La deficiencia de vitamina D fue descripta
inicialmente como causa de raquitismo debido a insuficiente exposición solar o
a la falta de incorporación de alimentos ricos en dicha vitamina. El raquitismo
continúa siendo una enfermedad endémica en muchas partes del mundo. (1)
Posteriormente, varios metaanálisis mostraron que la suplementación con
vitamina D y calcio disminuía el riesgo de fracturas osteoporóticas en los
ancianos.
Además de su rol en la homeostasis del calcio y los
huesos, la vitamina D potencialmente regula muchas otras funciones celulares.
Los receptores de vitamina D (VDR), están casi universalmente expresados en todas las células nucleadas del organismo.
Alrededor del 3 por ciento del genoma humano, como también del ratón, están
bajo el control de la 1,25-dihidroxivitamina D, que es la forma activa de la
vitamina D. Más aún, al menos 10 tejidos
sin contar el riñón, expresan 1 α-hidroxilasa (CYP27B1), la enzima responsable
de convertir la vitamina D en su forma activa, por lo que se puede decir que la
hormona activa se genera de una forma autocrina o paracrina. De esta manera el
espectro de actividad del sistema endocrino de la vitamina D es mucho más
amplio que la homeostasis del calcio y de los huesos, y el el sistema de
receptores de la vitamina D (VDR) recuerda a otros ligandos de receptores
nucleares tales como la hormona tiroidea (2-4).
FUNCIÓN MUSCULAR.
Debilidad muscular.
Existen varias líneas de evidencias que sugieren una
relación entre la vitamina D y la función muscular. Los músculos de los ratones
que por técnicas genéticas de laboratorio no expresan el receptor de vitamina D
en el músculo (ratón knock-out), muestran alteraciones en el desarrollo
muscular. (4)Las células musculares estriadas son más pequeñas en esos ratones.
Las células musculares humanas también expresan VDR. Los niños con deficiencia
hereditaria de vitamina D (deficiencia genética de CYP27B1), quienes son
deficientes en la producción de 1,25-dihidroxivitamina D, tienen una profunda
debilidad muscular, que la vitamina D o la terapia con 1,25-dihidroxivitamina D
mejora rápidamente. (4)Existen estudios observacionales que también muestran una relación entre el escaso aporte de 25-hidroxivitamina D nutricional (25OHD), y la debilidad muscular en niños y ancianos. (5-8) En la mayoría de los estudios las más bajas concentraciones de vitamina D (menos de 20 ng/mL), y especialmente menos de10 ng/mL se asociaron con peor función muscular, mientras que niveles mayores de 25OHD (más de 20 ng/mL) se asociaron a mejor función muscular. (7,9)
Una revisión sistemática de ocho estudios
observacionales examinaron el efecto de bajas concentraciones de vitamina D y
suplementación con vitamina D en el músculo, equilibrio y marcha en pacientes
mayores de 65 años y encontraron resultados mixtos. (10) Cinco de ocho estudios
observacionales mostraron una asociación positiva significativa entre la
concentración sérica de 25OHD y la performance física. Sin embargo, la mayoría
de los ensayos de intervención (seis de ocho) no mostraron efecto significativo
en la fuerza muscular. Hay que decir que pocos estudios usaron la fuerza
muscular proximal (la función más
afectada en los reportes clínicos) como verdadero endpoint, y además no
suplementaron con dosis de vitamina D mayores de 2000 Unidades Internacionales por
día.
En subsecuentes ensayos randomizados (no incluidos)
en la revisión sistemática, 302 mujeres añosas (promedio de edad 77 años)
fueron randomizadamente asignadas a recibir vitamina D2 (1000 Unidades) o
placebo diariamente por un año. (11) Todos los pacientes recibieron 1000 mg de
citrato de calcio diariamente en dosis divididas. El nivel basal de
concentración de 25OHD era de 17,7 ng/mL. Existió una mejoría significativa en
la movilidad (test del “up and go” o levántese y camine), y menor fuerza muscular
en los miembros (incluyendo la medición de la fuerza en caderas) en ambos
grupos sin diferencias significativas entre ellos. Por lo tanto, no se ha
demostrado una relación causal entre suplementación con vitamina D y mejoramiento de la fuerza muscular en
ensayos randomizados, y la concentración óptima de 25OHD para la función
muscular es desconocida. Cualquier mejoría o beneficio en la fuerza muscular
con suplementación con vitamina D, probablemente ocurra en pacientes con
niveles de 25OHD por debajo de 10 o 20 ng/mL.
Caídas.
Aunque existen pocos datos que demuestran
mejoramiento en la debilidad muscular después de la repleción de los depósitos
de vitamina D en pacientes con carencias nutricionales en el status de vitamina
D, hay varios metaanálisis que muestran una reducción en el riesgo de caídas
(reducción del riesgo relativo de hasta 20 por ciento) siguiendo a la
suplementación con vitamina D, especialmente cuando el nivel inicial de la
misma es bajo. (12-17)
La suplementación con dosis entre 700 a 1000
Unidades por día fue efectiva. Un approach combinado (vitamina D, calcio, ejercicio, e intervención general) puede proveer ventajas adicionales en ancianos.
CÁNCER.
En las décadas de 1930 y 1940 se observó que las
personas que vivían en mayores latitudes tenían más riesgo de cáncer. (18)
Subsecuentemente se asoció que vivir en mayores latitudes se asociaba a menor
exposición a luz ultravioleta (UV) y esta observación introdujo la posible relación con la
vitamina D. (19)
Hoy en día existe una extensa literatura sobre
vitamina D, proliferación celular, y cáncer. Estudios in vitro han mostrado que
la hormona activa o sus análogos pueden disminuir la proliferación celular, y
un gran número de genes son coherentemente activados o inactivados para generar
tal efecto. (4,20) En estudios en animales la deficiencia del receptor de
vitamina D (VDR) predispone a lesiones precancerosas de mama o intestino.
(21)
Estudios observacionales en humanos revelaron
asociación entre pobre status de vitamina D (evaluada sea por 25OHD sérica o
una estimación de la misma) y el riesgo de casi cualquier cáncer (22,23), pero
un re-análisis hecho por un grupo de trabajo de la OMS identificó al cáncer de
colon como el de mayor riesgo asociado con un pobre status de vitamina D. (24)
Este hallazgo fue apoyado por el resultado de un metaanálisis de nueve estudios
caso-control. (25) Por cada 4 ng/mL de aumento en suero de la concentración de
25 OHD hubo un 6 por ciento de reducción en el riesgo de cáncer colorrectal. En
uno de los más grandes estudios en metaanálisis, un estudio caso-control
anidado (nested) en población Europea (2496 casos y controles) los niveles
séricos de 25OHD entre 10 y 20 ng/Ml comparados con los niveles de entre 20 y
30 ng/mL se asociaron con mayor incidencia de cáncer colorrectal. (26)
En contraste con esos resultados, un estudio
caso-control prospectivo no mostró asociación significativa entre el status de
vitamina D y el cáncer colorrectal. (27) Más aún, algunos estudios
observacionales han mostrado un riesgo elevado de algunos cánceres (pancreático
por ejemplo) con niveles mayores de 25OHD. (28-31)
Los resultados de los ensayos de intervención con
vitamina D en cáncer son inconsistentes. (25) En el estudio Women´s Health
Initiative (WHI) , el tratamiento con vitamina D3 (400 Unidades/día) y calcio
(1000 mg/día), no afectaron la incidencia de cáncer colorrectal. (32) Sin
embargo, un ensayo mucho menor de vitamina D3 (1100 Unidades/día) y calcio
(1400 a 1500 mg/día), hubo una disminución significativa del riesgo de cáncer
pero el número de eventos fue pequeño y el grupo de calcio solo fue casi tan
eficiente como el grupo calcio más vitamina D. (33) En otros estudios de
suplementación con vitamina D en los que el endpoint primario fue riesgo de
fractura, no hubo beneficios en el riesgo de cáncer. (34,35)
De esta manera, aunque algunos datos sugieren una asociación entre deficiencia de vitamina
D y cáncer, la dirección de la
asociación puede depender de la concentración sérica de la 25OHD. La evidencia
actual es insuficiente para sostener que grandes dosis de vitamina D deban ser
indicadas para prevención o tratamiento de cáncer.
SISTEMA INMUNE.
La vitamina D tiene efectos mayores en casi todas las
células del sistema inmune. Las células presentadoras de oxígeno tales como las
células dendríticas, macrófagos, y células T y B, expresan receptores de
vitamina D (VDR).
Inmunidad Adquirida.
La forma activa de la vitamina D,
1,25-dihidroxivitamina D, es un inhibidor de la maduración de la célula
dendrítica y funciona como un inmunomodulador disminuyendo la activación del
sistema inmune adquirido. Por lo tanto, deficiencias de vitamina D pueden
teóricamente aumentar el riesgo de enfermedades autoinmunes. (36)
Estudios observacionales en humanos sugieren
asociación entre deficiencia de vitamina D y diabetes tipo 1, esclerosis
múltiple, y enfermedad inflamatoria intestinal. Los datos más fuertes de
evidencia existen para diabetes tipo 1, y varios estudios principalmente
casos-controles indican que la suplementación con vitamina D en etapas
tempranas de la infancia reduce el riesgo subsecuente de DB1 en alrededor de 30
por ciento. (37,38)
En un gran estudio prospectivo caso-control de más
de 7 millones de personal militar de US, Caucásicos, reclutados con niveles de
25OHD por debajo de 20 ng/mL tuvieron aproximadamente el doble de riesgo de
desarrollo de esclerosis múltiple. (39) Sin embargo, no existen ensayos
randomizados que hayan confirmado la eficacia o seguridad de la suplementación
con vitamina D para prevenir enfermedades autoinmunes. Hasta que tales datos
estén disponibles, la vitamina D no es recomendada para tales propósitos.
Hay reportes conflictivos de la asociación de status
de vitamina D y enfermedades alérgicas. En algunos reportes, la deficiencia de
vitamina D (en mujeres embarazadas, niños y adolescentes) se asoció con aumento
y también con disminución de la frecuencia de enfermedades alérgicas tales como
asma o eccema. (4,40,41)
Inmunidad Innata.
Aunque la vitamina D reduce la activación del
sistema inmune adquirido, activa el sistema inmune innato, particularmente
monocitos y/o macrófagos. La exposición de monocitos y/o macrófagos a infección
bacteriana aumenta (upregulation) el VDR y la expresión de 1α-hydroxylasa, y
después de 48 horas aumenta la producción de varias defensinas naturales (al
menos en monocitos humanos) capaces de disminuir la sobrevida intracelular de
micobacterias. (2,42) Por lo tanto no es inesperado que la deficiencia de
vitamina D se asocie históricamente con infecciones. Como ejemplo, hay una asociación
entre deficiencia de vitamina D y tuberculosis, y existen beneficios
(históricos) de la exposición a la luz ultravioleta en la época preantibiótica.
(43) Un studio de intervención en pequeña escala en India mostró que la
suplementación con vitamina D aceleró la
negativización del esputo en pacientes con tuberculosis. (44) En contraste,
ensayos randomizados con vitamina D (100.000 unidades administrados de entrada
y repetidos a los cinco y a los ocho meses), versus placebo no mostró
mejoramiento en los resultados clínicos incluyendo la mortalidad entre 281
pacientes Africanos Occidentales que estaban recibiendo tratamiento
antituberculoso. (45)
Hay una hipótesis que plantea que las infecciones
virales comunes, tienen una marcada variación estacional debido a deficiencia
de vitamina D en los meses de frío y poco sol. (46,47) Sin embargo, una
relación causal entre infecciones virales y deficiencias de vitamina D no ha sido confirmada. Como ejemplo, en un
ensayo randomizado con vitamina D (2000 unidades de D3 diarias), o placebo en
162 adultos por 12 semanas durante los meses de invierno, no mostró diferencias
en la incidencia de infecciones de tracto respiratorio superior entre los
grupos. (48) Hallazgos similares fueron encontrados entre 164 militares Finlandeses
asignados a tomar vitamina D (400 Unidades de D3 por día) versus placebo por
seis meses comenzando antes del invierno. (49) No hubo diferencias
significativas en la ausencia laboral por infecciones del tracto respiratorio
superior.
Hay varios estudios en curso actualmente que van a
clarificar el problema de los posibles beneficios de la suplementación con
vitamina D en enfermedades infecciosas. (50,51)
Así, el sistema endocrino vitamina D-VDR, puede
modular la mayoría de los aspectos del
sistema inmune innato y adquirido (y aún las células cebadas) cuando son
desafiados por deficiencias extremas o exposición a altas dosis de 1,25-(OH)2D
(o sus análogos). Sin embargo la
asociación causal entre status de vitamina D y enfermedad autoinmune o infecciones
en humanos no está completamente aclarada.
Existen variaciones geográficas y raciales en la presión arterial, con mayor riesgo de hipertensión cuando se asciende desde sur a norte en el hemisferio norte. Una explicación propuesta para la asociación con la latitud es que la exposición a la luz solar puede ser protectora, sea por un efecto de la luz ultravioleta en sí o por la vitamina D. (52) En estudio en animales, la 1,25-dihidroxivitamina D ha demostrado regular el sistema renina-angiotensina. Los ratones knockout que nacen con ausencia del receptor para la vitamina D, o aquellos que tienen deficiencias del gen de la 1α-hydroxylasa desarrollan hipertensión con renina alta e hipertrofia cardíaca. (4,53) Más aún, las células del músculo liso y las células del endotelio vascular responden a la exposición a 1,25-dihidroxivitamina D con una respuesta genética “cardioprotectora favorable”. Esto se corresponde bien con la trombogénesis reducida y el aumento de la fibrinólisis observadas in vivo. (2,4)
Estudios observacionales son consistentes con esos
datos preclínicos. En pacientes normotensos e hipertensos hay una asociación
inversa entre 25OHD y presión arterial. (54-57) El link entre status de
vitamina D e hipertensión está complicado por una fuerte asociación negativa
entre body mass index (BMI), un bien conocido factor de riesgo para hipertensión,
y la 25OHD. Ensayos de intervención randomizados prospectivos son por lo tanto
necesarios para probar causalidad, si está presente, para definir la dosis
óptima para cada target de población. Un metaanálisis de ocho ensayos
randomizados que examinó los efectos de la suplementación con vitamina D en la
presión arterial en hombres y mujeres
hipertensos (de igual o mayor a 140/90 mm Hg), mostró un pequeño pero
significativo descenso en la presión diastólica, y una reducción no
significativa de la sistólica en el grupo vitamina D respecto del grupo
placebo. (58) En un metaanálisis posterior de 10 ensayos (incluyendo cuatro incluidos
en el metaanálisis anterior), hubo una
reducción no significativa de la presión sistólica y no se modificó la
diastólica. (59) Por lo tanto, son necesarios ensayos adicionales para
confirmar o refutar los supuestos efectos beneficiosos en la presión sanguínea.
La asociación entre vitamina D y enfermedad
cardiovascular involucra un mucho más amplio espectro de riesgo cardiovascular más allá de su
asociación con la hipertensión. (60) En una extensa revisión sistemática de
estudios observacionales que evaluaron la vitamina D y efectos
cardiovasculares, cinco de siete estudios revelaron una relación inversa entre
enfermedad cardiovascular y 25OHD. (59 Como ejemplos:
·
En derivaciones del estudio Framingham (Framingham
Offspring Study), los participantes que tenían 25OHD más de 15 ng/mL tuvieron más probablemente
eventos cardiovasculares durante los siguientes 5,4 años de observación. (61)
·
En el National Health and Nutrition
Examination Study (NHANES) 2001 a 2004, la prevalencia de enfermedad coronaria (angina o infarto
agudo de miocardio), fue más común en adultos con niveles de 25OHD más de 20 ng/mL comparados con igual o mayor de 30 ng/mL. (62,63) Cuando se
ajustó para otros factores de riesgo (body mass index, tabaquismo, uso de
supementos de vitamina D) atenuaron la asociación. La prevalencia de fallo cardíaco y enfermedad
arterial periférica fue también mayor entre aquellos con valores de 25OHD
En una revisión de cuatro ensayos de intervención
randomizados y metaanálisis de seis ensayos sin embargo, no se observaron
efectos de la suplementación en la evolución cardiovascular incluyendo infarto
agudo de miocardio y stroke. (59,64) El metaanálisis no mostró un efecto
significativo de la suplementación con vitamina D en los factores de riesgo
cardiovascular (lípidos, glucosa, presión arterial). (64) En uno de los más grandes
ensayos incluidos en el metaanálisis, no hubo efectos beneficiosos en el riesgo
cardiovascular ni metabólico después de aumentar los niveles basales de 25 OHD
de 23 a más de 40 ng/mL. (65)
En un ensayo randomizado posterior de una
preparación de vitamina D (paracalcitol oral) versus placebo en 227 pacientes
con insuficiencia renal crónica (filtrado glomerular entre 16 y 60 Ml/min), no
hubo diferencias en el índice de la masa ventricular, o en el mejoramiento de
la disfunción diastólica entre los dos grupos. (66) Así, una asociación entre
vitamina D y enfermedad cardiovascular permanece incierta.
DIABETES Y SÍNDROME METABÓLICO.
Hay un número de razones para asociar diabetes tipo
1 y diabetes tipo 2 con el status de vitamina D. (67) Para la diabetes tipo 1
la asociación está mediada fundamentalmente por los efectos de la vitamina D en
el sistema inmune como ya se dijo antes. Para la diabetes tipo 2 los mecanismos
potenciales incluyen el mejoramiento de actividad de las células β, así como un
aumento de la sensibilidad a la insulina. (37)
En varios estudios, la obesidad se asoció a bajas
concentraciones de 25 OHD. (68) Además, en varios estudios de corte
transversal, la diabetes tipo 2 y otras condiciones conocidas como parte del
síndrome metabólico se asociaron a niveles pobres de vitamina D. (69-73) Sin
embargo, en una revisión sistemática de tres estudios de cohorte
longitudinales, la asociación no fue consistente. (59) En un studio de cohorte,
hubo una asociación entre concentraciones mayores de vitamina D y menor riesgo
de desarrollar diabetes en hombres pero no en mujeres. (74) En contraste, en el
Women’s Health Initiative Study, hubo asociación entre mayor ingesta de
vitamina D y menor riesgo de diabetes tipo 2. (75) En subsecuentes análisis de
1972 usando el Framingham Offspring
Study, los individuos en los tercilos más altos de score de vitamina D,
tuvieron menor incidencia de diabetes tipo 2 que los que estaban en el tercilo
inferior. (76)
Los estudios de intervención son la mayoría de ellos
negativos. En un metaanálisis de ocho ensayos evaluando los efectos de la
suplementación con vitamina D en la glucemia, no hubo efectos de la
suplementación en la glucemia o en la incidencia de diabetes. (59) Sin embargo,
un ensayo subsecuente en Asiáticos que vivían en Nueva Zelanda, severamente
deficientes en vitamina D, mejoraron su sensibilidad a la insulina después de
seis meses de suplementación con vitamina D. (77)
Así, el status de vitamina D es menor en individuos
con diabetes tipo 2, pero la causalidad de esta relación es desconocida. El
pobre status de vitamina D está frecuentemente asociado con casi todos los
elementos del síndrome metabólico, pero los estudios de intervención existentes
son negativos o mostraron sólo limitados efectos beneficiosos. (78)
El receptor de vitamina D y la enzima 1α-hydroxylasa, que convierte la vitamina D en su forma activa está también expresada en el cerebro humano. (79) Aunque su efecto en la proliferación neuronal, diferenciación, migración, y apoptosis, la vitamina D juega un rol importante en el desarrollo cerebral. (80,81) Además, ha sido propuesto que la deficiencia de vitamina D prenatal, puede aumentar el riesgo de trastornos neuropsiquiátricos tales como esquizofrenia. (82) Hay pequeños efectos inconsistentes de la deficiencia de vitamina D en la función cerebral post natal. (83) Bajos niveles de 25OHD se encuentran frecuentemente en pacientes con depresión o enfermedad de Alzheimer, y en un estudio, bajos niveles se asociaron a aumento del riesgo de deterioro cognitivo. (84,85)
Sin embargo, una relación causal no ha sido establecida. La deficiencia de vitamina D en esta población puede ser consecuencia de su movilidad limitada y la escasa exposición solar.
GENES Y STATUS DE VITAMINA D.
Estudios en gemelos sugieren alto grado de factores
hereditarios de los niveles de 25OHD. (86)Un gran estudio cooperativo
internacional identificó cuatro polimorfismos genéticos fuertemente asociados a
los niveles séricos de 25OHD. (87) Así, parte de las grandes variaciones
interindividuales en los niveles séricos de 25OHD en sujetos normales viviendo
en situaciones similares pueden ser puramente genéticas. Algunos (88-94), pero no todos (95) los estudios epidemiológicos sugieren que los bajos niveles de vitamina D (especialmente menos de 10 a 20 ng/mL), se asocian a mayor mortalidad. Una relación entre status de vitamina D y mortalidad ha sido también encontrado en pacientes con insuficiencia renal crónica severa, y el tratamiento con vitamina D o sus análogos parece mejorar la sobrevida. (96) En alguno de esos estudios la relación entre la concentración de 25OHD y la mortalidad fue definida por una curva U o J revertida, indicando mayor mortalidad en niveles muy bajos (menos de 20 ng/mL), y altos (más de 30 a 50 ng/mL) de concentración sérica de 25OHD. (31,89,92)
Hay pocos datos que consideren las causas de la
mortalidad. (25,97) En el Third National Health and Nutrition Examination
Survey no hubo asociación entre los niveles séricos de 25OHD y muerte
cardiovascular (89) o mortalidad total por cáncer. (98) En hombres, la
mortalidad por cáncer fue significativamente mayor en los quintilos más altos
de 25OHD. Cuando se evaluó riesgo de un sitio particular de cáncer, hubo una
significativa asociación positiva entre los niveles de 25OHD y riesgo de
mortalidad por cáncer de pulmón, y una asociación inversa entre los niveles de
25OHD y cáncer colorrectal que no alcanzaron significación estadística. No hay
relación entre los niveles de 25OHD y mortalidad por cáncer en la mujer. Una
asociación entre mayores niveles basales de concentraciones de 25 OHD y mayor
mortalidad total por cáncer entre hombres, pero no en mujeres ha sido reportado
en estudios prospectivos de cohortes. (25,95,99)
Ensayos randomizados de suplementación con vitamina
D con mortalidad como endpoint primario no están actualmente disponibles.
En un metaanálisis de 18 ensayos randomizados diseñados
primariamente para evaluar el efecto de la suplementación con vitamina D en la
prevención de fracturas, hubo una reducción significativa en la mortalidad
total de cualquier causa. (1000) Sin embargo, en otro metaanálisis de 51
ensayos, la reducción de la mortalidad
con la suplementación con vitamina D no alcanzó significación
estadística
Hay un gran número de datos epidemiológicos
indicando que los riesgos de cáncer, enfermedades autoinmunes, y enfermedad
cardiovascular son mayores cuando los niveles de 25OHD son menos de 20ng/mL, y
que esos riesgos disminuyen cuando las
concentraciones de 25OHD son mayores. Sin embargo, no hay datos de ensayos
randomizados convincentes de que suplementar con vitamina D puede disminuir el
riesgo de cáncer o su pronóstico, disminuir los riesgos de severidad de
infecciones o enfermedades autoinmunes, o disminuir el riesgo cardiovascular o
enfermedad metabólica. (101)Además, no hay estudios prospectivos para definir
los niveles óptimos de 25OHD para la salud extraesquelética. Así, no es
recomendable la suplementación con vitamina D por encima o más allá de la
requerida para la osteoporosis o para la prevención de caídas. (102)
RESÚMEN Y RECOMENDACIONES.
·
Además de su rol en la homeostasis del
calcio y de los huesos, la vitamina D regula potencialmente otras muchas
funciones celulares.
·
La suplementación con vitamina D (700 a
1000 Unidades por día) reduce el riesgo de caídas en la población anciana. Sin
embargo, una asociación causal entre pobre status de vitamina D y casi todas
las enfermedades mayores (cáncer, infecciones, enfermedades autoinmunes,
enfermedades cardiovasculares y metabólicas) no ha sido establecido.
·
Las recomendaciones actuales no apoyan
la administración de vitamina D más allá de la requerida para la osteoporosis y
la prevención de caídas.
Referencias
Bibliográficas.
1.Prentice A. Vitamin D deficiency: a global
perspective. Nutr Rev 2008;
66:S153.
2.Bouillon R.
Vitamin D: from photosynthesis, metabolism and action to clinical applications.
In: Endocrinology, Jameson JL, De Groot LJ (Eds), Saunders Elsevier,
Philadelphia 2010. Vol 1, p.1089.
3.Holick MF.
Vitamin D deficiency. N Engl J Med 2007; 357:266.
4.Bouillon R,
Carmeliet G, Verlinden L, et al. Vitamin D and human health: lessons from
vitamin D receptor null mice. Endocr Rev 2008; 29:726.
5.Plotnikoff GA,
Quigley JM. Prevalence of severe hypovitaminosis D in patients with persistent,
nonspecific musculoskeletal pain. Mayo Clin Proc 2003; 78:1463.
6.Glerup H,
Mikkelsen K, Poulsen L, et al. Hypovitaminosis D myopathy without biochemical
signs of osteomalacic bone involvement. Calcif Tissue Int 2000; 66:419.
7.Bischoff-Ferrari
HA, Dietrich T, Orav EJ, et al. Higher 25-hydroxyvitamin D concentrations are
associated with better lower-extremity function in both active and inactive
persons aged > or =60 y. Am J Clin Nutr 2004; 80:752.
8.Visser M, Deeg
DJ, Lips P, Longitudinal Aging Study Amsterdam. Low vitamin D and high
parathyroid hormone levels as determinants of loss of muscle strength and
muscle mass (sarcopenia): the Longitudinal Aging Study Amsterdam. J Clin
Endocrinol Metab 2003; 88:5766.
9.Wicherts IS,
van Schoor NM, Boeke AJ, et al. Vitamin D status predicts physical performance
and its decline in older persons. J Clin Endocrinol Metab 2007; 92:2058.
10.Annweiler C,
Schott AM, Berrut G, et al. Vitamin D-related changes in physical performance:
a systematic review. J Nutr Health Aging 2009; 13:893.
11.Zhu K, Austin
N, Devine A, et al. A randomized controlled trial of the effects of vitamin D
on muscle strength and mobility in older women with vitamin D insufficiency. J
Am Geriatr Soc 2010; 58:2063.
12.Bischoff-Ferrari
HA, Dawson-Hughes B, Willett WC, et al. Effect of Vitamin D on falls: a
meta-analysis. JAMA 2004; 291:1999.
13.Jackson C,
Gaugris S, Sen SS, Hosking D. The effect of cholecalciferol (vitamin D3) on the
risk of fall and fracture: a meta-analysis. QJM 2007; 100:185.
14.Bischoff-Ferrari
HA, Dawson-Hughes B, Staehelin HB, et al. Fall prevention with supplemental and
active forms of vitamin D: a meta-analysis of randomised controlled trials. BMJ
2009; 339:b3692.
15.Gillespie LD,
Robertson MC, Gillespie WJ, et al. Interventions for preventing falls in older
people living in the community. Cochrane Database Syst Rev 2009; :CD007146.
16.Cameron ID,
Murray GR, Gillespie LD, et al. Interventions for preventing falls in older
people in nursing care facilities and hospitals. Cochrane Database Syst Rev
2010; :CD005465.
17.Murad MH,
Elamin KB, Abu Elnour NO, et al. Clinical review: The effect of vitamin D on
falls: a systematic review and meta-analysis. J Clin Endocrinol Metab 2011;
96:2997.
18.Apperly, FL.
The relation of solar radiation to cancer mortality in North America. Cancer
Res 1941; 1:1991.
19.Garland CF,
Comstock GW, Garland FC, et al. Serum 25-hydroxyvitamin D and colon cancer:
eight-year prospective study. Lancet 1989; 2:1176.
20.Bouillon R,
Eelen G, Verlinden L, et al. Vitamin D and cancer. J Steroid Biochem Mol Biol
2006; 102:156.
21.Welsh J.
Vitamin D and breast cancer: insights from animal models. Am J Clin Nutr 2004;
80:1721S.
22.Giovannucci
E. The epidemiology of vitamin D and cancer incidence and mortality: a review
(United States). Cancer Causes Control 2005; 16:83.
23.Feskanich D,
Ma J, Fuchs CS, et al. Plasma vitamin D metabolites and risk of colorectal
cancer in women. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2004; 13:1502.
24. IARC.
Vitamin D and Cancer. IARC Working Group Reports Vol.5, International Agency
for research on Cancer, Lyon. November 2008.
http://www.iarc.fr/en/publications/pdfs-online/wrk/wrk5/Report_VitD.pdf .
25.Chung M, Lee
J, Terasawa T, et al. Vitamin D with or without calcium supplementation for
prevention of cancer and fractures: an updated meta-analysis for the U.S.
Preventive Services Task Force. Ann Intern Med 2011;
155:827.
26.Jenab M, Bueno-de-Mesquita HB, Ferrari P, et al. Association between pre-diagnostic circulating vitamin
D concentration and risk of colorectal cancer in European populations:a nested
case-control study. BMJ 2010; 340:b5500.
27.Weinstein SJ,
Yu K, Horst RL, et al. Serum 25-hydroxyvitamin D and risks of colon and rectal
cancer in Finnish men. Am J Epidemiol 2011; 173:499.
28.Stolzenberg-Solomon
RZ, Vieth R, Azad A, et al. A prospective nested case-control study of vitamin
D status and pancreatic cancer risk in male smokers. Cancer Res 2006; 66:10213.
29.Helzlsouer
KJ, VDPP Steering Committee. Overview of the Cohort Consortium Vitamin D
Pooling Project of Rarer Cancers. Am J Epidemiol 2010; 172:4.
30.Stolzenberg-Solomon
RZ, Jacobs EJ, Arslan AA, et al. Circulating 25-hydroxyvitamin D and risk of
pancreatic cancer: Cohort Consortium Vitamin D Pooling Project of Rarer
Cancers. Am J Epidemiol 2010; 172:81.
31.http://books.nap.edu/openbook.php?record_id=13050&page=366
(Accessed on January 31, 2011).
32.Wactawski-Wende
J, Kotchen JM, Anderson GL, et al. Calcium plus vitamin D supplementation and
the risk of colorectal cancer. N Engl J Med 2006; 354:684.
33.Lappe JM,
Travers-Gustafson D, Davies KM, et al. Vitamin D and calcium supplementation
reduces cancer risk: results of a randomized trial. Am J Clin Nutr 2007;
85:1586.
34.Trivedi DP,
Doll R, Khaw KT. Effect of four monthly oral vitamin D3 (cholecalciferol)
supplementation on fractures and mortality in men and women living in the
community: randomised double blind controlled trial. BMJ 2003; 326:469.
35.Chlebowski
RT, Johnson KC, Kooperberg C, et al. Calcium plus vitamin D supplementation and
the risk of breast cancer. J Natl Cancer Inst 2008; 100:1581.
36.Ponsonby AL,
McMichael A, van der Mei I. Ultraviolet radiation and autoimmune disease:
insights from epidemiological research. Toxicology 2002; 181-182:71.
37.Mathieu C,
Gysemans C, Giulietti A, Bouillon R. Vitamin D and diabetes. Diabetologia 2005;
48:1247.
38.Zipitis CS,
Akobeng AK. Vitamin D supplementation in early childhood and risk of type 1
diabetes: a systematic review and meta-analysis. Arch Dis Child 2008; 93:512.
39.Munger KL,
Levin LI, Hollis BW, et al. Serum 25-hydroxyvitamin D levels and risk of
multiple sclerosis. JAMA 2006; 296:2832.
40.Lange NE,
Litonjua A, Hawrylowicz CM, Weiss S. Vitamin D, the immune system and asthma.
Expert Rev Clin Immunol 2009; 5:693.
41.Gale CR,
Robinson SM, Harvey NC, et al. Maternal vitamin D status during pregnancy and
child outcomes. Eur J Clin Nutr 2008; 62:68.
42.Liu PT,
Stenger S, Li H, et al. Toll-like receptor triggering of a vitamin D-mediated
human antimicrobial response. Science 2006; 311:1770.
43.Nnoaham KE,
Clarke A. Low serum vitamin D levels and tuberculosis: a systematic review and
meta-analysis. Int J Epidemiol 2008; 37:113.
44.Nursyam EW,
Amin Z, Rumende CM. The effect of vitamin D as supplementary treatment in
patients with moderately advanced pulmonary tuberculous lesion. Acta Med
Indones 2006; 38:3.
45.Wejse C,
Gomes VF, Rabna P, et al. Vitamin D as supplementary treatment for
tuberculosis: a double-blind, randomized, placebo-controlled trial. Am J Respir
Crit Care Med 2009; 179:843.
46.Cannell JJ,
Vieth R, Umhau JC, et al. Epidemic influenza and vitamin D. Epidemiol Infect
2006; 134:1129.
47.Ginde AA,
Mansbach JM, Camargo CA Jr. Association between serum 25-hydroxyvitamin D level
and upper respiratory tract infection in the Third National Health and
Nutrition Examination Survey. Arch Intern Med 2009; 169:384.
48.Li-Ng M,
Aloia JF, Pollack S, et al. A randomized controlled trial of vitamin D3
supplementation for the prevention of symptomatic upper respiratory tract
infections. Epidemiol Infect 2009; 137:1396.
49.Laaksi I,
Ruohola JP, Mattila V, et al. Vitamin D supplementation for the prevention of
acute respiratory tract infection: a randomized, double-blinded trial among
young Finnish men. J Infect Dis 2010; 202:809.
50.http://clinicaltrials.gov/ct2/results?term=Vitamin+D+and+infection
(Accessed on August 05, 2010).
51.https://eudract.emea.europa.eu/
(Accessed on August 05, 2010).
52.Rostand SG.
Ultraviolet light may contribute to geographic and racial blood pressure
differences. Hypertension 1997; 30:150.
53.Li YC, Kong
J, Wei M, et al. 1,25-Dihydroxyvitamin D(3) is a negative endocrine regulator
of the renin-angiotensin system. J Clin Invest 2002; 110:229.
54.Bouillon R.
Vitamin D as potential baseline therapy for blood pressure control. Am J
Hypertens 2009; 22:816.
55.Forman JP,
Giovannucci E, Holmes MD, et al. Plasma 25-hydroxyvitamin D levels and risk of
incident hypertension. Hypertension 2007; 49:1063.
56.Scragg R,
Sowers M, Bell C. Serum 25-hydroxyvitamin D, ethnicity, and blood pressure in
the Third National Health and Nutrition Examination Survey. Am J Hypertens
2007; 20:713.
57.Schmitz KJ,
Skinner HG, Bautista LE, et al. Association of 25-hydroxyvitamin D with blood
pressure in predominantly 25-hydroxyvitamin D deficient Hispanic and African
Americans. Am J Hypertens 2009; 22:867.
58.Witham MD,
Nadir MA, Struthers AD. Effect of vitamin D on blood pressure: a systematic
review and meta-analysis. J Hypertens 2009; 27:1948.
59.Pittas AG,
Chung M, Trikalinos T, et al. Systematic review: Vitamin D and cardiometabolic
outcomes. Ann Intern Med 2010; 152:307.
60.McGreevy C,
Williams D. New insights about vitamin D and cardiovascular disease: a
narrative review. Ann Intern Med 2011; 155:820.
61.Wang TJ,
Pencina MJ, Booth SL, et al. Vitamin D deficiency and risk of cardiovascular
disease. Circulation 2008; 117:503.
62.Kim DH, Sabour S, Sagar UN, et al. Prevalence of hypovitaminosis D in cardiovascular
diseases (from the National Health and Nutrition Examination Survey 2001 to
2004). Am J Cardiol 2008; 102:1540.
63.Kendrick J,
Targher G, Smits G, Chonchol M. 25-Hydroxyvitamin D deficiency is independently
associated with cardiovascular disease in the Third National Health and
Nutrition Examination Survey. Atherosclerosis 2009; 205:255.
64.Elamin MB, Abu Elnour NO, Elamin KB, et al. Vitamin D and cardiovascular outcomes: a systematic
review and meta-analysis. J Clin Endocrinol Metab 2011; 96:1931.
65.Jorde R,
Sneve M, Torjesen P, Figenschau Y. No improvement in cardiovascular risk
factors in overweight and obese subjects after supplementation with vitamin D3
for 1 year. J Intern Med 2010; 267:462.
66.Thadhani R,
Appelbaum E, Pritchett Y, et al. Vitamin D therapy and cardiac structure and
function in patients with chronic kidney disease: the PRIMO randomized
controlled trial. JAMA 2012; 307:674.
67.Takiishi T,
Gysemans C, Bouillon R, Mathieu C. Vitamin D and diabetes. Endocrinol Metab
Clin North Am 2010; 39:419.
68.Ozfirat Z,
Chowdhury TA. Vitamin D deficiency and type 2 diabetes. Postgrad Med J 2010;
86:18.
69.Zhao G, Ford
ES, Li C. Associations of serum concentrations of 25-hydroxyvitamin D and
parathyroid hormone with surrogate markers of insulin resistance among U.S.
adults without physician-diagnosed diabetes: NHANES, 2003-2006. Diabetes Care
2010; 33:344.
70.Kayaniyil S,
Vieth R, Retnakaran R, et al. Association of vitamin D with insulin resistance
and beta-cell dysfunction in subjects at risk for type 2 diabetes. Diabetes
Care 2010; 33:1379.
71.Kositsawat J,
Freeman VL, Gerber BS, Geraci S. Association of A1C levels with vitamin D
status in U.S. adults: data from the National Health and Nutrition Examination
Survey. Diabetes Care 2010; 33:1236.
72.Cheng S,
Massaro JM, Fox CS, et al. Adiposity, cardiometabolic risk, and vitamin D
status: the Framingham Heart Study. Diabetes 2010; 59:242.
73.Reis JP, von Mühlen D, Miller ER 3rd, et al. Vitamin D status and cardiometabolic risk factors in
the United States adolescent population. Pediatrics 2009; 124:e371.
74.Knekt P,
Laaksonen M, Mattila C, et al. Serum vitamin D and subsequent occurrence of
type 2 diabetes. Epidemiology 2008; 19:666.
75.Liu S, Song
Y, Ford ES, et al. Dietary calcium, vitamin D, and the prevalence of metabolic
syndrome in middle-aged and older U.S. women. Diabetes Care 2005; 28:2926.
76.Liu E, Meigs JB, Pittas AG, et al. Predicted 25-hydroxyvitamin D score and incident type
2 diabetes in the Framingham Offspring Study. Am J Clin Nutr 2010; 91:1627.
77.von Hurst PR,
Stonehouse W, Coad J. Vitamin D supplementation reduces insulin resistance in
South Asian women living in New Zealand who are insulin resistant and vitamin D
deficient - a randomised, placebo-controlled trial. Br J Nutr 2010; 103:549.
78.Wang H, Xia
N, Yang Y, Peng DQ. Influence of vitamin D supplementation on plasma lipid
profiles: a meta-analysis of randomized controlled trials. Lipids Health Dis
2012; 11:42.
79.Eyles DW,
Smith S, Kinobe R, et al. Distribution of the vitamin D receptor and 1
alpha-hydroxylase in human brain. J Chem Neuroanat 2005; 29:21.
80.Eyles DW, Feron F, Cui X, et al. Developmental vitamin D deficiency causes abnormal
brain development. Psychoneuroendocrinology 2009; 34 Suppl 1:S247.
81.Holmøy T,
Moen SM. Assessing vitamin D in the central nervous system. Acta Neurol Scand
Suppl 2010; :88.
82.McGrath J.
Does 'imprinting' with low prenatal vitamin D contribute to the risk of various
adult disorders? Med Hypotheses 2001; 56:367.
83.Tuohimaa P,
Keisala T, Minasyan A, et al. Vitamin D, nervous system and aging.
Psychoneuroendocrinology 2009; 34 Suppl 1:S278.
84.Llewellyn DJ,
Lang IA, Langa KM, et al. Vitamin D and risk of cognitive decline in elderly
persons. Arch Intern Med 2010; 170:1135.
85.Lee DM, Tajar
A, O'Neill TW, et al. Lower vitamin D levels are associated with depression
among community-dwelling European men. J Psychopharmacol 2011; 25:1320.
86.Hunter D, De
Lange M, Snieder H, et al. Genetic contribution to bone metabolism, calcium
excretion, and vitamin D and parathyroid hormone regulation. J Bone Miner Res
2001; 16:371.
87.Wang TJ,
Zhang F, Richards JB, et al. Common genetic determinants of vitamin D
insufficiency: a genome-wide association study. Lancet 2010; 376:180.
88.Hagenau T,
Vest R, Gissel TN, et al. Global vitamin D levels in relation to age, gender,
skin pigmentation and latitude: an ecologic meta-regression analysis.
Osteoporos Int 2009; 20:133.
89.Melamed ML,
Michos ED, Post W, Astor B. 25-hydroxyvitamin D levels and the risk of
mortality in the general population. Arch Intern Med 2008; 168:1629.
90.Ginde AA,
Scragg R, Schwartz RS, Camargo CA Jr. Prospective study of serum
25-hydroxyvitamin D level, cardiovascular disease mortality, and all-cause
mortality in older U.S. adults. J Am Geriatr Soc 2009; 57:1595.
91.Virtanen JK,
Nurmi T, Voutilainen S, et al. Association of serum 25-hydroxyvitamin D with
the risk of death in a general older population in Finland. Eur J Nutr 2011;
50:305.
92.Jia X, Aucott
LS, McNeill G. Nutritional status and subsequent all-cause mortality in men and
women aged 75 years or over living in the community. Br
J Nutr 2007; 98:593.
93.Zhao G, Ford
ES, Li C, Croft JB. Serum 25-hydroxyvitamin D levels and all-cause and
cardiovascular disease mortality among US adults with hypertension: the NHANES
linked mortality study. J Hypertens 2012; 30:284.
94.Zittermann A,
Iodice S, Pilz S, et al. Vitamin D deficiency and mortality risk in the general
population: a meta-analysis of prospective cohort studies. Am J Clin Nutr 2012;
95:91.
95.Cawthon PM,
Parimi N, Barrett-Connor E, et al. Serum 25-hydroxyvitamin D, parathyroid
hormone, and mortality in older men. J Clin Endocrinol Metab 2010; 95:4625.
96.Teng M, Wolf
M, Lowrie E, et al. Survival of patients undergoing hemodialysis with
paricalcitol or calcitriol therapy. N Engl J Med 2003; 349:446.
97.Chung, M,
Balk, EM, Brendel, M, Ip, S, Lau, J, Lee, J, Lichtenstein, AH, Patel, K, Raman,
G, Tatsioni, A, Terasawa, T, and Trikalinos, T. The relationship of vitamin D
and calcium intakes to nutrient status indicators and health outcomes. Evidence
Report No. XXX (prepared by the Tufts Evidence-based Practice Center under
Contract No. HHSA-290-2007-10055-1). AHRQ publication No. 0X-E0XX. Rockville,
MD: Agency for Healthcare Research and Quality. June 2009.
98.Freedman DM,
Looker AC, Abnet CC, et al. Serum 25-hydroxyvitamin D and cancer mortality in
the NHANES III study (1988-2006). Cancer Res 2010; 70:8587.
99.Michaëlsson
K, Baron JA, Snellman G, et al. Plasma vitamin D and mortality in older men: a
community-based prospective cohort study. Am J Clin Nutr 2010; 92:841.
100.Autier P,
Gandini S. Vitamin D supplementation and total mortality: a meta-analysis of
randomized controlled trials. Arch Intern Med 2007; 167:1730.
101.Rosen CJ,
Adams JS, Bikle DD, et al. The nonskeletal effects of vitamin D: an endocrine
society scientific statement. Endocr Rev 2012; 33:456.
102.The Standing
Committee of European Doctors. Vitamin D nutritional policy in Europe, 2009.
http://cpme.dyndns.org:591/adopted/2009/CPME_AD_Brd_241009_179_final_EN.pdf
(Accessed on September 21, 2011).
Topic 13915 Version 15.0
