Mujer de 35 Años VIH Positiva, con Cefalea, y Alteración del Estado Mental.

Una mujer de 35 años, diestra, con antecedentes de infección por VIH fue internada en un hospital por presentar cefalea y alteración de su estado mental después de un accidente automovilístico.

Más temprano, el día de la internación, mientras conducía su vehículo sin cinturón de seguridad, sufrió una colisión contra otro vehículo a baja velocidad, recibiendo traumatismo de cráneo. En ningún momento perdió la conciencia, pero los testigos que presenciaron el accidente, y los que la acompañaron al hospital, dijeron que la paciente actuaba en forma extraña. En la evaluación en el hospital, se objetivó que la paciente estaba desorientada.  No había signos de trauma, y los signos vitales eran normales. Los resultados de los exámenes de laboratorio de rutina eran normales. Una TAC de cráneo sin administración de sustancia de contraste reveló áreas prominentes de baja atenuación en ambos hemisferios, sin contusiones hemorrágicas. Se le administró dexametasona intravenosa y fue derivada a otro hospital de mayor complejidad.

En el departamento de emergencias del otro hospital, la paciente refirió cefalea de leve intensidad pero ningún otro síntoma. No recordaba el accidente.

Cuatro años antes se le había realizado un diagnóstico de infección por VIH después de una consulta ginecológica donde se le encontró una displasia cervical de alto grado. El recuento de linfocitos T CD4 fue en ese momento de 211/mm3, y la carga viral RNA VIH fue de 476.000 copias/ml. No había evidencias de coinfección activa con hepatitis B ni C, sífilis, o Mycobacterium tuberculosis. Anticuerpos anticitomegalovirus (CMV) fueron detectados en el suero de la paciente; en cambio, no se detectaron anticuerpos contra Toxoplasma gondii.

Se comenzó tratamiento antirretroviral; subsecuentemente el recuento de CD4 permaneció consistentemente por encima de 200 células/mm3, y la carga viral de RNA VIH cayó a menos de 400 copias/ml. 

Dos años antes de la actual internación, comenzó con episodios de cefalea diarias, los cuales fueron empeorando gradualmente. La paciente en ese momento consultó al hospital donde se le realizó una punción lumbar; el líquido reveló un aumento de la celularidad a predominio linfocitario. Fue tratada con aciclovir intravenoso, y las cefaleas se fueron resolviendo en un período de dos meses.

Seis meses más tarde, comenzó nuevamente con episodios de cefalea todos los días. Fue internada nuevamente por cefalea severa con malestar general, fotofobia, vómitos, e inestabilidad en la marcha. La RMN de cerebro después de la administración de gadolinio reveló realce leptomeningeo difuso con hiperintensidades asimétricas extensas en T2 y FLAIR en la sustancia blanca profunda de los hemisferios cerebrales, ganglios basales, y región dorsal de la protuberancia. Los anticuerpos IgG contra herpes simplex tipo 2 (HSV-2) eran positivos en el suero; los resultados del estudio del líquido cefalorraquídeo se muestran en la Tabla 1.

Tabla 1.
Análisis del Líquido Cefalorraquídeo.

Se hizo diagnóstico de meningitis de Mollaret (meningitis aséptica recurrente causada generalmente por virus de la familia Herpesviridae), y se comenzó nuevamente con aciclovir en forma intravenosa por 10 días. La paciente fue dada de alta después de los 10 días de tratamiento parenteral, con valaciclovir por vía oral y seguimiento por consultorio de neurología. 

Cuando la paciente fue vista por neurología un año antes de la actual internación, la cefalea había mejorado algo y no refería otros síntomas. La paciente describía la cefalea como sorda, leve, constante, generalizada, y no presentaba signos de foco. El examen del fondo de ojo mostraba edema de papila bilateral. El examen neurológico incluyó una evaluación cognitiva básica que fue normal.

Dos semanas más tarde una punción lumbar mostró una presión de apertura de 38 cm de agua. Los resultados de los tests de laboratorio se muestran en la Tabla 1 y Tabla 2.

Tabla 2.
Resultado de los Exámenes Hematológicos y Séricos.


Se le administró acetazolamida pero la paciente no la tomó.

Un mes más tarde, en una consulta de seguimiento, la cefalea había mejorado y el edema de papila se había resuelto. Los resultados del líquido cefalorraquídeo llevados a cabo cuando la paciente estaba asintomática se muestran en la Tabla 1.

La RMN de seguimiento cuando la paciente estaba asintomática reveló resolución del realce paquimeníngeo pero persistencia de las anormalidades de señal en la sustancia blanca de ambos hemisferios. Durante los meses siguientes ella se sintió bien excepto por recurrencia breve de cefalea asociada a trastornos de memoria 5 meses antes de la internación, que se resolvieron espontáneamente.

Los antecedentes de la paciente incluian neumonía bacteriana, depresión leve, y una histerectomía llevada a cabo debido a displasia cervical.

En la internación, su medicación incluia lopinavir asociado con ritonavir, emtricitabina, tenofovir, valaciclovir, y paroxetina.

La paciente no tenía alergias conocidas a medicamentos.

Había nacido en África sub-Sahariana y había emigrado a los EE UU 6 años antes. Estaba divorciada y trabajaba como enfermera. No tenía hijos. Tomaba alcohol ocasionalmente. No fumaba ni usaba drogas ilícitas. Había tenido cinco compañeros sexuales en toda su vida, pero actualmente no tenía una vida sexualmente activa. Una hermana había muerto de SIDA en África. Sus padres y otros hermanos estaban sanos. No tenía antecedentes de enfermedades neurológicas. 

En el examen la paciente estaba alerta pero sorprendida y atemorizada, orientada, pero con limitada comprensión de la situación. Estaba desatenta y fácilmente distraible, e incapaz de articular frases coherentemente. Su nivel de actividad variaba desde retardo psicomotor severo hasta la agitación. Seguía las órdenes, pero era incapaz de realizar actividades más complejas. Su lenguaje parecía normal, aunque hablaba poco. Los tests de otras esferas cognitivas estaban alterados por la falta de atención. Los signos vitales eran normales. Las pupilas eran asimétricas, de 3 mm de diámetro, y levemente reactivas a la luz. Los reflejos osteotendinosos estaban vivos, y la respuesta plantar era extensora bilateralmente. El resto del examen neurológico era normal.

Una RMN de cráneo después de la administración de gadolinio reveló extensa anormalidad en la señal  dentro de la sustancia blanca, en una distribución diferente a la observada  en un reciente estudio de 4 meses antes, con áreas de mejoramiento pero con compromiso de nuevas áreas. El realce meníngeo no era evidente. La angio-RMN de cabeza y cuello era normal.

La paciente fue admitida al servicio de neurología donde continuó con su medicación habitual. Se notó incontinencia urinaria el primer día de internación. El segundo día, se realizó una punción lumbar, y el líquido mostró una presión de apertura de 20 cm de agua.  Los resultados del LCR se muestran en la Tabla 1.

Un electroencefalograma mostró ondas tetha difusas lentas, con ondas delta más prominentes.

El sexto día se llevó a cabo un procedimiento diagnóstico.

Diagnóstico Diferencial.

Cuatro años antes de la internación actual, esta mujer de 35 años fue diagnostica de infección por VIH y comenzó tratamiento antirretroviral sin complicaciones. Después de la iniciación de la terapia antirretroviral su recuento de CD4 permaneció en forma estable por encima de 200 células/mm3 y su nivel de carga viral RNA-VIH, por debajo de 400 copias de RNA/ml. Esta buena respuesta a la terapia es crítica cuando se formulan diagnósticos diferenciales, ya que muchas de las clásicas complicaciones neurológicas asociadas a VIH-SIDA, ocurren generalmente cuando el recuento de linfocitos CD4 caen por debajo de 200 células/mm3. Un año antes de la internación actual, la paciente fue evaluada en un servicio de neurología, por discretos episodios de meningoencefalitis, asociadas a imágenes neurológicas marcadamente anormales en cerebro. Es importante notar que la linfocitosis en LCR y las alteraciones en las imágenes, persistieron aún después de la completa recuperación clínica.

Imágenes de Cerebro.

Una  RMN de cerebro fue llevada a cabo durante el episodio inicial de meningitis aséptica. Las imágenes en T1 obtenidas después de la administración de material de contraste fue remarcable por el intenso realce leptomeníngeo.  Lesiones de anormalidades de señal, hiperintensas multifocales fueron vistas en T2 y FLAIR (Figura 1A), y afectaban todas las zonas del cerebro, incluyendo la sustancia blanca subcortical profunda de los hemisferios cerebrales, ganglios de la base, y región dorsal de la protuberancia.

Figura 1. Estudio de Imágenes de Cerebro.

Imágenes obtenidas con fluid-attenuated inversion recovery (FLAIR), la RMN inicial de cerebro revela anormalidades de señal, hiperintensas que afectan la sustancia blanca subcortical profunda y a nivel de los ventrículos laterales (Panel A). Las imágenes con FLAIR llevadas a cabo 2 años más tarde, en el momento de la internación, muestran una significativa progresión de las alteraciones de la señal (Panel B). Las imágenes con FLAIR obtenidas 1 año antes de la iniciación del tratamiento con corticoides revela lesiones multifocales de hiperintensidades en la señal (Panel C); sin embargo, las alteraciones son menos extensas que las vistas en imágenes previas. 


Las alteraciones de señal con hiperintensidades en T2 persistieron pero con cambios sutiles en las RMN de los 2 años siguientes. La RMN de cerebro 2 años después del examen inicial, en el momento del deterioro severo en la condición de la paciente (Figura 1B), no reveló realce leptomeníngeo ni paquimeníngeo, pero reveló progresión de las alteraciones de señal de la sustancia blanca, con compromiso más extenso del cerebro y especialmente en fosa posterior. Las imágenes mostraron variaciones regionales en la alteración de la señal T2. Además, había estrechamiento de los ventrículos y los surcos, indicativos de  edema difuso.

Cuál es el Diagnóstico?


Discusión.

La presentación clínica remitente recidivante, junto a alteraciones persistentes del líquido cefalorraquídeo y de las imágenes, son inusuales en el contexto de un paciente con infección por VIH bien controlada. Los episodios subagudos de cefalea, aumento de la celularidad, realce transitorio difuso de las leptomeninges, edema de papila, y elevación de la presión de apertura en la punción lumbar se deben más probablemente a meningoencefalitis crónica con empeoramientos intermitentes. Las alteraciones de las imágenes son inusuales dado lo extenso de las mismas, el compromiso dinámico de la sustancia blanca, y el compromiso progresivo del tronco cerebral. La presencia de bandas oligoclonales, y la producción de IgG intratecal en la electroforesis del LCR, sugieren que la enfermedad es inflamatoria.

Durante mucho tiempo en esta paciente (dos años), existió una marcada disparidad entre lo extenso de las alteraciones observadas en las imágenes, y el grado de deterioro clínico, lo que es sugestivo de que la enfermedad no conduce a destrucción  irreversible del tejido, tal como se ve en  infecciones fulminantes, vasculitis, o neoplasias.

El deterioro brusco en la condición clínica de la paciente después de un accidente automovilístico menor, recuerda las dramáticas descompensaciones descriptas en algunas leucoencefalopatías.


Meningoencefalitis Crónicas con Alteraciones de la Sustancia Blanca.

En resumen, esta paciente, con infección por VIH bien controlada se presentó con compromiso extenso de la sustancia blanca, el cual implica una muy amplia lista de diagnósticos diferenciales. (Tabla 3)

Tabla 3. Diagnóstico Diferencial de las Enfermedades de la Sustancia Blanca en pacientes con Infección por VIH.


En la Tabla,  CADASIL son las siglas de cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy.
En la Tabla, marcadas con una +: Condiciones que pueden cursar con meningoencefalitis crónica.
En la Tabla, neuro ISIS (Immune Reconstitution Inflammatory Syndrome), se refiere las manifestaciones neurológicas del síndrome de recostitución inmune.


El reconocimiento de una meningoencefalitis crónica ayuda a estrechar el diagnóstico diferencial, ya que hay un número limitado de condiciones en las que esas dos condiciones ocurren juntas.

Ciertos diagnósticos, aunque improbables, deben ser mencionados. La leucoencefelopatía multifocal progresiva (LMP), ocurre muy raramente cuando el recuento de linfocitos T-CD4 excede las 200 células/mm3. La LMP no se asocia a linfocitosis en el LCR, y la ausencia de DNA del virus JC en el LCR (1) hace que este diagnóstico sea muy improbable. En forma similar, las enfermedades relacionadas al virus de Epstein-Barr (EBV) (por ejemplo meningoencefalitis y linfoma primario de SNC), son improbables, debido a que esos trastornos raramente ocurren en pacientes con recuentos periféricos de linfocitos T-CD4 mayores de 100 células/mm3. En una ocasión se detectaron 200 copias de EBV/ml en el LCR de esta paciente. Una muestra de LCR posterior, mostró 2100 copias /ml de EBV, sugiriendo un “escape” del virus al compartimiento del LCR. Sin embargo, los tests de ácidos nucleicos para EBV realizados con posterioridad, incluyendo el llevado a cabo en la última internación, fueron negativos. Una reactivación leve de EBV sin síntomas no es infrecuente en pacientes con VIH, y no tiene consecuencias particulares (2).

Las leucoencefalopatías tóxicas son improbables en este caso, dado el aumento de la celularidad en el LCR y a la ausencia de exposición conocida a sustancias tóxicas para la sustancia blanca.

Las enfermedades desmielinizantes han sido reportadas  en pacientes con infección con VIH.

Enfermedades similares a la encefalomielitis diseminada aguda pueden ocurrir en pacientes con seroconversión VIH, particularmente en niños (3). La encefalomielitis diseminada aguda es improbable en este caso, ya que existe un gran espacio de tiempo entre la seroconversión y el primer síntoma clínico; además, aunque la encefalomielitis diseminada aguda es un síndrome monofásico, la historia de esta paciente es prolongada.

La desmielinización multifocal similar a la vista en casos de esclerosis múltiple, ha sido reportada en pacientes con infección por VIH. Sin embargo, tanto la meningoencefalitis, como las alteraciones en las imágenes vistas en esta paciente son atípicas para esclerosis múltiple. Las meningoencefalitis causadas por Herpesviridae, particularmente HSV-1 y HSV-2, tienden a ser monofásicas, a menudo severas, y que no se asocian a alteraciones crónicas del LCR.

La meningitis de Mollaret se caracteriza por episodios recurrentes de cefalea severa, meningismo, fiebre, y aumento de la celularidad en el LCR, con remisiones espontáneas que duran semanas a meses; ahora se cree que es causada por el HSV en la mayoría de los casos. En esta paciente, la PCR en LCR para DNA-HSV fue negativo en tres ocasiones, haciendo improbable el diagnóstico de meningitis de Mollaret.

La meningoencefalitis aguda es un cuadro conocido en el síndrome de seroconversión agudo por VIH, pero ha sido reportado también en pacientes con infección crónica por VIH, típicamente aquellos que tienen elevadas cargas virales de VIH en el LCR, (4) las cuales  no existían en esta paciente. En forma similar, un síndrome del compartimiento intratecal por VIH (persistencia de la replicación VIH en SNC, a pesar de supresión virológica en sangre) es improbable en vista de las bien controladas cargas virales plasmáticas y mínimos niveles de RNA-VIH en LCR.


Trastornos Neurocognitivos Asociados a VIH.

La infección por VIH se asocia a un espectro de síndromes de disfunción cognitiva, que están agrupados bajo el nombre de: trastornos neurocognitivos asociados a VIH (5). Esos síndromes van desde un trastorno neurocognitivo asintomático, detectado sólo por teswts dirigidos a desenmascararlos, pasando por un leve trastorno neurocognitivo sintomático, hasta la demencia asociada a VIH. Alguna de estas formas de compromiso neurocognitivo se ve en 40 a 60% de las personas infectadas con VIH, reflejando su neurovirulencia.  Estos términos clínicos se acompañan de un espectro de anormalidades neuropatológicas directamente relacionadas a la infección del parénquima cerebral  por el VIH, o a la activación inmune inducida por el VIH, o a ambas.  Los pacientes que son tratados con antirretrovirales en forma efectiva están protegidos de la demencia asociada al VIH, pero, la terapia antirretroviral no parece prevenir los trastornos asintomáticos o los trastornos neurocognitivos leves, (6) que son probablemente debidos a injuria morfológicamente más sutil de las sinapsis y las dendritas (7,8). Este tipo de injurias son particularmente evidentes en el cuerpo estriado, en el hipocampo, y la corteza prefrontal, y se correlacionan clínicamente con las alteraciones del pensamiento abstracto, la flexibilidad mental, la atención, el juicio, y la velocidad psicomotora.

Esta paciente tenía alteraciones importantes del LCR y alteraciones en las imágenes. Los pacientes con trastornos neurocognitivos activos asociados a VIH no tienen alteraciones, o sólo alteraciones leves del LCR, y sólo los pacientes con demencia asociada a VIH tienen evidencias de alteraciones de la sustancia blanca en las imágenes. Además, los trastornos asintomáticos, o los trastornos neurocognitivos leves pueden ocurrir en pacientes con infección VIH bien controlada, pero la demencia asociada al VIH es una manifestación avanzada infección VIH no tratada. En esta paciente, un trastorno neurocognitivos asociados a VIH parece improbable ya que la infección por VIH estaba bien controlada, y, tanto el LCR como las imágenes no son típicas de ningún subtipo de trastornos neurocognitivos asociados a VIH.


Leucoencefalopatía asociada a VIH.

Las alteraciones del la sustancia blanca vistas en esta paciente evocan el diagnóstico de leucoencefalopatía asociada a VIH, un síndrome descripto en pacientes que tienen infección avanzada con virus VIH, niveles marcadamente elevados de RNA-VIH en plasma y LCR, y compromiso inmune clínicamente significativo (9). La leucoencefalopatía asociada a VIH se caracteriza por una profunda demencia subcortical, con compromiso difuso marcado y confluente de la sustancia blanca en las imágenes.   Este síndrome es probablemente una forma fulminante de demencia asociada a VIH, y una forma de encefalitis que afecta la sustancia blanca en particular. A pesar de las alteraciones difusas de la sustancia blanca en esta paciente, la infección sistémica VIH estaba controlada.  


Sindrome de Reconstitución Inmune (SRI).

El síndrome de reconstitución inmune (immune reconstitution inflammatory syndrome) (IRIS) fue reportado por primera vez en 1992. Es una apropiada pero excesiva respuesta inmune a un estímulo antigénico, generalmente de naturaleza infecciosa, en el contexto de la recuperación inmune, después de la iniciación de terapia antirretroviral (10,11). Después de la iniciación de la terapia antirretroviral, los niveles plasmáticos de RNA-VIH  caen típicamente a menos de 10% de los niveles pre-terapéuticos al cabo de dos semanas. Paralelamente, ocurre un aumento bifásico en el recuento de linfocitos T CD4, asociado a un moderado aumento del recuento de los linfocitos T CD8. Cuando este proceso de reconstitución inmune ocurre en presencia de un estímulo antigénico (sea un antígeno extraño como un autoantígeno), la reacción inmune al antígeno puede ser excesiva y patológica, conduciendo en este caso al SRI.

Aunque una coinfección (sirviendo como estímulo antigénico extraño) puede ser conocida (y aún ya tratada) en el momento de la iniciación de la terapia antirretroviral, una infección latente es a menudo desenmascarada por la respuesta inmune recargada. Una amplia variedad de agentes infecciosos han estado implicados en el SRI sistémico, particularmente M. tuberculosis, otras mycobacterias, y CMV. El SRI puede conducir a otros síndromes no infecciosos inmunomediados tales como la enfermedad de Graves (12), y la sarcoidosis (13). Hasta donde sabemos, esta paciente no tenía otras coinfecciones, aunque debido a que es oriunda del África sub Sahariana, su riesgo de albergar una infección latente como por ejemplo tuberculosis, está aumentado.

El SRI sistémico es usualmente leve y autolimitado, y la mayoría de los casos ocurren dentro de los 3 meses después de la iniciación de la terapia antirretroviral. La enfermedad de esta paciente comenzó 2 años después de la iniciación de la terapia antirretroviral, y pareció estar limitada al sistema nervioso central. 

La presentación neurológica del SRI (neuro-SRI) parece mucho menos común que el SRI sistémico con una incidencia estimada de menos de 1% (14,15). Como el SRI sistémico, los casos de neuro-SRI con infecciones coexistentes han sido descriptos. La infección más común es el virus JC, causa de la leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP) (15,16), y la infección por  Cryptococcus neoformans (16). Recientes reportes enfatizan que la terapia antirrretroviral puede haber sido comenzada antes de que la LMP se haya reconocido, llevando a una confusión diagnóstica y a una notable morbimortalidad (5 a 15%) a pesar del tratamiento (14,15). Menos frecuentemente, el SRI ocurre con  coinfección con T. gondii, CMV, varicella–zoster virus, HSV, or parvovirus B19 (17-21). Un dato de extrema importancia es, que muchos pacientes con neuro-SRI pueden no mostrar evidencias de coinfección (14,16,22,23). En tales casos, el estímulo antigénico de base puede ser dado por componentes del VIH en si mismo, o autoantígenos.  Alternativamente, un escape ocasional de VIH u otros virus (por ej EBV) a través de la barrera hematoencefálica pueden servir como provocadores antigénicos. Si nuestra paciente tenía neuro-SRI, uno de esos dos escenarios serían la explicación más probable.

Alteraciones difusas en el estudio con imágenes, similares a las vistas en esta paciente, han sido descriptas en neuro-SRI sin evidencia de coinfección (14,16). En forma similar, el aumento de los linfocitos en el LCR ha sido reportado (14).

Para realizar un diagnóstico definitivo de neuro-SRI, y descartar definitivamente otros diagnósticos, fueron llevados a cabo una biopsia abierta del lóbulo frontal y de las meninges .


Diagnóstico Presuntivo:
Síndrome de reconstitución inmune neurológico (neuro-SRI).



Discusión Patológica:

La biopsia del lóbulo frontal derecho incluia leptomeninges, corteza cerebral, y sustancia blanca subyacente. Las leptomeninges eran finas y delicadas sin evidencias de infiltrados inflamatorios. La corteza estaba apropiadamente poblada por neuronas, con laminación intacta. No había evidencias de encefalitis, ya que la corteza carecía de nódulos microgliales, neurofagia, o gliosis reactiva. Había vasos esparcidos por la corteza cerebral con importantes infiltrados celulares inflamatorios perivasculares, y aún más vasos en la sustancia blanca subcortical con dichos infiltrados (Figura 2A) 

Figura 2. Biopsia de Cerebro.

Una biopsia de lóbulo frontal fue llevada a cabo. La toma de la corteza muestra arquitectura normal, e infiltrados perivasculares multifocales pero no celularidad leptomeningea (Panel A hematoxilina-eosina). El infiltrado perivascular está compuesto por pequeñas células inflamatorias, sin evidencia de injuria de la pared vascular (Panel B hematoxilina-eosina).

La tinción inmunohistoquímica para CD3 muestra que e infiltrado consiste en células T, con extensión del infiltrado linfocitario al parénquima (Panel C), y la mayoría de las células T expresan CD8 (Panel D).  



Las células inflamatorias son una mezcla de poblaciones constituidas por linfocitos, macrófagos, y ocasionales células plasmáticas (Figura 2B), a diferencia de la población monofásica  de pequeños linfocitos  que son características de las cencefalitis virales o las células atípicas del linfoma de sistema nervioso central. No existe injuria de la pared de los vasos, como se ve en las vasculitis.

Además de los infiltrados de células inflamatorias, la sustancia blanca estaba bien preservada, sin pérdida de mielina. No había hallazgos anatomopatológicos de encefalopatía por VIH, caracterizados clásicamente por infiltrados macrofágicos o células mononucleares con células multinucleadas (sincitios) tanto en la sustancia gris como en la sustancia blanca. El análisis inmunohistoquímico para antígenos de VIH (gp41) fue negativo. Tinciones especiales para organismos, incluyendo espiroquetas fueron negativos. No había tampoco hallazgos histológicos compatibles con LMP (oligodendrocitos agrandados con cromatina de aspecto cristalino y grandes astrocitos con marcado pleomorfismo nuclear). Además, el análisis inmunohistoquímico para análisis de antígenos de virus JC fue negativo.

El análisis inmunohistoquímico reveló que los infiltrados de células inflamatorias estaba compuesto predominantemente por células CD3 y CD8 (Figura 2C), acompañados por macrófagos CD68  dispersos; no había células CD20. Células CD3 y CD8 estaban también aumentados en número en la sustancia blanca, alejados de los vasos sanguíneos (Figura 2D). Todos estos hallazgos son consistentes con SRI de cerebro.

Los hallazgos histológicos del compromiso de cerebro por SIR (neuro-SRI) habían sido definidos en estos últimos años como fenómenos que acompañan a la terapia antirretroviral (23,24). Aunque este síndrome es más comúnmente visto en pacientes con infecciones oportunistas de cerebro (16,25), puede también ser observado  en ausencia de tal estímulo. En pacientes sin tales estímulos, la respuesta puede estar dirigida contra autoantígenos, o contra antígenos asociados a VIH (23).  No encontramos evidencias de infección en esta paciente, lo cual es sugestivo que el mecanismo patogénico en este caso es la segunda causa (respuesta inmune dirigida contra antígenos asociados a VIH), aunque la ausencia de evidencia de otra infección está siempre limitada por la sensibilidad de los métodos de detección.


Manejo y Seguimiento.

El status mental de la paciente mejoró espontáneamente, y fue dada de alta a un centro de rehabilitación el día 12º de su internación, y retornó a su hogar 9 días más tarde.

En una visita de seguimiento 3 días más tarde, la paciente estaba en su estado normal basal. Dado que ya sus síntomas habían desaparecido y vuelto a aparecer en otras oportunidades, dado también que la biopsia había arrojado neuro-SRI, y dado que se descartó infección oportunista, se comenzó con 60 mg de prednisona diarios, debido a las alteraciones en las imágenes y al riesgo  de ulterior deterioro en la condición de la paciente. La terapia antirretroviral no se cambió.

La paciente fue monitoreada clínicamente y con RMN seriadas. La dosis de prednisona se fue bajando en un año hasta llegar a 5 mg por día, y se suspendió definitivamente después de 2,5 años, momento en el cual las alteraciones de la sustancia blanca se habían casi resuelto (Figura 1C). La paciente está actualmente trabajando en tiempo completo. Sus déficits cognitivos están casi completamente resueltos, y sus cefaleas no han reaparecido; está siendo tratada por depresión leve.

Este caso nos recuerda que las formas crónicas de SRI existen, a veces con un largo intervalo entre la iniciación de la terapia antirretroviral y el desarrollo de los síntomas (24 meses en esta paciente). Ella tuvo una dramática y sostenida respuesta clínica a los corticoides, reafirmando que el neuro-SRI es potencialmente tratable si es reconocido.

Una RMN llevada a cabo después del tratamiento, reveló alteraciones multifocales de hiperintensidad en T2 y FLAIR mucho menos extensas que las imágenes iniciales

En una ocasión, hubo un bajo nivel de RNA VIH detectados en LCR, a pesar de una carga viral indetectable en plasma. Es posible que el virus hubiese persistido en SNC dado la insuficiente penetración de la terapia antirretroviral, y que todo este fenómeno sea expresión de respuesta inmune dirigida selectivamente al SNC, pero, en esta paciente, los repetidos tests confirmaron un bajo número de copias RNA VIH en el LCR. Además, las tinciones inmunohistoquímicas para gp41 fueron negativas en la biopsia cerebral. Sin embargo, es posible que un escape intermitente de VIH o EBV pueden haber servido como estímulo antigénico intermitente, lo que dio el cuadro clínico de una  meningoencefalitis intermitente.

Diagnóstico Anatómico:

Síndrome de reconstitución inmune neurológico (neuro-SRI) sin evidencias de infección oportunista.

Fuente

Departments of Neurology (D.J.C.), Radiology (R.G.G.), and Pathology (M.P.F.), Massachusetts General Hospital; and the Departments of Neurology (D.J.C.), Radiology (R.G.G.), and Pathology (M.P.F.), Harvard Medical School — both in Boston.

Conclusiones del Caso.

Esta mujer de 35 años, VIH positiva diagnosticada cuatro años antes de la actual internación, y en tratamiento antirretroviral desde entonces, comenzó su enfermedad dos años después del inicio del tratamiento, momento en el cual tenía un status inmunológico aceptable, y no habiendo presentado antes, ninguna sintomatología relacionada, aún cuando su condición inmune había estado antes,  más comprometida.

La sintomatología consistía en cuadros de meningoencefalitis linfocitarias a líquido claro de comportamiento remitente-recidivante, asociado a alteraciones cognitivas leves, y con alteraciones en las imágenes cerebrales, las cuales mostraban compromiso difuso de la sustancia blanca de dos años de evolución. Se hizo un diagnóstico presuntivo de meningitis de Mollaret, a pesar de ausencia de fiebre en los episodios, de que la investigación de HSV 1 y 2 en LCR fue negativa, de la ausencia de las células características del síndrome, y de las anormalidades en las imágenes cerebrales, las cuales exceden el diagnóstico de meningitis de Mollaret.

Los episodios de cefalea eran periódicos, y seguramente en su génesis intervenían la meningoencefalitis crónica recidivante, con pleocitosis mononuclear y eritrocitos en LCR, así como una hipertensión endocraneana, evidenciada por edema de papila bilateral objetivado por lo menos en una ocasión, con aumento en la presión de apertura. 

El síndrome de reconstitución inmune (SRI) planteado como explicación abarcativa del cuadro, se fundamentó en una meningoencefalitis crónica recidivante y remitente en forma espontánea, que apareció de la mano de la recuperación inmune de la paciente, asociado a un intensa respuesta humoral de anticuerpos intratecales, evidenciado por aumento de la IgG en forma de bandas oligoclonales, y habiendo descartado otras causas, especialmente las infecciosas y neoplásicas. No pudo arribarse al diagnóstico de la causa del síndrome de reconstitución inmune, si bien se especuló sobre antígenos propios del virus VIH como desencadenante de la exagerada respuesta de anticuerpos, o bien autoantígenos cerebrales normales, que por alguna razón, en el contexto de la recuperación inmune, son reconocidos como ajenos por el sistema propio de vigilancia. Estos antígenos sin embargo, no fueron encontrados en la biopsia de cerebro ni en el LCR de la paciente.

La espectacular respuesta terapéutica a la prednisona, confirma el diagnóstico de SRI.

En la próxima entrada, revisaremos el síndrome de reconstitución inmune.

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En la Búsqueda de una Constelación Conocida...

En este ejercicio clínico se presenta un caso que es discutido por un médico internista al que se le van proporcionando datos de la historia clínica en forma secuencial, y este analiza el cuadro a la luz de los nuevos elementos, de una manera análoga al proceso diagnóstico en la práctica real de la medicina.

Un hombre de 86 años consultó por malestar abdominal y fiebre. Sus antecedentes médicos revelaban hipertensión arterial de larga data, insuficiencia renal crónica, cirugía de by-pass coronario, y cirugía de aneurisma aórtico abdominal siete años antes, así como gota, diverticulitis, y prostatitis. Dos meses antes de la internación, él consultó por febrícula y dolor periumbilical. Los resultados del examen físico fueron informados como normales. Se le diagnosticó infección urinaria y se lo trató con fluoroquinolonas. Él se sintió mejor por alrededor de dos semanas, pero luego de eso, los síntomas recurrieron, regresando a la clínica seis semanas más tarde. 

Aunque una infección del tracto urinario a menudo puede presentarse en forma atípica en los viejos, yo estaría preocupado en atribuir los síntomas del paciente a una infección urinaria en ausencia de disuria, polaquiuria, y piuria. La localización periumbilical del dolor sería inusual para una infección del tracto urinario; esta localización es más consistente con la presencia de alguna patología del intestino delgado, o, en este paciente, una infección en el sitio  de la reparación de su aneurisma aórtico. Quisiera saber si en dicha cirugía, se utilizó algún tipo de material  extraño, ya que podría tratarse de una infección protésica. El mejoramiento temporario de la condición del paciente luego de una terapia con antibióticos, es sugestivo de un proceso infeccioso, aunque también podría ser expresión de variación espontánea en el curso de la enfermedad.

La reparación del aneurisma fue realizada con una prótesis de polyethylene terephthalate (Dacron), y una malla de proleína. El paciente no había presentado náuseas, vómitos, diarrea, disuria, rash, dolor torácico, disnea, pérdida de peso, cefalea, o artralgias. Los hemocultivos fueron negativos. En el cultivo de orina desarrolló un estafilococo que no pudo tipificarse.

Estafilococo es una causa inusual de infección del tracto urinario excepto en pacientes con catéteres o con infecciones nosocomiales, por lo que sospecho que es un contaminante. Un análisis de orina podría ser útil, ya que la ausencia de piuria disminuiría la probabilidad de que el estafilococo sea causal de infección. Los hemocultivos negativos tendrían mayor valor si hubiesen sido tomados antes de la administración de antibióticos. Me gustaría saber un poco más acerca del dolor abdominal, incluyendo si hay cambios en el hábito intestinal, o si hay antecedentes  de síntomas similares, para pensar en la posibilidad de diverticulitis recurrente.

La isquemia mesentérica es siempre una importante consideración en un paciente añoso con dolor abdominal fuera de proporción con los hallazgos del examen físico, y sobre todo, con antecedentes de enfermedad aterosclerótica. Un proceso embólico es menos probable, ya que el paciente no tiene antecedentes de fibrilación auricular. La embolia séptica, los estados de bajo flujo, trombosis venosas, y vasoespasmo pueden conducir a isquemia. Quisiera saber si el paciente tenía soplos cardíacos, y si tenía sangre oculta positiva en materia fecal.

  Dos semanas más tarde, el paciente consultó por empeoramiento de su estado febril, y dolor abdominal de tipo retortijones o calambres abdominales, sin náuseas, vómitos ni diarrea. Su temperatura era de 38.3ºC, la presión arterial de 160/80 mmHg, y la frecuencia cardíaca de 82 por minuto. No había rash ni adenopatías. El examen del aparato respiratorio no mostraba alteraciones, y había un soplo sistólico grado 2/6 en el borde esternal superior derecho. El paciente tenía dolor leve en el centro del abdomen, sin dolor a la descompresión. El hígado y el bazo no estaban agrandados ni dolían. Un test para investigación de sangre oculta fue negativo. La próstata estaba ligeramente agrandada y no dolorosa. El examen de las articulaciones era normal.

La medicación regular del paciente incluía metoprolol, simvastatina, allopurinol, y mononitrato de isosorbide. No era alérgico a drogas. No había viajado a lugares exóticos recientemente, ni tenía antecedentes de exposiciones. Estaba casado, y su esposa era sana. Estaba jubilado de un trabajo de oficinista desde los 70 años. Tenía un hábito tabáquico intenso entre sus antecedentes, pero había dejado de fumar hacía 20 años. Tomaba 28 grs de alcohol por día.

En este punto, estoy preocupado por una posible infección del injerto, y creo que se requiere repetir los  cultivos de sangre y las imágenes abdominales. Quisiera saber si el soplo es nuevo, ya que de ser así, aumentaría mis sospechas de endocarditis infecciosa. Si el soplo es nuevo, solicitaría un ecocardiograma transesofágico en busca de vegetaciones. 

Los resultados de los tests de laboratorio incluyeron un recuento de glóbulos blancos de 15.200/mm3, un hematocrito de 39,5%, un recuento de plaquetas de 326000/mm3, una urea de 44 mg/ml y creatinina 2,7 mg/dl; el nivel de creatinina en la visita inicial había sido de 1,5 mg/dl. Los electrolitos, los tests de función hepática, y los niveles de amilasa estaban normales. El análisis de orina mostraba proteínas (1+), no había glucosuria, y había 20 a 50 glóbulos rojos y 2 a 5 glóbulos blancos  por campo de alto poder. La eritrosedimentación era de 99 mm/hora.

Una endocarditis puede explicar tanto la falla renal como la hematuria, ya sea como resultado de embolias sépticas, o de glomerulonefritis por inmunocomplejos, y es un motivo de preocupación este diagnóstico, en el contexto de un paciente con fiebre y soplo. Yo reexaminaría al paciente buscando especialmente signos secundarios de endocarditis, incluyendo hipocratismo digital, hemorragias en astilla, lesiones de Janeway, nódulos de Osler, y manchas de Roth. Examinaría el sedimento urinario en busca de cilindros hemáticos, y solicitaría un ecocardiograma transesofágico si no se hubiese hecho ya.

El dolor abdominal necesita aún explicación; quizás existe un absceso periprotésico. Deben solicitarse imágenes para descartar esta posibilidad, así como buscar masas o abscesos intraabdominales. La eritrosedimentación no es muy útil desde el punto de vista de la especificidad diagnóstica en un paciente anciano obviamente enfermo; sin embargo, sirve para recordarnos incluir como posibilidades al cáncer y a las vasculitis además de las infecciones que estamos discutiendo.

El sedimento de orina no mostró cilindros. La TAC de abdomen con contraste EV mostró una lesión con bajo nivel de atenuación en el riñón izquierdo y algo de líquido y un proceso inflamatorio alrededor del aneurisma de aorta abdominal reparado. Dado que existía un engrosamiento del colon distal se consideró la posibilidad de diverticulitis. Se comenzó tratamiento con ampicilina/sulbactam. Se llevó a cabo una colonoscopía que no mostró anormalidades. Un ecocardiograma transesofágico mostró esclerosis aórtica pero no mostró vegetaciones valvulares. Dado la fiebre continua y la posibilidad de infección protésica se derivó a un hospital de mayor complejidad.

Al llegar a este nuevo establecimiento se hicieron visibles unas lesiones de tipo rash purpúrico que no desaparecía a la vitropresión en sus piernas y pies (Figura 1), con áreas confluentes, que no había presentado antes. Había edema moderado en piernas, y una hemorragia en astilla en la mano izquierda. La TAC fue revisada; el radiólogo reportó que no existía una colección líquida clínicamente significativa periprotésica, y consideró que la lesión renal era probablemente un quiste.

Figura 1.

Rash Purpúrico Palpable en Ambos Pies.

Cuál es el Diagnóstico?

El rash, y la hemorragia en astilla son sugestivos de infección endovascular. La púrpura puede estar realcionada a infección, hipersensibilidad a la medicación, vasculitis sistémica, cáncer o crioglobulinemia. Una biopsia de piel debe ser llevada a cabo, y deben repetirse los hemocultivos una vez suspendidos los antibióticos. El allopurinol debe ser suspendido inmediatamente, tanto por su rol potencial en desencadenar vasculitis, como debido a su toxicidad en el contexto de una duplicación de los niveles de creatinina en las últimas 8 semanas.

Un nefrólogo: Estoy de acuerdo en que el allopurinol debe ser suspendido. El rash impresiona como vasculítico; yo repetiría los análisis de orina en un esfuerzo por descubrir cilindros hemáticos. Ordenaría tests para crioglobulinas, ANCA, FAN,  anticuerpos contra la membrana basal glomerular, y anticuerpos antiestreptolisinas (ASTO), así como nivel sérico de complemento, para tratar de individualizar causas de glomerulonefritis.  La glomerulonefritis postinfecciosa, la crioglobulinemia mixta esencial (u otras formas de vasculitis sistémicas), y la glomerulonefritis rápidamente evolutiva son más comunes en pacientes mayores que en los jóvenes. Los síndromes de pulmón-riñón son consideraciones importantes, aunque el paciente no tiene antecedentes de síntomas respiratorios. Dado la rápida tasa de deterioro de la función renal, yo llevaría a cabo una biopsia renal inmediatamente.

El carcinoma de riñón está entre los cánceres que más comúnmente se asocian con fiebre prolongada, y está entre las causas clásicas de síndrome febril prolongado. La hematuria y el dolor abdominal, o dolor en flanco son comunes en el carcinoma renal; puede no haber masa palpable. Dado la presencia de síntomas asociados a carcinoma de células renales, la lesión renal de la paciente debe ser evaluada con RMN.

El allopurinol  y los antibióticos fueron suspendidos. En los siguientes 2 días, la creatinina del paciente aumentó a 4,1 mg/dl. Los análisis de orina mostraron proteínas (3+); no había glucosuria; en el sedimento urinario había 8 a 10 glóbulos blancos, 7 a 8 glóbulos rojos, con 4 a 5 cilindros granulares, y 2 o 3 cilindros hialinos por campo de gran aumento; pero no había eosinófilos ni cilindros hemáticos.

Se volvió a examinar el sedimento urinario al día siguiente encontrándose ahora si, cilindros hemáticos.

Internista: Los cilindros hemáticos son una pista crítica que se encontró en la repetición de la investigación, lo cual destaca la importancia de repetir los análisis de orina. Aunque no se menciona, la presencia de glóbulos rojos dismórficos es también una importante pista de enfermedad glomerular.

La RMN abdominal mostró un quiste renal; no hubo evidencias de masas sólidas ni trombosis. Se llevaron a cabo biopsias de piel y de riñón.

Reumatólogo: El paciente se presentó con dolor abdominal, y ahora tiene evidencias de vasculitis. Cuando se sospecha poliarteritis nodosa, yo creo que la angiografía abdominal por resonancia magnética es el estudio no invasivo de elección, dado que a menudo identifica pequeños aneurismas en  la circulación mesentérica. La poliangeítis microscópica, y las vasculitis ANCA positivas con compromiso renal, son también una posibilidad.

Al día siguiente, la creatinina continuó aumentando (a 4,8 mg/dl). Se comenzó con pulsos de corticoides. Apareció macrohematuria; una muestra de orina de 24 hs mostró una proteinuria de 1,7 grs. Los resultados de la electroforesis proteica fueron normales. Los tests para crioglobulinas fueron débilmente positivos, pero los resultados no se consideraron significativos. Los niveles de complemento estaban en rango normal-bajo. Los tests serológicos para hepatitis B y C fueron negativos.

Nefrólogo: El paciente tiene los hallazgos clásicos del síndrome nefrítico: hematuria, sedimento activo con cilindros hemáticos, hipertensión,  edemas periféricos, y proteinuria en rango no nefrótico. Yo creo que la biopsia renal mostrará depósitos mesangiales o subendoteliales causando inflamación y activación del complemento, lo cual puede explicar el nivel de complemento normal-bajo. Estos hallazgos todavía pueden representar un amplio espectro de diagnósticos diferenciales, incluyendo lupus eritematoso sistémico, nefropatía por  IgA, glomerulonefritis post estreptocóccica, vasculitis ANCA-positiva, y enfermedad anti-membrana basal glomerular. Identificando el patrón de inmunoglobulinas en los depósitos, y el tipo de inmunoglobulinas,  ayudaría a estrechar la lista de diagnósticos diferenciales: depósitos de IgA mesangiales sugerirían nefropatía por IgA, mientras que depósitos lineales de IgG serían consistentes con la presencia  de anticuerpos anti-membrana basal glomerular.

Los tests para anticuerpos antinucleares (FAN) y ANCA fueron negativos. La muestra de biopsia de piel mostró vasculitis necrotizante con necrosis epidérmica, consistente con la presencia de vasculitis leucocitoclástica (Figura 2).  

Figura 2.

Biopsia de Piel Mostrando Vasculitis Leucocitoclástica. (Hematoxilina-Eosina x 100)
La biopsia renal mostraba glomerulonefritis proliferativa difusa con depósitos subendoteliales  y mesangiales de IgA (Figura 3).

Figura 3.

Microscopía por Inmunofluorescencia de una Biopsia Glomerular, Mostrando Prominentes Depósitos de IgA Predominantemente en Mesangio (x80).

Se hizo diagnóstico clínico de púrpura de Schönlein-Henoch.  Todos los cultivos permanecieron negativos. Los clínicos que atendían al paciente consideraron que no toleraría la terapia citotóxica debido a su edad y las condiciones asociadas. Se continuó con corticoides, llegando la creatinina a alcanzar picos de 9,9 mg/dl, iniciándose finalmente diálisis, debido a sobrecarga de volumen e hiperkalemia. En los meses siguientes, la función renal mejoró transitoriamente, y el nivel de creatinina disminuyó a 4,5 mg/dl. Dos años más tarde, ya no toma corticoides, pero todavía requiere hemodiálisis.

Comentario.

La presencia de rash purpúrico fue la clave para el diagnóstico de púrpura de Schönlein–Henoch en este anciano con fiebre, dolor abdominal y hematuria, aunque  el diagnóstico fue inicialmente dificultoso, dado que la aparición del rash fue relativamente tardía en el curso clínico, y también debido a que la incidencia de púrpura de Schönlein–Henoch tiene baja incidencia en adultos.  El soplo y el antecedente de la reparación de un aneurisma abdominal se comportaron como luces rojas en la discusión de este caso. Dado que la púrpura de Schönlein-Henoch es infrecuente en adultos, no se consideró inicialmente una vasculitis de pequeños vasos en el diagnóstico diferencial del dolor abdominal.  La interpretación inicial de la TAC de abdomen mostrando alteraciones en el área del injerto, también contribuyó a que se difiriera el diagnóstico definitivo. Las glomerulonefritis o las vasculitis, no fueron consideradas inicialmente en el diagnóstico diferencial, a pesar de los signos de empeoramiento del fallo renal y alteración del sedimento urinario. La identificación de cilindros hemáticos fue crucial, en direccionar el derrotero diagnóstico hacia la biopsia renal, que finalmente condujo al diagnóstico correcto. Los cilindros fueron encontrados sólo después de la repetición de los análisis, resaltando la importancia de repetir los análisis de orina en casos en los que el diagnóstico es evasivo. El análisis del sedimento fresco de orina, también aumenta la sensibilidad de este test, ya que las células se desintegran en algunas horas.

Las infecciones del tracto urinario son comunes y pueden tener presentaciones atípicas en los viejos, pero hay que tener especial cuidado en atribuir la fiebre  y el dolor abdominal a una cistitis en ausencia de de piuria en los análisis o en ausencia de cultivos que sean consistentes con el diagnóstico. Especies de estafilococos son patógenos urinarios poco frecuentes en pacientes sin catéteres intravasculares, y la presencia de esta bacteria debe hacer considerar diagnósticos alternativos. La fiebre intermitente, junto a una marcadamente elevada eritrosedimentación, fueron evidencias de un proceso sistémico de base. Un trabajo diagnóstico más eficiente, debiera haber incluido una ecografía abdominal y renal antes en el curso de la enfermedad, para evitar el uso de contraste iodado, que puede ser nefrotóxico. Retrospectivamente, la resonancia magnética para el estudio de una masa renal hubiera sido importante, dado la asociación entre púrpura de Schönlein-Henoch y cáncer, particularmente común en los ancianos. (1,2) Los tumores sólidos (pulmón, próstata, mama, riñón, y tubo digestivo) están más frecuentemente descriptos asociados a púrpura de Scönlein-Henoch, pero los cánceres hematológicos también pueden estar asociados a este trastorno.

El rash purpúrico proveyó una bisagra en el proceso diagnóstico en este caso, y la biopsia de piel estrechó efectivamente la lista de diagnósticos diferenciales a un proceso vasculítico.  Una biopsia más temprana de piel hubiera  hecho que la administración de corticoides, fuera más temprana. Las características clásicas de la púrpura de Schönlein-Henoch (la causa más común de vasculitis sistémica en niños) son una combinación de hematuria, rash purpúrico, síntomas gastrointestinales, y/o artralgias. En este caso, el diagnóstico de púrpura de Schönlein-Henoch fue confundido por el hecho que una infección endovascular puede también causar púrpura y hematuria. 

Aunque la púrpura de Schönlein-Henoch es mucho más común en niños, su curso clínico puede ser más severo en adultos; el fallo renal desarrolla en hasta el 30% de los pacientes y progresa a enfermedad renal terminal en 15%, como ocurrió en este paciente. Las tasas de insuficiencia de fallo renal en niños son menores, probablemente debido a que el compromiso renal es menos frecuente y menos severo. (1,3,4) Sin embargo, en adultos y niños con similares hallazgos clínicos e histopatológicos, el pronóstico es similar. (5) Una infección prodrómica afectando el sistema mucoso, típicamente el tracto respiratorio superior, o una infección gastrointestinal, es frecuente; otros gatillos han sido sugeridos, (6) incluyendo tratamiento con fluoroquinolonas. (7,8) Aunque el paciente recibió fluoroquinolonas, los síntomas de su enfermedad eran anteriores al uso de la droga.

Una enfermedad alguna vez considerada como limitada a los niños, la púrpura de Schönlein-Henoch está siendo diagnosticada en forma creciente en adultos. (9,10,11) Este caso subraya la necesidad de considerar los síndromes clásicos, aún en pacientes quienes debido a la edad u otros factores demográficos, tienen bajo riesgo relativo.

Fuente

From the Department of Infectious Diseases, Beth Israel Deaconess Medical Center (S.K.); the Department of Medicine, Harvard Medical School (S.K., M.A.W.); and the Department of Medical Education, Brigham and Women's Hospital (M.A.W.) — all in Boston.

Conclusiones del Caso.

No siempre es posible en la primera consulta establecer la hipótesis diagnóstica que será finalmente la que explique el cuadro. Muchas veces, los elementos clínicos y paraclínicos, entre los que pueden estar datos de laboratorio, imágenes etc, van apareciendo en el curso de la enfermedad. Tampoco lo hacen con grandes anuncios como, “aquí está el dato que faltaba”, sino que se nos van presentando disimulados sutilmente entre un universo de información. Así sucedió en este caso.

El médico debe tener un tamiz que ayude a diferenciar lo importante de lo no importante, y de eso se trata la Medicina Interna, de descubrir constelaciones en un universo de estrellas. Construir ese tamiz, lleva toda la vida, y no siempre se logra…

Este paciente de  86 años, con insuficiencia renal crónica, y severos antecedentes vasculares que incluían cirugía de revascularización miocárdica y de aneurisma de aorta abdominal con colocación de una prótesis de dacrón 7 años antes, se presentó a la consulta por dolor abdominal y fiebre. Dolor abdominal y fiebre son siempre motivo de preocupación para el clínico, sobre todo en un paciente añoso como el que nos ocupa, y especialmente dado por sus antecedentes. Las causas de dolor abdominal y fiebre son tan amplias y variadas que sería imposible enumerar en este espacio. Y es por eso que la historia clínica minuciosa, el interrogatorio general y dirigido, así como los estudios complementarios nos van encaminando a descartar rápidamente hipótesis, y a seguir manteniendo otras como probables, en este ejercicio interactivo que representa la consulta clínica en Medicina Interna. Durante esta etapa previa al diagnóstico, a veces no encontramos elementos que nos orienten decididamente a generar una hipótesis diagnóstica, y es entonces cuando debemos apelar al estudio sistemático del paciente, de la manera más ordenada posible, tratando de no pasar por alto ningún dato,  sobre todo aquellos que puedan ser expresión de patologías graves  o que pongan en riesgo la vida del paciente, y que requieran un rápido diagnóstico.  Pero otras veces se nos presentan una serie de elementos con los que estamos familiarizados, y entonces reconocemos un patrón que es sugestivo de una determinada patología. Es allí donde comenzamos a transitar un camino conocido.

No siempre este conjunto de elementos o  “patrón” se nos presentan simultáneamente, sino que cada uno de ellos pueden ir apareciendo en distintos momentos. Es por eso que tiene una capital importancia, entre otras cosas, releer la historia clínica, reinterrogar al paciente, volver a ver las imágenes ordenadas cronológicamente, datos de laboratorio, comparar con estudios antiguos que aporte el paciente o sus familiares etc. No siempre el proceso diagnóstico avanza con la solicitud de nuevos estudios, o esperando la aparición de nuevos elementos semiológicos, sino que a veces, un detenernos y mirar el trayecto recorrido, nos da una real perspectiva de la situación.

Procesos de alta prevalencia en varones añosos, como diverticulitis, infecciones urinarias y prostatitis fueron, como es lógico, los inicialmente considerados en este caso. Rápidamente después de haber descartado estas posibilidades, y sobre todo por el temor de pasar por alto diagnósticos que podrían comprometer la vida del paciente,  la infección protésica y la endocarditis se transformaron en las hipótesis más fuertes, y, finalmente, cuando se hizo visible la constelación : dolor abdominal, fiebre, púrpura, e insuficiencia renal de instalación aguda/subaguda con sedimento urinario de glomerulopatía, la hipótesis diagnóstica de vasculitis vino a traer luz a la situación.

La púrpura de Schönlein-Henoch (PSH) es la forma más común de vasculitis sistémica en pacientes de edad pediátrica (90 por ciento de los casos de esta patología ocurren en pacientes de entre 3 y 15 años), y es considerada en presencia de su clásica tétrada no siempre completa:

·         Púrpura palpable no trombocitopénica.

·          Artritis/artralgias.

·         Dolor abdominal.

·         Enfermedad renal.

A veces su diagnóstico es precedido por infecciones del tracto respiratorio alto, especialmente por estreptococos, aunque pueden estar implicados en su origen otras agentes, vacunaciones, picaduras de insectos etc. Es una vasculitis leucocitoclástica inmunomediada producida por el depósito de inmunocomplejos conteniendo IgA (Figuras A y B). Las biopsias de piel demuestran el compromiso de los pequeños vasos (primariamente vénulas poscapilares) dentro de las papilas dérmicas. El tipo de células implicadas son neutrófilos y células mononucleares.

Figura A.

Vasculitis Leucocitoclástica.
Vasculitis leucocitoclástica afectando las papilas dérmicas y vénulas (flecha), hallazgo que probablemente refleje un fenómeno de Arthus tipo III por inmunocomplejos.

Figura B.

Vasculitis Leucocitoclástica.
Biopsia de piel de un paciente con vasculitis leucocitoclástica, mostrando depósitos murales de fibrina en una vénula poscapilar junto a infiltrado angiocéntrico mixto neutrofílico y linfocitario. Este patrón de vasculitis puede verse en una variedad de trastornos que incluyen vasculitis por hipersensibilidad, lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoidea,  enfermedad mixta del tejido conectivo, síndrome de Sjögren, enfermedad de Behcet, y policondritis recidivante.

Los estudios de inmunofluorescencia muestran depósitos de IgA, C3, y fibrina dentro de las paredes de los vasos, y menos comúnmente IgM, que se alojan dentro de las células endoteliales y mesangiales del riñón (Figura C).

Figura C.

Depósitos Mesangiales de IgA.
La microscopía por inmunofluorescencia demuestra grandes depósitos mesangiales de IgA, los cuales son diagnósticos de la nefropatía por IgA o de la púrpura de Schönlein-Henoch. En la imagen no pueden verse bien delineados los capilares  ya que los depósitos están primariamente limitados al mesangio.

La patogenia de la PSH actualmente no está completamente resuelta, pero lógicamente el rol de la IgA y de los inmunocmplejos de IgA tiene capital importancia. Hay estudios que muestran niveles elevados de IgA y de complejos inmunes con IgA, alteraciones en la glicosilación de la IgA, así como niveles elevados de anticuerpos IgA anticardiolipina y factor de crecimiento transformador beta en pacientes con PSH.  Una peculiaridad inexplicada de PSH es el hecho de que de los dos subtipos de IgA conocidos (IgA1 e IgA2), sólo la IgA1 es encontrada en los infiltrados inflamatorios de la enfermedad. A pesar de esos reportes, el rol preciso de la IgA y su implicancia en la patogenia no están claros todavía.

En definitiva, un paciente añoso con una vasculitis por IgA, con expresión clínica sindromática compatible con púrpura de Schönlein-Henoch.

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