Varón de 51 Años con Cáncer Gástrico y Nódulos Pulmonares.

Un Hombre de 51 años con antecedentes de cáncer gástrico se internó por una nueva lesión primaria pulmonar. 

El paciente había estado en buen estado de salud hasta hacía aproximadamente 5 años antes de la actual internación, cuando había comenzado a disminuir su apetito y a presentar molestias epigástricas; fue evaluado en esa oportunidad diagnosticándosele hernia hiatal, reflujo gastroesofágico, y úlcera duodenal. Los tests para Helicobacter pylori fueron positivos. Se lo trató con omeprazol y metoclopramida, y se reparó quirúrgicamente la hernia. Dos años y medio antes de la actual internación aparecieron dolor, reflujo gastroesofágico persistente y pérdidad de peso. Un clínico de atención primaria le prescribió lansoprazol, amoxicilina y claritromicina por dos semanas para tratamiento de Helicobacter Pylori; esta terapia se repitió 3 meses después por falta de adherencia al primer tratamiento, pero los síntomas persistieron.  En ese momento, el hematocrito era de 38% y el resto del recuento hematológico era normal. El nivel de fósforo era de 1,3 mg/dl (normal de 2,6 a 4,5 mg/dl), el nivel de lipasa era de 77 U/litro (13 a 60), y la amilasa de 164 U/litro (normal de 3 a 100). Los electrolitos y los tests de función renal y hepáticas fueron normales. Una ultrasonografía de abdomen fue normal.

El dolor abdominal recurrió intermitentemente, y 2 años antes de la actual internación, una endoscopía digestiva alta mostró esofagitis distal; una ulceració linear no sangrante de 10 mm en su mayor dimensión en el antro, marcado edema en el antro prepilórico, y obstrucción parcial en la salida gástrica. El examen anatomopatológico de la muestra de biopsia del píloro reveló adenocarcinoma pobremente diferenciado con células en anillo de sello.Una tinción con thiazine de las muestras de biopsia fue negativa para Helicobacter Pylori. Una TC de abdomen mostró engrosamiento de la pared del antro, sin evidencias de invasión o metástasis intraabdominales. Se llevó a cabo una gastrectomía subtotal.

El examen anatomopatológico reveló un adenocarcinoma pobremente diferenciado con células en anillo de sello en píloro, de 4 cm de dimensión mayor, por lo que se estableció el diagnóstico de cáncer estadio II (T2,N1,MX), con 2 de 12 ganglios positivos por tumor, e invasión perineural, sin invasión vascular o linfática. El tumor había invadido la subserosa pero no comprometía la superficie serosa. Los márgenes proximal, distal, y márgenes radiales estaban libres de tumor. Había gastropatía reactiva con inflamación crónica leve y metaplasia intestinal. Las tinciones con thiazina para H pylori fueron negativas. El hematocrito era de 37,7%, el recuento de glóbulos blancos  era de 12.000 por mm3 con 12% de eosinófilos, y el resto de recuento hemático era normal. El nivel de fósforo era de 2,3 mg/dl, y el nivel de calcio era de 8,8 mg/dl. Los resultados de los tests de función renal y hepática eran normales. Se derivó al paciente para evaluación oncológica pero no concurrió a las citas.

Once meses antes de la actual internación, el paciente concurrió a un departamento de emergencias por referir un antecedente de 3 meses de dolor torácico anterior y dorsalgia, así como un dolor pleurítico punzante subescapular que presentaba ocasionalmente. El paciente refería saciedad temprana desde la cirugía abdominal.  Una Rx de tórax mostró un nódulo de 4 mm de diámetro, con densidad metálica proyectado sobre el arco posterior de la quinta costilla, que se interpretó como un cuerpo extraño fuera de la cavidad torácica. La Rx por otro lado era normal. El hematocrito era de 40,2%. El resto del recuento hematológico era normal así como los electrolitos y los tests de función renal y hepáticos.

Un mes más tarde, el paciente fue visto por un neumonólogo y un gastroenterólogo. Él refirió que su peso había aumentado después de la gastrectomía parcial, pero que los últimos meses había perdido peso. El dolor subescapular se había resuelto espontáneamente, y no tenía síntomas respiratorios, fiebre ni escalofríos. El examen físico mostró un paciente delgado, ansioso, con desaparición de la bolsa adiposa de Bichat. El peso era de 58,1 kg, y la saturación de oxígeno era de 97% mientras respiraba aire ambiente. La cicatriz abdominal estaba bien curada, y había moderado hipocratismo de los dedos de las manos; el resto del examen era normal. La TAC de tórax reveló múltiples nódulos pequeños, centrolobulares, y pequeños quistes, cada uno de menos de 3 mm de diámetro. Se le aconsejó repetir la TAC 3 meses más tarde.

Una TC obtenida 5,5 meses más tarde (4,5 meses antes de la actual internación), reveló nódulos de aspecto en vidrio esmerilado centrolobulillares persistentes, y algunos pequeños quistes parenquimatosos dispersos en los pulmones, sin evidencias de metástasis en abdomen o pelvis. El paciente tenía dolor en la pared abdominal en el sitio de la cicatriz quirúrgica, saciedad temprana, náuseas, fatiga, y pérdida de peso. Impresionaba adelgazado y crónicamente enfermo, con un peso de 56,7 kg. Había hipocratismo de todos los dedos de las manos, y se palpaban nódulos duros, fijos y pequeños, en la cicatriz abdominal de aspecto de queloides. El hematocrito era de 40,1%, y el recuento de glóbulos blancos de 7700 por mm3, con 9% de eosinófilos. El resto del recuento hematológico era normal. Los electrolitos séricos y los tests de función renal y hepáticos eran normales. La urea era de 21 mg/dl, la creatinina de 1,0 mg/dl, y la lipasa de 163 U/litro. Una endoscopía digestiva alta mostró una gastropatía reactiva con un nódulo de 1 cm de diámetro en el cuerpo gástrico; la biopsia del nódulo y una biopsia en la zona de la anastomosis mostraron inflamación crónica. 

Dos semanas antes de la internación, una TC de abdomen y pelvis no había cambiado, pero una TC de tórax mostró nuevos nódulos de 4,5 mm de diámetro en el lóbulo inferior izquierdo, con un borde de opacificación en vidrio esmerilado. Los pequeños nódulos en vidrio esmerilado y los quistes permanecían sin cambios. Fue internado en el hospital.

El paciente no tenía tos, hemoptisis, dolor óseo ni cefaleas, y su peso había permanecido estable en los últimos 4 meses. Su medicación incluia metoclopramida, omeprazol, y ciclobenzaprina; no refería alergias. Había nacido en Brasil y había inmigrado a los EE UU hacía más de 20 años. Había regresado a Brasil anualmente, y 7 años antes había vivido en Japón por 1 año. Estaba casado con una mujer Japonesa de ancestros Brasileros, y había vivido con su esposa e hijos hasta 4 meses antes de la internación, cuando su familia volvió a Brasil después de que él dejara su trabajo en una fábrica por problemas de salud. El paciente refirió que comía frecuentemente bivalvos pero bien cocidos. Su padre había fallecido a los 39 años de cáncer gástrico, y su madre había fallecido a los 65 años de bronquitis crónica. Sus hijos y hermanas estaban sanos. Había fumado por 25 años pero había dejado de hacerlo 3 meses antes de la internación.

Sus signos vitales eran normales, y el examen físico no se había modificado. Un electrocardiograma fue normal, y los tests de función pulmonar mostraron una capacidad de difusión disminuida del monóxido de carbono (DLCO)

Fue llevado a cabo un procedimiento diagnóstico.

Diagnóstico Diferencial.

Este paciente originario de Brasil con cáncer gástrico, y aparición de nódulos pulmonares, tenía secuelas de dos enfermedades infecciosas comunes.

Es el cáncer gástrico de este paciente, secuela de una infección? La OMS actualmente estima que aproximadamente un quinto de todos los casos de cánceres en el mundo, son debidos a infecciones crónicas, incluyendo casos de cáncer de hígado asociado a hepatitis B y C, cáncer cervical asociado con papilomavirus humano, linfoma asociado con el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), sarcoma de Kaposi asociado a VIH y VHH-8, cáncer de vejiga asociado esquistosomiasis, colangiocarcinoma asociado a infección por  helmintos y trematodos como fasciola hepática, y cáncer gástrico asociado a infección por H pylori. (1) El adenocarcinoma gástrico ha sido históricamente el cáncer no dermatológico más común, y la mayor causa de muerte relacionada a cáncer en humanos, y un número de estudios prospectivos y retrospectivos han asociado claramente la colonización por H pylori del estómago tanto a adenocarcinoma distal de estómago como al linfoma de células B gástrico. (2,3,4,5)

Infección por H. pylori y Cáncer Gástrico.

Cinco años antes de la internación, a este paciente se le había hecho dianóstico de infección por H. pylori basado en los síntomas de reflujo gastroesofágico y enfermedad ulcerosa péptica y evidencias de H.pylori en la biopsia gástrica.

H. pylori es un bacilo gram-negativo móvil que infecta a más de la mitad de la población humana. La infección usualmente ocurre en la niñez y se asocia al hacinamiento y a las malas condiciones sanitarias, así como a residencias en zonas de extrema pobreza del mundo, lo cual sugiere una transmisión oral-oral o fecal-oral.

Este paciente era originario de Brasil, donde tanto H. pylori como el cáncer gástrico son relativamente comunes. Las personas con H. pylori tienen un alto riesgo de cáncer gástrico, que es tres a seis veces mayor que el de las personas sin esa infección, y un riesgo atribuible de adenocarcinoma gástrico de 50 a 80%. (2,4). El riesgo de adenocarcinoma gástrico varía aún entre las distintas áreas geográficas en las que H. pylori es altamente prevalente, sugiriendo que hay factores adicionales que conducen a H. pylori al cáncer gástrico asociado. Por ejemplo, ciertos polimorfismos en los genes que codifican para citoquinas proinflamatorias se han asociado a cáncer gástrico, sugiriendo que, diferencias en las respuestas inflamatorias frente a H. pylori en el huésped pueden afectar el desarrollo o no, de cáncer gástrico. (6)

Este paciente tiene una historia familiar de cáncer gástrico e infección por H. pylori; ambos son factores de riesgo para adenocarcinoma gástrico distal. Las personas con ancestros Japoneses-Brasileros tienen alto riesgo de cáncer gástrico, el cual permanece alto aún después de la emigración desde esos países; sin embargo, aunque el paciente vivió en Japón, no tenía ascendientes Japoneses. (7,8,9).

Aunque la mayoría de las infecciones por H. pylori son asintomáticas, este paciente tuvo múltiples complicaciones. Las cepas de H. pylori que son positivas para CagA, una toxina inyectada por la bacteria en las células eucariotas, causan más probablemente enfermedad en humanos, incluyendo gastritis crónica, enfermedad ulcerosa péptica, y adenocarcinoma gástrico, todas las cuales estaban presentes en este paciente. (10,11,12) La gastritis crónica causada por infección por H. pylori se asocian a metaplasia intestinal y pérdida de producción de ácido gástrico, y las cepas de H. pylori que causan gastritis y cáncer gástrico, tienen un efecto protector sobre el reflujo gastroesofágico, el esófago de Barret de esófago, y adenocarcinoma del esófago distal. (13,14) La incidencia de cáncer gástrico ha disminuido en áreas socialmente ricas del planeta en las últimas décadas, predominantemente como consecuencia de disminución de la incidencia de adenocarcinomas del estómago distal, y concomitantemente, ha habido un aumento en la incidencia de adenocarcinoma  del estómago proximal y del esófago distal, que son cánceres asociados a enfermedad por reflujo gastroesofágico. (15)

Por lo tanto, paradójicamente, un efecto adverso de la infección por H. pylori puede ser reemplazado por un efecto adverso de su erradicación. No es sorprendente que los síntomas de reflujo gastroesofágico de este paciente persistieran después de que la infección por H. pylori fuera tratada.  

En el momento del diagnóstico de adenocarcinoma gástrico, no se vio ningún organismo en las muestras de anatomía patológica. Estos hallazgos no son raros. En estudios en Brasil, 15 a 45% de los pacientes con carcinoma gástrico no tienen evidencias de infección activa por H. pylori en el examen microscópico en el momento del tratamiento del cáncer gástrico. (16,17)

Nódulos Pulmonares.

En resumen, el carcinoma gástrico de este paciente tiene todas las posibilidades de ser una complicación de una enfermedad infecciosa llamada infección por H. pylori. Un año después de la gastrectomía, el paciente se presentó con síntomas de dolor torácico de tipo pleurítico en las imágenes de tórax.

La Rx de tórax obtenida 11 meses antes de la actual internación era normal. La TC de tórax 10 meses y 4,5 meses antes de la internación actual, no mostraban evidencias de metástasis.

La TC de alta resolución con el uso de cortes de 1,25 mm sin embargo, mostró nódulos centrolobulillares (Figura 1A) y quistes; algunos quistes estaban agrupados y mostraban paredes visibles (Figura 1B). El diagnóstico diferencial de estas lesiones incluye el enfisema centrolobulillar con bronquiolitis respiratoria causado por el tabaquismo, la histiocitosis de células de Langerhans, y menos probablemente, un proceso infeccioso diseminado. Las lesiones no son típicas de neoplasias, sarcoidosis, granulomatosis de Wegener, tuberculosis o lesiones por hongos.

Figura 1. TC de Tórax.

Una TC de alta resolución con ventana para pulmón llevada a cabo 4,5 meses antes de la actual internación, que muestra nódulos centrolobulillares dispersos de aspecto en vidrio esmerilado (Panel A flechas) y quistes centrolobulillares, algunos de los cuales están agrupados (Panel B, flechas). Una TC de tórax 2 semanas antes de la internación (Panel C) muestra un nódulo sólido (flecha) en el lóbulo inferior izquierdo rodeado por densidades en vidrio esmerilado.

Una TC obtenida 2 semanas antes de la actual internación mostró un nódulo nuevo en el lóbulo inferior izquierdo (Figura 1C) que era sólido en el centro, y rodeado por densidad en vidrio esmerilado, sospechoso de lesión metastásica con hemorragia o mucina perilesional. Los quistes agrupados centrolobulillares no habían cambiado.

Este paciente por lo tanto, tenía dos tipos de lesiones pulmonares, probablemente no relacionadas entre ellas. Los nódulos pulmonares y los quistes pueden tener muchas causas, incluyendo cáncer, infecciones, y condiciones inflamatorias no infecciosas. La sarcoidosis y la granulomatosis de Wegener no son probables en este caso dado las imágenes que presenta. Las histiocitosis de células de Langerhans ocurren en fumadores y podrían explicar los pequeños nódulos. La infección con Mycobacterium tuberculosis, u otras micobacterias, así como enfermedades fúngicas invasivas tales como criptococosis, histoplasmosis, coccidioidomicosis, y paracoccidioidomicosis pueden ser consideradas. El pequeño tamaño y lo aislado de las lesiones, junto a la ausencia de síntomas característicos hace que la mayoría de las infecciones sean poco probables en este caso. 

Este paciente inicialmente tuvo dolor pleurítico, subescapular, y la evaluación de laboratorio mostró un recuento de eosinófilos levemente elevado en varias ocasiones. La eosinofilia periférica (definida como las presencia de más de 400 eosinófilos/mm3) estuvo presente en este paciente por lo menos durante 3 años. Este paciente viajó frecuentemente a Brasil, y había residido en Japón. Aunque esos factores obligan a considerar a los parásitos pulmonares tales como dirofilariasis y paragonimiasis, dado los antecedentes de cáncer gástrico y de fumador de este paciente, los médicos que lo trataban estaban preocupados por la posibilidad de que esos nódulos fueran manifestaciones de enfermedad maligna pulmonar, ya sea metastásica del cáncer gástrico o lesiones primarias pulmonares. Se imponía la investigación anatomopatológica de los nódulos, por lo tanto fueron resecados por toracoscopía video asistida.

Diagnósticos Cínicos Probables.

Adenocarcinoma de estómago asociado a infección por H. pylori.

Posibles metástasis pulmonares.

Cuál es el Diagnóstico?

Primera Discusión Patológica.

El examen de la muestra de una resección en cuña de pulmón izquierdo (Figura 2A) reveló dos tractos de inflamación granulomatosa necrotizante con restos eosinofílicos en su centro. Había enfisema centroacinar del pulmón y macrófagos pigmentados típicos de los fumadores.

Figura 2. Biopsia de Pulmón (Hematoxilina-Eosina).

Un tracto linear de inflamación granulomatosa necrotizante con restos eosinofílicos se muestran en el Panel A. A mayor aumento (Panel B), es visible un trematodo en degeneración, cubierto con un denso material eosinofílico (flecha). Este aspecto, llamado el fenómeno de Splendore-Hoeppli, es causado por la deposición de inmunoglobulinas y otras proteínas plasmáticas en la interfase entre el huésped  con el organismo.  Había también inflamación granulomatosa con células gigantes multinucleadas. El corte de un huevo degenerado es visible dentro de un granuloma con eosinofilia periférica (Panel C).

Dentro de los restos, en el centro del granuloma, el examen a mayor aumento mostró un helminto con tegumentos compuestos por capas de músculo liso y células muertas (Figura 2B). Las características morfológicas eran consistentes con un trematodo o duela, pero dado el grado de degeneración fue imposible medir el tamaño. Una segunda duela o trematodo fue vista en un corte adyacente. Huevos con cortezas refringentes (Figura 2C) están rodeadas por inflamación  granulomatosa, y células gigantes de cuerpo extraño.

Paragonimus es el más común de los trematodes (duelas) que infectan el pulmón. Es un parásito gordo, oval, que mide en promedio 10 mm de largo y 5 mm de ancho con bocas succionadoras  ventrales. La pared del cuerpo está compuesto por un tegumento que incluye dos capas de músculo liso, y células tegumentarias, y que está cubierto característicamente con espinas, las cuales no fueron vistas en este caso. Los huevos son ovoides, variando en tamaño según las especies de 80 a 120 µm de largo, son birrefringentes, con una corteza de doble capa. Los huevos en este caso, son altamente refráctiles, pero no muestran una fuerte birrefrinfencia bajo la luz polarizada.  

La esquistosomiasis puede también comprometer al pulmón, típicamente a través de la traslocación de los huevos dentro del sistema arterial pulmonar, pero la migración aberrante de los esquistosomas adultos al pulmón ocurre también ocasionalmente. Los esquistosomas adultos son típicamente más largos y más finos que los paragonimus adultos, y sus huevos son más grandes. La superficie cortical de los huevos de Schistosoma mansoni or S. haematobium pueden exhibir prominentes espinas laterales o terminales respectivamente, las cuales no están presentes en este caso. El grado de degeneración de ambos parásitos y huevos en este caso hacen imposible establecer un diagnóstico morfológico específico  con certeza.

En suma, el gran nódulo pulmonar es debido a infección por un trematodo, el cual no puede ser definitivamente identificado, aunque es más consistente con paragonimus. Los pequeños nódulos centrolobulillares vistos en la TAC, representan más probablemente alteraciones relacionadas con el tabaquismo, con bronquiolitis respiratoria, enfisema centroacinar, y cicatrices peribronquiales.

Segundo Diagnóstico Diferencial.

Cuando este paciente fue visto después del examen de la biopsia de pulmón, mostró evidencias de presentar infestación por gusanos. Los helmintos que infectan al humano incluyen a los gusanos redondos (nematodos), gusanos chatos (tenias o cestodos), y duelas (trematodos). Las duelas que infectan al humano incluyen las duelas intravasculares, hepáticas, pulmonares e intestinales (Tabla 1). En todo el planeta, la mayoría de las enfermedades y muertes relacionadas a la infección humana con duelas o trematodos son debidas a especies de esquistosomas; sin embargo, la vasta mayoría de los 20 millones de personas infectadas en el mundo con duelas pulmonares están infectados con especies de paragonimus, usualmente Paragonimus westermani.

Tabla 1. Trematodos Comunes (Duelas) en Infecciones Humanas.

Paragonimiasis.

La mayoría de las infecciones por paragonimus en humanos son reportadas en el Este y el Sudeste Asiático, incluyendo Japón, donde este paciente vivió. La mayoría de las personas se infectan después de comer cangrejos no bien cocidos, cangrejos de río o langosta, o por comer carne de animales parasitados como cerdo o jabalí. Aunque este paciente comió  mariscos, no refirió haber comido mariscos mal cocidos.

Después de la ingestión de paragonimus, las metacercarias penetran la pared intestinal, cruzan el diafragma, y migran a través de los pulmones, donde pueden causar neumotórax, derrames pleurales e infiltrados pulmonares nodulares o difusos. (16) Eventualmente forman estructuras quísticas de 1 a  5 cm de diámetro; esas estructuras a menudo contienen dos o tres parásitos, están llenos de un líquido hemático denso, y típicamente tienen fístulas broncopulmonares. Durante la fase aguda de la enfermedad, dolor abdominal, pleuresía, tos, fiebre, eosinofilia, y urticaria pueden aparecer. La paragonimiasis crónica pulmonar es usualmente relativamente asintomática, pero los pacientes pueden tener tos, con esputo hemoptoico amarronado.

Se estableció un diagnóstico presuntivo de paragonimiasis en base a los hallazgos de imágenes, la tos persistente, y los factores de riesgo epidemiológicos y geográficos. Este paciente había residido en Japón, y tenía antecedentes de dolor abdominal, pleuresía, y eosinofilia leve, pero no tos; los hallazgos radiológicos eran compatibles con paragonimiasis, aunque la ausencia de una cavidad central en los nódulos pulmonares hace que la paragonimiasis sea menos probable. El diagnóstico específico se basa en la identificación de los huevos en el esputo, lavado bronquial, aspirados gástricos, o muestras fecales, o en la identificación patológica de los parásitos en el tejido resecado, como en este caso. Los tests serológicos (17) y los tests de detección antigénica (18) están también disponibles.

Aunque el diagnóstico de paragonimiasis es tentador en este caso, un número de datos atípicos siembran dudas sobre el diagnóstico. Dónde y cuándo pudo este paciente haber adquirido la infección? Aunque la paragonimiasis es endémica en algunas áreas de Latinoamérica, esta infección no está documentada en Brasil. Aunque este paciente pudo haber adquirido la infección en Japón, su última visita había sido 7 años antes, y es dificultoso asociar la aparición de nódulos pulmonares de reciente aparición con una exposición tan remota. En los Estados Unidos ha habido casos reportados de paragonimiasis después de comer langosta no bien cocidas. (19).

Esquistosomiasis.

Puede el trematodo degenerado en pulmón representar otro tipo de duela? La esquistosomiasis debida a S. mansoni es endémico en muchas áreas de Brasil. Las parejas de parásitos adultos residen usualmente en las venas mesentéricas; una respuesta inflamatoria hacia los huevos, permite el tránsito pasivo de los huevos hacia la luz intestinal (donde son vertidos a las heces) y también al hígado (donde pueden causar infección, fibrosis, y cirrosis). Los huevos pueden entrar pasivamente a la circulación pulmonar, generalmente por medio de shunts causados por esquistosomiasis hepática, pudiendo evolucionar a la inflamación pulmonar, fibrosis, hipertensión pulmonar y corazón pulmonar. Raramente las parejas de esquistosomas adultos pueden migrar en forma aberrante a la circulación pulmonar, y han sido identificados dentro de los nódulos pulmonares. (20)

La evaluación anatomopatológica en este caso muestra la presencia de duelas pulmonares y huevos que pueden ser debidos a paragonimiasis o esquistosomiasis. La secuencia de eventos, factores epidemiológicos, e historia de exposición  son más consistentes  con esquistosomiasis causada por una pareja de parásitos adultos penetrando a la circulación pulmonar alrededor del momento de inicio de la pleuresía. Para distinguir entre paragonimiasis y esquistosomiasis, se recomienda el análisis de muestras de materia fecal para la investigación de huevos y parásitos, así como el testeo serológico de anticuerpos. El tratamiento de ambas infecciones se realiza con la misma droga el praziquantel; este tienen un perfil favorable de efectos colaterales y es altamente efectivo.(21)

Segunda Discusión Patológica.

Una muestra de suero del paciente se envió al Centro de Control  y Prevención de Enfermedades (CDC). Un inmunoblot para la detección de anticuerpo de paragonimus fue negativo (este ensayo tiene un 96% de sensibilidad en casos probados de huevos de P. westermani en el Sudeste Asiático, y tiene un 99% de especificidad). En contraste, los anticuerpos contra  S. mansoni fueron detectados tanto con un método de ELISA como con un método de inmunoblot, confirmando el diagnóstico de infección por S. mansoni. No había anticuerpos contra S. haematobium. No se hicieron análisis de materia fecal.

El paciente fue tratado con un curso de dos días de praziquantel. Un seguimiento con TAC de tórax no mostró cambios en las lesiones quísticas difusas, y no aparecieron más nódulos pulmonares. Desafortunadamente, 8 meses después de la  biopsia pulmonar, el paciente desarrolló síntomas de obstrucción de la vía biliar; una laparotomía demostró adenocarcinoma metastásico extenso dentro del abdomen. Se realizó tratamiento con quimioterapia, y 10 meses después, el paciente estaba relativamente asintomático, con enfermedad metastásica estable. El paciente decidió volver a Brasil con su familia.

Para terminar, digamos que no hay asociación entre esquistosomiais y cáncer de estómago o de colon. En contraste, la infección por S. haematobium se asocia a carcinoma de células escamosas de vejiga.

Diagnóstico Definitivo.

Infección por S. mansoni con compromiso pulmonar.

Bronquiolitis respiratoria, cicatrices peribronquiales, y enfisema centrolobulillar.

Adenocarcinoma de estómago distal después de infección por H. pylori.

Gastritis crónica con metaplasia intestinal.

CASE RECORDS OF THE MASSACHUSETTS GENERAL HOSPITAL.

Conclusiones del Caso.

La infección por trematodos fue ya considerada in extenso en la discusión de este caso, por lo que haremos una breve reseña de la infección con Helicobacter pylori y su asociación con cáncer en la próxima entrada de este blog.

Fuente

From the Division of Infectious Disease (E.T.R.) and the Departments of Radiology (S.L.A.) and Pathology (R.L.K.), Massachusetts General Hospital; and the Departments of Medicine (E.T.R.), Radiology (S.L.A.), and Pathology (R.L.K.), Harvard Medical School.

Bibliografía

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Un Paciente Impaciente...

En este ejercicio clínico se presenta un caso que es discutido por un médico internista al que se le van proporcionando datos de la historia clínica en forma secuencial, y este analiza el cuadro a la luz de los nuevos elementos, de una manera análoga al proceso diagnóstico en la práctica real de la medicina.
 

Un hombre de 62 años, pintor retirado, fue hospitalizado tres semanas antes de ser derivado a un hospital de referencia. El paciente refería temperatura de 38,8ºC, escalofríos, mialgias, cefalea, y disuria de cinco días de duración. Cerca de tres meses antes había sido hospitalizado con fiebre y disuria de cinco días de evolución que respondió al tratamiento con ciprofloxacina; en ese momento tanto los cultivos de sangre como los de orina habían sido negativos.

En este paciente, pintor retirado, uno piensa rápidamente en intoxicación por plomo o alcoholismo crónico. La disuria puede indicar la presencia de uretritis. La recurrencia de los síntomas tres meses después despierta la preocupación acerca de un proceso localizado en el sistema genitourinario tal como absceso prostático o carcinoma de riñón. Un absceso periapendicular o peridiverticular comprimiendo los uréteres también puede causar disuria.

El paciente había emigrado desde Grecia a los 35 años, y actualmente vivía en un suburbio de Detroit. No había viajado recientemente dentro de los Estados Unidos. Sin embargo, había pasado varios años en la marina mercante y había viajado por muchos países, incluyendo Grecia. La última vez que había estado en Grecia hacía un año, y mientras estuvo allí, consumió queso fabricado con leche no pasteurizada. Un hermano tenía antecedentes de exposición a tuberculosis, pero el paciente no estaba seguro si él mismo había estado expuesto. No tomaba alcohol ni fumaba.

El consumo de queso hecho de leche no pasteurizada es sugestivo del diagnóstico de brucelosis. Este organismo, que puede ser particularmente dificultoso de cultivar, se asocia ocasionalmente con epididimitis. Otras infecciones indolentes tales como endocarditis y tuberculosis deben ser también consideradas. Linfoma es otro diagnóstico a considerar.

La temperatura era de 38,3ºC, su frecuencia cardíaca era de 79 por minuto,  la frecuencia respiratoria de 20 por minuto, y la tensión arterial de 95/53 mm Hg. El resto del examen físico, incluyendo fondo de ojo, era normal excepto por una lesión macular de pigmentación oscura de 6 por 4 mm en la región superior izquierda del tórax.

El recuento de glóbulos blancos era de 3300 por mm3, el hematocrito de 36%, y el recuento de plaquetas de 94.000 por mm3. La aspartato aminotransferasa era de 87 U por litro, y la fosfatasa alcalina de 337 U por litro, la calcemia de 7,5 mg/dl. El análisis de orina revelaba 6 a 10 glóbulos blancos y ocasionales glóbulos rojos en campo de gran aumento. Los resultados de un hepatograma realizado tres meses antes eran normales.

Cualquier lesión cutánea hiperpigmentada debe al menos hacernos sospechar enfermedad de Addison. Virtualmente todos los pacientes con enfermedad de Addison tienen una presión sistólica de menos de 100 mm Hg, y algunos están febriles, aún en ausencia de infección. Esta condición no puede sin embargo, explicar los síntomas intermitentedel paciente y la disuria. El melanoma maligno tiene manifestaciones proteiformes, y, como todo marino mercante, este paciente ha tenido gran exposición al sol. Sin embargo, el hallazgo de pancitopenia y alteración del hepatograma son más sugestivos de un proceso infiltrativo tal como brucelosis, histoplasmosis, sarcoidosis, o linfoma. Además, la fiebre tifoidea debe ser considerada dado la marcada disociación entre la temperatura y el pulso. En este punto, una biopsia de piel  e imágenes abdominales deben ser llevadas a cabo.

Se le administró ampicilina intravenosa y gentamicina por sospecha de pielonefritis. Sin embargo, el paciente continuó con fiebre, presentando un pico de 39,4 ºC.

Los estudios subsiguientes mostraron un recuento de glóbulos blancos de 2400 por mm3, un hematocrito de 25%, y un recuento de plaquetas de 63.000 por mm3, una aspartato aminotransferasa de 191 U por litro, una fosfatasa alcalina de 337 U por litro, y una bilirrubina de 13,5 mg/dl.

Aunque tratar al paciente como una pielonefritis parece razonable, al cuadro le faltan muchos elementos de pielonefritis. Las imágenes abdominales serían importantes. Una leucemia aguda debe también considerarse, y una simple observación de un frotis sería de mucha utilidad en este punto. La fiebre héctica es perfectamente compatible con el diagnóstico de leucemia aguda.

Los resultados de los siguientes tests fueron todos negativos: 10 muestras de hemocultivos, 2 cultivos para hongos, 1 urocultivo, tests serológicos para hepatitis B y C, tinciones de esputo inducido y orina para tuberculosis, un test para toxina de Clostridium difficile, títulos de anticuerpos contra citomegalovirus y brucella, así como serología para VIH. El paciente se sometió a una extensa evaluación para enfermedades fúngicas, las cuales arrojaron un ensayo por inmunodifusión positivo para Aspergillus fumigatus. La fijación del complemento para histoplasma mostró positividad a títulos de 1:8, y títulos de coccidioides y blastomyces de 1:2, los cuales fueron considerados negativos.  Otros tests, incluyendo nivel de enzima convertidora de angiotensina fue de 125 UI/litro. Una eritrosedimentación de 66 mm /hora. El factor reumatoideo y el complemento sérico eran normales. Los FAN fueron negativos. La Rx de tórax reveló un pequeño derrame pleural bilateral. La TAC de tórax abdomen y pelvis mostró pequeños nódulos en ambos pulmones, agrandamiento ganglionar mediastinal, pequeños derrames pleurales bilaterales, agrandamiento de los ganglios linfáticos portales y celíacos, esplenomegalia, y agrandamiento del lóbulo izquierdo tiroideo. 

Se comenzó con un tratamiento de isoniacida, rifampicina, pirazinamida y etambutol. Estos medicamentos fueron suspendidos después de cinco días por aumento importante de las transaminasas en el hepatograma

Esta impresionante serie de estudios solicitados se conoce como “tiro de escopeta”. En cualquier caso, los hemocultivos suelen tardar algún tiempo para positivizarse en el caso de fiebre tifoidea o brucelosis. La posibilidad de enfermedad por VIH debe ser tenida en cuenta, ya que un marino mercante puede haber adquirido este virus. Los tests serológicos para brucella negativos son importantes, aunque en algunos casos de títulos extremadamente altos, el fenómeno de prozona requiere dilución de la muestra para revelar el resultado positivo. Una inmunodifusión positiva para aspergillus es casi con certeza un hallazgo, y no tiene nada que ver con la condición del paciente. La posibilidad de histoplasmosis sistémica es mejor evaluarla llevando a cabo un antígeno urinario, el cual no se menciona entre los estudios solicitados. Un título de fijación de complemento de 1:8 para histoplasma no brinda seguridad de que la enfermedad esté ausente. Aunque el laboratorio consideró negativo este análisis, numerosos casos de histoplasmosis han sido reportados con títulos extremadamente bajos. Un alto nivel de enzima convertidora de angiotensina tiene pobre especificidad y sensibilidad diagnóstica, pero al menos evoca la posibilidadde alguna enfermedad granulomatosa.  La presencia de pequeños nódulos en ambos pulmones puede asociarse a numerosas condiciones tales como la tuberculosis miliar, enfermedad fúngica, y sarcoidosis. Más aún, los ganglios linfáticos agrandados sugieren el diagnóstico de linfoma no-Hodgkin.

Que se debe hacer ahora? Seguramente una evaluación de alguna muestra de tejido es necesaria en este punto.  La biopsia pulmonar, sea toracoscópica o broncoscópica, permitiría descartar tuberculosis, enfermedad fúngica y sarcoidosis. Una evaluación de médula ósea es también necesaria. Si la glándula tiroides es considerada nodular, una punción aspiración con aguja fina es necesaria en este punto. Yo espero que una evaluación de médula ósea o pulmón ayuden a clarificar la situación.

Una biopsia de médula ósea reveló granulomas no-caseosos bien formados. Las tinciones para bacilos ácido alcohol resistentes y tinciones con metenamina de plata para hongos furon negativas. El paciente fue transferido a un hospital de referencia donde se revisaron los estudios realizados en el primer hospital. Se consultó a médicos especialistas en aparato respiratorio. Se llevó a cabo una biopsia transbronquial  de un ganglio linfático subcarinal, y una biopsia de lóbulo inferior derecho. Ambas mostraron granulomas no-caseosos bien formados.

Otra vez se realizaron tinciones para bacilos ácido alcohol resistentes y hongos. Los cultivos y la evaluación citológica del lavado broncoalveolar no mostraron anormalidades.  Los médicos consultados, especialistas en aparato respiratorio consideraron  que el paciente presentaba una condición que no ponía en riesgo la vida y que la enfermedad fúngica no había sido completamente descartada. Ellos sugirieron repetir los estudios serológicos y llevar a cabo investigación de antígeno de Histoplasma capsulatum en orina.

Tres días después, el paciente comenzó tratamiento con corticoides intravenosos. Su fiebre se resolvió rápidamente, y el resto de los síntomas mejoraron dramáticamente, con una vuelta a los valores normales de laboratorio. Se rotó a prednisona por vía oral, y fue dado de alta cuatro días después de comenzado el tratamiento con un plan progresivo de descenso de la dosis de corticoides.

Cuál es el Diagnóstico?

 

Las biopsias de ganglio y del parénquima pulmonar mostraron hallazgos consistentes con el diagnóstico de sarcoidosis. Sin embargo, yo sigo preocupado por la posibilidad de tuberculosis o histoplasmosis. Yo repetiría los estudios serológicos y ordenaría tests para antígenos urinarios de histoplasmosis. La sarcoidosis pulmonar a forma nodular está descripta pero es inusual; así hay que tener precaución antes de comenzar un tratamiento con corticoides.

En cualquier caso, los corticoides fueron administrados y la condición del paciente mejoró. Sin embargo, altas dosis de corticoides mejoran temporariamente cualquier condición, incluyendo muchas infecciones. Por lo tanto, una mejoría inicial no descarta infección. Un approach más razonable podría haber sido la administración empírica de terapia antituberculosa o aún antifúngicos del tipo de los azoles (junto con los corticoides) hasta que los cultivos de la médula ósea y tejidos hayan descartado tuberculosis e infecciones fúngicas.

El paciente había estado recibiendo corticoides por 10 días cuando los cultivos de sangre llevados a cabo en el primer hospital determinaron que había desarrollo para H. capsulatum. Una revisión de la muestra de médula ósea mostró H. capsulatum en los frotis, sobre todo en las tinciones para hongos. No tenemos información sobre resultados de antígeno urinario para H. capsulatum, ya que este test nunca fue llevado a cabo (aún aunque fue indicado tres veces). El paciente fue inmediatamente contactado y se comenzó tratamiento con itraconazol. El día previo a comenzar con terapia antifúngica, el paciente había tenido una temperatura de 38,3ºC

Este resultado no es totalmente sorprendente. La limitación del diagnóstico de histoplasmosis con fijación de complemento fue puesta una vez más en evidencia. La revisión de los tests realizados previamente (en este caso estudios de médula ósea) ilustran un principio de la práctica médica que es la reevaluación de estudios ya realizados, en vez de solicitar estudios más complejos, y que muchas veces conduce al diagnóstico correcto.

Comentario.

Los clínicos deben examinar los errores cometidos, para aprender de ellos y así evitar cometerlos nuevamente en ocasiones futuras. Cuál fue la causa del error en la toma de decisiones en este caso que permitió que el paciente fuese sometido a tratamiento con corticosteroides  sin cobertura antimicrobiana? Probablemente el error tenga dos causas: el dato primario no fue profundamente revisado, y el diagnóstico presuntivo fue establecido demasiado rápido.

Cuando es difícil establecer el diagnóstico, la primera tendencia es a menudo acumular más datos llevando a cabo tests más sofisticados, en vez de revisar cuidadosamente los estudios ya realizados. Esta situación ocurre típicamente cuando los pacientes son transferidos de un hospital a otro. Aunque la solicitud de más estudios puede estar justificada, el primer paso debiera ser una rigurosa reevaluación de los datos ya existentes. En este caso, los resultados de la biopsia de médula ósea, inicialmente informados como normales, fueron posteriormente interpretados como mostrando la presencia de histoplasmosis. Por otro lado, ninguno de los médicos tratantes se percató de que los tests para antígeno urinario de histoplasma, a pesar de haber sido solicitados varias veces, nunca llegaron. La correcta atención de un paciente incluye no sólo solicitar estudios diagnósticos, sino asegurarse de que los mismos se lleven a cabo.

El segundo problema en este caso fue lo apresuradamente que se estableció el diagnóstico. Un especialista en enfermedades infecciosas recomendó correctamente precaución antes de comenzar el tratamiento con corticosteroides sólos. En cambio, el especialista en neumonología consideró que el diagnóstico de sarcoidosis era certero. Por ello, el equipo médico en su conjunto se sintió presionado a iniciar tratamiento de un paciente febril, cuya condición no había sido diagnosticada por varias semanas. Además, dada las presiones a las que el médico es sometido actualmente de acelerar las altas de los pacientes, los clínicos querían externar “lo más rápidamente posible”. No obstante todas estas consideraciones, la administración de corticosteroides sólos no estaba justificada. Aunque en forma retrospectiva no existen evidencias de que el paciente pudiese haber sido perjudicado por el tratamiento corticoideo, su fiebre recurrente después de nueve días de terapia, podrían ser heráldicos de deterioro clínico.

Este no fue sin embargo, un caso sencillo. Como Kopelman y colegas han discutido, (1), la decisión de comenzar tratamiento con corticosteroides es a menudo un desafío en pacientes con enfermedad granulomatosa difusa. La sarcoidosis extrapulmonar y la histoplasmosis generalizada son, ambas, enfermedades granulomatosas que afectan múltiples órganos. Hay quienes hipotetizan que la histoplasmosis diseminada y la sarcoidosis constituyen  diferentes manifestaciones de una única enfermedad. Wheat y colegas  describieron 11 pacientes con evidencias de laboratorio de histoplasmosis que respondieron al tratamiento con corticosteroides, postulando que esos agentes pueden reducir la respuesta inflamatoria sistémica disparada por la histoplasmosis. (2) Un caso reportado recientemente de un paciente con una larga historia de sarcoidosis bien documentada, que se presentó con un cuadro de fiebre de origen desconocido, fue diagnosticado de histoplasmosis diseminada. (3) Aunque esta teoría es interesante, un tema más relevante es, si existen pistas o formas que ayuden a distinguir entre esas dos condiciones.

Lynch y colegas (4) proveen importantes datos clínicos que pueden ayudar a diferenciar las infecciones fúngicas diseminadas de la sarcoidosis extrapulmonar. En general, las adenopatías hiliares bilaterales, la uveitis anterior, el lupus pernio, y la hipercalcemia son sugestivos de de la presencia de sarcoidosis y raramente se asocian a infecciones fúngicas. La hepatitis granulomatosa, el compromiso de la médula ósea con granulomas no caseosos, y la fiebre, se asocian más a menudo con infecciones fúngicas. En este paciente, la fiebre, el compromiso de médula ósea, la disfunción hepática, y la piuria estéril fueron hallazgos distintivos. La mayoría de los pacientes con histoplasmosis diseminada están febriles, (5,6), mientras que sólo un pequeño porcentaje de pacientes con sarcoidosis tienen fiebre.  Menos del 5 por ciento de los pacientes con sarcoidosis tienen granulomas no caseosos en la médula ósea (4); de esa manera, los cambios hematológicos son mucho más característicos de las enfermedades infecciosas infiltrativas que de la sarcoidosis. (4,8)

Aunque la mayoría de los pacientes con sarcoidosis tienen compromiso hepático, pocos tienen disfunción hepática significativa como la que se vio en este paciente, que sí se asocia a menudo con la histoplasmosis diseminada. (4,8) Finalmente, las alteraciones urinarias son más comunes en pacientes con histoplasmosis que en aquellos con sarcoidosis. (10)

Dado la superposición clínica entre las dos situaciones, se requiere una evaluación metódica. El test más sensible es un ensayo radioinmunológico para la búsqueda de un antígeno urinario, que es positivo en el 90 por ciento de los pacientes con histoplasmosis. (11,12) Aunque los resultados de tests serológicos como la inmunodifusión y fijación de complemento son finalmente positivos en 70 a 96 por ciento de los pacientes con histoplasmosis, (6,8,13) estos pueden no ser positivos hasta seis semanas después del inicio de la enfermedad. (6,8,13) En el estadio temprano de la histoplasmosis, un título de fijación de complemento tan bajo como 1:8, puede ser considerado positivo. (6,8,13) Aunque la mayoría de las coloraciones para hongos son positivas en la histoplasmosis, un examen riguroso de la muestra de tejido es necesaria, (6,8,13) como quedó demostrado en este caso. Pulmones, médula ósea, o cultivos de sangre con lisis por centrifugación son también positivos en la mayoría de pacientes con infección diseminada, pero el crecimiento no comienza hasta después de varias semanas. (6,8,13) La médula ósea es quizás el mejor órgano de donde obtener una muestra inicialmente, ya que el rendimiento de la biopsia de médula ósea es a menudo alta con baja tasa de complicaciones.

La histoplasmosis diseminada sin tratamiento es casi universalmente fatal, mientras que la sarcoidosis extrapulmonar usualmente no. Las indicaciones de corticoterapia inmediata en pacientes con sarcoidosis incluyen compromiso ocular, neurológico, cardíaco o compromiso pulmonar progresivo e hipercalcemia. (7,9) Aunque este paciente esta obviamente enfermo, no tenía indicación clara de terapia corticoidea inmediata, aún si hubiera tenido sarcoidosis.

Así, los clínicos, probablemente tenían toda la información necesaria para seguir el curso correcto de acción. Aunque los hallazgos clínicos hacen que la infección fúngica diseminada se transforme en el diagnóstico más probable, esos hallazgos son ciertamente no diagnósticos. Dado las letales consecuencias de comenzar con corticosteroides en un paciente con una enfermedad infecciosa no tratada, sin embargo, sería prudente esperar el resultado final de los cultivos mientras se revisan los elementos de toda la historia clínica. La intervención terapéutica más importante para este paciente sería no hacer nada hasta estar seguro de no dañar más que beneficiarlo.

Traducción de:

Impatient Inpatient Care

Mridu Gulati, M.D., Sanjay Saint, M.D., M.P.H., and Lawrence M. Tierney, M.D.

Clinical Problem-Solving

Mridu Gulati, M.D., Sanjay Saint, M.D., M.P.H., and Lawrence M. Tierney, Jr., M.D.

N Engl J Med 2000; 342:37-40January 6, 2000

Conclusiones del Caso.

Más allá de los numerosos errores cometidos en este caso, el dato que probablemente confundió a los médicos tratantes fue el hallazgo de granulomas no caseosos “bien formados”. En un paciente con fiebre prolongada por varias semanas, con estudios tendientes a descartar enfermedades infecciosas negativos, y presencia de adenopatías hiliares en la Rx de tórax, el hallazgo de granulomas no caseosos bien formados en un ganglio subcarinal, y en el propio parénquima pulmonar, son fuertemente sugestivos de sarcoidosis. Sobre todo en países donde existe alta prevalencia de la enfermedad. En este caso, fue un elemento histológico, el dato que alentó a los médicos a asumir el riesgo de tratar con corticoides, a un paciente en el cual todavía no se habían eliminado completamente las posibilidades de infección.

La sarcoidosis es “la enfermedad granulomatosa por excelencia” cuando no existe necrosis caseosa. Son innumerables las enfermedades granulomatosas, y la lista es tan amplia que la consulta de causas en cualquier texto de medicina apabulla. Sin embargo, las características histológicas, difiere, y es la sarcoidosis la enfermedad clásica, que hace que sus granulomas, se utilicen para ser comparados con todas las demás causas en el proceso de aprendizaje médico.

Fifura 1. Granuloma.

Imagen de un granuloma sin necrosis como se ve microscópicamente. Tinción con hematoxilina (azul) eosina (rosado). Biopsia correspondiente a un ganglio de un paciente con infección por Mycobacterium avium

Granuloma (del Griego granulomata), es un término utilizado para describir una masa más o menos esférica de células, que utiliza el sistema inmune en un intento de “aislar” del organismo aquellos elementos, infecciosos o no, considerados extraños al mismo. Los disparadores de la formación de granulomas entonces, pueden ser bacterias, hongos, pero también tejidos inorgánicos tales como por ejemplo materiales de sutura (granuloma de cuerpo extraño). Aunque los médicos a veces utilicen la palabra para describir un “nódulo pequeño”, granuloma es un término anatomopatológico, y se requiere de un patólogo y un microscopio, así como técnicas adecuadas de tinción para su diagnóstico. Desde el punto de vista histológico, el granuloma es una “colección organizada de macrófagos”. Los macrófagos (también conocidos como histiocitos) son las células por excelencia del granuloma, y no hay granuloma sin macrófagos. Muchas veces, pero no siempre,  estos macrófagos forman células gigantes multinucleadas conocidas como células de Langhans. Es común ver descripciones de estos macrófagos como células epitelioides, dado la forma que en los granulomas estas células adoptan, recordando a las células epiteliales. Los macrófagos epitelioides difieren de los macrófagos ordinarios por sus núcleos elongados que a menudo recuerdan la suela de un zapato, y su citoplasma es más rosado cuando se tiñe con eosina. Estos cambios son consecuencia de la “activación” macrofágica frente al antígeno ofensor.  Como se dijo antes, esta “colección organizada de macrófagos”, tiene  otra palabra clave que es “organizada”, y que se refiere a una unión apretada en forma de pelota o bola. Estos macrófagos están tan estrechamente unidos entre si, que es difícil apreciar sus límites, y, de hecho, la presencia aislada de macrófagos dispersos no son considerados como granuloma.  Alrrededor de la localización de los macrófagos, suele haber una cortina de linfocitos y de fibroblastos completanto la estructura.

Todos los granulomas, independientemente de la causa, pueden contener otro tipo células, así como matriz intercelular. Ellos incluyen linfocitos, neutrófilos, eosinófilos, células gigantes multinucleadas, fibroblastos, y colágeno. Muchas veces, esos componentes, pueden dar pistas sobre la etiología del mismo. Por ejemplo, numerosos eosinófilos pueden hacer sospechar coccidioidomicosis,  aspergilosis broncopulmonar alérgica, reacción por drogas, parasitosis, o granulomatosis alérgica de Churg-Strauss,  y la presencia de numerosos neutrófilos puede sugerir blastomicosis, granulomatosis de Wegener, neumonía aspirativa, o enfermedad por arañazo de gato.

Cuándo el sistema inmune “decide” formar un granuloma? La formación de un granuloma obedece al fracaso de la “primer línea de defensa”, como son los neutrófilos y los eosinófilos.

Un elemento de importancia en todo granuloma es si tiene o no necrosis. La necrosis vista a microscopio aparece como una masa informe de deshechos celulares sin núcleos. Un término relacionado con la necrosis, o una forma especial de la misma es la “caseosis” que se ve a simple vista (sin microscopio) y que tiene el aspecto del queso. La caseosis es un hallazgo del granuloma tuberculoso, aunque no se ve solamente en esa entidad. La identificación de necrosis en un granuloma,  es indicativo en si mismo de una causa infecciosa, y,  aunque hay excepciones a esta regla, esto es un elemento orientador para las sugerencias diagnósticas que un patólogo aporta al clínico.

Figura 2

Granuloma bien formado, sin necrosis, perteneciente a la biopsia ganglionar de un paciente con sarcoidosis.

Figura 3.

Granuloma pulmonar con necrosis central en un paciente con tuberculosis.

En la tuberculosis, como se dijo, los granulomas contienen necrosis (tubérculos caseificantes), aunque también pueden existir granulomas tuberculosos no caseificados. Las células gigantes multinucleadas con núcleos en forma de herradura (células gigantes de Langhans) están a menudo presentes, aunque tampoco son específicas de la tuberculosis. El diagnóstico por lo tanto requiere de la identificación del organismo causal por examen directo o cultivos. En las enfermedades granulomatosas en general, los granulomas pueden tener alguna característica particular, que permita al patólogo hacer alguna aproximación diagnóstica y estrechar la amplia ventana de diagnósticos diferenciales. La localización de los granulomas, y los órganos comprometidos, son a veces importantes en tal sentido también. Por ejemplo, en los granulomas de la esquistosomiasis, los huevos alojados en las vénulas intestinales, refluyen via porta al hígado donde forman granulomas. En la enfermedad por arañazo de gato, los granulomas producidos por Bartonella henselae se encuentran en los ganglios linfáticos que drenan el sitio de la mordedura o del arañazo, siendo generalmente estos, granulomas supurativos, generando pus con gran número de neutrófilos. En la Lepra, los granulomas se encuentran en la piel y pueden estar comprometiendo los nervios periféricos, y el aspecto de los mismos difiere según el tipo de forma clínica de la lepra. En la sarcoidosis los granulomas se localizan en múltiples órganos, especialmente en pulmón y ganglios torácicos, aunque también pueden verse en hígado, bazo, piel y ojos. Como dijimos, raramente estos granulomas tienen necrosis y pueden estar rodeados por un tejido cicatrizal concéntrico (fibrosis). A menudo contienen estructuras de aspecto estrellado o cuerpos asteroides,  y estructuras lamelares  llamados cuerpos de Schaumann, que no son específicas de sarcoidosis.

Figura 4.

Dos cuerpos asteroides en un granuloma sarcoidótico. (Hematoxilina-eosina)

Estos granulomas sarcoidóticos pueden resolverse espontáneamente sin complicaciones, o curar con cicatrización fibrótica que puede generar complicaciones como fibrosis en pulmón y fallo respiratorio, o arritmias en corazón con fallo cardíaco y aún la muerte.

La localización intestinal de los granulomas es muy sugestiva de enfermedad de Crohn. Hay enfermedades que no son clásicamente granulomatosas pero donde se han descripto granulomas como la neumonía por Pneumocystis jiroveci.

Hay enfermedades como la neumonía aspirativa, causada por bacterias de la cavidad oral en los pulmones que no causan normalmente granulomas, pero que sin embargo estos pueden estar presentes debido a la presencia de fragmentos de píldoras o aceites en el material aspirado. Estos granulomas se localizan típicamente en la vía aérea (bronquíolos) y a menudo se acompañan de células gigantes de cuerpo extraño multinucleadas, inflamación aguda, y neumonía organizativa. El hallazgo de partículas alimenticias es diagnóstico en la anatomía patológica.

A veces el tejido granulomatoso se combina con otros elementos histológicos como por ejemplo vasculitis. Cuando esta combinación se produce, la necrosis está generalmente presente. Ejemplos clásicos de esta asociación son la  granulomatosis de Wegener y el síndrome de Churg-Strauss.

Una consideración especial para el hallazgo de granulomas en el hígado. A veces el clínico, en el contexto de un síndrome febril de causa no aclarada, sudoración nocturna, pérdida de peso, de una alteración del hepatograma (sobre todo, aumento de la FAL o de las transaminasas), o simplemente por el hallazgo no explicado de una hepatomegalia o de una hipertensión portal, solicita una biopsia hepática, y recibe el informe de la presencia de granulomas hepáticos.

Figura5.

Biopsia hepática a gran aumento que muestra granulomas no caseosos e infiltración mononuclear perigranulomatosa con necrosis hepática.

Hay elementos histológicos en los granulomas hepáticos (además de la caseosis o la ausencia de la misma ya mencionados) que pueden orientar hacia determinadas etiologías. Ejemplo de ello son los granulomas con anillo de fibrina (fibrin-ring granulomas), en los cuales las células epitelioides rodean una vacuola grasa central que está a su vez rodeada por un anillo de fibrina. Este hallazgo es muy sugestivo de fiebre Q, aunque también puede verse en el linfoma de Hodgkin, en la infección por CMV, leishmaniasis, hepatitis A, toxoplasmosis, arteritis de células gigantes, y en el uso de allopurinol. 

La localización dentro del hígado, también puede sugerir diagnóstico, y es así como los granulomas de localización periportal se ven en sarcoidosis, mientras que los de localización en el espacio porta se ven en la cirrosis biliar primaria.

Figura 6.

Granulomas con anillo de fibrina. Vacuola grasa rodeada por deposición de fibrina y células epitelioides

Lejos de ser específico o francamente orientador, el hallazgo de granulomas hepáticos abre una miríada de probabilidades de diagnóstico diferencial, que el clínico deberá elaborar en el contexto de una historia clínica completa. Nunca se debe dejar de considerar la localización geográfica o la procedencia del paciente al momento de considerar las causas más prevalentes de granulomas en dicha región. Por otro lado hay que tener en cuenta que un granuloma aislado o quizás dos, en una gran muestra de biopsia hepática no indica necesariamente la presencia de enfermedad granulomatosa hepática.

La presencia de granulomas en una biopsia hepática como dijimos puede tener variadas etiologías, que para enumerarlas, o por lo menos no olvidar de considerar a casi todas ellas, podríamos clasificarlas en:

1)       Infecciones Sistémicas.

2)       Autoinmunes.

3)       Drogas.

4)       Malignas.

5)       Idiopáticas.

INFECCIONES SISTÉMICAS.

La causas infecciosa más comunes de enfermedades granulomatosas hepáticas son la tuberculosis, las enfermedades relacionadas al SIDA (Mycobacterium avium complex (MAC), criptococosis, e infecciones fúngicas diseminadas tales como la histoplasmosis y la coccidioidomicosis. En algunas regiones del mundo, sobre todo en países subdesarrollados, la esquistosomiasis, la lepra, la brucelosis y la fiebre Q son también comunes. 

Tuberculosis.

Los granulomas hepáticos tuberculosos están presentes en 90 por ciento de los pacientes con tuberculosis miliar, aproximadamente 70 por ciento de los pacientes con tuberculosis extrapulmonar, y alrededor de 25 por ciento de aquellos pacientes que parecen tener tuberculosis pulmonar aislada. Los síntomas incluyen fiebre, sudoración nocturna, fatiga, anorexia, y pérdida de peso. Las transaminasas pueden estar mínimamente elevadas, y la ictericia es rara. Los granulomas se encuentran en las áreas portales, pudiendo o no estar caseificados. Ocasionalmente se pueden encontrar bacilos con tinciones adecuadas.

Causas relacionadas al SIDA.

Los pacientes con SIDA so susceptibles a una variedad de condiciones que pueden asociarse con granulomas hepáticos. Entre ellas, dentro de las etiologías infecciosas las infecciones micobacterianas (tuberculosis y MAC), criptococosis, CMV, histoplasmosis, y toxoplasmosis. Además, muchos medicamentos utilizados en estos pacientes como las sulfamidas o la isoniacida, pueden ser causa de granulomas hepáticos.

Enfermedades Fúngicas.

Las más comunes son la histoplasmosis, coccidioidomicosis, criptococosis, candidiasis y blastomicosis.

Fiebre Q.

La fiebre Q es casuada por la exposición a la Coxiella burnetii, una ricketsia que infecta vacas, ovejas y carneros. Los microorganismos son inhalados, ingeridos, o adquiridos a través de la picadura de garrapata. Generalmente ocasiona neumonía, cefalea, fiebre y mialgias. Como se dijo antes, los granulomas hepáticos característicamente tienen  un anillo de necrosis fibrinoide rodeado por linfocitos e histiocitos (fibrin-ring granuloma) Sin embargo, como también dijimos, estos granulomas en anillo de fibrina no son específicos de fiebre Q.

Figura 7.

Granuloma en anillo de fibrina en un paciente con fiebre Q.

Brucelosis.

La brucelosis, también llamada fiebre ondulante del Mediterráneo, o fiebre de Malta, es una zoonosis, causa frecuente de fiebre prolongada de origen desconocido.  Se adquiere a través del contacto con el ganado, cabras, o cerdos o por ingestión de productos lácteos no pasteurizados. Además de fiebre, existe sudoración cegalea, lumbalgia y dolores generalizados anorexia, pérdida de peso, fatiga y depresión. El inicio de la enfermedad puede ser abrupto o insidioso en el curso de semanas. Puede haber linfadenopatías mínimas y ocasionalmente hepatoesplenomegalia.  Los granulomas hepáticos han sido descriptos en pacientes con Brucella abortus y Brucella melitensis, y no así con B suis y B canis.

AUTOINMUNES.

Entre las enfermedades consideradas de etiología autoinmune, la sarcoidosis y la cirrosis biliar primaria son las más comúnmente asociadas a granulomas hepáticos. También pueden verse granulomas hepáticos en la granulomatosis de Wegener y en la polimialgia reumática.

Sarcoidosis.

El compromiso gastrointestinal clínicamente evidente de la sarcoidosis se ve en el 0,1 al 0,9 por ciento, aunque la incidencia de compromiso subclínico es mucho mayor.

Dentro del tracto digestivo, el estómago es el órgano más comúnmente afectado por la sarcoidosis, pero el esófago, el apéndice, el colon, recto, y páncreas están descriptos. El hígado casi siempre está afectado, aunque el grado de compromiso y la repercusión clínica es variable. La mayoría de los pacientes están asintomáticos, y sólo tienen alteraciones bioquímicas (usualmente fosfatasa alcalina y gama glutamil transpeptidasa elevadas). Excepcionalmente puede evolucionar a  cirrosis, enfermedad hepática colestática, y trombosis de la vena suprahepática. Aún con un hígado con numerosos granulomas sarcoidóticos, la enfermedad hepática clínica es rara. Los granulomas sarcoides tienen normalmente un tamaño de 2 cm de diámetro, y se localizan en el espacio porta. Sin embargo, la biopsia hepática por si sola, no es suficiente para establecer el diagnóstico, el cual se debe contextualizar en el cuadro clínico general, en el aumento de la enzima convertidora de angiotensina (que puede ser normal hasta en un 25 por ciento de los pacientes no tratados), asociado a tres elementos a saber:

·         Hallazgos característicos de sarcoidosis en la Rx de tórax.

·         Evidencias histológicas de granulomas no-caseosos.

·         Descartar infección, particularmente tuberculosis.

La mayoría de los pacientes con sarcoidosis hepática no requieren tratamiento ya que como se dijo antes la mayoría están asintomáticos. No está probado aún, que los corticoides puedan prevenir la progresión de la enfermedad hepática, y por lo tanto no se recomiendan en la enfermedad hepática sola. En pacientes con severa colestasis o hipertensión portal  y síntomas generales intensos, un corto curso con corticoides debe ser considerado para evaluar la respuesta. 

Los raros pacientes que presentan complicaciones u otras complicaciones hepáticas por sarcoidosis pueden también beneficiarse del tratamiento. Esas complicaciones que están descriptas en sarcoidosis hepática son:

·         Estrecheces biliares intrahepáticas que recuerdan la colangitis esclerosante, y que puede responder a los corticoides.

·         Trombosis de la vena suprahepática debido a estrechamiento de las venas por compresión por granulomas sarcoides (síndrome de Budd-Chiari).

·         Hipertensión portal (presumiblemente presinusoidal por la presencia de granulomas periportales).

·         Síndrome de ictericia colestásica con prurito que recuerda la cirrosis biliar primaria. La mayoría de estos pacientes son varones negros que se presentan con fiebre, hepatoesplenomegalia, ictericia, y prurito, y en los cuales la biopsia hepática demuestra ductopenia. En estos pacientes se ha usado el ácido ursodesoxicólico.

Cirrosis Biliar Primaria (CBP).

La CBP se caracteriza por un ataque inmunológico a los ductos biliares intralobulares que eventualmente conduce a cirrosis e insuficiencia hepática. El perfil del compromiso hepático humoral e histológico puede simular sarcoidosis, y como se dijo antes, algunos pacientes con sarcoidosis hepática pueden cursar con un síndrome colestásico que recuerda la CBP. En estos casos, los anticuerpos anti-mitocondriales son de gran ayuda en la confirmación de CBP. 

DROGAS.

Muchas drogas han estado asociadas con granulomas hepáticos, las más comunes de las cuales son:  el allopurinol, las sulfas, clorpropamida y quinidina.

 ENFERMEDADES MALIGNAS.

El linfoma de Hodgkin, y en menor medida el linfoma no-Hodgkin y el carcinoma de riñón se han asociado a granulomas hepáticos. No son producidos por infiltración linfomatosa ni neoplásica, y la presencia de estos granulomas no son considerados como compromiso hepático por la enfermedad de base en el linfoma de Hodgkin.

IDIOPÁTICOS

La causa de granulomas hepáticos puede permanecer sin esclarecer a pesar de una cuidadosa evaluación en un porcentaje que va desde 10 a36 por ciento. Existe un cuadro llamado “hepatitis granulomatosa” que se refiere a un síndrome caracterizado por una enfermedad febril prolongada, mialgias, hepatoesplenomegalia, y artralgias de etiología no aclarada, con un laboratorio inespecífico y una eritrosedimentación marcadamente elevada. El tratamiento de esta hepatitis granulomatosa idiopática es con inmunosupresores: corticoides (20 a 40 mg de prednisona diarias), siempre teniendo la precaución de descartar tuberculosis. Suele responder bien después de varios meses de tratamiento aunque suele recidivar. El metotrexato (15 mg/semana) se ha usado en pacientes que no responden a los corticoides.

Algunas “hepatitis granulomatosas idiopáticas” seguidas en el tiempo resultaron siendo linfomas, tuberculosis, fiebre Q, o polimialgia reumática. Dado que una tuberculosis puede empeorar con tratamiento corticoideo, parece razonable tratar inicialmente con un curso corto de medicación antituberculosa antes de administrar los corticoides, en aquellos pacientes en que existe una fuerte preocupación por dicho diagnóstico. Si no hay respuesta en cuatro a ocho semanas, se comienza con corticoides, lo que usualmente produce una rápida mejoría y desaparición de los granulomas.

En el paciente comentado en esta discusión, tratado empíricamente por sarcoidosis, el diagnótico se estableció teniendo en cuenta un severo compromiso hepático colestásico, de por sí raro en la enfermedad. Pero lo más importante, es que no se consideró un elemento fundamental antes de establecer el diagnóstico, y que es haber descartado fehacientemente infección

Fuente

From the Department of Medicine, University of Michigan, Ann Arbor (M.G., S.S.); the Health Services Research and Development Field Program, Ann Arbor Veterans Affairs Medical Center, Ann Arbor, Mich. (S.S.); and the Department of Medicine, University of California, San Francisco (L.M.T.).

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