Un hombre de 38 años, diestro fue visto en un departamento de patología de la unión neuromuscular debido a debilidad en las manos. Primero había notado movimientos de tipo sacudida en sus manos, en la derecha más que en la izquierda 8 meses antes, cuando había tenido una infección de vías aéreas superiores. Los síntomas mejoraron espontáneamente y un mes más tarde él era capaz de tocar el piano. Después de 3 a 4 meses, el paciente notó calambres en la mano derecha y disminución de la resistencia al trabajo en la mano, como si la mano estuviera fatigada pero sin pérdida objetiva de fuerza. Los calambres producían una flexión de muñeca y de metacarpofalángicas, que se aliviaban sacudiendo las manos. En el curso de un mes, los síntomas progresaron a pérdida de destreza en la mano derecha sin dolor ni parestesias.
Aproximadamente 6 semanas antes de la actual consulta, el paciente fue evaluado por un neurólogo. Se le realizó un electromiograma que mostró evidencias de un trastorno difuso en el asta anterior de la médula, o una disfunción de neurona motora; los hallazgos fueron considerados sugestivos aunque no diagnósticos de enfermedad de neurona motora. No había evidencias de bloqueo de conducción motora. El paciente fue tratado con una infusión de inmunoglobulina intravenosa por 5 días; con ello el paciente reportó mejoramiento subjetivo de la fuerza, pero el neurólogo no objetivó ningún mejoramiento. Se comenzó un tratamiento con riluzole, minociclina, celecoxib, y coenzima Q10. El paciente refirió a partir de entonces, debilidad bilateral en la flexión del codo y dificultad en manejar el destornillador, abrir normalmente una puerta e incapacidad de tocar el piano. Una semana antes de la consulta actual el paciente dijo que no podía caminar más de 700 metros por fatiga.
En la consulta, el paciente refirió adormecimiento sutil en la punta de los dedos de manos y pies. No tenía dolor, pérdida de sensibilidad, dificultad respiratoria, disartria, disfagia, pérdida de peso, síntomas autonómicos o urinarios, intestinales, o disfunción sexual.
El paciente tenía antecedentes de artritis reumatoidea, que había estado en remisión por 6 años después del tratamiento con inyecciones semanales de metotrexato por 1 año. Se había sometido a cirugía de rodilla por luxación rotuliana izquierda. No tenía alergias conocidas. Estaba casado y trabajaba en una oficina; tocaba el piano. Su padre había muerto a los 47 años de cirrosis alcohólica. Tenía dos hermanas que estaban bien. Ningún otro miembro de la familia tenía síntomas similares.
El examen físico no mostró anormalidades. El examen neurológico no reveló fasciculaciones musculares; había marcada debilidad de las manos particularmente en los dedos y en los extensores de muñecas, y leve debilidad en los flexores del codos y dorsiflexores de pies bilateralmente. La debilidad era más prominente del lado derecho y en la porción distal, que en los músculos proximales de brazos y piernas. Los reflejos osteotendinosos estaban ausentes en forma generalizada, y no había espasticidad. La evaluación de su estado mental y de los pares craneales era normal, así como los niveles de glucemia, electrolitos, urea, creatinina, y tirotrofina, y los resultados de los tests para anticuerpos anti citoplasma de neutrófilos (ANCA), anticuerpos anti-GM1, factor reumatoideo, y anticuerpos para enfermedad de Lyme; la proteinuria de Bence-Jones fue negativa. La electroforesis proteica mostró un marcado aumento de la gama globulina con un patrón normal. Los tests de DNA asociado a X para atrofia muscular recesiva espinal-bulbar (enfermedad de Kennedy), atrofia muscular espinal, y neuropatías hereditarias con susceptibilidad a parálisis por presión fueron negativos. Un test para factores antinucleares fue positivo a títulos de 1:160 con un patrón moteado. El anticuerpo anti péptido cíclico citrulinado fue de 189 unidades (normal menos de 20). La RMN de la espina cervical fue normal.
Se llevó a cabo un procedimiento diagnóstico.
Diagnóstico Diferencial.
Este paciente es un hombre relativamente joven con debilidad asimétrica de las extremidades, arreflexia y sensibilidad normal. El diagnóstico diferencial en este caso es limitado pero sirve para ilustrar la clínica de la patología neuromuscular.
Artritis Reumatoidea.
Este paciente tiene antecedentes de artritis reumatoidea, la cual a veces se asocia a neuropatías por atrapamiento tales como síndrome del túnel carpiano (1) y polineuropatía. (2) Las neuropatías por atrapamiento causan síntomas motores y sensitivos en la distribución del nervio comprometido. Las polineuropatías axonales causan disfunción sensitiva y motora en forma simétrica. La distribución asimétrica de la debilidad en este caso y la ausencia de compromiso sensitivo clínicamente evidente elimina tales consideraciones. Tanto la distribución de la debilidad como los resultados de la electromiografía son evidencia convincente de que este paciente no tiene una miopatía. Por lo tanto, la discusión debiera enfocarse en si tiene enfermedad de neurona motora, o una neuropatía motora multifocal.
Enfermedad de Neurona Motora.
La enfermedad de neurona motora puede ser clasificada con el uso de criterios clínicos, electrofisiológicos y patológicos (Tabla 1). (3,4) En pacientes con evidencias clínicas de enfermedad de neurona motora superior, tales como compromiso bulbar, hiperreflexia, y evidencias electrofisiológicas de denervación amplia, el diagnóstico de esclerosis lateral amiotrófica es ineludible. Sin embargo, los signos clínicos de neurona motora superior en pacientes con enfermedad de neurona motora puede ser esquivo, o difícil de evidenciar, quizás reflejando el espectro de los hallazgos patológicos (desde la pérdida de la neurona motora espinal, hasta la degeneración del tracto corticoespinal), y la complicada interdependencia de los hallazgos clínicos. Por ejemplo, los signos clínicos de compromiso de neurona motora superior tales como la respuesta aumentada de los reflejos osteotendinosos, o la respuesta plantar extensora (signo de Babinski), pueden no ser encontrados si hay insuficiente inervación de neurona motora inferior para permitir que estos reflejos puedan ser evidenciados. Por esta razón, aún la preservación de reflejos en apariencia normales, en miotomas débiles, pueden ser interpretados como probables signos de neurona motora superior. (5) En algunos pacientes, las investigaciones de laboratorio tales como la estimulación magnética transcraneal de la corteza motora, puede identificar o confirmar evidencia de afectación de neurona motora superior, lo cual es diagnóstico de esclerosis lateral amiotrófica. (4)
Tabla 1. Clasificación de Enfermedades de Neurona Motora.
Este paciente no tenía elementos de disfunción bulbar ni evidencias de compromiso de neurona motora superior. El estudio diagnóstico que en este caso puede haber dado pistas sobre el diagnóstico puede haber sido la estimulación magnética transcraneal, mostrando evidencias de compromiso de neurona motora superior clínicamente no sospechada. Sin embargo, si este hombre tiene enfermedad de neurona motora, el diagnóstico sea más probablemente un síndrome de neurona motora inferior pura, el cual es hereditario (atrofia muscular espinal), o esporádico (atrofia muscular progresiva). La ausencia de antecedentes familiares y los resultados negativos de los tests genéticos, sugieren que este hombre no tiene atrofia muscular espinal. (6) Se dijo también que los resultados de la investigación genética para la enfermedad de Kennedy fue negativa. (7) Este último diagnóstico sería improbable en ausencia de ginecomastia, mioquimia facial, y alteración de la conducción sensitiva. Los resultados de los tests genéticos para neuropatías hereditarias con susceptibilidad a parálisis por presión (8) fueron también negativos. Este hallazgo es consistente con ausencia de compromiso sensitivo en este caso.
Neuropatía Motora Multifocal.
La neuropatía motora multifocal es una rara pero tratable neuropatía motora adquirida que puede simular enfermedad de neurona motora. (9,10) Es más frecuente en hombres que en mujeres, y el promedio de edad al inicio es aproximadamente 40 años, lo cual es compatible con la edad de este paciente. (11) Aunque la prevalencia de la neuropatía motora multifocal puede ser tan baja como 1 a 2 casos por 100.000 habitantes, el reconocimiento de este trastorno es importante, ya que, a diferencia de la enfermedad de neurona motora, esta es tratable. (12) La enfermedad de neurona motora sin compromiso bulbar o espasticidad, puede ser clínicamente indistinguible de la neuropatía motora multifocal; sin embargo, hay algunas diferencias clínicas. (10,13) En la enfermedad de neurona motora, la evidencia clínica de degeneración de neurona motora inferior incluye debilidad, atrofia y fasciculaciones musculares. En contraste, aunque en la neuropatía motora multifocal puede haber debilidad marcada, esta no se asocia con atrofia muscular, sobre todo en la enfermedad temprana. La debilidad en casos de neuropatía motora multifocal a menudo ocurre dentro de la distribución de los nervios individuales; el desarrollo de debilidad difusa desde el comienzo de la enfermedad hace improbable el diagnóstico, y es más típico de enfermedad de neurona motora. Las fasciculaciones se ven en ambas enfermedades pero son más prevalentes en la enfermedad de neurona motora. Este paciente tenía marcada debilidad de manos y dedos de manos sin atrofia aparente de los músculos afectados, y no tenía fasciculaciones. Su debilidad puede ser descripta en términos de nervios individuales (debilidad prominente en muñeca y extensores de los dedos de manos que es territorio del radial, y debilidad en la dorsiflexión de los dedos de pies, que es territorio de nervio peroneo). Generalmente la debilidad en la enfermedad de neurona motora es inexorablemente progresiva, mientras que la estabilización espontánea, o aún, mejoramientos espontáneos pueden ocurrir en la neuropatía motora multifocal. Este paciente mejoró tempranamente en el curso de la enfermedad en forma al menos transitoria. Los reflejos osteotendinosos o miotáticos son variables en la enfermedad de neurona motora. Los reflejos están patológicamente aumentados (o relativamente preservados en los miotomas afectados), lo que indica compromiso de neurona motora superior. (5) En pacientes con atrofia muscular progresiva, los reflejos tienden a ser normales o estar reducidos en los miotomas clínicamente débiles. Es por lo tanto de sumo interés que los reflejos de este paciente estuvieran uniformemente ausentes, aún en los miotomas en los que la debilidad no era clínicamente evidente. Esta ausencia de reflejos en miotomas clínicamente no afectados, así como otros aspectos del cuadro clínico de este paciente, son claramente más compatibles con neuropatía motora multifocal que con enfermedad de neurona motora.
Diagnóstico de Neuropatía Motora Multifocal.
Un consenso de criterios diagnósticos para neuropatía motora multifocal han sido propuestos basados en hallazgos clínicos y electrofisiológicos (Tabla 2). (13) Además, de estos hallazgos, (10,12) los pacientes suelen tener aumentados los niveles de anticuerpos IgM dirigidos contra el gangliósido de mielina GM1, (9) así como anticuerpos contra otros componentes de la mielina tales como asialo-GM1, GM2, y GD1a. (10) Un título alto de anticuerpos contra GM1 identifica casos que probablemente respondan a la inmunoterapia. (14) Sin embargo, la prevalencia reportada de anticuerpos anti-GM1 en la neuropatía motora multifocal es variable, (10,15,16,17) y títulos elevados de anticuerpos anti-GM1 no fueron incluidos en el consenso de criterios diagnósticos de neuropatía motora multifocal. (13) No obstante, un título alto de IgM anti-GM1 debe hacer considerar inmediatamente esta enfermedad, (15,17,18) aunque la ausencia de esos anticuerpos, como en este caso, no excluya el diagnóstico.
Tabla 2. Criterios para el Diagnóstico de Neuropatía Motora Multifocal.
Criterios para neuropatía motora multifocal definida.
• Debilidad sin alteraciones objetivas de la sensibilidad en distribución de dos o más nervios; durante los estadios tempranos de debilidad sintomática la debilidad simétrica objetiva o subjetiva descarta el diagnóstico.
• Bloqueo de conducción (*) definido, en dos o más nervios fuera de los sitios habituales de atrapamiento.
• Velocidad de conducción sensitiva normal en los mismos segmentos que presentan bloqueo de conducción.
• Estudios de conducción sensitiva normal en todos los nervios testeados, con un mínimo de tres nervios testeados.
• Ausencia de los siguientes signos de neurona motora superior: espasticidad, clonus, Babinski, parálisis pseudobulbar.
Criterios para neuropatía motora multifocal probable.
• Debilidad sin pérdida objetiva de la sensibilidad en distribución de dos o más nervios; durante los estadios tempranos de debilidad sintomática la debilidad simétrica objetiva o subjetiva descarta el diagnóstico.
• La presencia de uno de los siguientes:
--Probable bloqueo de conducción en dos o más segmentos de nervios motores que no son comunes de lugares de atrapamiento.
--Bloqueo de conducción definido en un segmento de un nervio motor y probable bloqueo de conducción (++) en un segmento de nervio motor diferente, en ningún segmento común de atrapamiento.
• Velocidad de conducción sensitiva normal a través de los mismos segmentos con bloqueo de conducción cuando esto es técnicamente posible (por ejemplo no se requiere para segmentos proximales a la axila o al hueco poplíteo).
• Estudios de conducción nerviosa sensitiva normal en todos los nervios testeados con un mínimo de tres nervios testeados.
• Ausencia de los siguientes signos de neurona motora superior: tono espasticidad, clonus, Babinski, parálisis pseudobulbar.
(*) Bloqueo de conducción es definido como una disminución de más del 40% en el área del potencial de acción muscular compuesto (CMAP) del mediano o el cubital o una disminución de más del 50% en la amplitud CMAP del mediano o el cubital con un aumento de menos del 30% en la duración de CMAP. No se acepta la estimulación del radial, o proximal (por ejemplo raíz del nervio)
(++) Bloqueo de conducción probable es definido por una disminución de al menos 30% del área de CMAP del cubital o mediano, o una disminución de al menos 40% en la amplitud de la CMAP en el cubital o mediano. Puede también ser definido como una disminución de más del 40% en el área del CMAP del radial, o una disminución de más del 50% en la amplitud de la CMAP del radial. También son aceptados los resultados de la estimulación proximal (por ejemplo la raíz del nervio).
Terapia de la Neuropatía Motora Multifocal.
La neuropatía motora multifocal debe ser distinguida de la enfermedad de neurona motora no sólo por su evolución más favorable, sino también debido a que responde favorablemente a la inmunoterapia. (10,12) El intercambio de plasma, ciclofosfamida, (9) y gamaglobulina intravenosa son todos beneficiosos, pero la gamaglobulina es más utilizada por su mejor relación riesgo-beneficio sobre la terapia citotóxica. La prednisona en cambio es inefectiva y puede empeorar la enfermedad. La gamaglobulina intravenosa es tan bien tolerada que frecuentemente es utilizada como tratamiento de prueba en pacientes en los que el diagnóstico no es muy claro, como aparentemente pasó en este caso. Existen varios problemas obvios con un ensayo terapéutico en un approach al diagnóstico de neuropatía motora multifocal. Primero, ¿es una dosis suficiente de inmunoglobulina intravenosa? En base a la práctica convencional, es probable que este paciente recibiera 2 grs de inmunoglobulina intravenosa por kg de peso corporal por un período de 5 días. (12) Estos es ciertamente un tratamiento inicial potencialmente efectivo para esta enfermedad. Sin embargo, el mejoramiento asociado a la inmunoglobulina intravenosa es fugaz, y la dosis óptima y la frecuencia es desconocida. (18,19,20) Segundo, algunos pacientes con esta enfermedad pueden no responder a la terapia con inmuno globulina pero pueden responder a la terapia citotóxica.(12) Finalmente, el mejoramiento después del tratamiento puede ser dificultoso de documentar en base al examen clínico sólo; tanto una evaluación cuantitativa de la fuerza muscular como la medición fisiológica de la función motora pueden ser necesarias. En este caso, el fracaso en la respuesta a la terapia con inmunoglobulina intravenosa es similar a la ausencia de anticuerpos anti-GM1 en términos de utilidad diagnóstica (una respuesta convincente a la terapia con inmunoglobulina intravenosa apoyaría el diagnóstico de neuropatía motora multifocal, pero la ausencia de respuesta no descarta el diagnóstico).
Electrofisiología de la Neuropatía Motora Multifocal.
Hoy se usan criterios tanto clínicos como electrofisiológicos para definir la neuropatía motora multifocal. (10,13) Desafortunadamente, la enfermedad de neurona motora, y la neuropatía motora multifocal comparten muchos elementos electrofisiológicos. Por definición la conducción sensitiva no está afectada en ninguno de los dos trastornos. Estudios de conducción de nervio motor pueden mostrar una amplitud reducida del potencial de acción muscular compuesto (CMAP), y las agujas de electromiografía muestran típicamente evidencia de denervación en ambas condiciones. El sine qua non en la neuropatía motora multifocal sin embargo, es la presencia de bloqueo de conducción motora. Esto es definido como una reducción en el tamaño de la CMAP (amplitud o área) con la estimulación nerviosa proximal, cuando se la compara con el CMAP obtenido por la estimulación nerviosa distal. Este bloqueo debe ser identificado fuera de los sitios usuales de compresión anatómica de nervios (por ej túnel carpiano), y el cambio en el tamaño de CMAP no debe estar acompañado de una dispersión temporal prominente ya que la dispersión temporal puede simular el bloqueo de conducción motora debido a la fase de cancelación de los constituyentes de la unidad motora. El bloqueo de conducción en la neuropatía motora multifocal es considerado debido a desmielinización de una región localizada, lo que resulta en el fracaso focal de la propagación del impulso en los axones motores (21,22,23), o a alteración inmuno-mediada en la excitabilidad y la conductancia iónica de los axones motores. (10,24)
El bloqueo de conducción motora no es específico de la neuropatía motora multifocal; se observa comúnmente en las neuropatías desmielinizantes adquiridas, tales como la neuropatía inflamatoria desmielinizante crónica, y en las neuropatías por atrapamiento. En todos esos casos sin embargo, los síntomas sensitivos deben conducir al clínico a descartar neuropatía motora multifocal. La neuropatía inflamatoria desmielinizante crónica se distingue también por la presencia de evidencia electrofisiológica de desmielinización nerviosa diferente del bloqueo de conducción, tales como el enlentecimiento de la velocidad de conducción nerviosa y la prolongación de las latencias de CMAP.
El bloqueo de conducción no fue encontrado en los tests electrofisiológicos de este paciente. Los criterios conservadores para definir bloqueo de conducción (13) pueden resultar en un fracaso en la identificación de pacientes tratables. (25,26) Las técnicas de rutina para la evaluación electrofisiológica puede fallar en detectar bloqueo de conducción cuando el proceso está confinado a los segmentos nerviosos proximales o distales a los sitios usuales de estimulación nerviosa y cuando son testeados un número limitado de nervios. (10,24,27,28,29,30) La detección de bloqueo de conducción motora puede ser mejorado por el uso de técnicas tales como estimulación de raíz nerviosa o por demostración de de bloqueo de conducción dependiente de la actividad. (24,25,26,27,28,29,30,31) Es probable que para establecer el diagnóstico en este caso debe haberse hecho una investigación electrofisiológica más extensa, probablemente incluyendo estimulación de la raíz nerviosa, lo que puede resultar en la identificación del bloqueo de conducción y establecimiento del diagnóstico de neuropatía motora multifocal.
Aún con estimulación nerviosa sugestiva de bloqueo de conducción, este caso reuniría sólo criterios de probable neuropatía motora multifocal. (13) Aunque estrictos criterios diagnósticos son críticos para estandarizar estudios de investigación, tales criterios pueden limitar el acceso al tratamiento. En vista de la favorable relación riesgo beneficio del tratamiento con inmunoglobulina intravenosa en pacientes con esta enfermedad, (10,12) parece apropiado ordenar tratamiento. Además, en algunos pacientes no se puede demostrar bloqueo de conducción pero que tienen hallazgos típicos de la enfemedad y pueden responder a la inmunoterapia. (32,33)
Diagnóstico Presuntivo: Neuropatía motora multifocal.
Discusión Patológica.
El procedimiento diagnóstico fue una evaluación electromiográfica extensa de la conducción, incluyendo bilateralmente: medianos, cubitales, radiales, peroneos y tibiales motores. Los estudios de estimulación de raices cervicales al bíceps, tríceps, abductor corto del pulgar, y abductor del meñique fueron también llevados a cabo bilateralmente. Muchos potenciales sensitivos fueron obtenidos bilateralmente en brazos y piernas (Figura 1).
Figura 1. Estimulación de raíces cervicales.
La aguja monopolar (cátodo) es insertada perpendicularmente a la piel en el espacio C6-C7, 1 cm lateral a la apófisis espinosa, avanzando a través de los músculos para espinales hacia la lámina vertebral en el plano parasagital. La posición del ánodo es variado en la línea media (3 a 4 cm rostral, lateral y caudal al cátodo) para asegurar la respuesta motora máxima. Los electrodos de superficie son colocados sobre el bíceps, tríceps, abductor corto del pulgar y abductor corto del meñique. La estimulación de la raíz cervical es acompañada por estimulación del nervio cubital en la muñeca (S1) para colisionar con el impulso descendente obtenido por la estimulación de la raíz cervical (S2) de C8, fibras motoras T1 destinadas al nervio cubital. Esto elimina la contribución cubital a la respuesta motora obtenida de los electrodos de superficie de la eminencia tenar (esto es una respuesta “motora pura”)
Las alteraciones estuvieron limitadas a los estudios de conducción motora. Ellos consistieron en bloqueo de conducción, conducción diferida, y dispersión de las respuestas motoras. El estudio de la conducción radial derecha al extensor propio del índice mostró respuesta compuesta de baja amplitud, bloqueo de conducción (53%) en el antebrazo, y dispersión de las respuestas motoras proximales (Figura 2A). La respuesta motora del mediano fue de baja amplitud y latencia prolongada, sin bloqueo de conducción en el segmento muñeca-a-codo. La estimulación de la raíz cervical mostró un respuesta diferida, de baja amplitud (63%), reuniendo los criterios de bloqueo de conducción, que sólo fue aparente cuando la contribución cubital a los músculos tenares fue eliminada por estudios de colisión (Figura 2B). El estudio de conducción del cubital derecho fue normal desde la muñeca a la axila y reveló un bloqueo de conducción entre la axila y las raíces cervicales. La respuesta más proximal estuvo también diferida. Finalmente, la respuesta motora peronea izquierda fue de baja amplitud y diferida en la estimulación del tobillo, y estuvo desincronizada en la estimulación más proximal. Las velocidades de conducción calculadas estuvieron en el rango normal. El hallazgo diagnóstico así, detectó tres bloqueos de conducción, dos de los cuales fueron notados sólo con la estimulación de la raíz cervical. Las velocidades de conducción motoras normales, la conducción sensitiva normal, y la denervación-reinervación en curso en las agujas de electromiograma, afectando muchos pero no todos los músculos y con predominancia distal en las extremidades, apoyan el diagnóstico de neuropatía motora multifocal con bloqueo de conducción.
Figura 2. Estudios Electrofisiológicos en el Momento del Diagnóstico.
El estudio de conducción radial derecho al extensor propio del índice (Panel A), muestra respuesta compuesta de baja amplitud, un bloqueo de conducción (53%) en el antebrazo, y dispersión de las respuestas motoras proximales. El estudio de conducción del mediano derecho al abductor corto del pulgar (Panel B) muestra una leve disminución en la amplitud que no reúne los criterios para bloqueo de conducción en el antebrazo (recuadro superior), una CMAP en la estimulación de la raíz no reuniendo los criterios de bloqueo de conducción (recuadro medio), y CMAP en la estimulación de la raíz con eliminación por colisión de la contribución cubital a la respuesta tenar, una respuesta de baja ampliyud que reúne los criterios de bloqueo de conducción (63%) (recuadro inferior)
.
En las neuropatías desmielinizantes tales como la neuropatía motora multifocal con bloqueo de conducción, los hallazgos característicos de desmielinización, bloqueo de conducción, y marcado enlentecimiento de conducción puede ser focal y no fácilmente demostrado por estudios de rutina. Los estudios de rutina bilaterales, los estudios de conducción radial motora, y la estimulación de las raíces cervicales, con registro en múltiples targets musculares, aumentan la muestra de fibras motoras y por lo tanto la probabilidad de detectar bloqueo de conducción. (34) El bloqueo de conducción puede ser también distal y por lo tanto reconocido sólo retrospectivamente en estudios seriados mostrando aumento de la amplitud distal después del tratamiento. (35)
Evolución y Respuesta al Tratamiento.
En este caso, la terapia con inmunoglobulina intravenosa periódica fue comenzado una vez que el diagnóstico fue confirmado. Dado que el paciente era un pianista, utilizando el control motor fino de sus manos, hizo fácil el monitoreo de los efectos del tratamiento en base a su capacidad funcional. Después de 8 meses de terapia con inmunoglobulina intravenosa, la función motora había mejorado, pero la limitación funcional era todavía prominente (Figura 2) La evaluación electrofisiológica mostró desarrollo de nuevos bloqueos de conducción, tales como en el segmento proximal del nervio cubital izquierdo, aunque el mejoramiento de la conducción motora fue notado en otros nervios, tales como el mediano derecho. Debido a esto, se comenzó con ciclofosfamida por vía oral a una dosis de 100 mg por día que se agregó a la terapia intravenosa con inmunoglobulina. Mientras el paciente estaba recibiendo la terapia combinada durante los siguientes 2 años, un mejoramiento progresivo en la función motora fue objetivado (Figura 3). Las remisiones son excepcionales en esta enfermedad y el paciente probablemente requerirá tratamiento de mantenimiento.
Figura 3. Estudios Electrofisiológicos Durante el Tratamiento.
El estudio de conducción inicial del nervio mediano muestra bloqueo de conducción (izquierda). Hubo mejoramiento parcial en las fibras motoras del mediano derecho durante el tratamiento con inmunoglobulina intravenosa sola (centro), con un aumento en la amplitud distal pero un bloqueo persistente de conducción proximal. Después del agregado de ciclofosfamida, todas las variables de conducción volvieron a lo normal y el bloqueo de conducción se resolvió (derecha).
En resumen, tomar conciencia de la posibilidad del diagnóstico de neuropatía motora multifocal con bloqueo de conducción en un síndrome de neurona motora inferior debe disparar estudios extensos de la conducción, que incluya segmentos proximales de fibras motoras y el testeo después de contracción voluntaria máxima de los músculos distales. (36)
En un número de enfermedades mediadas por anticuerpos, rituximab, el anticuerpo anti-CD20 ha mostrado ser efectivo. Ha habido reportes anecdóticos con la utilización de rituximab en estos pacientes, pero no se la considera una terapia standard en este momento. (37,38)
Diagnóstico Anatómico:
Neuropatía motora multifocal con bloqueo de conducción.
Conclusiones del Caso.
Jean-Martin Charcot (1825-1893) fue un neurólogo y profesor de anatomía patológica. Ha sido llamado “el fundador de la neurología moderna”. La enfermedad de Charcot-Marie-Tooth, y la esclerosis lateral amiotrófica llamada antiguamente enfermedad de Charcot son algunos de los epónimos con los que su nombre ha quedado definitivamente acuñado en los libros de texto de medicina interna y neurología.
Trabajando en el Hospital de la Pitié-Salpêtrière en París por más de 33 años, su fama y reputación cundió por toda Europa y fue así que tuvo como discípulos a : Sigmund Freud, Joseph Babinski, Pierre Janet, William James, Pierre Marie, Albert Londe, Charles-Joseph Bouchard, Georges Gilles de la Tourette, Alfred Binet y Albert Pitres. Charcot bautizó con el epónimo de síndrome de Tourette al síndrome caracterizado por tics motores y fónicos, en honor a su estudiante, Georges Gilles de la Tourette.
Charcot fue el primero en describir la esclerosis múltiple llamándola esclerosis en placas. Describió los tres signos de la esclerosis múltiples hoy conocidos como triada 1 de Charcot: temblor, nistagmo y palabra escandida. También describió un trastorno conocido como articulación de Charcot o artropatía de Charcot, un cuadro degenerativo articular por pérdida de la propiocepción. Fue el primero en describir la enfermedad de Charcot-Marie-Tooth, y casi simultáneamente descripta por Pierre Marie, su residente, y el Inglés Howard Henry Tooth, también llamada atrofia lateral peronea. Charcot fijó las pautas para el estudio de la enfermedad de Parkinson, en la que discriminó entre los componentes de rigidez, debilidad, y bradiquinesia. Llamó a esta enfermedad parálisis agitante, antes de que recibiera su nombre definitivo en honor del Inglés James Parkinson. La arteria lentículo-estriada es llamada la arteria de Charcot, por las investigaciones anatomopatológicas que realizó en cerebros sobre todo de pacientes con hipertensión arterial y aterosclerosis cerebral. También en dicha arteria describió los microaneurismas, sustratos anatómicos del sangrado cerebral hipertensivo. Dichos microaneurismas son conocidos hoy como de Charcot-Bouchard. Los cristales de Charcot-Leyden producidos por lisis de eosinófilos en enfermedades alérgicas son populares en la cultura médica.
Charcot es más conocido aún por sus trabajos en hipnosis e histeria, de donde son recordados aún sus controversias con Hippolyte Bernheim, un neurólogo de gran prestigio por ese entonces.
(Figura) “Une leçon clinique à la Salpêtrière”. Una clase de neurología del genial Maestro frente a un caso de histeria.
La esclerosis lateral amiotrófica (ELA) es una entidad descripta por Charcot al final del siglo XIX. Charcot utilizó este trastorno como ejemplo prototípico del poder de su método de investigación llamado "méthode anatomoclinique." Que consistía en examinar minuciosamente los casos clínicos a los que posteriormente sometía a autopsias, y con el cual demostró cómo las lesiones anatómicas en el sistema nervioso central pueden ser determinados en forma precisa por la presencia de signos clínicos cuidadosamente analizados en vida del paciente. Precisamente él observó en la autopsia de los pacientes que fallecían de ELA, en el área dorsolateral de la médula espinal, la región que contiene el haz piramidal cruzado o lateral, un endurecimiento a la palpación a lo largo de todo el trayecto, que impresionaba como gliótico o esclerótico, y de allí el nombre de la enfermedad.
La esclerosis lateral amiotrófica (ELA), también conocida como enfermedad de Lou Gehrig después de que el famoso beisbolista de los Yankees de Nueva York muriera por por la enfermedad, es el gran diagnóstico diferencial del caso presentado en este ateneo.
La ELA tiene una incidencia de uno a tres casos por 100.000 habitantes/año, y su característica saliente o que podríamos llamar “marcadora” es la combinación de síntomas y signos de neurona motora superior e inferior. Es así como hallazgos típicos de neurona motora superior como espasticidad, hiperreflexia, y respuesta plantar extensora (signo de Babinski) se asocian a la atrofia, y a las fasciculaciones propias del compromiso de la neurona motora inferior. Cuando esta combinación sindromática está presente, el diagnóstico de ELA no tiene demasiadas dificultades si son descartadas las compresiones a nivel del agujero magno (meningiomas), o la mielopatía cervical espondilótica, casi todas las cuales son excluidas del diagnóstico diferencial por las imágenes.
Existe un espectro de enfermedades llamadas de neurona motora dentro del cual está la ELA que es a su vez la más frecuente. Ese espectro de enfermedades incluye a la atrofia muscular progresiva o atrofia muscular espinal, a la que algunos expertos la incluyen como variante de ELA, pero que tiene compromiso exclusivo de neurona motora inferior, y un pronóstico y sobrevida levemente mejor que la ELA clásica. Algunos pacientes nunca presentan compromiso de neurona motora superior pero algunos lo hacen tardíamente, y son entonces clasificados como ELA de inicio en neurona motora inferior. La sobrevida promedio de la atrofia muscular progresiva es de 56 meses. La esclerosis lateral primaria es un cuadro caracterizado por compromiso de neurona motora superior. Tiene progresión más lenta que la ELA, con ausencia de compromiso de neurona motora inferior tanto clínica como electromiográficamente en los primeros cuatro años de enfermedad. Aunque algunos pacientes no experimentan nunca compromiso de neurona motora inferior, la mayoría sí lo hace, aunque tardíamente en su curso clínico, y a estos se los llama ELA de inicio en neurona motora superior. La parálisis bulbar progresiva es otra variante del espectro de las enfermedades de neurona motora que combina signos y síntomas de neurona motora superior e inferior pero a nivel de los nervios craneano. Se la llama ELA de comienzo bulbar. El síndrome de diplejía braquial (flail arm syndrome), se refiere a una variante clínica atípica de ELA, que se define como una alteración de la neurona motora inferior de las extremidades superiores, sin una complicación funcional significativa de otras regiones Figura.
Figura A. Paciente de 54 años con síndrome de diplejía braquial que le causa profunda debilidad en los brazos. Existe distribución simétrica y compromiso de la musculatura proximal.
Figura B un patrón muy similar en un paciente con atrofia muscular progresiva.
El síndrome de diplejía crural (flail leg syndrome), también llamado variante seudopolineurítica de la ELA/enfermedad de neurona motora, se caracteriza por debilidad muscular y atrofia de inicio distal en piernas. Por último, existe el llamado síndrome ELA-plus, nombre que se da a un trastorno que junto a signos y síntomas de ELA, presentan otros trastornos neurodegenerativos en otros territorios como demencia frontotemporal, insuficiencia autonómica, parkinsonismo, parálisis supranuclear, y/o alteraciones sensitivas.
La neuropatía motora multifocal (NMM) con bloqueo de conducción, es un raro trastorno caracterizado como se dijo antes por afectación desmielinizante de los nervios periféricos. El diagnóstico diferencial más fuerte que se presentó en este caso fue con la enfermedad de neurona motora inferior o atrofia muscular progresiva. Esta dificultad diagnóstica se plantea porque a veces las enfermedades de neurona motora carecen de signos o síntomas de neurona motora superior, o estos son tan sutiles que no se los puede objetivar clínicamente. Por otro lado, puede pasar que las enfermedades de neurona motora tengan tal grado de atrofia que impidan evidenciar los signos de liberación piramidal. En ese sentido, como se dijo, la estimulación magnética transcraneal es un método diagnóstico moderno que puede arrojar luz en estos casos, detectando enfermedad del tracto piramidal hasta ese momento ignorada. Finalmente el bloqueo de conducción en nervios periféricos, como expresión de desmielinización segmentaria en la electromiografía, evidenciado después de algunas dificultades técnicas que fueron sobradamente explicadas en este ejercicio, logró certificar el diagnóstico.
Debemos conocer esta entidad, y plantearla como diagnóstico diferencial en todo paciente con debilidad que afecta principalmente brazos y manos sin compromiso sensitivo, es decir con diplejía o diparesia braquial, aunque puede también afectar miembros inferiores. Usualmente el compromiso motor es en territorios correspondientes a nervios periféricos por lo cual es parcelar o en parches, a diferencia de la ELA. Las fasciculaciones pueden estar presentes pero no con la prevalencia y la intensidad de la ELA, y finalmente la presencia de anticuerpos anti GM1 y el bloqueo de conducción motor en el EMG ayudan a cerrar el diagnóstico definitivo.
CASE RECORDS OF THE MASSACHUSETTS GENERAL HOSPITAL
Fuente
From the McKnight Brain Institute and the Department of Neurology, University of Florida — both in Gainesville (W.J.T.); and the Department of Neurology, Massachusetts General Hospital and Harvard Medical School — both in Boston (D.C.).
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Aproximadamente 6 semanas antes de la actual consulta, el paciente fue evaluado por un neurólogo. Se le realizó un electromiograma que mostró evidencias de un trastorno difuso en el asta anterior de la médula, o una disfunción de neurona motora; los hallazgos fueron considerados sugestivos aunque no diagnósticos de enfermedad de neurona motora. No había evidencias de bloqueo de conducción motora. El paciente fue tratado con una infusión de inmunoglobulina intravenosa por 5 días; con ello el paciente reportó mejoramiento subjetivo de la fuerza, pero el neurólogo no objetivó ningún mejoramiento. Se comenzó un tratamiento con riluzole, minociclina, celecoxib, y coenzima Q10. El paciente refirió a partir de entonces, debilidad bilateral en la flexión del codo y dificultad en manejar el destornillador, abrir normalmente una puerta e incapacidad de tocar el piano. Una semana antes de la consulta actual el paciente dijo que no podía caminar más de 700 metros por fatiga.
En la consulta, el paciente refirió adormecimiento sutil en la punta de los dedos de manos y pies. No tenía dolor, pérdida de sensibilidad, dificultad respiratoria, disartria, disfagia, pérdida de peso, síntomas autonómicos o urinarios, intestinales, o disfunción sexual.
El paciente tenía antecedentes de artritis reumatoidea, que había estado en remisión por 6 años después del tratamiento con inyecciones semanales de metotrexato por 1 año. Se había sometido a cirugía de rodilla por luxación rotuliana izquierda. No tenía alergias conocidas. Estaba casado y trabajaba en una oficina; tocaba el piano. Su padre había muerto a los 47 años de cirrosis alcohólica. Tenía dos hermanas que estaban bien. Ningún otro miembro de la familia tenía síntomas similares.
El examen físico no mostró anormalidades. El examen neurológico no reveló fasciculaciones musculares; había marcada debilidad de las manos particularmente en los dedos y en los extensores de muñecas, y leve debilidad en los flexores del codos y dorsiflexores de pies bilateralmente. La debilidad era más prominente del lado derecho y en la porción distal, que en los músculos proximales de brazos y piernas. Los reflejos osteotendinosos estaban ausentes en forma generalizada, y no había espasticidad. La evaluación de su estado mental y de los pares craneales era normal, así como los niveles de glucemia, electrolitos, urea, creatinina, y tirotrofina, y los resultados de los tests para anticuerpos anti citoplasma de neutrófilos (ANCA), anticuerpos anti-GM1, factor reumatoideo, y anticuerpos para enfermedad de Lyme; la proteinuria de Bence-Jones fue negativa. La electroforesis proteica mostró un marcado aumento de la gama globulina con un patrón normal. Los tests de DNA asociado a X para atrofia muscular recesiva espinal-bulbar (enfermedad de Kennedy), atrofia muscular espinal, y neuropatías hereditarias con susceptibilidad a parálisis por presión fueron negativos. Un test para factores antinucleares fue positivo a títulos de 1:160 con un patrón moteado. El anticuerpo anti péptido cíclico citrulinado fue de 189 unidades (normal menos de 20). La RMN de la espina cervical fue normal.
Se llevó a cabo un procedimiento diagnóstico.
Diagnóstico Diferencial.
Este paciente es un hombre relativamente joven con debilidad asimétrica de las extremidades, arreflexia y sensibilidad normal. El diagnóstico diferencial en este caso es limitado pero sirve para ilustrar la clínica de la patología neuromuscular.
Artritis Reumatoidea.
Este paciente tiene antecedentes de artritis reumatoidea, la cual a veces se asocia a neuropatías por atrapamiento tales como síndrome del túnel carpiano (1) y polineuropatía. (2) Las neuropatías por atrapamiento causan síntomas motores y sensitivos en la distribución del nervio comprometido. Las polineuropatías axonales causan disfunción sensitiva y motora en forma simétrica. La distribución asimétrica de la debilidad en este caso y la ausencia de compromiso sensitivo clínicamente evidente elimina tales consideraciones. Tanto la distribución de la debilidad como los resultados de la electromiografía son evidencia convincente de que este paciente no tiene una miopatía. Por lo tanto, la discusión debiera enfocarse en si tiene enfermedad de neurona motora, o una neuropatía motora multifocal.
Enfermedad de Neurona Motora.
La enfermedad de neurona motora puede ser clasificada con el uso de criterios clínicos, electrofisiológicos y patológicos (Tabla 1). (3,4) En pacientes con evidencias clínicas de enfermedad de neurona motora superior, tales como compromiso bulbar, hiperreflexia, y evidencias electrofisiológicas de denervación amplia, el diagnóstico de esclerosis lateral amiotrófica es ineludible. Sin embargo, los signos clínicos de neurona motora superior en pacientes con enfermedad de neurona motora puede ser esquivo, o difícil de evidenciar, quizás reflejando el espectro de los hallazgos patológicos (desde la pérdida de la neurona motora espinal, hasta la degeneración del tracto corticoespinal), y la complicada interdependencia de los hallazgos clínicos. Por ejemplo, los signos clínicos de compromiso de neurona motora superior tales como la respuesta aumentada de los reflejos osteotendinosos, o la respuesta plantar extensora (signo de Babinski), pueden no ser encontrados si hay insuficiente inervación de neurona motora inferior para permitir que estos reflejos puedan ser evidenciados. Por esta razón, aún la preservación de reflejos en apariencia normales, en miotomas débiles, pueden ser interpretados como probables signos de neurona motora superior. (5) En algunos pacientes, las investigaciones de laboratorio tales como la estimulación magnética transcraneal de la corteza motora, puede identificar o confirmar evidencia de afectación de neurona motora superior, lo cual es diagnóstico de esclerosis lateral amiotrófica. (4)
Tabla 1. Clasificación de Enfermedades de Neurona Motora.
Este paciente no tenía elementos de disfunción bulbar ni evidencias de compromiso de neurona motora superior. El estudio diagnóstico que en este caso puede haber dado pistas sobre el diagnóstico puede haber sido la estimulación magnética transcraneal, mostrando evidencias de compromiso de neurona motora superior clínicamente no sospechada. Sin embargo, si este hombre tiene enfermedad de neurona motora, el diagnóstico sea más probablemente un síndrome de neurona motora inferior pura, el cual es hereditario (atrofia muscular espinal), o esporádico (atrofia muscular progresiva). La ausencia de antecedentes familiares y los resultados negativos de los tests genéticos, sugieren que este hombre no tiene atrofia muscular espinal. (6) Se dijo también que los resultados de la investigación genética para la enfermedad de Kennedy fue negativa. (7) Este último diagnóstico sería improbable en ausencia de ginecomastia, mioquimia facial, y alteración de la conducción sensitiva. Los resultados de los tests genéticos para neuropatías hereditarias con susceptibilidad a parálisis por presión (8) fueron también negativos. Este hallazgo es consistente con ausencia de compromiso sensitivo en este caso.
Neuropatía Motora Multifocal.
La neuropatía motora multifocal es una rara pero tratable neuropatía motora adquirida que puede simular enfermedad de neurona motora. (9,10) Es más frecuente en hombres que en mujeres, y el promedio de edad al inicio es aproximadamente 40 años, lo cual es compatible con la edad de este paciente. (11) Aunque la prevalencia de la neuropatía motora multifocal puede ser tan baja como 1 a 2 casos por 100.000 habitantes, el reconocimiento de este trastorno es importante, ya que, a diferencia de la enfermedad de neurona motora, esta es tratable. (12) La enfermedad de neurona motora sin compromiso bulbar o espasticidad, puede ser clínicamente indistinguible de la neuropatía motora multifocal; sin embargo, hay algunas diferencias clínicas. (10,13) En la enfermedad de neurona motora, la evidencia clínica de degeneración de neurona motora inferior incluye debilidad, atrofia y fasciculaciones musculares. En contraste, aunque en la neuropatía motora multifocal puede haber debilidad marcada, esta no se asocia con atrofia muscular, sobre todo en la enfermedad temprana. La debilidad en casos de neuropatía motora multifocal a menudo ocurre dentro de la distribución de los nervios individuales; el desarrollo de debilidad difusa desde el comienzo de la enfermedad hace improbable el diagnóstico, y es más típico de enfermedad de neurona motora. Las fasciculaciones se ven en ambas enfermedades pero son más prevalentes en la enfermedad de neurona motora. Este paciente tenía marcada debilidad de manos y dedos de manos sin atrofia aparente de los músculos afectados, y no tenía fasciculaciones. Su debilidad puede ser descripta en términos de nervios individuales (debilidad prominente en muñeca y extensores de los dedos de manos que es territorio del radial, y debilidad en la dorsiflexión de los dedos de pies, que es territorio de nervio peroneo). Generalmente la debilidad en la enfermedad de neurona motora es inexorablemente progresiva, mientras que la estabilización espontánea, o aún, mejoramientos espontáneos pueden ocurrir en la neuropatía motora multifocal. Este paciente mejoró tempranamente en el curso de la enfermedad en forma al menos transitoria. Los reflejos osteotendinosos o miotáticos son variables en la enfermedad de neurona motora. Los reflejos están patológicamente aumentados (o relativamente preservados en los miotomas afectados), lo que indica compromiso de neurona motora superior. (5) En pacientes con atrofia muscular progresiva, los reflejos tienden a ser normales o estar reducidos en los miotomas clínicamente débiles. Es por lo tanto de sumo interés que los reflejos de este paciente estuvieran uniformemente ausentes, aún en los miotomas en los que la debilidad no era clínicamente evidente. Esta ausencia de reflejos en miotomas clínicamente no afectados, así como otros aspectos del cuadro clínico de este paciente, son claramente más compatibles con neuropatía motora multifocal que con enfermedad de neurona motora.
Diagnóstico de Neuropatía Motora Multifocal.
Un consenso de criterios diagnósticos para neuropatía motora multifocal han sido propuestos basados en hallazgos clínicos y electrofisiológicos (Tabla 2). (13) Además, de estos hallazgos, (10,12) los pacientes suelen tener aumentados los niveles de anticuerpos IgM dirigidos contra el gangliósido de mielina GM1, (9) así como anticuerpos contra otros componentes de la mielina tales como asialo-GM1, GM2, y GD1a. (10) Un título alto de anticuerpos contra GM1 identifica casos que probablemente respondan a la inmunoterapia. (14) Sin embargo, la prevalencia reportada de anticuerpos anti-GM1 en la neuropatía motora multifocal es variable, (10,15,16,17) y títulos elevados de anticuerpos anti-GM1 no fueron incluidos en el consenso de criterios diagnósticos de neuropatía motora multifocal. (13) No obstante, un título alto de IgM anti-GM1 debe hacer considerar inmediatamente esta enfermedad, (15,17,18) aunque la ausencia de esos anticuerpos, como en este caso, no excluya el diagnóstico.
Tabla 2. Criterios para el Diagnóstico de Neuropatía Motora Multifocal.
Criterios para neuropatía motora multifocal definida.
• Debilidad sin alteraciones objetivas de la sensibilidad en distribución de dos o más nervios; durante los estadios tempranos de debilidad sintomática la debilidad simétrica objetiva o subjetiva descarta el diagnóstico.
• Bloqueo de conducción (*) definido, en dos o más nervios fuera de los sitios habituales de atrapamiento.
• Velocidad de conducción sensitiva normal en los mismos segmentos que presentan bloqueo de conducción.
• Estudios de conducción sensitiva normal en todos los nervios testeados, con un mínimo de tres nervios testeados.
• Ausencia de los siguientes signos de neurona motora superior: espasticidad, clonus, Babinski, parálisis pseudobulbar.
Criterios para neuropatía motora multifocal probable.
• Debilidad sin pérdida objetiva de la sensibilidad en distribución de dos o más nervios; durante los estadios tempranos de debilidad sintomática la debilidad simétrica objetiva o subjetiva descarta el diagnóstico.
• La presencia de uno de los siguientes:
--Probable bloqueo de conducción en dos o más segmentos de nervios motores que no son comunes de lugares de atrapamiento.
--Bloqueo de conducción definido en un segmento de un nervio motor y probable bloqueo de conducción (++) en un segmento de nervio motor diferente, en ningún segmento común de atrapamiento.
• Velocidad de conducción sensitiva normal a través de los mismos segmentos con bloqueo de conducción cuando esto es técnicamente posible (por ejemplo no se requiere para segmentos proximales a la axila o al hueco poplíteo).
• Estudios de conducción nerviosa sensitiva normal en todos los nervios testeados con un mínimo de tres nervios testeados.
• Ausencia de los siguientes signos de neurona motora superior: tono espasticidad, clonus, Babinski, parálisis pseudobulbar.
(*) Bloqueo de conducción es definido como una disminución de más del 40% en el área del potencial de acción muscular compuesto (CMAP) del mediano o el cubital o una disminución de más del 50% en la amplitud CMAP del mediano o el cubital con un aumento de menos del 30% en la duración de CMAP. No se acepta la estimulación del radial, o proximal (por ejemplo raíz del nervio)
(++) Bloqueo de conducción probable es definido por una disminución de al menos 30% del área de CMAP del cubital o mediano, o una disminución de al menos 40% en la amplitud de la CMAP en el cubital o mediano. Puede también ser definido como una disminución de más del 40% en el área del CMAP del radial, o una disminución de más del 50% en la amplitud de la CMAP del radial. También son aceptados los resultados de la estimulación proximal (por ejemplo la raíz del nervio).
Terapia de la Neuropatía Motora Multifocal.
La neuropatía motora multifocal debe ser distinguida de la enfermedad de neurona motora no sólo por su evolución más favorable, sino también debido a que responde favorablemente a la inmunoterapia. (10,12) El intercambio de plasma, ciclofosfamida, (9) y gamaglobulina intravenosa son todos beneficiosos, pero la gamaglobulina es más utilizada por su mejor relación riesgo-beneficio sobre la terapia citotóxica. La prednisona en cambio es inefectiva y puede empeorar la enfermedad. La gamaglobulina intravenosa es tan bien tolerada que frecuentemente es utilizada como tratamiento de prueba en pacientes en los que el diagnóstico no es muy claro, como aparentemente pasó en este caso. Existen varios problemas obvios con un ensayo terapéutico en un approach al diagnóstico de neuropatía motora multifocal. Primero, ¿es una dosis suficiente de inmunoglobulina intravenosa? En base a la práctica convencional, es probable que este paciente recibiera 2 grs de inmunoglobulina intravenosa por kg de peso corporal por un período de 5 días. (12) Estos es ciertamente un tratamiento inicial potencialmente efectivo para esta enfermedad. Sin embargo, el mejoramiento asociado a la inmunoglobulina intravenosa es fugaz, y la dosis óptima y la frecuencia es desconocida. (18,19,20) Segundo, algunos pacientes con esta enfermedad pueden no responder a la terapia con inmuno globulina pero pueden responder a la terapia citotóxica.(12) Finalmente, el mejoramiento después del tratamiento puede ser dificultoso de documentar en base al examen clínico sólo; tanto una evaluación cuantitativa de la fuerza muscular como la medición fisiológica de la función motora pueden ser necesarias. En este caso, el fracaso en la respuesta a la terapia con inmunoglobulina intravenosa es similar a la ausencia de anticuerpos anti-GM1 en términos de utilidad diagnóstica (una respuesta convincente a la terapia con inmunoglobulina intravenosa apoyaría el diagnóstico de neuropatía motora multifocal, pero la ausencia de respuesta no descarta el diagnóstico).
Electrofisiología de la Neuropatía Motora Multifocal.
Hoy se usan criterios tanto clínicos como electrofisiológicos para definir la neuropatía motora multifocal. (10,13) Desafortunadamente, la enfermedad de neurona motora, y la neuropatía motora multifocal comparten muchos elementos electrofisiológicos. Por definición la conducción sensitiva no está afectada en ninguno de los dos trastornos. Estudios de conducción de nervio motor pueden mostrar una amplitud reducida del potencial de acción muscular compuesto (CMAP), y las agujas de electromiografía muestran típicamente evidencia de denervación en ambas condiciones. El sine qua non en la neuropatía motora multifocal sin embargo, es la presencia de bloqueo de conducción motora. Esto es definido como una reducción en el tamaño de la CMAP (amplitud o área) con la estimulación nerviosa proximal, cuando se la compara con el CMAP obtenido por la estimulación nerviosa distal. Este bloqueo debe ser identificado fuera de los sitios usuales de compresión anatómica de nervios (por ej túnel carpiano), y el cambio en el tamaño de CMAP no debe estar acompañado de una dispersión temporal prominente ya que la dispersión temporal puede simular el bloqueo de conducción motora debido a la fase de cancelación de los constituyentes de la unidad motora. El bloqueo de conducción en la neuropatía motora multifocal es considerado debido a desmielinización de una región localizada, lo que resulta en el fracaso focal de la propagación del impulso en los axones motores (21,22,23), o a alteración inmuno-mediada en la excitabilidad y la conductancia iónica de los axones motores. (10,24)
El bloqueo de conducción motora no es específico de la neuropatía motora multifocal; se observa comúnmente en las neuropatías desmielinizantes adquiridas, tales como la neuropatía inflamatoria desmielinizante crónica, y en las neuropatías por atrapamiento. En todos esos casos sin embargo, los síntomas sensitivos deben conducir al clínico a descartar neuropatía motora multifocal. La neuropatía inflamatoria desmielinizante crónica se distingue también por la presencia de evidencia electrofisiológica de desmielinización nerviosa diferente del bloqueo de conducción, tales como el enlentecimiento de la velocidad de conducción nerviosa y la prolongación de las latencias de CMAP.
El bloqueo de conducción no fue encontrado en los tests electrofisiológicos de este paciente. Los criterios conservadores para definir bloqueo de conducción (13) pueden resultar en un fracaso en la identificación de pacientes tratables. (25,26) Las técnicas de rutina para la evaluación electrofisiológica puede fallar en detectar bloqueo de conducción cuando el proceso está confinado a los segmentos nerviosos proximales o distales a los sitios usuales de estimulación nerviosa y cuando son testeados un número limitado de nervios. (10,24,27,28,29,30) La detección de bloqueo de conducción motora puede ser mejorado por el uso de técnicas tales como estimulación de raíz nerviosa o por demostración de de bloqueo de conducción dependiente de la actividad. (24,25,26,27,28,29,30,31) Es probable que para establecer el diagnóstico en este caso debe haberse hecho una investigación electrofisiológica más extensa, probablemente incluyendo estimulación de la raíz nerviosa, lo que puede resultar en la identificación del bloqueo de conducción y establecimiento del diagnóstico de neuropatía motora multifocal.
Aún con estimulación nerviosa sugestiva de bloqueo de conducción, este caso reuniría sólo criterios de probable neuropatía motora multifocal. (13) Aunque estrictos criterios diagnósticos son críticos para estandarizar estudios de investigación, tales criterios pueden limitar el acceso al tratamiento. En vista de la favorable relación riesgo beneficio del tratamiento con inmunoglobulina intravenosa en pacientes con esta enfermedad, (10,12) parece apropiado ordenar tratamiento. Además, en algunos pacientes no se puede demostrar bloqueo de conducción pero que tienen hallazgos típicos de la enfemedad y pueden responder a la inmunoterapia. (32,33)
Diagnóstico Presuntivo: Neuropatía motora multifocal.
Discusión Patológica.
El procedimiento diagnóstico fue una evaluación electromiográfica extensa de la conducción, incluyendo bilateralmente: medianos, cubitales, radiales, peroneos y tibiales motores. Los estudios de estimulación de raices cervicales al bíceps, tríceps, abductor corto del pulgar, y abductor del meñique fueron también llevados a cabo bilateralmente. Muchos potenciales sensitivos fueron obtenidos bilateralmente en brazos y piernas (Figura 1).
Figura 1. Estimulación de raíces cervicales.
La aguja monopolar (cátodo) es insertada perpendicularmente a la piel en el espacio C6-C7, 1 cm lateral a la apófisis espinosa, avanzando a través de los músculos para espinales hacia la lámina vertebral en el plano parasagital. La posición del ánodo es variado en la línea media (3 a 4 cm rostral, lateral y caudal al cátodo) para asegurar la respuesta motora máxima. Los electrodos de superficie son colocados sobre el bíceps, tríceps, abductor corto del pulgar y abductor corto del meñique. La estimulación de la raíz cervical es acompañada por estimulación del nervio cubital en la muñeca (S1) para colisionar con el impulso descendente obtenido por la estimulación de la raíz cervical (S2) de C8, fibras motoras T1 destinadas al nervio cubital. Esto elimina la contribución cubital a la respuesta motora obtenida de los electrodos de superficie de la eminencia tenar (esto es una respuesta “motora pura”)
Las alteraciones estuvieron limitadas a los estudios de conducción motora. Ellos consistieron en bloqueo de conducción, conducción diferida, y dispersión de las respuestas motoras. El estudio de la conducción radial derecha al extensor propio del índice mostró respuesta compuesta de baja amplitud, bloqueo de conducción (53%) en el antebrazo, y dispersión de las respuestas motoras proximales (Figura 2A). La respuesta motora del mediano fue de baja amplitud y latencia prolongada, sin bloqueo de conducción en el segmento muñeca-a-codo. La estimulación de la raíz cervical mostró un respuesta diferida, de baja amplitud (63%), reuniendo los criterios de bloqueo de conducción, que sólo fue aparente cuando la contribución cubital a los músculos tenares fue eliminada por estudios de colisión (Figura 2B). El estudio de conducción del cubital derecho fue normal desde la muñeca a la axila y reveló un bloqueo de conducción entre la axila y las raíces cervicales. La respuesta más proximal estuvo también diferida. Finalmente, la respuesta motora peronea izquierda fue de baja amplitud y diferida en la estimulación del tobillo, y estuvo desincronizada en la estimulación más proximal. Las velocidades de conducción calculadas estuvieron en el rango normal. El hallazgo diagnóstico así, detectó tres bloqueos de conducción, dos de los cuales fueron notados sólo con la estimulación de la raíz cervical. Las velocidades de conducción motoras normales, la conducción sensitiva normal, y la denervación-reinervación en curso en las agujas de electromiograma, afectando muchos pero no todos los músculos y con predominancia distal en las extremidades, apoyan el diagnóstico de neuropatía motora multifocal con bloqueo de conducción.
Figura 2. Estudios Electrofisiológicos en el Momento del Diagnóstico.
El estudio de conducción radial derecho al extensor propio del índice (Panel A), muestra respuesta compuesta de baja amplitud, un bloqueo de conducción (53%) en el antebrazo, y dispersión de las respuestas motoras proximales. El estudio de conducción del mediano derecho al abductor corto del pulgar (Panel B) muestra una leve disminución en la amplitud que no reúne los criterios para bloqueo de conducción en el antebrazo (recuadro superior), una CMAP en la estimulación de la raíz no reuniendo los criterios de bloqueo de conducción (recuadro medio), y CMAP en la estimulación de la raíz con eliminación por colisión de la contribución cubital a la respuesta tenar, una respuesta de baja ampliyud que reúne los criterios de bloqueo de conducción (63%) (recuadro inferior)
.
En las neuropatías desmielinizantes tales como la neuropatía motora multifocal con bloqueo de conducción, los hallazgos característicos de desmielinización, bloqueo de conducción, y marcado enlentecimiento de conducción puede ser focal y no fácilmente demostrado por estudios de rutina. Los estudios de rutina bilaterales, los estudios de conducción radial motora, y la estimulación de las raíces cervicales, con registro en múltiples targets musculares, aumentan la muestra de fibras motoras y por lo tanto la probabilidad de detectar bloqueo de conducción. (34) El bloqueo de conducción puede ser también distal y por lo tanto reconocido sólo retrospectivamente en estudios seriados mostrando aumento de la amplitud distal después del tratamiento. (35)
Evolución y Respuesta al Tratamiento.
En este caso, la terapia con inmunoglobulina intravenosa periódica fue comenzado una vez que el diagnóstico fue confirmado. Dado que el paciente era un pianista, utilizando el control motor fino de sus manos, hizo fácil el monitoreo de los efectos del tratamiento en base a su capacidad funcional. Después de 8 meses de terapia con inmunoglobulina intravenosa, la función motora había mejorado, pero la limitación funcional era todavía prominente (Figura 2) La evaluación electrofisiológica mostró desarrollo de nuevos bloqueos de conducción, tales como en el segmento proximal del nervio cubital izquierdo, aunque el mejoramiento de la conducción motora fue notado en otros nervios, tales como el mediano derecho. Debido a esto, se comenzó con ciclofosfamida por vía oral a una dosis de 100 mg por día que se agregó a la terapia intravenosa con inmunoglobulina. Mientras el paciente estaba recibiendo la terapia combinada durante los siguientes 2 años, un mejoramiento progresivo en la función motora fue objetivado (Figura 3). Las remisiones son excepcionales en esta enfermedad y el paciente probablemente requerirá tratamiento de mantenimiento.
Figura 3. Estudios Electrofisiológicos Durante el Tratamiento.
El estudio de conducción inicial del nervio mediano muestra bloqueo de conducción (izquierda). Hubo mejoramiento parcial en las fibras motoras del mediano derecho durante el tratamiento con inmunoglobulina intravenosa sola (centro), con un aumento en la amplitud distal pero un bloqueo persistente de conducción proximal. Después del agregado de ciclofosfamida, todas las variables de conducción volvieron a lo normal y el bloqueo de conducción se resolvió (derecha).
En resumen, tomar conciencia de la posibilidad del diagnóstico de neuropatía motora multifocal con bloqueo de conducción en un síndrome de neurona motora inferior debe disparar estudios extensos de la conducción, que incluya segmentos proximales de fibras motoras y el testeo después de contracción voluntaria máxima de los músculos distales. (36)
En un número de enfermedades mediadas por anticuerpos, rituximab, el anticuerpo anti-CD20 ha mostrado ser efectivo. Ha habido reportes anecdóticos con la utilización de rituximab en estos pacientes, pero no se la considera una terapia standard en este momento. (37,38)
Diagnóstico Anatómico:
Neuropatía motora multifocal con bloqueo de conducción.
Conclusiones del Caso.
Jean-Martin Charcot (1825-1893) fue un neurólogo y profesor de anatomía patológica. Ha sido llamado “el fundador de la neurología moderna”. La enfermedad de Charcot-Marie-Tooth, y la esclerosis lateral amiotrófica llamada antiguamente enfermedad de Charcot son algunos de los epónimos con los que su nombre ha quedado definitivamente acuñado en los libros de texto de medicina interna y neurología.
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| Jean-Martin Charcot (1825-1893) |
Trabajando en el Hospital de la Pitié-Salpêtrière en París por más de 33 años, su fama y reputación cundió por toda Europa y fue así que tuvo como discípulos a : Sigmund Freud, Joseph Babinski, Pierre Janet, William James, Pierre Marie, Albert Londe, Charles-Joseph Bouchard, Georges Gilles de la Tourette, Alfred Binet y Albert Pitres. Charcot bautizó con el epónimo de síndrome de Tourette al síndrome caracterizado por tics motores y fónicos, en honor a su estudiante, Georges Gilles de la Tourette.
Charcot fue el primero en describir la esclerosis múltiple llamándola esclerosis en placas. Describió los tres signos de la esclerosis múltiples hoy conocidos como triada 1 de Charcot: temblor, nistagmo y palabra escandida. También describió un trastorno conocido como articulación de Charcot o artropatía de Charcot, un cuadro degenerativo articular por pérdida de la propiocepción. Fue el primero en describir la enfermedad de Charcot-Marie-Tooth, y casi simultáneamente descripta por Pierre Marie, su residente, y el Inglés Howard Henry Tooth, también llamada atrofia lateral peronea. Charcot fijó las pautas para el estudio de la enfermedad de Parkinson, en la que discriminó entre los componentes de rigidez, debilidad, y bradiquinesia. Llamó a esta enfermedad parálisis agitante, antes de que recibiera su nombre definitivo en honor del Inglés James Parkinson. La arteria lentículo-estriada es llamada la arteria de Charcot, por las investigaciones anatomopatológicas que realizó en cerebros sobre todo de pacientes con hipertensión arterial y aterosclerosis cerebral. También en dicha arteria describió los microaneurismas, sustratos anatómicos del sangrado cerebral hipertensivo. Dichos microaneurismas son conocidos hoy como de Charcot-Bouchard. Los cristales de Charcot-Leyden producidos por lisis de eosinófilos en enfermedades alérgicas son populares en la cultura médica.
Charcot es más conocido aún por sus trabajos en hipnosis e histeria, de donde son recordados aún sus controversias con Hippolyte Bernheim, un neurólogo de gran prestigio por ese entonces.
(Figura) “Une leçon clinique à la Salpêtrière”. Una clase de neurología del genial Maestro frente a un caso de histeria.
La esclerosis lateral amiotrófica (ELA) es una entidad descripta por Charcot al final del siglo XIX. Charcot utilizó este trastorno como ejemplo prototípico del poder de su método de investigación llamado "méthode anatomoclinique." Que consistía en examinar minuciosamente los casos clínicos a los que posteriormente sometía a autopsias, y con el cual demostró cómo las lesiones anatómicas en el sistema nervioso central pueden ser determinados en forma precisa por la presencia de signos clínicos cuidadosamente analizados en vida del paciente. Precisamente él observó en la autopsia de los pacientes que fallecían de ELA, en el área dorsolateral de la médula espinal, la región que contiene el haz piramidal cruzado o lateral, un endurecimiento a la palpación a lo largo de todo el trayecto, que impresionaba como gliótico o esclerótico, y de allí el nombre de la enfermedad.
La esclerosis lateral amiotrófica (ELA), también conocida como enfermedad de Lou Gehrig después de que el famoso beisbolista de los Yankees de Nueva York muriera por por la enfermedad, es el gran diagnóstico diferencial del caso presentado en este ateneo.
La ELA tiene una incidencia de uno a tres casos por 100.000 habitantes/año, y su característica saliente o que podríamos llamar “marcadora” es la combinación de síntomas y signos de neurona motora superior e inferior. Es así como hallazgos típicos de neurona motora superior como espasticidad, hiperreflexia, y respuesta plantar extensora (signo de Babinski) se asocian a la atrofia, y a las fasciculaciones propias del compromiso de la neurona motora inferior. Cuando esta combinación sindromática está presente, el diagnóstico de ELA no tiene demasiadas dificultades si son descartadas las compresiones a nivel del agujero magno (meningiomas), o la mielopatía cervical espondilótica, casi todas las cuales son excluidas del diagnóstico diferencial por las imágenes.
Existe un espectro de enfermedades llamadas de neurona motora dentro del cual está la ELA que es a su vez la más frecuente. Ese espectro de enfermedades incluye a la atrofia muscular progresiva o atrofia muscular espinal, a la que algunos expertos la incluyen como variante de ELA, pero que tiene compromiso exclusivo de neurona motora inferior, y un pronóstico y sobrevida levemente mejor que la ELA clásica. Algunos pacientes nunca presentan compromiso de neurona motora superior pero algunos lo hacen tardíamente, y son entonces clasificados como ELA de inicio en neurona motora inferior. La sobrevida promedio de la atrofia muscular progresiva es de 56 meses. La esclerosis lateral primaria es un cuadro caracterizado por compromiso de neurona motora superior. Tiene progresión más lenta que la ELA, con ausencia de compromiso de neurona motora inferior tanto clínica como electromiográficamente en los primeros cuatro años de enfermedad. Aunque algunos pacientes no experimentan nunca compromiso de neurona motora inferior, la mayoría sí lo hace, aunque tardíamente en su curso clínico, y a estos se los llama ELA de inicio en neurona motora superior. La parálisis bulbar progresiva es otra variante del espectro de las enfermedades de neurona motora que combina signos y síntomas de neurona motora superior e inferior pero a nivel de los nervios craneano. Se la llama ELA de comienzo bulbar. El síndrome de diplejía braquial (flail arm syndrome), se refiere a una variante clínica atípica de ELA, que se define como una alteración de la neurona motora inferior de las extremidades superiores, sin una complicación funcional significativa de otras regiones Figura.
Figura A. Paciente de 54 años con síndrome de diplejía braquial que le causa profunda debilidad en los brazos. Existe distribución simétrica y compromiso de la musculatura proximal.
Figura B un patrón muy similar en un paciente con atrofia muscular progresiva.
El síndrome de diplejía crural (flail leg syndrome), también llamado variante seudopolineurítica de la ELA/enfermedad de neurona motora, se caracteriza por debilidad muscular y atrofia de inicio distal en piernas. Por último, existe el llamado síndrome ELA-plus, nombre que se da a un trastorno que junto a signos y síntomas de ELA, presentan otros trastornos neurodegenerativos en otros territorios como demencia frontotemporal, insuficiencia autonómica, parkinsonismo, parálisis supranuclear, y/o alteraciones sensitivas.
La neuropatía motora multifocal (NMM) con bloqueo de conducción, es un raro trastorno caracterizado como se dijo antes por afectación desmielinizante de los nervios periféricos. El diagnóstico diferencial más fuerte que se presentó en este caso fue con la enfermedad de neurona motora inferior o atrofia muscular progresiva. Esta dificultad diagnóstica se plantea porque a veces las enfermedades de neurona motora carecen de signos o síntomas de neurona motora superior, o estos son tan sutiles que no se los puede objetivar clínicamente. Por otro lado, puede pasar que las enfermedades de neurona motora tengan tal grado de atrofia que impidan evidenciar los signos de liberación piramidal. En ese sentido, como se dijo, la estimulación magnética transcraneal es un método diagnóstico moderno que puede arrojar luz en estos casos, detectando enfermedad del tracto piramidal hasta ese momento ignorada. Finalmente el bloqueo de conducción en nervios periféricos, como expresión de desmielinización segmentaria en la electromiografía, evidenciado después de algunas dificultades técnicas que fueron sobradamente explicadas en este ejercicio, logró certificar el diagnóstico.
Debemos conocer esta entidad, y plantearla como diagnóstico diferencial en todo paciente con debilidad que afecta principalmente brazos y manos sin compromiso sensitivo, es decir con diplejía o diparesia braquial, aunque puede también afectar miembros inferiores. Usualmente el compromiso motor es en territorios correspondientes a nervios periféricos por lo cual es parcelar o en parches, a diferencia de la ELA. Las fasciculaciones pueden estar presentes pero no con la prevalencia y la intensidad de la ELA, y finalmente la presencia de anticuerpos anti GM1 y el bloqueo de conducción motor en el EMG ayudan a cerrar el diagnóstico definitivo.
CASE RECORDS OF THE MASSACHUSETTS GENERAL HOSPITAL
Fuente
From the McKnight Brain Institute and the Department of Neurology, University of Florida — both in Gainesville (W.J.T.); and the Department of Neurology, Massachusetts General Hospital and Harvard Medical School — both in Boston (D.C.).
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