifestaciones tales como trombocitopenia, proteinuria leve, edema y rash
facial (cloasma gravídico) son comunes. No obstante en esta paciente existe una
proteinuria masiva con severo edema sugiriendo ya sea preeclampsia o actividad
inmunológica de su enfermedad de base. El hecho que la paciente sea primeriza
apoya la posibilidad de preeclampsia, pero la ausencia de hipertensión y la
presencia de proteinuria y edema tan precozmente como en la semana 21,
argumentan fuertemente contra ese diagnóstico.
Aunque
los resultados positivos de los tests inmunológicos confirman el diagnóstico de
lupus eritematoso sistémico, esos estudios no indican necesariamente que la
paciente tenga una exacerbación de su colagenopatía. De hecho, si el embarazo
se asocia con exacerbación del lupus o no,
es un tema controvertido. Recientes reportes sugieren que cuando un
embarazo comienza durante una completa remisión de un lupus, este se asocia con
una baja incidencia de exacerbación. En cambio, los brotes son más frecuentes
entre las pacientes que tienen enfermedad activa en el momento de la
concepción, y en esos pacientes el curso clínico es a menudo complicado con
reactivación de la enfermedad y puede asociarse a fallo orgánico irreversible.
Esta paciente estaba asintomática pero estaba tomando 5 mg de prednisona por día,
por lo que sospecho que tendría una enfermedad con algún grado de actividad
antes de la concepción.
Cómo
identificar una exacerbación lúpica durante un embarazo es una tarea no simple.
Hay visiones conflictivas sobre la interpretación de los valores del
complemento y sus productos de activación. Durante el embarazo normal los
productos de partición del complemento tales como C3a pueden aumentar, pero
ellos se correlacionan con una elevación del C3 en suero. En pacientes
embarazadas con lupus, un aumento del C3a, a menudo se acompaña de un descenso del C3 y
del complemento total. Así, parece que una caída en C3, C4, y complemento
total, acompañado de elevación de subunidades de complemento, diferencia una
exacerbación de lupus de otras enfermedades complicando el embarazo. En esta
paciente no tenemos mediciones de los productos de partición del complemento
pero el diagnóstico de exacerbación lúpica es plausible basados en la exclusión
del diagnóstico de preeclampia y la presencia de pancitopenia así como de otros
hallazgos de autoinmunidad.
Se
consideró que la paciente tenía un brote de lupus con compromiso renal y fue
tratada con hidrocortisona 300 mg por día por vía intravenosa. Después de una
semana de tratamiento, la paciente desarrolló hipertensión arterial. El nivel
de proteinuria se mantuvo sin cambios. Se agregó nifedipina para controlar la
hipertensión y azatioprina al régimen terapéutico. Tres semanas más tarde la
paciente comenzó con dificultad respiratoria y
febrícula. Una Rx de tórax se
interpretó como pulmones congestivos con infiltrado intersticial. Un tratamiento
con furosemida intravenosa no modificó los hallazgos radiológicos.
El
principal problema en este momento es la interpretación de los hallazgos
pulmonares. Puede existir congestión pulmonar en el contexto de sobrecarga de
volumen por tratamiento con corticosteroides, pero la Rx de tórax es sugestiva
de un proceso intersticial. El bajo nivel de fiebre y la escasa respuesta a los
diuréticos también argumentan contra la presencia de congestión pulmonar. La
mejor explicación podría ser neumonitis lúpica, “pulmón de azatioprina”, o
neumonía, esto último en una paciente inmunocomprometida. Los pacientes con
lupus son más susceptibles a las
infecciones que los pacientes normales que los controles sanos. Un tratamiento
con esteroides y azatioprina puede predisponer a la paciente a infección con
citomegalovirus, micobacterias o Pneumocistis jiroveci. Hay muchos reportes de
neumonía por neumocistis en pacientes con lupus tratados con esteroides solos o
en combinación con otras drogas inmunosupresoras. La mayoría de las veces el
diagnóstico se hace por lavado broncoalveolar y otras por biopsia pulmonar a
cielo abierto. La posibilidad de que el compromiso pulmonar sea una
manifestación adicional de una paciente con un brote lúpico no se puede
descartar, pero una complicación pulmonar en el contexto de terapia
inmunosupresora tiene más probabilidades de ser un proceso infeccioso. Dado la
corta duración del tratamiento con azatioprina, la neumonitis no es seguramente
causada por este agente.
Para
confirmar o descartar los diagnósticos considerados yo seguiría con un lavado
broncoalveolar, y si el resultado del mismo no aclara el diagnóstico
recomendaría una biopsia pulmonar a cielo abierto.
Durante
la cuarta semana de hospitalización, la paciente se tornó severamente disneica.
Su frecuencia respiratoria era de 50 por minuto, su frecuencia cardíaca de 125
por minuto, y la temperatura de 40ºC .
Se comenzó con trimetoprima sulfametoxazol e imipenem y se suspendió
azatioprina. Una Rx de tórax era compatible con síndrome de distress
respiratorio del adulto. La paciente fue transferida a una unidad de cuidados
intensivos, intubada y ventilada mecánicamente. Un lavado broncoalveolar no
arrojó ningún patógeno, pero se encontraron pneumocistis en la biopsia a cielo
abierto.
En
la semana 28 de gestación, mientras la paciente estaba en terapia intensiva,
comenzó con trabajo de parto, y dio a luz un bebé prematuro. Tres días más
tarde y alrededor de 15 días después del tratamiento con
trimetoprima-sulfametoxazol, desarrolló agranulocitosis (300 a 500 glóbulos blancos
por mm3). El nivel de hemoglobina fue de
6,9 g/dl, y el recuento de plaquetas de 98.000 por mm3. El nivel de anticuerpos
anti-DNA era alto, mientras que el nivel de C3 era bajo. Una biopsia de médula
ósea mostró detención de maduración de la serie blanca, con hiperplasia
eritroide, muchos megacariocitos con aumento del número de células plasmáticas.
Hay
por lo menos tres posibles causas de agranulocitosis en esta paciente. La
primera es la sepsis, la segunda es una exacerbación del lupus durante el
periparto. Los brotes del lupus eritematoso sistémico son relativamente
frecuentes en los períodos periparto y posparto, y la pancitopenia, el alto
nivel de anticuerpos anti-DNA, así como el bajo nivel de C3 sostienen esta
hipótesis. Sin embargo, la tercera posibilidad es la agranulocitosis inducida
por trimetoprima sulfametoxazol, que parece la más probable. Leucopenia y
agranulocitosis causada por esta droga no son infrecuentes. Esta condición a
menudo aparece dentro de los 5 a
21 días de iniciada la terapia con la droga. La médula ósea de esta paciente
estaba reactiva y mostraba detención de maduración; el cuadro era compatible
con agranulocitosis inducida por drogas o agranulocitosis relacionada al lupus.
Yo la trataría para
ambos trastornos.
El
régimen terapéutico fue continuado y se administró un pulso de prednisolona
(1 gramo diario) durante tres días. Gamaglobulina intravenosa fue también
administrada para tratar posible anemia autoinmune y agranulocitosis. También
se administraron factores estimulantes de colonias los cuales no tuvieron
efecto mientras la paciente siguió recibiendo trimetoprima sulfametoxazol.
¿Cuál
es el diagnóstico?
Aun
aunque la supresión de la médula ósea fuese consecuencia del lupus, el hecho de
que la agranulocitosis haya aparecido durante la terapia inmunosupresora
sugiere más supresión inducida por drogas que relacionada con el lupus. La
trimetoprima sulfametoxazol debió haberse suspendido aun aunque sea la droga de
elección en este cuadro, especialmente en una paciente severamente enferma. Por
lo tanto yo instituiría una segunda línea de antibióticos para Pneumocistis
para dar a la médula la chance de recuperarse.
La
trimetoprima sulfametoxazol fue suspendida y se administró pentamidina por
inhalación. Se continuó con factores estimulantes de colonias granulocíticas.
Seis días más tarde el recuento de glóbulos blancos comenzó a ascender. Sus
pulmones mejoraron radiográficamente y la fiebre disminuyó. La hospitalización
duró un total de cuatro meses. En el momento del alta su hemoglobina era de 10
gr/dl, el recuento de glóbulos blancos era de 10.000/mm3, y el recuento de
plaquetas de 159.000/mm3. El bebé se desarrolló satisfactoriamente y fue dado
de alta a casa con su madre.
Comentario.
El
curso de esta paciente ilustra las dificultades diagnósticas y de tratamiento
de un brote de lupus eritematoso durante el embarazo. El primer problema que el
médico de la paciente enfrentó fue hacer el diagnóstico diferencial de casusas
de edema periférico. La severidad del edema y el hallazgo de proteinuria
importante excluyó el estasis venoso como causa. El diagnóstico de preeclampsia
es establecido usualmente cuando una paciente tiene hipertensión sostenida o un
súbito aumento de la presión arterial junto a edema generalizado y proteinuria
en el curso de los últimos tres meses del embarazo. En 92 por ciento de los
casos la preeclampsia ocurrió después de
la 32º semana de gestación, y 75 por ciento de las pacientes en quienes
desarrollan son primigestas (1). En esta paciente la posibilidad de
preeclampsia era alta ya que era su primer embarazo, pero la paciente no tenía
hipertensión, y además, la proteinuria apareció demasiado rápido en el curso de
su embarazo. Por supuesto que las pacientes con enfermedades renales de base
tienen manifestaciones de preeclampsia antes que una mujer joven, pero esta
paciente no tenía signos de enfermedad renal antes de su concepción. Por eso
fue apropiado establecer el diagnóstico de exacerbación de lupus eritematoso sistémico.
El
siguiente problema que enfrentaron los médicos fue seleccionar el tratamiento
más apropiado. La mayoría de los clínicos recomendarían biopsia renal antes de
iniciar una terapia inmunosupresora, aunque este es un tema controversial.
Algunos nefrólogos han demostrado que las manifestaciones clínicas se correlacionan bien con los hallazgos
histológicos y por lo tanto consideran innecesaria la biopsia renal (2,3).
Otros creen que los datos histológicos son útiles al momento de tomar
decisiones (4,5). La paciente en discusión aquí estaba embarazada y la
principal manifestación era la proteinuria, un hallazgo compatible con
nefropatía membranosa. La probabilidad de que los hallazgos histológicos
cambiaran dramáticamente la indicación terapéutica era improbable por lo que se
decidió omitir la biopsia. La terapia con corticosteroides se considera
segura en el embarazo, y la azatioprina se justifica por su efecto ahorrador de
corticosteroides (6).
Las
complicaciones pulmonares se presentaron también como un problema difícil de
resolver. El médico que discutió el caso sugirió tres posibles explicaciones
para la asociación de dificultad respiratoria, febrícula, e infiltrado pulmonar
difuso en la Rx de tórax. La combinación de fiebre e infiltrados pulmonares en
un huésped inmunocomprometido hace que sea obligatorio conocer la histología
pulmonar (7). La decisión de llevar a cabo un lavado broncoalveolar y si fuera
necesario una biopsia pulmonar parece un approach racional.
Como
muchos pacientes con lupus, una complicación es seguida por otra. La aparición
de leucopenia y agranulocitosis 15 días después de comenzar la terapia con
trimetoprima sulfametoxazol tiene por lo menos tres posibles explicaciones:
sepsis, una manifetación autoinmune relacionada con el lupus, o una
agranulocitosis inducida por drogas. Aún
después de que el examen de la médula ósea mostrara detención madurativa, se
continuó con trimetoprima sulfametoxazol asumiendo que el problema medular era
consecuencia de exacerbación del lupus. De hecho, tal diagnóstico es altamente
improbable en una paciente que estaba recibiendo inmunosupresores. La
agranulocitosis inducida por drogas es considerablemente más probable. La
agranulocitosis inducida por trimetoprima sulfametoxazol que ocurre pocos días después de que la
terapia sea comenzada puede ser grave y es una indicación de inmediata
suspensión de la droga (8). Pero la decisión no es tan fácil. Trimetoprima
sulfametoxazol es la terapia más efectiva para la neumonía por pneumocistis,
pero continuar con la droga es un riesgo de mantener suprimida la médula ósea y
producir una evolución quizás fatal. La alternativa es usar un régimen
terapéutico menos efectivo, a riesgo de persistencia de la neumonía pero
reduciendo la chance de pancitopenia persistente. Afortunadamente la médula
ósea de la paciente se recuperó rápidamente después de suspender trimetoprima
sulfametoxazol. Pentamidina probó ser efectiva para el tratamiento de
neumocistosis y la paciente se recuperó.
El
caso de esta paciente no es para nada inusual en la toma de decisiones. Las
decisiones aquí fueron: llevar o no cabo una biopsia renal, llevar a cabo o no
una biopsia de pulmón a cielo abierto, usar azatioprina además de los
corticosteroides, usar dosis masivas de prednisolona intravenosa e
inmunoglobulina intravenosa para una supresión de médula ósea relacionada a
lupus, y el uso de factores
estimulantes de colonias por posible agranulocitosis inducida por drogas. Dado
la pobreza de datos que se disponen a veces, los clínicos pueden diferir mucho
en la toma de decisiones diagnósticas y terapéuticas. Aunque no se puede negar
las excelentes decisiones tomadas en este caso, aún en retrospectiva es difícil
saber cuál es la más correcta de las decisiones. A menudo no es posible esperar
todos los datos antes de iniciar tratamientos potencialmente riesgosos. Esto en
otras palabras tiene que ver con el juicio y el criterio clínico. En este caso,
independientemente de que las decisiones que fueron tomadas hayan sido las
mejores o no, no se puede negar que esta fue una paciente afortunada.
Conclusiones
del caso.
El
lupus eritematoso sistémico (LES) ocurre especialmente en mujeres durante sus
años fértiles. Estas mujeres lúpicas son tan fértiles como las pacientes sanas.
Por lo tanto LES y embarazo ha sido motivo de extenso tratamiento en la
literatura médica.
El
LES puede sufrir exacerbaciones durante el curso del embarazo o durante el
puerperio, y el riesgo de sufrirlas está en relación directa al control de la
enfermedad al momento de la concepción. Se ha visto que las mujeres con
remisión de la enfermedad durante los seis meses previos a embarazarse tienen
escaso riesgo de un brote durante el curso de la gesta o en el puerperio. En el
caso de esta paciente parece haber tenido un buen control de la enfermedad
previo al embarazo con una relativamente baja dosis de corticoides. Sin
embargo, cursando la 21° semana del embarazo, presentó edema en miembros
inferiores en el contexto de síndrome
nefrótico. En ese momento se planteó un diagnóstico diferencial entre
nefropatía lúpica y preeclampsia. La
preeclampsia es una complicación frecuente en embarazadas con LES, ocurriendo
en 13 por ciento de los casos, aunque en pacientes con afectación renal previa
por LES la incidencia es mucho mayor (66 por ciento en un estudio!!!). A menudo es
dificultoso diferenciar entre preeclampsia y nefritis lúpica o brote de
actividad del LES. La preeclampsia se ve principalmente en pacientes lúpicas
con síndrome antifosfolipídico (SAF). En este caso no consta la presencia o no
de SAF. La diabetes, la trombocitopenia previa o un anterior episodio de
preeclampsia en embarazos anteriores son también factores predisponentes a
preeclampsia actual.
Es
notable la falta en la historia de la paciente la descripción de un sedimento
de orina que puede ser un dato de gran importancia al momento de discriminar
entre preeclampsia y nefritis lúpica. En la preeclampsia sólo existe
proteinuria, y en la nefritis lúpica suele haber un sedimento activo con
presencia de hematuria, cilindros hemáticos y abundante celularidad. La
aparición de síndrome nefrótico asociado a hipocomplementemia y pancitopenia
que esta paciente presentó, orientan a pensar en brote de actividad de la
colagenopatía con impacto renal y hematológico. Pero el dato más importante sin
embargo, en contra de preeclampsia proviene aquí de un elemento clínico como es
la ausencia de hipertensión arterial al comienzo de la enfermedad, cuya
ausencia la descarta. La hipertensión sí se hizo presente más adelante en el
curso de la evolución cuando la paciente estaba recibiendo altas dosis de
corticosteroides.
Otro
dato que ausente en la historia de esta primigesta lúpica es la investigación
de los anticuerpos anti-Ro/SSA, y/o anti-La/SSB, ya que la presencia de alguno
de ellos o los dos, predispone al recién nacido al lupus neonatal, cuya
complicación más temida es el bloqueo cardiaco congénito. La incidencia del
mismo en este contexto es de 2% de los nacimientos, y si este se presenta, la
incidencia en futuros embarazos es de 15%. La utilización de hidroxicloroquina
materna se asocia a disminución de la incidencia de bloqueo cardiaco congénito
y de miocardiopatía en el recién nacido, y de ahí la importancia de conocer el
dato de la presencia o ausencia de estos anticuerpos.
Más
allá de que la paciente lúpica se encuentre en remisión clínico-humoral de su enfermedad
durante los 6 meses previos a la concepción, el lupus confiere mayores riesgos
a estas pacientes como al producto del embarazo. Se han visto en estos niños
hijos de madres lúpicas, alteraciones del aprendizaje especialmente si son
varones. La prematurez, y las alteraciones del crecimiento intrauterino se
asocian al uso de corticoides, a las nefropatías, a la hipertensión, al
síndrome antifosfolipídico, a la preeclampsia y a la ruptura prematura de
membranas. Por todo ello, la paciente lúpica debe consultar a su médico
inmediatamente de confirmado su embarazo, y en la primera visita, el médico
debe realizar un exhaustivo examen físico con registro de la TA, y solicitar un
filtrado glomerular, sedimento urinario, proteinuria en orina de 24 hs o una relación
proteínas/creatinina en orina, un análisis completo de sangre, investigación de
anticuerpos anti-Ro/SSA, y anti-La/SSB, anticoagulante lúpico y anticuepors
anticardiolipinas, anti-DNA de doble cadena, complemento (CH50, C3, y C4), y
uricemia. Estos estudios deben ser solicitados regularmente durante el embarazo
al finalizar cada trimestre e inclusive en el postparto.
Con
estas precauciones, la paciente con LES puede cursar un embarazo y terminarlo
con solamente un pequeño aumento del riesgo de complicaciones que una paciente
sana.
Fuente
From the Rheumatology Unit, Division of Medicine, Hadassah University
Hospital, P.O. Box 12000, Jerusalem, Israel, where reprint requests should be
addressed to Dr. Ben-Chetrit.
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