INTRODUCCIÓN.
Las concentraciones elevadas de fibrinógeno plasmático parece ser un predictor independiente de eventos cardiovasculares iniciales y recurrentes. Hay también evidencia creciente de que la alteración de la fibrinolisis se asocia con el desarrollo de enfermedad arterial coronaria, y, en pacientes con enfermedad coronaria conocida, se asocia a aumento de los eventos coronarios. (1)
La ruptura de la placa aterosclerótica y las erosiones son precipitantes reconocidos de trombosis, y conducen a un síndrome isquémico agudo. (2-4) La respuesta trombótica a la injuria vascular es influenciada por una variedad de factores incluyendo la trombogenicidad de la pared de los vasos (5), la deposición plaquetaria, el flujo sanguíneo local (que es influenciado por las propiedades reológicas) (6,7), y la efectividad de los mecanismos fibrinolíticos protectores. (8-10)
La actividad fibrinolítica está regulada por un equilibrio entre los activadores del plasminógeno, tales como el activador tisular del plasminógeno (t-PA), y los inhibidores, tales como el inhibidor del activador del plasminógeno tipo 1 (PAI-1), alfa-2-antiplasmina, y la lipoproteína (a). El PAI-1 es un determinante mayor de la resistencia de los trombos arteriales ricos en plaquetas a la trombolisis, dado que este se une e inactiva tanto al t-PA como al activador del plasminógeno tipo urokinasa. (11,12)
La actividad disminuida de la actividad fibrinolítica se caracteriza por un tiempo de lisis del coágulo prolongado y una concentración plasmática elevada de PAI-1 y de antígeno de t-PA. El antígeno de t-PA circulante consiste principalmente en complejos t-PA/PAI-1,y en menor cantidad, t-PA libre.
La actividad fibrinolítica demuestra variabilidad circadiana. Entre los pacientes con enfermedad coronaria estable, el pico de actividad de PAI-1 se alcanza en la mañana temprano, coincidiendo con el nadir de actividad del t-PA. (13) Esto se correlaciona con el patrón circadiano del infarto de miocardio.
Inhibidor del activador del plasminógeno tipo-1 (PAI-1).
El PAI-1 es sintetizado por el endotelio y las células musculares lisas en arterias normales y ateroscleróticas. (8-10) La síntesis de PAI-1 está regulada por un número de citoquinas incluyendo el factor de crecimiento derivado de las plaquetas, trombina, interleuquina-1, factor de crecimiento transformante-beta, factor de crecimiento fibroblástico básico, angiotensina II, y endotoxina. (14-18) Las células musculares lisas son los mayores reguladores del potencial fibrinolítico dentro de la pared del vaso; como resultado de ello, ellas influencian la respuesta trombótica siguiendo a la disrupción endotelial.
El gen del PAI-1 en el humano está localizado en el cromosoma 7, y el polimorfismo en la región del promotor ha sido identificado; se caracteriza por una deleción del alelo con una secuencia de cuatro guanosinas (4G) y la inserción de una alelo con cinco guanosinas (5G). (19) En un estudio, los sujetos que eran homocigotos para el alelo 4G tuvieron niveles de PAI-1 30 por ciento mayores que aquellos que eran homocigotos para el alelo 5G. (20) Adicionalmente, la sobreexpresión del gen del PAI-1 ha sido detectado en la íntima de las arterias humanas con aterosclerosis, y especialmente localizados en las células musculares lisas y macrófagos. (8,10)
La presencia de actividad elevada de PAI-1 en la aterotrombosis puede reflejar dos procesos:
- Expresión aumentada de PAI-1 siguiendo a la ruptura de la placa o erosión endotelial puede permitir a la fibrina persistir en la superficie del vaso injuriado.
- La incorporación de fibrina a la pared del vaso.
La relación entre actividad fibrinolítica y enfermedad coronaria (EC) ha sido evaluada en pacientes con y sin enfermedad coronaria. En pacientes con EC, la presencia de una placa ateromatosa más grande, establecida por angiografía, y el hábito de fumar se asocian a reducción local de la actividad fibrinolítica del corazón debido tanto a reducción aguda de la liberación de t-PA, como a un aumento de PAI-1. (21) Esta observación provee evidencias de una asociación directa entre la fibrinolisis endógena, la disfunción endotelial, y la aterotrombosis. La asociación con el tabaquismo puede explicar en parte porqué los fumadores con infarto agudo de miocardio tienen un mejor resultado a corto plazo después de la trombolisis, que los no fumadores.
En otros reportes, el PAI-1 elevado y/o el tiempo de lisis prolongado, parece ser predictivo de angina inestable y de infarto de miocardio en pacientes con EC (22-28), reestenosis siguiendo a angioplastia percutánea (29), y stroke (30). En un estudio de 71 pacientes con infarto de miocardio antes de los 45 años por ejemplo, la actividad de t-PA medida después de la oclusión venosa estuvo significativamente reducida comparada con controles de 50 años. (26) La baja actividad de t-PA fue debida a altos niveles plasmáticos de PAI-1, y en menor grado, a disminución de la liberación de t-PA desde la pared del vaso.
El European Concerted Action on Thrombosis (ECAT) Angina Pectoris study, evaluó 3043 pacientes con angina de pecho quienes fueron seguidos por dos años. (25) Altos niveles de antígeno de PAI-1, actividad de PAI-1, antígeno de t-PA, y actividad de t-PA después de oclusión venosa se asociaron con aumento de riesgo de eventos coronarios. (25) Sin embargo, la asociación de riesgo de riesgo con antígeno de PAI-1 y con actividad de PAI-1, desaparecieron después de ajustar para parámetros que reflejaban resistencia insulínica.
En pacientes admitidos con síndromes coronarios agudos, las mediciones sistémicas pueden no correlacionarse con la actividad fibrinolítica endotelial. (28) En un estudio de pacientes con síndromes coronarios agudos, elevaciones de antígeno de t-PA y de PAI-1 (comparado con los pacientes con angina estable) fueron vistas en la presentación y a los 10 días. En comparación, la liberación de t-PA endotelial estuvo transitoriamente reducida, volviendo a los valores vistos en pacientes con angina estable a los 10 días. Estas observaciones sugieren que la actividad fibrinolítica endotelial reducida se correlaciona más a la formación de trombos intracoronarios que a las concentraciones estables de marcadores fibrinolíticos.
Predicción del Desarrollo de Enfermedad Coronaria.
En comparación con las observaciones precedentes en pacientes con EC, estudios basados en poblaciones, han demostrado una relación inconsistente entre los parámetros fibrinolíticos y la predicción del desarrollo de EC. El nivel de conflicto puede reflejarse en las siguientes observaciones:
- Baja actividad fibrinolítica sistémica, ciando se midió por el tiempo de lisis del coágulo, fue un predictos de EC. (31)
- Después de ajustar para los factores de riesgo tradicionales, particularmente HDL-colesterol, antígeno de t-PA, no han sido factores de riesgo de futura EC o infarto de miocardio. (32,33)
- Hay datos conflictivos de si la actividad de PAI-1 (33,34), o el polimorfismo específico del locus del gen del PAI-1 tiene valor predictivo. (35,36)
- La falta de una asociación importante entre variaciones genéticas de varias proteínas fibrinolíticas y de coagulación y el riesgo de infarto de miocardio fue mostrado por el análisis de un pool de seis estudios que afectaron 3395 pacientes y controles. (37) No hay asociación con variaciones genéticas de factor V Leiden o mutaciones de la protrombina y sólo existe una débil asociación con polimorfismos del fibrinógeno o del PAI-1.
Riesgo Familiar de Enfermedad Coronaria.
La asociación entre actividad de PAI-1 y riesgo familiar prematuro de EC se ha evaluado en varias series de estudios caso-control, pero los hallazgos no han tenido consistencia. En diferentes estudios, las concentraciones del PAI-1 en descendientes de pacientes con infarto de miocardio han sido mayores que en los controles sin tal historia familiar (38), o controles similares. (39,40)
En una serie, hubo asociación entre historia de familiar de EC con la homocigosidad para el alelo 4G. (40)
Relación con Enfermedad Cerebrovascular.
Aunque la relación entre genotipo del PAI-1 y EC es incierta, puede haber asociación con el riesgo de mortalidad cerebrovascular en la mujer. En un estudio de 12239 mujeres de entre 52 y 67 años de edad quienes fueron seguidas durante 18 años, la homocigosidad 4G4G tuvo una significativa disminución de riesgo de mortalidad cerebrovascular cuando se comparó con la homocigosidad 5G5G (riesgo relativo 0,4). (41) Cuando fueron comparados con los homocigotas 5G5G, el riesgo relativo de mortalidad cerebrovascular en los heterocigotas 4G5G fue de 0,7.
Relación con la Hipertensión.
La hipertensión es un factor de riesgo establecido para enfermedad cardiovascular, especialmente para infarto de miocardio y stroke, que son complicaciones trombóticas. Es posible entonces que la hipertensión pueda ejercer su efecto en parte, a través de un estado protrombótico. La asociación entre defecto de la fibrinolisis y la presión arterial fue examinado en un grupo de descendientes de la población del estudio Framingham que incluyó 2652 pacientes hombres y mujeres. (42) En ambos sexos, los niveles de PAI-1 y antígeno de t-PA estuvieron positivamente correlacionados con la presión sistólica y diastólica sólo en mujeres.
FIBRINOLISIS Y SÍNDROME DE RESISTENCIA A LA INSULINA.
La resistencia a la insulina ha estado asociada a obesidad, hipertensión, dislipemia, y diabetes tipo 2. Esta constelación de hallazgos es llamada síndrome de resistencia a la insulina, síndrome metabólica, o síndrome X. Los pacientes con resistencia a la insulina tienen riesgo aumentado de desarrollar enfermedad cardiovascular.
La alterada capacidad fibrinolítica es común en pacientes con síndrome de resistencia a la insulina. (43-50) El siguiente reporte ilustra el rango de hallazgos, y sugiere que el aumento del riesgo cardiovascular visto con la resistencia a la insulina es debido en parte a la alteración de la capacidad fibrinolítica:
- En un análisis de descendientes del estudio Framinghan, los niveles de insulina en ayunas y los niveles de factores hemostáticos fueron medidos en 2962 pacientes (80 por ciento con tolerancia normal a la glucosa y 20 por ciento con intolerancia a la glucosa o diabetes). Los niveles de PAI-1 y antígenos de t-PA fueron significativamente mayores entre los pacientes con intolerancia a la glucosa que entre aquellos con tolerancia normal a la glucosa.
- La relación entre marcadores fibrinolíticos y síndrome de resistencia a la insulina fue también examinado en 1484 pacientes con angina de pecho. (44) Los niveles en ayunas de insulina sérica se correlacionaron con la actividad del PAI-1, el antígeno de PAI-1, y el antígeno de t-PA. Esta correlación disminuyó después de ajustar para otros elementos del síndrome de resistencia a la insulina (primariamente índice de masa corporal y triglicéridos).
- En un estudio de corte de 1276 pacientes del Sudeste Asiático, Chinos, Europeos, y nativos de India, aquellos con síndrome metabólico tuvieron niveles significativamente mayores de PAI-1 (24,2 versus 14,6 U/ml), significativamente más aterosclerosis (máximo grosor de la íntima-media de 0,78 versus 0,74) y mayor prevalencia de enfermedad cardiovascular (17 por ciento versus 7 por ciento). (45) Los pacientes con síndrome metabólico tuvieron riesgo aumentado de enfermedad cardiovascular, el cual siguió siendo significativo después de ajustar para grosor de la íntima media carotídea, edad, sexo, y tabaquismo. Sin embargo, el aumento en el riesgo no siguió siendo significativo, cuando se ajustó para niveles de PAI-1.
Los componentes del síndrome de resistencia a la insulina aumentan la expresión de PAI-1:
- La insulina y el factor-1 de crecimiento insulina-like (IGF-1), aumentan los niveles de RNAm PAI-1. (51,52) Además, la glucosa, con o sin insulina, aumenta el RNAm PAI-1 y la secreción de PAI-1 por las células endoteliales, sugiriendo que el aumento en el PAI-1 asociado con diabetes tipo 2 puede ser parcialmente debido a la hiperglucemia. (53) Sin embargo, un rol mayor de la hiperglucemia es improbable ya que los niveles de PAI-1 son normales en pacientes con diabetes tipo 1. (54,55)
- La obesidad puede también inducir expresión y secreción de PAI-1. Los pacientes obesos tienen tejido adiposo los niveles de RNAm PAI-1 y los niveles plasmáticos de PAI-1 mayores que los no-obesos. (56) Citoquinas seleccionadas expresadas en tejido adiposo aumentan la producción de PAI-1, incluyendo el factor de crecimiento transformante beta 1 (TGF beta 1), el factor de necrosis tumoral alfa (TNF alfa) y la interleuquina 1 beta (IL 1 beta). (14,57)
- La hipertrigliceridemia refleja la acumulación de lipoproteínas ricas en triglicéridos, incluyendo VLDL en plasma. Las VLDL inducen sobreexpresión de RNAm PAI-1 (52) y aumentan la liberación de PAI-1 de las células endoteliales y de las células HepG2. (58,59)
- Los pacientes obesos tienen aumento de los niveles de angiotensinógeno comparado con los no-obesos (60) y los adipocitos de los pacientes obesos secretan más angiotensinógeno. (61) Varios metabolitos de angiotensinógeno (angiotensina II,III, y IV) inducen expresión de PAI-1 y liberación vía receptor AT-1 en los adipocitos. (62)
FIBRINOLISIS E HIPERLIPOPROTEINEMIA.
Una asociación se ha notado entre alteración de la fibrinolisis y ciertas lipoproteínas.
Triglicéridos y VLDL.
Los triglicéridos plasmáticos y las VLDL han estado correlacionadas positivamente con el antígeno PAI-1, la actividad de PAI-1, y el antígeno de t-PA, y se correlaciona negativamente con la actividad del t-PA medida después de la oclusión venosa. (59,63) En un reporte, bajar 20 por ciento los triglicéridos o más con una dieta baja en carbohidratos en sujetos hipertrigliceridémicos se asoció a 40 por ciento de reducción en el nievl de antígeno de PAI-1. (59)
La última observación sugiere que los triglicéridos o las VLDL pueden aumentar la liberación de PAI-1. Estudios in vitro son compatibles con esta hipótesis ya que las VLDL causan una liberación dependiente de la dosis de PAI-1 desde las células endoteliales y de las células hepáticas (HepG2). (58,59) Este efecto es mediado por una interacción con el receptor de la LDL que produce una sobreexpresión en la transcripción del RNAm de PAI-1 2.2 kb estable con un efecto menor de RNAm PAI-1 de 3,2 kb. (52)
Lipoproteína de Baja Densidad.
La liberación de t-PA desde las células endoteliales es suprimida por LDL, Lp(a) y HDL de una manera dosis dependiente. (65) Además, la LDL y la LDL acetilada pueden estimular la liberación del PAI-1, un efecto que no es dependiente de una interacción con el receptor de LDL. (66) Esas acciones dela LDL pueden explicar parcialmente el hallazgo de un estudio epidemiológico que la hiperlipemia estuvo asociada con un disbalance de la coagulación sobre la fibrinolisis, cuando se mide con marcadores moleculares. (67)
Lipoproteína(a).
Lp(a) puede interferir con la fibrinolisis compitiendo con el plasminógeno por unión a los receptores del plasminógeno, fibrinógeno, fibrina, y t-PA. (68-70)
APROXIMACIONES TERAPÉUTICAS PARA LA FIBRINOLISIS ALTERADA.
Un número de terapias para pacientes en riesgo aumentado de EC, son también efectivas para pacientes con alteraciones de la fibrinolisis.
Dieta.
Cambios en la dieta pueden mejorar la actividad fibrinolítica. Los niveles de PAI-1 pueden ser reducidos por una dieta baja en carbohidratos en pacientes hipertrigliceridémicos (59) y por dietas hipocalóricas en individuos con sobrepeso. (73-75) Como ejemplo, el efecto de la dieta con o sin ejercicio en la fibrinolisis fue evaluado en 121 mujeres sanas postmenopáusicas con sobrepeso quienes fueron randomizadas a 12 semanas de sólo dieta hipocalórica, una dieta hipocalórica más ejercicio (aeróbico y anaeróbico 1 a 1.5 horas tres veces por semana), o, no intervención. (75) Los niveles basales de la actividad de PAI-1, antígeno de PAI-1, y antígeno de t-PA se correlacionó con la relación cintura cadera, relación tejido graso abdominal/masa de tejido graso total, presión arterial sistólica, glucemia en ayunas, y triglicéridos séricos. Después de 12 semanas, la dieta sola bajó el nivel de PAI-1 en 46 por ciento, el antígeno de PAI-1 en 36 por ciento, y el antígeno de t-PA en 29 por ciento comparado con el grupo de no intervención. El ejercicio no confirió beneficio adicional. A los seis meses, no hubo cambios significativos en la fibrinolisis a pesar del mantenimiento de la pérdida de peso de 8 kg .
Así, la fibrinolisis puede ser mejorada transitoriamente a través de una dieta restrictiva, pero no puede ser mantenida a pesar de que la pérdida de peso sea estable. Ni el PAI-1, ni la actividad de t-PA pareció afectarse por aceites de pescado o aceites poliinsaturados. (76)
Ingesta de Alcohol.
La fibrinolisis puede ser mejorada por ingestas moderadas de alcohol (tres a siete medidas por semana), que pueden contribuir al beneficio cardiovascular producido por el alcohol. Un estudio derivado de Framinghan encontró que la ingesta moderada de alcohol se asoció a menores niveles de fibrinógeno, factor de von Willebrand, viscosidad plasmática, y factor VII. (77) En contraste, ingestas mayores de alcohol (7 a 21 medidas por semana) se asoció a disminución del potencial fibrinolítico. No hubo diferencias con el tipo de bebidas consumidas.
Ejercicio Aeróbico.
Estudios de corte han mostrado que los niveles de PAI-1 se correlacionan inversamente con la actividad física. (78) Más aún, el entrenamiento físico mejora la fibrinolisis por disminuir el PAI-1; (79-81) los beneficios del ejercicio son vistos primariamente en homocigotas para el alelo 4G que tienen elevados los niveles de PAI-1. (82)
Metformina.
En pacientes (usualmente obesos) con diabetes tipo 2, la metformina mejora la resistencia a la insulina y disminuye los niveles de glucemia y de insulina plasmática así como las concemntraciones de PAI-1. (83-85)
Drogas Hipolipemiantes.
Varios estudios han evaluado los efectos de los inhibidores de la HMG-CoA reductasa (estatinas)y los derivados del ácido fíbrico (fibratos) en la actividad fibrinolítica. Las estatinas tienen un efecto beneficioso significativo en los parámetros fibrinolíticos. (86) La pravastatina por ejemplo, reduce los niveles de antígeno de PAI-1 en 26 a 56 por ciento. (87,88) Similares efectos beneficiosos han sido reportados con lovastatin, atorvastatin, simvastatin, y fluvastatin. (89-92) la actividad de PAI-1 y mejoró la liberación de antígeno de t-PA después de la oclusión venosa.
Los derivados del ácido fíbrico tienen también efectos favorables en los marcadores fibrinolíticos. En un reporte por ejemplo, 20 pacientes con hipertrigliceridemia primaria tipo IV fueron randomizados a la terapia con gemfibrozil (600 mg dos veces pordía) o placebo. (93) A las 12 semanas el gemfibrozil comparado con placebo, redujo significativamente la actividad de PAI-1 y mejoró la liberación del t-PA después de la oclusión venosa. El mejoramiento en la fibrinolisis se correlacionó con la magnitud del descenso de triglicéridos. En otro estudio de 21 pacientes hiperlipémicos receptores de transplantes cardíacos, el bezafibrato disminuyó la concentración de PAI-1 en 12 por ciento. (94)
Inhibidores de la IECA/bloqueadores del receptor de angiotensina.
La angiotensina II puede influenciar las propiedades fibrinolíticas por inducir la liberación de PAI-1. (95) La administración de inhibidores de enzima convertidora de angiotensina (IECA) en pacientes con hipertensión y diabetes, o después del infarto agudo de miocardio reduce las concentraciones de PAI-1; este efecto es independiente de la reducción de la presión arterial. (96,97) Los IECA son más efectivos en aquellos homocigotas para el alelo 4G. (98) Si esto contribuye al efecto beneficioso de esas drogas en este contexto, es desconocido. Estudios en pacientes con insuficiencia cardíaca sugieren que el antagonista del receptor de la angiotensina II losarta tiene efectos similares en el PAI-1, y que ambas clases de drogas pueden aumentar la actividad del t-PA. (99)
Terapia de Reemplazo Hormonal.
La asociación entre el uso de terapia hormonal de reemplazo con estrógenos y las variables fibrinolíticas en mujeres postmenopáusicas ha sido examinada en dos estudios de corte. (100,101) Sin embargo, la significación clínica de cualquier cambio que puede ocurrir es incierto. El Women's Health Initiative, principalmente de prevención primaria, y el HERS de prevención secundaria mostró que el reemplazo con estrógenos-progesterona no tuvo efectos cardioprotectores, y además puede producir daño.
REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS.
1. Kohler HP, Grant PJ. Plasminogen-activator inhibitor type 1 and coronary artery disease. N Engl J Med 2000; 342:1792.
2. Davies MJ. Stability and instability: two faces of coronary atherosclerosis. The Paul Dudley White Lecture 1995. Circulation 1996; 94:2013.
3. Farb A, Burke AP, Tang AL, et al. Coronary plaque erosion without rupture into a lipid core. A frequent cause of coronary thrombosis in sudden coronary death. Circulation 1996; 93:1354.
4. Falk E,
Shah PK, Fuster V. Coronary plaque disruption. Circulation 1995; 92:657.
Shah PK, Fuster V. Coronary plaque disruption. Circulation 1995; 92:657.
5. Fernández-Ortiz A, Badimon JJ, Falk E, et al. Characterization of the relative thrombogenicity of atherosclerotic plaque components: implications for consequences of plaque rupture. J Am Coll Cardiol 1994; 23:1562.
6. Koenig W, Ernst E. The possible role of hemorheology in atherothrombogenesis. Atherosclerosis 1992; 94:93.
7. Rosenson, RS. Viscosity and ischemic heart disease. J Vasc Med Biol 1993; 4:206.
8. Schneiderman J, Sawdey MS, Keeton MR, et al. Increased type 1 plasminogen activator inhibitor gene expression in atherosclerotic human arteries. Proc Natl Acad Sci U S A 1992; 89:6998.
9. Lupu F, Bergonzelli GE, Heim DA, et al. Localization and production of plasminogen activator inhibitor-1 in human healthy and atherosclerotic arteries. Arterioscler Thromb 1993; 13:1090.
10. Chomiki N, Henry M, Alessi MC, et al. Plasminogen activator inhibitor-1 expression in human liver and healthy or atherosclerotic vessel walls. Thromb Haemost 1994; 72:44.
11. Zhu Y, Carmeliet P, Fay WP. Plasminogen activator inhibitor-1 is a major determinant of arterial thrombolysis resistance. Circulation 1999; 99:3050.
12. Sprengers ED, Kluft C. Plasminogen activator inhibitors. Blood 1987; 69:381.
13. Sayer JW, Gutteridge C, Syndercombe-Court D, et al. Circadian activity of the endogenous fibrinolytic system in stable coronary artery disease: effects of beta-adrenoreceptor blockers and angiotensin-converting enzyme inhibitors. J Am Coll Cardiol 1998; 32:1962.
14. Sawdey MS, Loskutoff DJ. Regulation of murine type 1 plasminogen activator inhibitor gene expression in vivo. Tissue specificity and induction by lipopolysaccharide, tumor necrosis factor-alpha, and transforming growth factor-beta. J Clin Invest 1991; 88:1346.
15. Saksela O, Moscatelli D, Rifkin DB. The opposing effects of basic fibroblast growth factor and transforming growth factor beta on the regulation of plasminogen activator activity in capillary endothelial cells. J Cell Biol 1987; 105:957.
16. Reilly CF, McFall RC. Platelet-derived growth factor and transforming growth factor-beta regulate plasminogen activator inhibitor-1 synthesis in vascular smooth muscle cells. J Biol Chem 1991; 266:9419.
17. Wojta J, Gallicchio M, Zoellner H, et al. Thrombin stimulates expression of tissue-type plasminogen activator and plasminogen activator inhibitor type 1 in cultured human vascular smooth muscle cells. Thromb Haemost 1993; 70:469.
18. Vaughan DE, Lazos SA, Tong K. Angiotensin II regulates the expression of plasminogen activator inhibitor-1 in cultured endothelial cells. A potential link between the renin-angiotensin system and thrombosis. J Clin Invest 1995; 95:995.
19. Ye S, Green FR, Scarabin PY, et al. The 4G/5G genetic polymorphism in the promoter of the plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1) gene is associated with differences in plasma PAI-1 activity but not with risk of myocardial infarction in the ECTIM study. Etude CasTemoins de I'nfarctus du Mycocarde. Thromb Haemost 1995; 74:837.
20. Humphries SE, Panahloo A, Montgomery HE, et al. Gene-environment interaction in the determination of levels of haemostatic variables involved in thrombosis and fibrinolysis. Thromb Haemost 1997; 78:457.
21. Newby DE, McLeod AL, Uren NG, et al. Impaired coronary tissue plasminogen activator release is associated with coronary atherosclerosis and cigarette smoking: direct link between endothelial dysfunction and atherothrombosis. Circulation 2001; 103:1936.
22. Hamsten A, de Faire U, Walldius G, et al. Plasminogen activator inhibitor in plasma: risk factor for recurrent myocardial infarction. Lancet 1987; 2:3.
23. Jansson JH, Olofsson BO, Nilsson TK. Predictive value of tissue plasminogen activator mass concentration on long-term mortality in patients with coronary artery disease. A 7-year follow-up. Circulation 1993; 88:2030.
24. Zalewski A, Shi Y, Nardone D, et al. Evidence for reduced fibrinolytic activity in unstable angina at rest. Clinical, biochemical, and angiographic correlates. Circulation 1991; 83:1685.
25. Juhan-Vague I, Pyke SD, Alessi MC, et al. Fibrinolytic factors and the risk of myocardial infarction or sudden death in patients with angina pectoris. ECAT Study Group. European Concerted Action on Thrombosis and Disabilities. Circulation 1996; 94:2057.
26. Hamsten A, Wiman B, de Faire U, Blombäck M. Increased plasma levels of a rapid inhibitor of tissue plasminogen activator in young survivors of myocardial infarction. N Engl J Med 1985; 313:1557.
27. Hoffmeister HM, Jur M, Wendel HP, et al. Alterations of coagulation and fibrinolytic and kallikrein-kinin systems in the acute and postacute phases in patients with unstable angina pectoris. Circulation 1995; 91:2520.
28. Hoffmeister HM, Jur M, Ruf-Lehmann M, et al. Endothelial tissue-type plasminogen activator release in coronary heart disease: Transient reduction in endothelial fibrinolytic reserve in patients with unstable angina pectoris or acute myocardial infarction. J Am Coll Cardiol 1998; 31:547.
29. Huber K, Jörg M, Probst P, et al. A decrease in plasminogen activator inhibitor-1 activity after successful percutaneous transluminal coronary angioplasty is associated with a significantly reduced risk for coronary restenosis. Thromb Haemost 1992; 67:209.
30. Margaglione M, Di Minno G, Grandone E, et al. Abnormally high circulation levels of tissue plasminogen activator and plasminogen activator inhibitor-1 in patients with a history of ischemic stroke. Arterioscler Thromb 1994; 14:1741.
31. Meade TW, Ruddock V, Stirling Y, et al. Fibrinolytic activity, clotting factors, and long-term incidence of ischaemic heart disease in the Northwick Park Heart Study. Lancet 1993; 342:1076.
32. Ridker PM, Vaughan DE, Stampfer MJ, et al. Endogenous tissue-type plasminogen activator and risk of myocardial infarction. Lancet 1993; 341:1165.
33. Lowe GD, Yarnell JW, Sweetnam PM, et al. Fibrin D-dimer, tissue plasminogen activator, plasminogen activator inhibitor, and the risk of major ischaemic heart disease in the Caerphilly Study. Thromb Haemost 1998; 79:129.
34. Scarabin PY, Aillaud MF, Amouyel P, et al. Associations of fibrinogen, factor VII and PAI-1 with baseline findings among 10,500 male participants in a prospective study of myocardial infarction--the PRIME Study. Prospective Epidemiological Study of Myocardial Infarction. Thromb Haemost 1998; 80:749.
35. Gardemann A, Lohre J, Katz N, et al. The 4G4G genotype of the plasminogen activator inhibitor 4G/5G gene polymorphism is associated with coronary atherosclerosis in patients at high risk for this disease. Thromb Haemost 1999; 82:1121.
36. Anderson JL, Muhlestein JB, Habashi J, et al. Lack of association of a common polymorphism of the plasminogen activator inhibitor-1 gene with coronary artery disease and myocardial infarction. J Am Coll Cardiol 1999; 34:1778.
37. Boekholdt SM, Bijsterveld NR, Moons AH, et al. Genetic variation in coagulation and fibrinolytic proteins and their relation with acute myocardial infarction: a systematic review. Circulation 2001; 104:3063.
38. Rallidis LS, Megalou AA, Papageorgakis NH
39. Bara L, Nicaud V, Tiret L, et al. Expression of a paternal history of premature myocardial infarction on fibrinogen, factor VIIC and PAI-1 in European offspring--the EARS study. European Atherosclerosis Research Study Group. Thromb Haemost 1994; 71:434.
40. Margaglione M, Cappucci G, Colaizzo D, et al. The PAI-1 gene locus 4G/5G polymorphism is associated with a family history of coronary artery disease. Arterioscler Thromb Vasc Biol 1998; 18:152.
41. Roest M, van der Schouw YT, Banga JD, et al. Plasminogen activator inhibitor 4G polymorphism is associated with decreased risk of cerebrovascular mortality in older women. Circulation 2000; 101:67.
42. Poli KA, Tofler GH, Larson MG, et al. Association of blood pressure with fibrinolytic potential in the Framingham offspring population. Circulation 2000; 101:264.
43. Meigs JB, Mittleman MA, Nathan DM, et al. Hyperinsulinemia, hyperglycemia, and impaired hemostasis: the Framingham Offspring Study. JAMA 2000; 283:221.
44. Juhan-Vague I, Thompson SG, Jespersen J. Involvement of the hemostatic system in the insulin resistance syndrome. A study of 1500 patients with angina pectoris. The ECAT Angina Pectoris Study Group. Arterioscler Thromb 1993; 13:1865.
45. Anand SS, Yi Q, Gerstein H, et al. Relationship of metabolic syndrome and fibrinolytic dysfunction to cardiovascular disease. Circulation 2003; 108:420.
46. Eliasson M, Asplund K, Evrin PE
47. Sakkinen PA, Wahl P, Cushman M, et al. Clustering of procoagulation, inflammation, and fibrinolysis variables with metabolic factors in insulin resistance syndrome. Am J Epidemiol 2000; 152:897.
48. Juhan-Vague I, Alessi MC, Vague P. Thrombogenic and fibrinolytic factors and cardiovascular risk in non-insulin-dependent diabetes mellitus. Ann Med 1996; 28:371.
49. McGill JB, Schneider DJ, Arfken CL, et al. Factors responsible for impaired fibrinolysis in obese subjects and NIDDM patients. Diabetes 1994; 43:104.
50. Devaraj S, Rosenson RS, Jialal I. Metabolic syndrome: an appraisal of the pro-inflammatory and procoagulant status. Endocrinol Metab Clin North Am 2004; 33:431.
51. Fattal PG, Schneider DJ, Sobel BE, Billadello JJ. Post-transcriptional regulation of expression of plasminogen activator inhibitor type 1 mRNA by insulin and insulin-like growth factor 1. J Biol Chem 1992; 267:12412.
52. Sironi L, Mussoni L, Prati L, et al. Plasminogen activator inhibitor type-1 synthesis and mRNA expression in HepG2 cells are regulated by VLDL. Arterioscler Thromb Vasc Biol 1996; 16:89.
53. Nordt TK, Klassen KJ, Schneider DJ, Sobel BE. Augmentation of synthesis of plasminogen activator inhibitor type-1 in arterial endothelial cells by glucose and its implications for local fibrinolysis. Arterioscler Thromb 1993; 13:1822.
54. Auwerx J, Bouillon R, Collen D, Geboers J. Tissue-type plasminogen activator antigen and plasminogen activator inhibitor in diabetes mellitus. Arteriosclerosis 1988; 8:68.
55. Mahmoud, R, Raccah, D, Alessi, MC, et al. Fibrinolysis in insulin-dependent diabetic patients with or without nephropathy. Fibrinolysis 1992; 6:105.
56. Eriksson P, Reynisdottir S, Lönnqvist F, et al. Adipose tissue secretion of plasminogen activator inhibitor-1 in non-obese and obese individuals. Diabetologia 1998; 41:65.
57. Birgel M, Gottschling-Zeller H, Röhrig K, Hauner H. Role of cytokines in the regulation of plasminogen activator inhibitor-1 expression and secretion in newly differentiated subcutaneous human adipocytes. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2000; 20:1682.
58. Stiko-Rahm A, Wiman B, Hamsten A, Nilsson J. Secretion of plasminogen activator inhibitor-1 from cultured human umbilical vein endothelial cells is induced by very low density lipoprotein. Arteriosclerosis 1990; 10:1067.
59. Mussoni L, Mannucci L, Sirtori M, et al. Hypertriglyceridemia and regulation of fibrinolytic activity. Arterioscler Thromb 1992; 12:19.
60. Umemura S, Nyui N, Tamura K, et al. Plasma angiotensinogen concentrations in obese patients. Am J Hypertens 1997; 10:629.
61. Engeli S, Gorzelniak K, Kreutz R, et al. Co-expression of renin-angiotensin system genes in human adipose tissue. J Hypertens 1999; 17:555.
62. Skurk T, Lee YM, Röhrig K, Hauner H. Effect of angiotensin peptides on PAI-1 expression and production in human adipocytes. Horm Metab Res 2001; 33:196.
63. Rosenson RS, Lowe GD. Effects of lipids and lipoproteins on thrombosis and rheology. Atherosclerosis 1998; 140:271.
64. Eriksson P, Nilsson L, Karpe F, Hamsten A. Very-low-density lipoprotein response element in the promoter region of the human plasminogen activator inhibitor-1 gene implicated in the impaired fibrinolysis of hypertriglyceridemia. Arterioscler Thromb Vasc Biol 1998; 18:20.
65. Levin EG, Miles LA, Fless GM, et al. Lipoproteins inhibit the secretion of tissue plasminogen activator from human endothelial cells. Arterioscler Thromb 1994; 14:438.
66. Tremoli E, Camera M, Maderna P, et al. Increased synthesis of plasminogen activator inhibitor-1 by cultured human endothelial cells exposed to native and modified LDLs. An LDL receptor-independent phenomenon. Arterioscler Thromb 1993; 13:338.
67. Lowe GD, Wood DA, Douglas JT, et al. Relationships of plasma viscosity, coagulation and fibrinolysis to coronary risk factors and angina. Thromb Haemost 1991; 65:339.
68. Simon DI, Fless GM, Scanu AM, Loscalzo J. Tissue-type plasminogen activator binds to and is inhibited by surface-bound lipoprotein(a) and low-density lipoprotein. Biochemistry 1991; 30:6671.
69. Harpel PC, Gordon BR, Parker TS. Plasmin catalyzes binding of lipoprotein (a) to immobilized fibrinogen and fibrin. Proc Natl Acad Sci U S A 1989; 86:3847.
70. Loscalzo J, Weinfeld M, Fless GM, Scanu AM. Lipoprotein(a), fibrin binding, and plasminogen activation. Arteriosclerosis 1990; 10:240.
71. McLean JW, Tomlinson JE, Kuang WJ, et al. cDNA sequence of human apolipoprotein(a) is homologous to plasminogen. Nature 1987; 330:132.
72. Etingin OR, Hajjar DP, Hajjar KA, et al. Lipoprotein (a) regulates plasminogen activator inhibitor-1 expression in endothelial cells. A potential mechanism in thrombogenesis. J Biol Chem 1991; 266:2459.
73. Mehrabian M, Peter JB, Barnard RJ, Lusis AJ. Dietary regulation of fibrinolytic factors. Atherosclerosis 1990; 84:25.
74. Huisveld, IA, Leen, R, VdKooy, K, et al. Body composition and weight reduction in relation to antigen and activity of plasminogen activity of plasminogen activator inhibitor (PAI-1) in overweight individuals. Fibrinolysis 1990; 4:184.
75. Svendsen OL, Hassager C, Christiansen C, et al. Plasminogen activator inhibitor-1, tissue-type plasminogen activator, and fibrinogen: Effect of dieting with or without exercise in overweight postmenopausal women. Arterioscler Thromb Vasc Biol 1996; 16:381.
76. Toft I, Bønaa KH, Ingebretsen OC, et al. Fibrinolytic function after dietary supplementation with omega3 polyunsaturated fatty acids. Arterioscler Thromb Vasc Biol 1997; 17:814.
77. Mukamal KJ, Jadhav PP, D'Agostino RB, et al. Alcohol consumption and hemostatic factors: analysis of the Framingham Offspring cohort. Circulation 2001; 104:1367.
78. Shaukat, N, Douglas , JT, Bennet, JL, de Bono, DP. Can physical activity explain the differences in insulin levels and fibrinolytic activity between young Indo-origin and European relative of patients with coronary heart disease? Fibrinolysis 1995; 9:55.
79. Speiser W, Langer W, Pschaick A, et al. Increased blood fibrinolytic activity after physical exercise: comparative study in individuals with different sporting activities and in patients after myocardial infarction taking part in a rehabilitation sports program. Thromb Res 1988; 51:543.
80. Estellés A, Aznar J, Tormo G, et al. Influence of a rehabilitation sports programme on the fibrinolytic activity of patients after myocardial infarction. Thromb Res 1989; 55:203.
81. Gris, JC, Schved, JF, Aguilar-Martinez, P, et al. Impact of physical training on plasminogen activator inhibitor activity in sedentary men. Fibrinolysis 1990; 4:97.
82. Väisänen SB, Humphries SE, Luong LA, et al. Regular exercise, plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1) activity and the 4G/5G promoter polymorphism in the PAI-1 gene. Thromb Haemost 1999; 82:1117.
83. Vague P, Juhan-Vague I, Alessi MC, et al. Metformin decreases the high plasminogen activator inhibition capacity, plasma insulin and triglyceride levels in non-diabetic obese subjects. Thromb Haemost 1987; 57:326.
84. Velazquez EM, Mendoza
85. Grant PJ, Stickland MH, Booth NA, Prentice CR. Metformin causes a reduction in basal and post-venous occlusion plasminogen activator inhibitor-1 in type 2 diabetic patients. Diabet Med 1991; 8:361.
86. Rosenson RS, Tangney CC. Antiatherothrombotic properties of statins: implications for cardiovascular event reduction. JAMA 1998; 279:1643.
87. Avellone, G, Di Garbo, V, Cordova, R, et al. Changes induced by pravastatin treatment on hemostatic and fibrinolytic patterns in patients with type IIB hyperlipoproteinemia. Curr Ther Res Clin Exp 1994; 55:1335.
88. Wada H, Mori Y, Kaneko T, et al. Hypercoagulable state in patients with hypercholesterolemia: effects of pravastatin. Clin Ther 1992; 14:829.
89. Isaacsohn JL, Setaro JF, Nicholas C, et al. Effects of lovastatin therapy on plasminogen activator inhibitor-1 antigen levels. Am J Cardiol 1994; 74:735.
90. Davidson M, McKenney J, Stein E, et al. Comparison of one-year efficacy and safety of atorvastatin versus lovastatin in primary hypercholesterolemia. Atorvastatin Study Group I. Am J Cardiol 1997; 79:1475.
91. Mitropoulos KA, Armitage JM, Collins R, et al. Randomized placebo-controlled study of the effects of simvastatin on haemostatic variables, lipoproteins and free fatty acids. The Oxford Cholesterol Study Group. Eur Heart J 1997; 18:235.
92. Bevilacqua M, Bettica P, Milani M, et al. Effect of fluvastatin on lipids and fibrinolysis in coronary artery disease. Am J Cardiol 1997; 79:84.
93. Avellone G, Di Garbo V, Cordova R, et al. Improvement of fibrinolysis and plasma lipoprotein levels induced by gemfibrozil in hypertriglyceridemia. Blood Coagul Fibrinolysis 1995; 6:543.
94. Zambrana JL, Velasco F, Castro P, et al. Comparison of bezafibrate versus lovastatin for lowering plasma insulin, fibrinogen, and plasminogen activator inhibitor-1 concentrations in hyperlipemic heart transplant patients. Am J Cardiol 1997; 80:836.
95. Vaughan DE
96. Vaughan DE
97. Pahor M, Franse LV, Deitcher SR, et al. Fosinopril versus amlodipine comparative treatments study: a randomized trial to assess effects on plasminogen activator inhibitor-1. Circulation 2002; 105:457.
98. Brown NJ, Abbas A, Byrne D, et al. Comparative effects of estrogen and angiotensin-converting enzyme inhibition on plasminogen activator inhibitor-1 in healthy postmenopausal women. Circulation 2002; 105:304.
99. Goodfield NE, Newby DE , Ludlam CA
100. Shahar E, Folsom AR, Salomaa VV, et al. Relation of hormone-replacement therapy to measures of plasma fibrinolytic activity. Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) Study Investigators. Circulation 1996; 93:1970.
101. Gebara OC, Mittleman MA, Sutherland P, et al. Association between increased estrogen status and increased fibrinolytic potential in the Framingham Offspring Study. Circulation 1995; 91:1952.
