martes, 21 de febrero de 2012

"Un Enmascarado Conocido..."


En este ejercicio clínico se presenta un caso que es discutido por un médico internista al que se le van proporcionando datos de la historia clínica en forma secuencial, y este analiza el cuadro a la luz de los nuevos elementos, de una manera análoga al proceso diagnóstico en la práctica real de la medicina




Un varón de 61 años con artritis reumatoidea seropositiva consultó a su reumatólogo por dolor en cadera derecha de tres semanas de evolución.



Mi primera preocupación sería averiguar si el dolor en la cadera está relacionado con la artritis reumatoidea. Quisiera saber si la cadera derecha estuvo afectada en el pasado por la enfermedad de base y si existe algún antecedente traumático reciente. Sería importante saber también si el paciente está siendo tratado con corticosteroides ya que una de las preocupaciones es que el cuadro doloroso obedezca a una necrosis aséptica o infección de la cadera.



El dolor era severo y localizado en la cresta ilíaca derecha, con ocasional irradiación al escroto. A veces, el dolor aumentaba cuando el paciente se acostaba sobre el lado derecho, pero no se veían afectados por actividades como vestirse o caminar. No había antecedentes de traumatismos. Tampoco tenía dolores en otras articulaciones, síntomas genitourinarios, ni síntomas sistémicos. 



El dolor irradiado al escroto puede ser la pista de un proceso retroperitoneal o  intraabdominal, y puede ser más importante que la localización del dolor en la cresta ilíaca. La ausencia de dolor en actividades como caminar, correr o vestirse, y el aumento del dolor cuando el paciente se recuesta sobre su lado derecho, me hace sospechar dolor referido. Si no existen antecedentes de traumáticos, la posibilidad de fractura es menos probable. La ausencia de síntomas en otras articulaciones es sugestiva de que no existe un brote inflamatorio de su artritis reumatoidea ni sepsis. También parece improbable que el paciente tenga litiasis urinaria o cólico renal dado la ausencia  de síntomas genitourinarios. No sabemos todavía qué medicación estaba tomando, específicamente corticosteroides u otros agentes inmunosupresores. 



El paciente tenía una artritis reumatoidea seropositiva de tres años de evolución, con sinovitis intermitente que afectaban ambas manos, muñecas, codos, hombros, rodillas y tobillos. Sus síntomas habían respondido a la prednisona e hidroxicloroquina. Sus antecedentes médicos incluían: reemplazo de válvula mitral, cirugía de by-pass coronario, miotomía septal por miocardiopatía hipertrófica, colecistectomía, y hemorragia digestiva por enfermedad ulcerosa péptica. Su medicación actual incluía prednisona (5 mg por día), hidroxicloroquina (200 mg por día), timolol (10 mg por día), dinitrato de isosorbide (20 mg cuatro veces por día), digoxina (0,25 mg por día), nitroglicerina y warfarina.  



Excepto por la warfarina, no encuentro conexión obvia con los síntomas actuales. Los pacientes anticoagulados pueden sangrar en el espacio retroperitoneal, y las hemorragias en el psoas pueden ciertamente causar dolor en cadera referido al escroto. El manejo de un paciente con antecedentes de hemorragia digestiva por enfermedad ulcerosa péptica, que debe estar obligatoriamente anticoagulado como este (por su reemplazo valvular) es extremadamente dificultoso. La prednisona me produce cierta preocupación acerca de alguna complicación infecciosa, aunque la ausencia de síntomas sistémicos acota la posible lista de diagnósticos diferenciales.



Existía un punto exquisitamente doloroso sobre el el borde superior de la cresta ilíaca derecha con hinchazón sobre la piel suprayacente. El movimiento de la cadera no estaba afectado. Inicialmente, el examen del cuadrante inferior derecho del abdomen despertó un leve dolor, pero este hallazgo no se repitió. No había masas abdominales ni signos peritoneales. El resto del examen físico era irrelevante. Una Rx de pelvis fue normal. El médico que asistía al paciente no tenía en claro la etiología del dolor y recomendó analgésicos y calor local.



El punto doloroso sobre la cresta ilíaca con hinchazón de la piel suprayacente no puede ser pasado por alto ni minimizado. Por otro lado, el rango de movimiento normal de la cadera es tranquilizador acerca de probable fractura o de artritis séptica. La ausencia de masas abdominales o signos peritoneales no descarta la posibilidad de algún proceso retroperitoneal. Un signo del psoas positivo o un signo del obturador me haría pensar en que puede haber ocurrido una hemorragia importante.



Una semana má tarde el dolor no se había modificado. Un centelleograma óseo fue informado como: “leve aumento de la captación en la hemipelvis derecha y extremidad inferior derecha de significado inespecífico.” Dos semanas más tarde el dolor era tan severo durante la noche que el paciente tenía ocasionalmente dormir sentado en una silla. En el examen físico había una sensibilidad marcada en la cresta ilíaca con induración suprayacente, calor y eritema. Había dolor leve en el cuadrante inferior derecho del abdomen. El examen rectal era normal. El lóbulo derecho de la próstata era más grande que el izquierdo pero no se palpaban nódulos. El recuento de glóbulos blancos era de 6000 por mm3 con un recuento diferencial normal. La eritrosedimentación era de 43 mm por hora. Los resultados de los tests de función hepática eran normales.

El médico le administró oxicodona-acetamminofen y recomendó al paciente que aumentara la dosis de prednisona hasta tener el resultado de la tomografía de abdomen que solicitó en ese momento; concertó una nueva visita para tres semanas más tarde. 



Cuál es el diagnóstico?

Si mi preocuación fuera un sangrado retroperitoneal, actuaría más agresivamente y no sólo esperaría el curso de la evolución natural del cuadro. No me sorprende que el dolor no se haya modificado después de una semana, pero me alegro que no haya empeorado. Los resultados del scan óseo no aportan nada importante y se trata de hallazgos inespecíficos. Estoy intrigado respecto al cambio del carácter del dolor, y que más tarde el paciente tuvo que dormir sentado en una silla. Este último dato sugiere que la extensión del miembro inferior derecho es más dolorosa que la flexión. En el signo del psoas,  al extender la cadera se produce dolor. Esto se ve  si existe un hematoma retroperitoneal o inflamación apendicular. Dado que el paciente parece estar más confortable con su cadera flexionada, el psoas y el músculo obturador están probablemente comprometidos. La mayor sintomatología de los hallazgos en la cresta ilíaca implica un proceso en progreso.

Aunque tanto procesos infecciosos como inflamatorios pueden causar los síntomas y signos de este caso, el cuadro clínico completo es algo atípico, dado que el paciente no ha empeorado, y dado que sus síntomas sistémicos tales como fiebre no han aparecido. El recuento de glóbulos blancos también hace que un proceso infeccioso sea menos probable, y la eritrosedimentación no es de mucha ayuda, sobre todo en un paciente con artritis reumatoidea. Aunque debo mantener una causa infecciosa en mi lista de diagnósticos diferenciales, en este momento es más probable un cuadro inflamatorio. El leve dolor a la palpación del cuadrante inferior derecho del abdomen aumenta la probabilidad de un proceso intraabdominal.

Esperar tres semanas más para realizar una tomografía me parece mucho tiempo.



La TC de abdomen fue altamente sugestiva de apendicitis perforada, con un trayecto fistuloso que se dirigía hacia la pared anterolateral del abdomen.  En el examen, la paciente continuó afebril. La sensación de presión sobre la cresta ilíaca continuó.  Sólo se objetivó dolor en el cuadrante inferior derecho del abdomen, pero se palpó una zona de crepitación en ese sitio.

El paciente fue intervenido quirúrgicamente. En la cirugía se identificó un absceso apendicular retrocecal. Se realizó apendicectomía y se drenó el absceso. El curso postoperatorio estuvo complicado por angina de pecho asociado a una caída inexplicable del hematocrito, pero el paciente fue dado de alta el día 16º de su postoperatorio sin dolor residual en abdomen ni en cadera.



Aún en forma retrospectiva, me sorprende este hallazgo, aunque la apendicitis pudo haber sido crónica y de presentación atípica. Afortunadamente para este hombre, el proceso pudo solucionarse a tiempo.



Comentario.

El contexto en el cual el clínico interpreta los hallazgos clínicos de un paciente, es a menudo sumamente estrecho. (1) Si este contexto es demasiado amplio, aún los clínicos experimentados pueden tener dificultades para hurgar y encontrar datos importantes entre tanta cantidad de información irrelevante, y formular una hipótesis coherente. Los clínicos expertos se distinguen de los nóveles por su destreza para separar las pistas relevantes entre una montaña de información. Esa destreza depende de mantener enfocado un pequeño número de puntos. Pero como con toda estrategia de resolución de problemas, tal estrechamiento del foco puede a veces hacernos perder el rumbo. A veces los clínicos cierran prematuramente la exploración de pistas porque eligen otras hipótesis que le son especialmente atractivas. (2,3)  Cuando el foco es demasiado estrecho, los clínicos pueden considerar irrelevantes, pistas importantes, o pueden malinterpretar otros hallazgos desde su perspectiva errónea de presumida certeza diagnóstica.

Siguiendo diferentes sendas cognitivas, el reumatólogo que atendía a este paciente con apendicitis, y el internista que discutió el caso, fallaron ambos en diagnosticar una forma atípica de presentación de una ruptura apendicular con formación de absceso que casi produjo un desastre. Sin embargo, el clínico no cerró prematuramente ninguna hipótesis en su razonamiento. (2) Él  más bien se mantuvo preocupado por alguna enfermedad seria que se le estaba escapando, y que no lograba determinar. ¿Por qué entonces, ambos médicos desestimaron el dolor vago en el cuadrante inferior derecho y continuaron enfatizando en la ausencia de signos de infección o síntomas sistémicos en un paciente que sabían, estaba recibiendo corticosteroides?

La aparición de un dolor en la cadera, con una Rx irrelevante condujo al reumatólogo que seguía al paciente a enfocar el problema desde una perspectiva reumatológica. Una vez que hubo descartado fractura, o artritis séptica, pareció considerar el problema como una enfermedad menor, como podemos inferir de su conducta. Aún cuando los síntomas persistían, el reumatólogo prescribió sólo tratamiento sintomático y un pequeño aumento de la dosis de corticosteroides. Se indicó un estudio de imágenes para las futuras semanas, sólo en el caso de que el problema no se resolviese espontáneamente con el tiempo.

El internista que discutió el caso enfocó inmediatamente el problema de las potenciales complicaciones del uso de corticosteroides (4,5,6), pero pareció más preocupado por las complicaciones causadas por el uso de esteroides que con la posibilidad de que los mismos puedan enmascarar otros problemas. Los corticosteroides pueden enmascarar infecciones crónicas tales como tuberculosis; también pueden hacerlos más susceptibles a infecciones nuevas; y pueden hacer que un abdomen agudo sea más difícil de reconocer. Cuando fueron evaluadas todas las drogas que el paciente tomaba, el médico que discutió el caso también consideró las complicaciones iatrogénicas relacionadas con la anticoagulación.

Al considerar la posibilidad de hemorragia retroperitoneal, el internista colocó a las complicaciones del uso de corticosteroides en un segundo plano. Esto no debiera sorprendernos, ya que el cerebro humano es incapaz de jugar con un gran número de items simultáneamente en la memoria de corto plazo. (2) Cuando los hallazgos clínicos o las hipótesis específicas pueden ser organizadas en construcciones con sentido sin embargo (las llamadas hipótesis de trabajo), los clínicos experimentados pueden ampliar su memoria de corto plazo, y aún recordar la presentación del cuadro con sorprendente detalle.  Cuando no hay disponible una única hipótesis diagnóstica, hallazgos aparentemente desconectados entre sí, pueden ser desestimados (a veces inapropiadamente) de la consideración.  El internista pareció reservar un lugar en la lista de sus diagnósticos para las enfermedades iatrogénicas, pero no pudo mantener en mente dos diferentes consideraciones al mismo tiempo.

Silen señala que el dolor abdominal, no importa cuán trivial sea, no debe ser subestimado en pacientes que toman corticosteroides. (7) Una simple regla: “Disminuir el umbral para solicitar estudios en todo paciente que toma corticosteroides y tiene una enfermedad no diagnosticada”, implica que la solicitud de estudios de imágenes puede ser una importante estrategia para ayudar a estrechar el foco del diagnóstico diferencial. Pero seleccionar un estudio de imágenes es especialmente dificultoso si se trata de una apendicitis aguda, cuyo diagnóstico se basa principalmente en los datos la historia clínica y del examen del abdomen. La mayoría de las imágenes son poco sensibles hasta que la enfermedad está en una etapa evolucionada (7,8,9) (en esto hay que hacer una salvedad, y es que este ateneo data de varios años, cuando no existía la TC de alta resolución y los estudios por ultrasonido eran poco sensibles para el diagnóstico de apendicitis aguda).

Treinta años atrás nuestras herramientas diagnósticas eran tan limitadas que el diagnóstico de apendicitis perforada no se hacía a veces sino hasta el examen post mortem. Las imágenes disponibles hoy día permiten a los clínicos establecer diagnósticos oscuros o difíciles casi por casualidad. En este caso, el clínico “trastabilló” en arribar a un diagnóstico correcto hasta que el estudio de TC llevado a cabo tardíamente arrojó la luz definitiva al diagnóstico.



Traducción de:

“A Masked Marauder”

Stephen G. Pauker, and Richard I. Kopelman.
Clinical Problem-Solving
N Engl J Med 1994; 330:1596-1598June 2, 1994.

Conclusiones del Caso.
La elaboración de hipótesis sobre las que hay que trabajar para arribar al diagnóstico definitivo, se basan esencialmente en una historia clínica completa, y en la obtención de datos certeros del examen físico. En este sentido, es esta una historia “tramposa”.

El artículo original del caso comieza diciendo: “A 61-year-old man with seropositive rheumatoid arthritis consulted his rheumatologist because of a three-week history of pain in the right hip”, es decir, que parte de un dato como es dolor en la cadera (coxalgia).  Este puede haber sido el origen de la toma de un rumbo inicial equivocado, basado en un dato del examen semiológico erróneamente interpretado. ¿Qué puede pensar un reumatólogo en un paciente con AR que comienza con dolor en cadera? Seguramente pensará en infección, fractura, necrosis aséptica. Más raramente pensará en un brote de actividad de la enfermedad de base en cadera, hecho bastante improbable si el resto de las articulaciones no muestran signos inflamatorios, y sobre todo si la cadera nunca estuvo comprometida en brotes anteriores.  Sin embargo, en el devenir de la información que se va agregando, existe un dato semiológico relevante y es que la cadera no despierta dolor en su examen, no tiene limitaciones en el rango de movimientos, y no hay elementos locales de flogosis. Más adelante dice la historia, que el dolor en “cadera”, es en realidad en la cresta ilíaca!!!, relieve muy distante de la cadera, si nos atenemos a una  correcta descripción anatómica, y no la que puede aportarnos el pacientes en sus propios términos. Es muy común que los pacientes describan sus síntomas haciendo una interpretación inexacta de localización, y es así que muchas veces “la cadera” es referida por el paciente para describir  la región lumbar para dar un ejemplo. En este caso, había además, dolor en fosa ilíaca derecha (cuadrante inferior derecho en la literatura sajona que utiliza una partición más abarcativa del abdomen en cuatro cuadrantes). Difícilmente un médico no considere apendicitis entre los diagnósticos diferenciales de un dolor en fosa ilíaca derecha.

Por otro lado, este paciente no tenía una apendicitis aguda, sino una complicación tardía de la misma, que es un absceso retrocecal bloqueado. Los síntomas obedecían a un trayecto fistuloso que se estaba estableciendo, y que probablemente fuese a drenar espontáneamente en la zona de piel que se veía progresivamente más tumefacta, con signos de flogosis, a la altura de la cresta ilíaca, que era la zona donde el paciente presentó el síntoma que lo llevó a consultar inicialmente, el dolor.

Una apendicitis aguda puede cursar a veces sin demasiados síntomas locales o generales en pacientes como este que recibía corticosteroides, así como también puede verse este tipo de presentación en población añosa. No es raro aún, la ausencia de fiebre y a veces hasta ausencia de leucocitosis importante (dato aún mas raro en pacientes que toman corticosteroides). Pero sin embargo, existe un dato de laboratorio que es extremadamente sensible en la apendicitis aguda, y es la desviación a la izquierda, es decir el aumento del porcentaje de neutrófilos en cayado que normalmente es de 1 a 3 por ciento, y en estos casos puede elevarse muy significativamente ( más de 20 o 30 por ciento!!!). La ausencia de este dato en este paciente apoya la presencia de una colección bloqueada y controlada por un plastrón inflamatorio en etapa crónica, lo cual a su vez explica la ausencia de síntomas sistémicos.  Y finalmente explica la actitud expectante del médico que seguía al paciente, concertando una cita, así como solicitando imágenes para tres semanas más tarde, seguramente apostando a la resolución espontánea, como pasa tantas veces en la práctica médica…

Seguramente el buen aspecto del paciente y la ausencia de compromiso importante más allá del dolor, junto a datos anodinos de laboratorio hicieron que el médico descartara cualquier proceso intraabdominal agudo.

Para finalizar, el paciente presentó un cuadro anginoso disparado por una anemia inexplicable? en el curso del post operatorio. La anemia es bastante esperable en un paciente con artritis reumatoidea que junto a la infección son causantes de anemia de los trastornos crónicos por freno medular de la eritropoyesis, así como por atrapamiento de hierro en el sistema ´retículoendotelial, seguramente empeorada por extracciones de sangre para estudios de laboratorio previos al procedimiento, asociada a las pérdidas obligadas de cualquier cirugía.

Fuente

From the Divisions of Clinical Decision Making and General Internal Medicine, New England Medical Center, Tufts University School of Medicine, Boston.

Address reprint requests to Dr. Pauker at New England Medical Center, Mailstop 35K9, Box 302, 750 Washington St., Boston, MA 02111.

Referencias bibliográficas.

  1. Pauker SG, Szolovits P. Analyzing and simulating taking the history of the present illness: context formation. In: Schneider W, Sagvall-Hein A-L, eds. Computational linguistics in medicine: proceedings of the IFIP Working Conference on Computational Linguistics in Medicine. Amsterdam: North-Holland, 1977:109-18.

  1. Kassirer JP, Kopelman RI. Learning clinical reasoning. Baltimore: Williams & Wilkins, 1991:33.

  1. Lipkin M. The medical interview and related skills. In: Branch WT, ed. Office practice of medicine. 2nd ed. Philadelphia: W.B. Saunders, 1987:1287-306.

  1. Cope CL. Adrenal steroids and disease. 2nd ed. Philadelphia: J.B. Lippincott, 1972:247-51, 533-56.

  1. Drug evaluations annual 1992. Chicago: American Medical Association, 1991:1716-9.

  1. Drug facts and comparisons: 1993 edition. 47th ed. St. Louis: Facts and Comparisons, 1993:122B-122F.

  1. Silen W. Cope's early diagnosis of the acute abdomen. 18th ed. New York: Oxford University Press, 1991:31.

  1. Condon RE, Telford GL. Appendicitis. In: Sabiston DC Jr, ed. Textbook of surgery: the biological basis of modern surgical practice. 14th ed. Philadelphia: W.B. Saunders, 1991:884-98.

  1. Schrock TR. Acute appendicitis. In: Sleisenger MH, Fordtran JS, eds. Gastrointestinal disease: pathophysiology, diagnosis, management. 3rd ed. Philadelphia: W.B. Saunders, 1983:1268-75

  1. Puylaert JBCM, Rutgers PH, Lalisang RI, et al. A prospective study of ultrasonography in the diagnosis of appendicitis. N Engl J Med 1987;317:666-669.[Abstract


miércoles, 15 de febrero de 2012

"Cerrándole la Puerta al Hierro".


La hemocromatosis genética es una enfermedad prevalente de sobrecarga de hierro, resultado de la producción inadecuada de la hormona regulatoria del hierro hepcidina. Recientemente Preza y colegas han desarrollado una droga biológicamente activa por vía oral que mimetiza la hepcidina y que ofrece un nuevo approach experimental para el tratamiento de la hemocromatosis así como otras enfermedades por sobrecarga de hierro.

La fisiología del hierro en los mamíferos es compleja , pero la comprensión  de dos proteínas clave, la hepcidina y la ferroportina proveen explicación a la gran mayoría de los trastornos por sobrecarga de hierro. (Figura 1)


Figura 1. Eje Hepcidina-Ferroportina.

Ferroportina, el mayor exportador de hierro transmembrana actúa en las células epiteliales intestinales, en los macrófagos recicladores de hierro, y otras células que manejan hierro para transferirlo a la circulación. La actividad de la ferroportina es controlada por hepcidina, una hormona peptídica que se une al asa extracelular de la ferroportina para disparar su internalización y degradación lisosómica. Preza y col, han desarrollado minihepcidinas que mimetizan la actividad del péptido nativo. El exceso de hepcidina conduce a la deficiencia de hierro y a eritropoyesis restringida de hierro como se ve en las anemias por deficiencia de hierro  refractarias al hierro o IRIDA (iron-refractory iron-deficiency anemia), y la anemia de los trastornos crónicos. La disminución de la actividad de la hepcidina conduce a aumento de la absorción intestinal de hierro y a la sobrecarga de hierro asociadas a las hemocromatosis y las talasemias


Eje Hepcidina-Ferroportina.

La ferroportina es un transportador de hierro de transmembrana que transfiere hierro fuera de las células. Esta proteína es importante en el epitelio intestinal donde permite al hierro de la dieta ser captado por las células absortivas para entrar a la circulación, y en los macrófagos que reciclan el hierro utilizado de eritrocitos senescentes.  La hepcidina, un pequeño péptido producido por el hígado controla la actividad de la ferroportina uniéndose a ella y apuntando a la proteína para destrucción en el lisosoma. Los niveles de hepcidina fluctúan en respuesta a las necesidades de hierro por el organismo. En términos simples, más hepcidina, menos absorción de hierro y menos hepcidina más absorción de hierro.                             

La mayoría de las alteraciones del balance del hierro pueden ser atribuidos a la producción aberrante de hepcidina. La anemia por deficiencia del hierro refractaria al hierro o IRIDA (Iron-refractory iron-deficiency anemia), es una condición genética caracterizada por una producción inapropiadamente alta de hepcidina, que limita la absorción del hierro y su utilización. (2) La anemia de los trastornos crónicos  es multifactorial, pero principalmente explicada por elevada producción de hepcidina en respuesta a citoquinas inflamatorias. (3) Inversamente, la hemocromatosis resulta de una mutación de los genes que normalmente inducen la expresión de hepcidina, y su severidad está inversamente correlacionada con los niveles de hepcidina. Experimentos de prueba en ratones han mostrado que un aumento artificial de la expresión de hepcidina  previene la hemocromatosis. (4) En la talasemia y otras anemias complicadas por sobrecargas secundarias de hierro, la disminución de la producción de hepcidina conduce a un aumento en la absorción de hierro, exacerbando la sobrecarga producida por las transfusiones. Sorprendentemente el tratamiento genético de ratones talasémicos con hepcidina no sólo mejoró la sobrecarga férrica sino que mejoró la eritropoyesis. (5) Así, la manipulación de los niveles de hepcidina puede ser útil en una variedad de trastornos. Desafortunadamente, la terapia con hepcidina en si misma no es posible en humanos debido a que es un péptido técnicamente dificultoso para producir cantidades suficientes.  

Preza y colegas, llevaron a cabo estudios estructurales detallados de hepcidina y ferroportina para determinar qué parte de cada una era importante para su interacción molecular. (1) Concluyeron que los primeros nueve aminoácidos de la hepcidina humana eran la porción importante, debido a que ese fragmento era capaz de unirse a la ferroportina e inducir su degradación.  Ellos produjeron un péptido sintético al que llamaron minihepcidina, y a la que modificaron en su estructura para hacerla más resistente a la proteólisis. Ulteriores modificaciones de la molécula fueron introducidas para aumentar la solubilidad de la minihepcidina, reducir su inmunogenicidad, hacerla absorbible por vía oral, y reducir su clearence renal.    

Varias de las más potentes minihepcidinas que fueron testeadas en ratones mostraron reducir la concentración de hierro sérico y prevenir la acumulación de hierro en el hígado, indicando así su efectividad. Estos efectos auguran buenos resultados en humanos dado que la interacción entre hepcidina y ferroportina en ratones y humanos parece ser muy similar.             

La terapia con agonistas de hepcidina serían obviamente ventajosos en tratar la hemocromatosis. Sin embargo, la terapia standard que ha sido usada por más de 60 años, las flebotomías, son seguras y baratas.  Aunque la hemocromatosis es una enfermedad común, y los pacientes seguramente preferirán una alternativa a las flebotomías, el desarrollo de estas nuevas drogas es muy costoso. No obstante existe una urgente necesidad de reducir la absorción del hierro sérico en pacientes con síndromes talasémicos o sobrecarga de hierro secundaria a otras anemias congénitas (por ejemplo anemias sideroblásticas y anemia diseritropoyética congénita), dado que tales pacientes usualmente no se someten a flebotomías debido a su condición de base un mercado mucho menor que para el tratamiento de la hemocromatosis. Es teóricamente posible que la terapia con agonistas de la hepcidina pueden ir más allá del bloqueo en la absorción de hierro,  y en realidad también potencian la excreción del hierro. En este escenario, los agonistas de la hepcidina atrapan hierro que es obtenido por las células epiteliales de la circulación, resultando en una pérdida de hierro del organismo con la continua descamación de las células de la superficie mucosa. Esta idea tiene sentido aunque no ha sido testeada formalmente.    

Puede ser posible también el diseño de moléculas que al revés de los agonistas de la hepcidina, sean antagonistas de la hepcidina, esto es moléculas que eviten la destrucción o degradación de la ferroportina inducida por hepcidina. Los antagonistas de la hepcidina pueden aliviar la anemia en pacientes con IRIDA y la anemia de los trastornos crónicos. Es posible que los antagonistas de la hepcidina puedan tener un uso más amplio acelerando la repleción del hierro oral en pacientes con anemia por deficiencia adquirida de hierro. Tanto la anemia de los trastornos crónicos como las anemias de la pérdida de hierro ofrecen un atractivo mercado para el desarrollo de etsas drogas.                                                         


Traducción de:
Clinical Implications of Basic Research

“Closing the Iron Gate

Nancy C. Andrews, M.D., Ph.D.

N Engl J Med 2012; 366:376-377January 26, 2012

Duke University School of Medicine, Durham, NC.



Bibliografía.
1) Preza GC, Ruchala P, Pinon R, et al. Minihepcidins are rationally designed small peptides that mimic hepcidin activity in mice and may be useful for the treatment of iron overload. J Clin Invest 2011 November 1 (Epub ahead of print).

2) Finberg KE, Heeney MM, Campagna DR, et al. Mutations in TMPRSS6 cause iron-refractory iron deficiency anemia (IRIDA). Nat Genet 2008;40:569-571
CrossRef | Web of Science | Medline

3) Roy CN, Andrews NC. Anemia of inflammation: the hepcidin link. Curr Opin Hematol 2005;12:107-111
CrossRef | Web of Science | Medline

4) Nicolas G, Viatte L, Lou DQ, et al. Constitutive hepcidin expression prevents iron overload in a mouse model of hemochromatosis. Nat Genet 2003;34:97-101
CrossRef | Web of Science | Medline

5) Gardenghi S, Ramos P, Marongiu MF, et al. Hepcidin as a therapeutic tool to limit iron overload and improve anemia in beta-thalassemic mice. J Clin Invest 2010;120:4466-4477
CrossRef | Web of Science | Medline

martes, 14 de febrero de 2012

Sobrecarga de Hierro en las Enfermedades Humanas.


La sobrecarga de hierro es típicamente insidiosa y a veces es irreversible, causando injuria de órganos blanco antes de que el paciente presente síntomas. Con un alto índice de sospecha sin embargo, las consecuencias de la toxicidad por hierro pueden ser atenuadas o aún prevenidas. Algunas enfermedades con sobrecarga de hierro son muy comunes (hemocromatosis hereditaria asociada a HFE, y β-talasemia), mientras que otras son excesivamente raras. Este artículo se va a ocupar de intentar una explicación de los mecanismos fisiopatológicos en este tipo de situaciones, y hará especial hincapié en algunas de las moléculas y proteínas de descripción relativamente reciente y que intervienen en el metabolismo del hierro. Posteriormente se discutirá específicamente la sobrecarga de hierro.


METABOLISMO DEL HIERRO.

Los cuatro tipos celulares que determinan el contenido de hierro y su distribución son: los enterocitos duodenales (afectados a la absorción del hierro), los precursores eritroides (afectados a la utilización del hierro), los macrófagos reticuloendoteliales (afectados al depósito y reciclado del hierro), y los hepatocitos (afectados al depósito y a la regulación endocrina del hierro). Cada uno de esos tipos celulares juega un rol en el ciclo homeostático del hierro (Figura 1)



Figura 1. Ciclo del Hierro.

Los enterocitos duodenales absorben 1 a 2 mg de hierro por día para equilibrar las pérdidas. El hierro absorbido circula unido a la transferrina, y es usado principalmente por los precursores eritroides en la síntesis del hem. Los macrófagos reticuloendoteliales eliminan los eritrocitos viejos o senescentes, y liberan hierro del hem que es exportado a la circulación, o depositado en forma de ferritina. Los hepatocitos son otro sitio de depósito de hierro en forma de ferritina, y son el principal sitio de síntesis del péptido hormonal hepcidina. La hepcidina bloquea la liberación de hierro desde los enterocitos y desde los macrófagos reticuloendoteliales a través de la degradación del exportador ferroportina.


Enterocitos.

El mantenimiento del equilibrio homeostático requiere sólo 1 a 3 mg de hierro absorbido por día para compensar las pérdidas de hierro con las células descamadas. Debido a que el hierro no tiene manera de excreción del organismo que no sea por descamación, la absorción de hierro está estrictamente regulada. El hierro de la dieta se absorbe principalmente en los enterocitos duodenales. Después de que el hierro es reducido en el extremo apical de la membrana, este es captado por la célula a través de una proteína transportadora de metales divalentes 1 (DMT1). El hierro hem es captado a través de mecanismos todavía no bien comprendidos. Mucho de este hierro captado por el enterocito y depositado en forma de ferritina se pierde por la descamación diaria obligada de los enterocitos senescentes. La exportación de hierro al plasma desde el enterocito ocurre por la proteína transportadora ferroportina a través de la membrana basolateral.

La regulación de cada paso de los mencionados (reducción, absorción, depósito, y transferencia del hierro) es mediado por señales que reflejan la tensión de oxígeno en los enterocitos, los niveles de hierro intracelular, y las necesidades sistémicas de hierro. (2) La tensión de oxígeno en el enterocito regula la absorción del hierro a través de su efecto en el factor de transcripción inducido por hipoxia 2α (HIF-2α), y cambios subsecuentes en la transcripción de DMT1 y ferroportina. (3,4) El contenido de hierro de los enterocitos regula la absorción del hierro a través de sus efectos en las proteínas regulatorias de hierro (IRP) tipo 1 y tipo 2, y sus efectos subsecuentes en el RNA mensajero (mRNAs) que codifica para DMT1, ferroportina, ferritina, y HIF-2α. (5) Las IRP se unen a las secuencias elementos que responden al hierro (IREs) que influencia la traducción de mRNA (con respecto a la ferroportina, ferritina, y HIF-2α), o la estabilidad (con respecto a DMT1). (6,7) Los enterocitos también expresan un RNAm para ferroportina que carece de IREs y es regulada transcripcionalmente. La regulación sistémica de la absorción del hierro está mediada por la hormona hepcidina. La hepcidina se une al exportador de hierro ferroportina e induce su degradación, disminuyendo así la transferencia de hierro desde el enterocito al plasma. (9,10)



Hierro Circulante.

El hierro liberado de los enterocitos (y macrófagos, ver más abajo), se une a los sitios libres de la proteína plasmática transportadora de hierro transferrina. Dado que la capacidad de transporte de la transferrina normalmente excede las concentraciones de hierro plasmático (la saturación normal de la transferrina es 30%), el hierro unido a transferrina es la única fuente fisiológica disponible para la mayoría de las células (los macrófagos reticuloendoteliales son notables excepciones a este concepto tal como veremos más adelante). Las células regulan la entrada de hierro unido a transferrina alterando la expresión del receptor 1 de transferrina de superficie (TfR1). En situaciones en las que la transferrina se transforma en altamente saturada, el hierro excedente liberado a la circulación se une a compuestos de bajo peso molecular (por ejemplo citrato). (11) Este hierro no unido a transferrina (NTBI), es captado por cierto tipo de células, incluyendo hepatocitos y cardiomiocitos. El exceso de captación de hierro como NTBI contribuye a la injuria celular mediada por oxidantes. Una fracción de NTBI circulante es redox-activo y designado hierro plasmático lábil. (12) Aunque existen métodos para medir hierro NTBI y hierro plasmático lábil, no existe una estandarización correcta y además no hay una correlación clínica por lo que no se los utiliza rutinariamente.


Precursores Eritroides.

Los precursores eritroides son el mayor sitio de utilización del hierro. Esas células expresan altos niveles de TfR1 (receptores de transferrina), los cuales median la entrada del complejo formado por hierro unido a transferrina (ferri-transferrina) por endosomas reciclantes. Con la acidificación de los endosomas, el hierro es liberado y posteriormente exportado por la DMT1. El sistema IRE-IRP juega un rol importante en los precursores  eritroides regulando la estabilidad del RNAm para TfR1 y la traslación del RNAm para la 5-aminolevulinato sintasa eritroide específica, la primera enzima en la síntesis del hem. (13) Esta última regulación asegura que el nivel de protoporfirina IX (que es tóxica) esté en línea con la disponibilidad de hierro. La producción de hem requiere hierro unido a transferrina; NTBI no puede ser usado. La actividad eritropoyética es un importante regulador de la expresión de hepcidina (véase más adelante).



Macrófagos Reticuloendoteliales.

Las células reticuloendoteliales sirven como el mayor repositor de hierro regulado por hepcidina. Estando en equilibrio, estas células liberan aproximadamente 25 mg de hierro por día. Dado que el pool de hierro circulante unido a transferrina es menos de 3 mg, las células reticuloendoteliales representan el compartimiento de hierro más dinámico, recambiándose alrededor de 10 veces por día.  Las células reticuloendoteliales obtienen la mayor parte del hierro de la fagocitosis de los eritrocitos senescentes. (14) Después de la liberación del hem de los eritrocitos muertos, el hierro puede ser depositado como ferritina o exportado a la circulación. La ferritina es un complejo proteico de depósito de hierro compuesto por 24 monómeros de ferritina de dos subtipos : cadenas “pesadas” y cadenas “livianas”. La proporción relativade esas cadenas de ferritina en el complejo proteico varía de acuerdo al tejido. (15) La ferritina de cadenas pesadas tiene actividad ferroxidasa, que se requiere para la eficiente oxidación del hierro ferroso entrante, mientras que la ferritina de cadenas livianas promueve la eficiente nucleación y mineralización.

El sistema IRE-IRP aumenta la traducción de RNAm de ferritina en respuesta al hierro celular. Las evidencias sugieren que un desacoplamiento temporal de la síntesis de cadenas de ferritina por  incorporación de hierro da por resultado la secreción de una ferritina pobre en hierro. (16) Esta ferritina secretada provee una útil herramienta diagnóstica, dado que el nivel sérico refleja la producción de ferritina, o en otras palabras de los depósitos de hierro. (17) Como se observó en el enterocito duodenal, la exportación de hierro desde las células reticuloendoteliales es mediada por ferroportina y regulada por hepcidina (18) (ver más adelante). Dado que la tasa de recambio de hierro por las células reticuloendoteliales es muy alta, los cambios mediados por hepcidina en la exportación de hierro pueden resultar en un rápido y marcado cambio en la concentración de hierro sérico.


Hepatocitos.

En forma similar a las células reticuloendoteliales, los hepatocitos son un importante sitio de depósito de hierro en forma de ferritina. NTBI (hierro no unido a transferrina), es probablemente el mayor contribuidor a  la carga de hierro en el hepatocito en situaciones de elevada saturación de transferrina. Más importante aún, el hepatocito tiene un rol central en la homeostasis del hierro, como el sitio de producción regulada de la hormona hepcidina. Las hepcidina funciona como “hormona hipoferrémica” inhibiendo la liberación de hierro a la circulación mediada por ferroportina. La consecuente retención de hierro en el enterocito duodenal disminuye la absorción de hierro de la dieta; la retención de hierro en los macrófagos reticuloendoteliales disminuye el recambio de hierro.

La  producción de hepcidina hepatocelular está regulada por señales que reflejan la inflamación, depósitos de hierro, actividad eritropoyética, y tensión de oxígeno. (Figura 2)


Figura 2. Regulación de la expresión de Hepcidina Hepatocelular.

Cuatro vías regulatorias  definidas de hepcidina son mostradas en este esquema: eritropoyesis, depósitos de hierro, tensión de oxígeno e inflamación. La eritropoyesis aumentada se asocia con la disminución de le expresión de hepcidina por mecanismos todavía no muy conocidos. Las moléculas candidatasa a explicar las señales desde la médula ósea incluyen el factor de diferenciación del crecimiento 15 (GDF-15) y la “twisted gastrulation homologue 1”  (TWSG1). El aumento de los depósitos de hierro aumenta la expresión de hepcidina a través de dos mecanismos: una señal de hierro circulante provista por el complejo ferri-transferrina, y una señal de los depósitos de hierro provista por la proteína morfogénica ósea 6 (BMP-6). La señal ferri-transferrina actúa a través de receptores 1 y 2 y es modulada por la proteína de hemocromatosis HFE. La señal BMP-6 actúa a través de su receptor y es modulado por el correceptor BMP hemojuvelina y por neogenina. La tensión de oxígeno disminuida conduce a la disminución de expresión de hepcidina a través del aumento de la transcripción de dos genes, matriptasa-2 y furina, que sensibles al factor inducible por hipoxia (HIF). Matriptasa-2 cliva la hemojuvelina de la superficie celular, evitando su función como correceptor. La furina cliva durante un proceso para producir una forma soluble que sirve como señuelo a la BMP-6. La infección y otras formas de inflamación aumentan la expresión de hepcidina por la citoquina interleukina-6. En la figura la sigla BMRP significa receptor de la proteína morfogénica ósea, HAMP significa gen de la hepcidina, JAK-STAT  significa Janus-associated kinase–signal transducers and activators of transcription, y PO2 es la presión parcial de oxígeno.



 Inflamación.

La hepcidina es una proteína reactante de fase aguda causante de la hipoferremia asociada a infección e inflamación. Esta proteína fue originalmente identificada como un péptido antimicrobiano con propiedades estructurales similares a las defensinas. (20) Sin embargo, la actividad antimicrobiana de la hepcidina requiere concentraciones sustancialmente mayores que las que se encuentran en la circulación. Las propiedades hipoferrémicas de la hepcidina pueden representar una adaptación a la presión evolutiva de los microorganismos, dado que la hepcidina disminuye la disponibilidad de hierro circulante para los microbios invasores. La señal de up-regulation que aumenta en forma más notable la expresión de hepcidina es mediada por interleukina-6. (21)


Depósitos de Hierro.

Los depósitos de hierro regulan la expresión de hepcidina por dos mecanismos: depósitos de hierro hepáticos y niveles de hierro circulante. Los depósitos de hierro hepáticos influencian la expresión hepática de las moléculas de señalización extracelular de la proteína morfogénica ósea (BMP) 6 (BMP-6). (22-25) La interacción de BMP-6 con los receptores BMP hepatocíticos (26) inician las señales de transducción a través de proteínas SMAD, (27) aumentando la transcripción de hepcidina. La señalización BMP-6 para hepcidina es aumentado por la expresión celular de superficie del correceptor hemojuvelina. (28-30) La señal del hierro circulante en la regulación de la hepcidina es provista por la transferrina, que, al unirse al hierro, sirve como ligando para dos receptores hepatocelulares: receptor de transferrina 1 y 2 (TfR1 y TfR2). Las señales mediadas por el complejo ferri-transferrina parecen estar moduladas por la interacción de esos dos receptores con la proteína de la hemocromatosis (HFE). (31,35) HFE es una molécula del complejo mayor de histocompatibilidad clase-I sin propiedades de transporte de hierro. La pérdida de HFE (o TfR2) atenúa las señales para hepcidina mediadas por SMAD. (36,37) Esas moléculas pueden también señalizar la vía de la hepcidina a través de una vía que involucra las protein kinasas activadas por mitógenos. (38,39)


Actividad Eritropoyética

La expresión de hepcidina está marcadamente disminuida en contextos donde la eritropoyesis está aumentada, tales como la flebotomía, la hemólisis, y la administración de eritropoyetina. La señal puede ser mediada por moléculas liberadas por precursores eritroides. Las moléculas candidatas a ser las señalizadoras, al menos en la eritropoyesis inefectiva incluyen  el factor de diferenciación de crecimiento 15 (40-42)  y la proteína homóloga de gastrulación 1 (Twisted Gastrulation Protein Homolog 1 (TWSG1)). (43) La actividad eritropoyética tiene mayor influencia en la expresión de la hepcidina que los depósitos de hierro.


Tensión de Oxígeno.

Bajo condiciones de hipoxia, los factores de transcripción HIF “up-regulan” la expresión de la proteasa de membrana matriptasa-2, (44) que cliva la hemojuvelina de la superficie hepatocelular (45) y atenúa la señal para hepcidina mediada por BMP-6. La hemojuvelina es también clivada durante el proceso  durante el procesamiento a un receptor “señuelo” por la proproteína convertasa furina que está transcripcionalmente regulada por las proteínas HIF. (46) Es probable que exista considerable superposición en la regulación de la hepcidina por la hipoxia y el hierro. Como se mencionó antes, la traducción HIF-2α está regulada por el sistema IRE-IRP. El hierro también sirve como cofactor en la degradación de las proteínas HIF. (47)

La mayor parte de los trastornos con sobrecarga de hierro reflejan una disregulación ya sea de la señal de los depósitos de hierro, o de la señal eritroide, lo cual conduce a un señalamiento inadecuado de la expresión de hepcidina para el mantenimiento de la homeostasis normal. Si como resultado de la absorción aumentada de hierro y de liberación de hierro a la circulación por parte de los macrófagos reticuloendoteliales, se excede la capacidad de unión de la transferrina circulante, aparecerá NTBI (hierro no transferrínico) en la circulación. El NTBI es captado por los tipos celulares susceptibles, incluyendo los hepatocitos, cardiomiocitos, y los islotes de células pancreáticas, con la consecuente injuria oxidativa.



TRASTORNOS CON SOBRECARGA DE HIERRO.


Esta sección categoriza los trastornos de sobrecarga de hierro de acuerdo a si los defectos fisiopatológicos de base  están en el eje hepcidina-ferroportina, la maduración eritroide, o en el transporte de hierro. (Tabla 1)



Tabla 1. Formas Hereditarias de Sobrecarga Sistémica de Hierro de acuerdo al Defecto Fisiopatológico.

Se consideran también trastornos menos comunes que no entran en estas categorías.


Trastornos del Eje Hepcidina-Ferroportina.

Cada uno de estos trastornos representa una forma primaria de sobrecarga de hierro y es un subtipo de hemocromatosis hereditaria. De los seis trastornos en este grupo, cinco tienen un fenotipo clásico de hemocromatosis (saturación elevada de transferrina, ferritina plasmática elevada, hematocrito normal, y sobrecarga tisular de hierro). La fisiopatología de esas cinco condiciones son similares: inadecuada o inefectiva “down-regulation” de la ferroportina por hepcidina.

Lejos, el trastorno más común del eje hepcidina-ferroportina es la hemocromatosis hereditaria asociada a HFE (número 235200 en: the Online Mendelian Inheritance in Man [OMIM] database). Casi el 10% de la población blanca presenta la mutación prevalente C282Y HFE. Aunque la penetrancia bioquímica de esta mutación en homocigotas es importante (36 a76%), la penetrancia de la enfermedad es mucho menor (2 a 38% en hombres y 1 a 10% en mujeres), es decir que es más frecuentemente un trastorno humoral que un trastorno clínico. El polimorfismo en genes modificadores, factores ambientales, o ambas cosas modifican el riesgo de que la enfermedad se exprese o no clínicamente. Otro alelo común HFE, el H63D, puede causar sobrecarga de hierro cuando cuando se encuentra asociado a una mutación heterocigota más importante. (48) La mayoría de los pacientes  con hemocromatosis hereditaria asociada a  HFE no se manifiestan antes de la edad media de la vida (y las mujeres después de la menopausia). Las mutaciones en el TFR2 causan una forma más severa de hemocromatosis hereditaria (OMIM número 604250), con una presentación más temprana. (49,50) Las formas juveniles de hemocromatosis hereditaria son debidas a mutaciones en los genes que codifican para la hemojuvelina (51) (OMIM número 602390), o (en raros casos) hepcidina (52) (OMIM número 613313). La mutación combinada de HFE y TFR2 se manifiestan también fenotípicamente como hemocromatosis juvenil. (53)

La quinta forma de hemocromatosis hereditaria con un fenotipo clásico es causado por la mutación en la ferroportina que interfiere con la regulación de hepcidina (OMIM número 606069). Esa mutación causa una pérdida de regulación por exceso de hierro exportado mediado por ferroportina, que es así descripto como una mutación de ganancia. (54,55) Como es de esperar, el fenotipo en los pacientes afectados es similar a los pacientes con hemocromatosis hereditaria clásica pero con niveles de hepcidina normales o elevados (en vez de bajos). La sobrecarga férrica en personas por mutaciones con pérdida de la función de ferroportina por otro lado, están confinadas a las células reticuloendoteliales, sin elevada saturación de la transferrina, NTBI plasmático, o injuria hepática. Por razones no claras, altos niveles hepáticos de hepcidina han sido observados en pocos casos reportados en los que esta fue medida. (56) Ciertos polimorfismos en el gen de la ferroportina se asocia con sobrecarga de hierro en Africanos, (57) condición que probablemente represente las consecuencias combinadas de exceso de ingesta de hierro y cambios funcionales menores en la ferroportina. Como se discute más adelante, la sobrecarga de hierro en pacientes con hemocromatosis clásica hereditaria es manejada con flebotomías terapéuticas.


Trastornos de la Maduración Eritroide.

Esta clase de trastornos, representan formas de sobrecarga férrica secundaria, que incluye las anemias por cargas de hierro. La mayoría de ellas se caracterizan por algún grado de eritropoyesis inefectiva (estos es apoptosis de ciertos precursores eritroides, fallo en la maduración eritroide, y expansión secundaria de la eritropoyesis). La hepcidina está “down regulada” por moléculas señalizadoras de esos eventos (y la consecuente anemia, hipoxia o ambos). La down-regulation de hepcidina persiste a pesar de la sobrecarga de hierro. (58) La transfusión de eritrocitos contribuye sustancialmente a la carga de hierro en pacientes con estos trastornos. (59)


Talasemias.

En el mundo hay 15 millones de personas con α-talasemia (OMIM número 604131) o β-talasemia (OMIM número 613985). La sobrecarga de hierro es una causa mayor de enfermedad en pacientes con formas severas, si reciben o no transfusiones regulares. (60) Actualmente las talasemias son manejadas con terapia de quelación; sin embargo, la transferrina exógena, (61) hepcidina exógena, (61,62) o agonistas de la señalización de hepcidina, (63) pueden ser opciones efectivas en el futuro.


Anemias Sideroblásticas Congénitas.  

Las anemias sideroblásticas son trastornos heterogéneos de la síntesis del hem por causas primarias (congénitas o hereditarias) (64), y causas secundarias. Formas sindrómicas y no sindrómicas han sido identificadas. Las formas congénitas mejor caracterizadas son causadas por mutaciones en los genes requeridos para la producción de los precursores del hem (Tabla 1).

El hierro que sería incorporado al anillo final de la protoporfirina IX se acumula en la mitocondria, produciendo los característicos sideroblastos en anillo. Ciertas formas congénitas pueden ser parcialmente tratadas (por ej con piridoxina). La sobrecarga de hierro es manejada con flebotomía, quelación o ambas.


Anemias Diseritropoyéticas Congénitas.

Las anemias diseritropoyéticas congénitas son un grupo diverso de trastornos que resultan en una producción defectuosa de eritrocitos y a menudo hemólisis leve. (65) Varias formas han sido identificadas (Tabla 1). Se caracterizan por anemia macrocítica o  normocítica y bajo recuento reticulocitario desde el nacimiento. El diagnóstico se hace en base a la morfología eritroblástica característica. El manejo de la anemia puede requerir repetidas transfusiones. La sobrecarga de hierro se trata con quelación.


Síndromes Mielodisplásicos y Anemias Aplásicas.

Varios trastornos congénitos o adquiridos caracterizados por hematopoyesis inefectiva y citopenias periféricas se asocian con sobrecarga de hierro, particularmente cuando son exacerbados con múltiples transfusiones de eritrocitos. (66)


Trastornos del Transporte de Hierro.

El elemento fisiopatológico común de estos trastornos es la insuficiente liberación del hierro ligado a transferrina para la síntesis del hem, a pesar de los depósitos de hierro. La consecuente eritropoyesis restrictiva de hierro, anemia, o ambas, contribuyen a los bajos niveles de hepcidina y así a la sobrecarga de hierro. La hipotransferrinemia (OMIM número 209300) es un raro trastorno autosómico recesivo en el cual las concentraciones de transferrina funcionales están severamente reducidas. (67) El hierro que entra al plasma satura la escasa transferrina disponible, y circula como NTBI. A diferencia de la ferri-transferrina, el NTBI no puede ser utilizado para la síntesis del hem y no puede “up-regular” la hepcidina. La consecuente anemia, combinada con pérdidad de la señal ferri-transferrina, producen bajos niveles de hepcidina a pesar de la sobrecarga de hierro. (68,69) En pacientes con aceruloplasminemia (70) (OMIM 604290), la pérdida de actividad ferroxidasa de la ceruloplasmina disminuye la carga de hierro en la transferrina, que a su vez  disminuye la exportación de hierro mediado por ferroportina desde las células reticuloendoteliales. Como consecuencia, la liberación de hierro del eritrón está disminuida. Presumiblemente la exportación de hierro mediada por ferroportina desde los enterocitos esté preservada por la actividad de la homóloga de ferroxidasa celular hepaestina. Las mutaciones en DMT1 (OMIM número 206100) han sido descriptas. Impiden la liberación normal del hierro unido a transferrina por endosomas reciclantes a la mitocondria para la producción del hem. Aunque la función alterada de DMT1 debiera disminuir la captación del hierro de la dieta por parte del enterocito duodenal, la mayoría (pero no todos) (71) delas mutaciones de DMT1 parecen tener menos efectos en la captación del hierro de la dieta que en la liberación del hierro eritroide, y el efecto neto resulta en baja hepcidina y sobrecarga férrica.


Hemocromatosis Neonatal.

La hemocromatosis neonatal es una forma severa de sobrecarga sistémica de hierro con fallo hepático en el recién nacido. (72) A diferencia de otras formas de hemocromatosis, la injuria hepatocelular parece ser primaria y la sobrecarga de hierro secundaria. No obstante, el exceso de hierro posiblemente contribuya a empeorar la injuria. La mayoría de los casos son aloinmune mediados (estos es causados por IgG materna dirigida contra antígenos fetales hepáticos aún no identificados). (73) El tratamiento con intercambio de sangre e inmunoglobulina intravenosa puede disminuir el casi universalmente requerido transplante hepático. (74) La inmunoglobulina administrada a la madre durante un embarazo en riesgo puede ser beneficiosa. (75) Los trastornos mieloproliferativos fetales, ciertas infecciones virales, y la mutación de AKR1D1 (OMIM número 235555) o DGUOK (76) (OMIM número 251880), son otras de las causas de injuria fetal hepática que puede ser manifestada como hemocromatosis neonatal.


Sobrecargas Localizadas de Hierro.

Acumulación de Hierro Cerebral con Neurodegeneración.

Varias condiciones hereditarias caen bajo el término descriptivo “neurodegeneración con acumulación de hierro cerebral” (NBIA). (77,78) En la mayoría de las formas de NBIA , el hierro se acumula en los ganglios de la base, y la condición se manifiesta generalmente como trastornos del  movimiento extrapiramidales progresivos. Las mutaciones en el gen de la  pantotenato quinasa-asociada a neurodegeneración (PANK2) son responsables de la mayoría de los casos (79) (OMIM número 606157). Las personas afectadas usualmente tienen un patrón característico de acumulación de hierro en el globo pálido, identificado por RMN. (80)

Las mutaciones en PLAG2G6 (OMIM número256600), FA2H (OMIM número 612319),  ATP13A2 (OMIM número 606693), y DCAF17 (OMIM número 241080) causan otras formas autosómicas recesivas de NBIA. Las mutaciones en la región de las cadenas livianas de ferritina causan un trastorno dominante autosómico (OMIM número 606159) caracterizado por agregados de hierro en el globo pálido y disfunción extrapiramidal tardía (neuroferrinopatía). (81) Los depósitos de hierro sistémico no están afectados. La aceruloplasminemia puede ser clasificada en este grupo de trastornos; sin embargo, esta difiere de otras formas de NBIA en que los depósitos de hierro sistémico están afectados. Una comprensión de las bases de la acumulación de hierro en esta clase de trastornos puede arrojar luz en otras enfermedades neurodegenerativas con acumulación localizada de hierro (enfermedad de Parkinson). (82,83) Los pacientes con algunas formas de NBIA parecen beneficiarse de la quelación del hierro.

Ataxia de Friedreich.

Las mutaciones en el gen de la frataxina son responsables de la ataxia de Friedreich (OMIM número 229300), la más común de las ataxias heredadas. La frataxina parece ser requerida para la exportación del hierro mitocondrial (o nidos de sulfuro de hierro). (84,85) Las manifestaciones neurológicas y cardíacas de la ataxia de Friedreich son el resultado de la injuria mitocondrial mediada por hierro. (86) Las concentraciones de hierro sérico en las personas afectadas son normales.  


 
Injuria Celular Mediada por Hierro.

 El exceso de hierro injuria primariamente a la célula por una acción catalizadora que produce especies reactivas del oxígeno que sobrepasa la capacidad de los sistemas antioxidantes celulares.  Esas especies reactivas del oxígeno causan peroxidación lipídica, oxidación de los aminoácidos con los consecuentes enlaces cruzados proteicos, fragmentación de proteínas, y daño del DNA. En la mayoría de los pacientes, el exceso de hierro celular es una consecuencia de la captación de NTBI circulante. Las flebotomías terapéuticas remueven el hierro del organismo. La utilización del hierro en la producción de hemoglobina, moviliza el hierro de los depósitos, disminuye la saturación de transferrina, y elimina el NTBI circulante. Los quelantes no sólo remueven el hierro del cuerpo sino que también se unen fuertemente al hierro previniendo la generación de especies reactivas del oxígeno. (60) Debe ser evitada la administración de suplementos de vitamina C en pacientes con sobrecarga de hierro debido a que pueden aumentar la generación de especies reactivas del oxígeno y aumentar el daño tisular. (87)


DIAGNÓSTICO DE LOS TRASTORNOS CON SOBRECARGA SISTÉMICA DE HIERRO.

Los signos y síntomas de la sobrecarga de hierro son poco sensibles y específicos. Así, el diagnóstico tempranode la sobrecarga de hierro requiere considerar esta posibilidad cuando el clínico se enfrenta con hallazgos tales como fatiga crónica, dolor articular, impotencia, osteoporosis, y diabetes. El sistema de scoring para identificar pacientes en riesgo de sobrecarga sistémica de hierro no detectada en atención primaria todavía no está diesarrollado. (88)

Los tests de screening de laboratorio incluyen la medición de los niveles de ferritina sérica y la saturación de transferrina. Los niveles de ferritina sérica por encima de 200 ng/ml en mujeres o 300 ng/ml en hombres, sin signos de actividad inflamatoria, y saturación de transferrina por encima de 45% en mujeres y 50% en hombres, requieren evaluación adicional. (89) Concentraciones elevadas de ferritina, sin sobrevarga patológica de hierro pueden ser observadas en procesos inflamatorios agudos y crónicos, enfermedades autoinmunes, neoplasias, insuficiencia renal crónica, hepatopatías, y síndrome metabólico. (90) En esas situaciones, la saturación de la transferrina generalmente está normal o disminuída. (91) Sin embargo, un aumento en las concentraciones de ferritina sin un aumento en la saturación de transferrina no descarta sobrecarga sistémica de hierro ya que esto puede ser visto por ejemplo en las mutaciones con pérdida función de la ferroportina y en la aceruloplasminemia.  La importancia de identificar las mutaciones de ferroportina son controversiales ya que las consecuencias patológicas y la necesidad de tratamiento son inciertos todavía. Las mutaciones en las respuestas del hierro elemento de las cadenas livianas de RNAm de ferritina causan el síndrome de hiperferritinemia y cataratas (OMIM número 600886), pero sin sobrecarga de hierro. (92)

El reconocimiento de la sobrecarga del hierro en pacientes con talasemia quienes no han recibido transfusiones puede ser un desafío debido a que los niveles de ferritina no reflejan el hierro tisular. Esta observación ha conducido a la sugerencia de que las concentraciones de hierro hepático deben ser evaluadas cada 1 a 2 años en pacientes con talasemia intermedia. (93)

Los algoritmos para la evaluación inicial de la sobrecarga sistémica de hierro se muestran en la Figura 3.




Figura 3. Algoritmo para el Diagnóstico de Sobrecarga de Hierro.  

Panel A muestra el algoritmo sugerido para sobrecarga de hierro en adultos en base a la saturación de transferrina sérica, y el Panel B muestra el algoritmo en base a niveles de ferritina. La combinación de niveles elevados de saturación de transferrina y ferritina por encima de 1000 ng/ml en un paciente sin anemia, es generalmente un indicador de flebotomía terapéutica. Los pacientes con diagnóstico genético de hemocromatosis hereditaria deben tener monitoreados sus niveles de ferritina, y si los niveles son más de 1000 ng/ml debe considerarse la biopsia hepática. LOF significa pérdida de la función.


La identificación de un defecto molecular de base es útil para el consejo genético y para anticiparse al curso clínico. Independientemente del defecto de base, la flebotomía terapéutica está indicada en pacientes con hemocromatosis quienes tienen alta saturación de transferrina, niveles de ferritina mayores de 1000 ng/ml, y que no tienen anemia. (94) Las flebotomías también pueden ser consideradas en personas en quienes los niveles de ferritina están elevadas pero por debajo del nivel de corte. Determinar la severidad de sobrecarga férrica y monitorear la respuesta al tratamiento puede requerir una combinación de tests: mediciones de laboratorio de niveles de ferritina, RMN para medir la concentración de hierro hepático, y en ciertas circunstancias biopsia hepática (Tabla 2).


Tabla 2. Tests Diagnósticos en las Sobrecargas de Hierro.


La medición de los niveles de hepcidina sérica puede algún día probar su utilidad en el diagnóstico de la sobrecarga de hierro, monitorear los pacientes afectados, o ambos. (19) Las pruebas ya están desarrolladas pero no están disponibles todavía.  


TERAPIAS FUTURAS.

La piedra angular del tratamiento de la sobrecarga sistémica de hierro es la remoción por flebotomías en ausencia de anemia (aplicables a la mayoría de las formas de hemocromatosis hereditarias), y la quelación del hierro en las anemias con sobrecarga de hierro. La flebotomía, aunque barata y generalmente bien tolerada perpetúa el estado de baja hepcidina y aumenta la absorción de hierro. Dado que la absorción de hierro en la dieta y otros metales divalentes ocurre por el mismo transportador (DMT1), es posible que la homeostasis de esos otros metales (97-99) sea persistentemente anormal en esos pacientes que se someten a flebotomías. La terapia de quelación es subutilizada en todo el mundo en las anemias con sobrecarga de hierro debido a sus inconvenientes, costo, requerimiento de monitoreos, y efectos adversos. Agentes quelantes más modernos y nuevas terapias, incluyendo transferrina exógena, (61) hepcidina exógena, (100-102) análogos de hepcidina, (63) y agonistas señalizadores de hepcidina, pueden proveer alternativas para este grupo de enfermedades.


Fuente

From the Department of Pediatrics and the Edward A. Doisy Department of Biochemistry and Molecular Biology, Saint Louis University School of Medicine, St. Louis (R.E.F.); and the Lady Davis Institute for Medical Research, Jewish General Hospital, and the Departments of Physiology and Medicine, McGill University — both in Montreal (P.P.).



Traducción de:

“Iron Overload in Human Disease”

Robert E. Fleming, M.D., and Prem Ponka, M.D., Ph.D.

N Engl J Med 2012; 366:348-359January 26, 2012



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