Los primeros tres ateneos en nuestro hospital correspondientes al año en curso, han sido pacientes con VIH/SIDA. Por tal motivo, en el transcurso de las próximas semanas, vamos a ir actualizando aspectos puntuales del problema. En este caso, revisaremos los estadios y la historia general de la enfermedad.
La pandemia ocasionada por el virus VIH ha diseminado la infección por todo el globo, afectando ya a 59 millones de personas, de las cuales 20 millones ya han muerto. (1)
Perspectiva Histórica.
Desde la descripción original en 1981 de un grupo de casos de neumonía por Pneumocystis carinii y sarcoma de Kaposi en hombres homosexuales previamente sanos, han existido sustanciales avances en la comprensión del síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA). La identificación del retrovirus citopático en 1983 y el desarrollo de un test serológico para VIH en 1985 han servido de base para el desarrollo de metodologías diagnósticas.
Además, los resultados del tratamiento fueron dramáticamente alterados con la introducción de drogas antirretrovirales en 1987, y revolucionados por la combinación de tratamientos, conocidos como highly active antiretroviral therapy (HAART) o (terapia antirretroviral gran actividad) (TARGA) en 1996. En los tres años siguientes a la introducción del HAART , la mortalidad, el SIDA, y las hospitalizaciones, disminuyeron 60 a 80%. El estudio EuroSIDA, que comparó los períodos temprano de HAART con la era pre-HAART, y HAART tardío (1998-2002), encontró una sustancial disminución de mortalidad y progresión a SIDA en los períodos HAART (3). A pesar de la ausencia de cura, la historia natural de la enfermedad fue cambiada radicalmente. (4)
A pesar de esos avances, es todavía útil revisar la historia natural de la infección por HIV sin terapia antirretroviral, y la clasificación de la enfermedad. Aunque modificados respecto de los originales, los nuevos sistemas de clasificación de los Centers for Disease Control and Prevention (CDC), siguen siendo la piedra angular para el diagnóstico de infección por VIH y SIDA.
ESTADIOS DE LA INFECCIÓN VIH-1.
La infección por VIH-1 se divide en los siguientes estadios:
• Transmisión viral.
• Infección primaria por VIH (también llamada infección aguda VIH o síndrome de seroconversión agudo).
• Seroconversión.
• Período clínico latente con o sin adenopatías generalizadas persistentes (AGP).
• Infección por VIH sintomática temprana (antiguamente referida como “complejo relacionado con el SIDA”) o "AIDS-related complex", y más recientemente referido como Clase B de acuerdo a la clasificación de SIDA de 1993 del CDC.
• SIDA (enfermedad marcadora de SIDA de acuerdo a los criterios del CDC 1987 y revisados en 1993 que incluyen también un recuento de CD4 de menos de 200/mm3, independientemente de la presencia o ausencia de síntomas).
• Infección por VIH avanzada, caracterizada por un recuento de CD4 menor de 50/mm3.
TRANSMISIÓN VIRAL.
La infección por VIH es usualmente adquirida por contacto sexual, exposición a sangre contaminada, o transmisión perinatal. El modo de adquirir la infección por VIH es indeterminado en 4% de los casos originales reportados por el CDC. Sin embargo, una cuidadosa revisión de 32497 casos, reveló que sólo 0,2% no tenían factores de riesgo definidos.
Modo de Adquisición.
La distribución de los modos de transmisión de la infección por VIH, varía en los diferentes países. En áreas de subdesarrollo, el sexo vaginal es el responsable del 70 a 80 por ciento de los casos de SIDA, y la transmisión perinatal o la drogadicción intravenosa en el 5 a 10 por ciento de los casos cada una (5). En contraste, durante los primeros 25 años de la epidemia en los Estados Unidos, el contacto homosexual masculino era la forma de transmisión responsable de la mitad de los casos (6).
La contribución relativa de las diferentes vías de contagio fue variando con el tiempo (7,8,9), y el número de casos relativos entre homosexuales masculinos, adultos heterosexuales y adolescentes aumentó en lo EE UU, mientras que disminuyó el número de casos por drogadicción intravenosa (7). La transmisión heterosexual es el modo de transmisión más común entre mujeres.
Muchos pacientes que adquieren la infección por VIH no conocen su estado de seropositividad (10,11,12).
Factores de Riesgo para la Transmisión.
Los factores de riesgo para la transmisión de VIH incluyen: la alta carga viral, la falta de circuncisión, el riesgo sexual, la presencia de enfermedades de transmisión sexual ulceradas, el uso de nitratos inhalados, y los factores genéticos o del huésped (13-15).
Carga viral.
La influencia de la carga viral en relación a otros factores de riesgo para la transmisión heterosexual de la transmisión del VIH fue estudiada en 415 parejas en Uganda con estado de status serológico VIH discordante (es decir, un componente de la pareja era positivo y el otro negativo) (13). En un período de 30 meses de seguimiento, 90 pacientes sufrieron seroconversión (21,7%). Se notaron los siguientes hallazgos:
• La eficiencia de la transmisión fue aproximadamente la misma para mujeres que le transmitieron a hombres que para hombres que le transmitieron a mujeres.
• El promedio de la carga viral fue significativamente mayor en aquellos que transmitieron el VIH a su pareja (90254 comparados con 38029 copias/ml). Más aún, no hubo casos de transmisión entre 51 sujetos con niveles de RNA-VIH de menos de 1500 copias/ml.
• Se definió entonces que la transmisión aumentaba en relación a la carga viral. En un análisis multivariado, cada logaritmo de incremento de carga viral se asoció a una tasa de 2.45 de seroconversión.
La importancia de la carga viral es también subvalorada por modelos matemáticos que sugieren que una gran proporción de infecciones por VIH pueden ser transmitidas por individuos con infección primaria (16) Esto probablemente se relacione a los altos niveles de viremia que son vistos en el contexto de la infección aguda.
Enfermedades de transmisión sexual.
La presencia de enfermedades transmitidas sexualmente también aumenta el riesgo de la adquisición del VIH como lo demostró un estudio de 174 parejas monogámicas Ugandesas con status serológico discordante (16,17). La probabilidad de transmisión fue aproximadamente cuatro veces más alta en pacientes con úlceras genitales, comparados con aquellos que no las presentaban.
Riesgo sexual.
En un estudio que enroló 3257 varones homosexuales en seis ciudades de los EE UU desde 1995 a 1997, los factores de riesgo para serconversión VIH incluyeron un antecedente de múltiples parejas sexuales, sexo anal receptivo no protegido con una pareja de status serológico VIH desconocido, y el uso de nitratos inhalados (18).
Hay pocos estudios que documenten la transmisión oral de la infección por VIH; esto probablemente refleje los bajos títulos de virus infeccioso en saliva (19).
Ausencia de circuncisión.
La falta de circuncisión se asocia con riesgo de transmisión de VIH en parejas heterosexuales como en parejas homosexuales masculinas (20).
Factores genéticos.
Similitudes de los alelos clase I de HLA entre parejas VIH discordantes, puede afectar el riesgo de transmisión, seleccionando cepas virales que más probablemente escapen a la contención por el sistema inmune de la pareja seronegativa. En un estudio de 125 parejas inicialmente discordantes, el compartir alelos HLA-B se asoció con transmisión acelerada intra-pareja de VIH después de ajustar para otras variables (15).
INFECCIÓN PRIMARIA POR VIH.
La infección primaria sintomática por VIH ocurre en muchos pacientes y ha sido reportada en todos los grupos de mayor riesgo. La patogenia, epidemiología y manifestaciones clínicas de la infección aguda por VIH será motivo de otro artículo que publicaremos próximamente.
Síntomas y progresión de la enfermedad.
La presencia de síntomas y enfermedad prolongada (>14 días) parece relacionarse con una más rápida progresión a SIDA (21,22). En un estudio por ejemplo, el riesgo de progresión a SIDA dentro de los tres años de la seroconversión fue sustancialmente mayor en aquellos con síntomas agudos que duraron más de 14 días que en aquellos que sólo tuvieron síntomas leves (78 vs 10%) (21).
Nivel de viremia durante la seroconversión.
Siguiendo a la seroconversión de VIH, hay una marcada variabilidad en la progresión de la enfermedad, en ausencia de terapia antirretroviral (23,24) En un estudio realizado en 1995, 62 pacientes homosexuales masculinos con seroconversión VIH documentada, un nivel plasmático de RNA HIV mayor de 1 x 10(5) Eq/mL fue el más poderoso predictor de evolución a SIDA (OR 10,8) (23). La persistencia de RNA HIV detectable en plasma después de la infección primaria estuvo asociada con el desarrollo de SIDA y declinación progresiva del recuento de CD4. En un estudio prospectivo de 218 trabajadoras sexuales en Kenya, con una duración del seguimiento de 4,6 años, mayores set point de viremia, menores niveles de CD4 tempranamente, e infección primaria sintomática, predijeron la más rápida progresión a la muerte (24).
Después de aproximadamente seis meses de infección, la viremia plasmática alcanza su nivel constante (steady state) que es variable en cada paciente; las células citotóxicas T CD8 juegan un rol crítico en lograr ese equilibrio, y en prevenir ulterior declinación en el compartimiento celular CD4 (25,26). En un estudio prospectivo de 33 pacientes con infección primaria por VIH, aquellos con mayores frecuencias de CTL Env- específicas de memoria, tuvieron niveles plasmáticos medios de RNA HIV-1 sólo alrededor de un tercio que los pacientes con menores frecuencias y tuvieron la menor probabilidad de progresión a un recuento de CD4 de menos de 300/mm3 a los 18 meses (20 versus 56%) (26).
SEROCONVERSIÓN.
La mayoría de los pacientes seroconvierten a VIH positivos dentro de 4 a 10 semanas después de la exposición, usando los nuevos tests diagnósticos y el 95% seroconvierten antes de los seis meses. (27-29) El tiempo medio desde la exposición hasta la serología positiva fue de 63 días en un estudio (30).
Una pequeña proporción de seroconversores demuestran respuestas inmunes significativas, y control virológico temprano de la infección. En un análisis de 2176 pacientes con seroconversión VIH documentada, 145 pacientes (7%) controló espontáneamente la viremia (31). Las mujeres, y aquellos sin síntomas durante la seroconversión, según este estudio tuvieron más probabilidades de lograr niveles no detectables de RNA-VIH. Tal control virológico puede tener un profundo efecto en la historia natural de la infección por VIH.
PERÍODO CLÍNICO LATENTE.
El período de enfermedad temprana VIH se extiende desde la seroconversión hasta los seis meses siguiendo a la transmisión del VIH. Durante el período de infección asintomática, los pacientes generalmente no tienen hallazgos en el examen físico excepto por la posibilidad de adenopatías. “Adenopatías generalizadas persistentes” (AGP) es definida por agrandamiento de ganglios que afectan al menos dos sitios no contiguos que no sean los inguinales. Los estudios de los ganglios linfáticos en este estadio revela altas concentraciones de VIH extracelular, en las células dendríticas dentro de los centros germinales y VIH predominantemente intracelular predominante en las formas latentes (32).
Los tejidos linfoides sirven como reservorio mayor para VIH. Las células foliculares dendríticas en el tejido linfoide, filtran y atrapan los virus libres y las células T CD4 infectadas. La cantidad de virus en las células mononucleares de la sangre periférica es relativamente baja en este momento. La arquitectura del ganglio está distorsionada y más VIH es liberado periféricamente en la circulación sanguínea a medida que la enfermedad progresa.
Dinámica viral.
Estudios virológicos en pacientes con infección VIH asintomática muestran altas tasas de replicación de VIH , y una destrucción de 10 (9) células CD4 por día (33,34). La muerte celular y el reemplazo por otras, están equilibradas durante esta fase de enfermedad; así, se logra un relativo nivel constante (steady state) de recuentos celulares CD4 y carga viral, a pesar de un remarcablemente alto recambio (turnover) de VIH y CD4. Como ejemplo, los niveles de RNA HIV son generalmente estables en el tiempo con cambios que raramente exceden de 1 log (35).
La vida media del virus VIH en suero es aproximadamente 1,2 días, alrededor de 24 horas intracelularmente, y alrededor de 6 horas como virus extracelular. Alrededor de 30 por ciento del total de los virus existentes en el organismo se recambian diariamente. Más aún, 6 a 7 por ciento del total de las células CD4 se recambian cada día, con un recambio total de los CD4 del organismo cada 15 días. La implicancia de estas observaciones es que “el SIDA es primariamente una consecuencia de un continuamente alto nivel de replicación de VIH-1, que conduce a una destrucción inmune de linfocitos CD4” (34).
Este “set point” (equilibrio) entre la carga viral y el recuento de CD4 se correlaciona con el pronóstico (36,37. La carga viral es el predictor más importante de progresión de la enfermedad en estadios tempranos de la infección por VIH, mientras que el recuento de CD4 es un importante pronosticador en estadios tardíos (38).
Dinámica de las Células T CD4.
Estudios clínicos muestran considerable variación entre pacientes en cuanto a recuentos de CD4 y la masa viral total durante este período (39). La carga viral se estabiliza a los seis meses y a menudo permanece en el mismo nivel o aumenta lentamente (0,15 por ciento por semana en una serie) por pocos años en ausencia de terapia antirretroviral (36).
Estudios basados en la historia natural de la infección por VIH en hombres homosexuales muestran que el promedio de recuento de CD4 antes de la seroconversión es de aproximadamente 1000/mm3. Disminuye a un promedio de 780/mm3 a los seis meses post-conversión y a 670/mm3 al año (40). Sin embargo, algunos pacientes tienen recuentos de CD4 sustancialmente menores al año (39,41). Un estudio de 40 recientes seroconvertidos, seguidos prospectivamente sin tratamiento, mostró que 11 (28 por ciento), tenían un recuento de CD4 de <350 células/mm3 en la semana 36 y 20 (50 por ciento) alcanzaban este umbral a las 72 semanas (42).
Una rápida declinación de las células CD4 en estadios tempranos de la infección por VIH, puede reflejar la destrucción de células, o un desvío de las células CD4 desde la sangre periférica a los tejidos linfáticos. Después de un año desde la infección, la tasa de declinación de CD4 es de 50/mm3 por año con un rango de 30 a 90/mm3 por año (36,40,43-46). Como era de esperar, la tasa de declinación de CD4, se correlaciona con la cantidad total de virus en el organismo.
Un subgrupo de pacientes tiene altos niveles sostenidos de CD4. El término “no progresores a largo plazo” ("chronic nonprogressor"), es usado a veces para referirse a estos pacientes.
INFECCIÓN POR VIH SINTOMÁTICA TEMPRANA.
El estadio de infección por VIH sintomática temprana, es también llamado “Case B” de acuerdo al sistema de clasificación del CDC de 1993, y antiguamente era llamado “complejo relacionado con el SIDA”. Ejemplos de esta condición de Clase B son las siguientes:
Condiciones B en infección por VIH temprana sintomática.
• Candidiasis oral.
• Candidiasis vaginal persistente, frecuente, o difícil de manejar.
• Leucoplasia oral vellosa.
• Herpes Zoster que se presenta como dos episodios o más de un dermatoma.
• Neuropatía periférica.
• Angiomatosis bacilar.
• Displasia cervical.
• Carcinoma cervical in situ.
• Síntomas constitucionales tales como fiebre (38,5ºC) o diarrea por más de un mes.
• Púrpura trombocitopénica idiopática.
• Enfermedad inflamatoria pélvica, especialmente si se complica por absceso tubo-ovárico.
• Listeriosis.
Aunque estas enfermedades ocurren en asociación con muchos otros trastornos, ellas son más frecuentes y más severas cuando están asociadas a infección por VIH. Las condiciones B no son marcadoras de SIDA.
SIDA.
La definición de SIDA ha sido modificada desde el comienzo de la epidemia.
En 1987 la definición de SIDA incluía condiciones indicadoras de inmmunosupresión severa, especialmente defectos en la inmunidad celular (48). La clasificación subsecuente, revisada por el CDC tiene tres rangos de recuentos celulares CD4 y usa una matriz de nueve categorías mutuamente exclusivas: (Tabla I)
• Categoría 1: Más de 500 / microlitro (>28%) Categorías clínicas: A1, B1 y C1
• Categoría 2: Entre 499 y 200 / microlitro (28-14%) Categorías clínicas: A2, B2 y C2
• Categoría 3: Menos de 199 / microlitro (< 14%) Categorías clínicas: A3, B3 y C3
La categoría clínica A se aplica a la infección primaria y a los pacientes asintomáticos con o sin linfoadenopatía generalizada persistente.
La categoría clínica B se aplica a los pacientes que han presentado síntomas relacionados con la infección por el VIH pero que no se encuadren dentro de la categoría clínica C.
La categoría clínica C se aplica a los pacientes que han presentado alguno de los cuadros incluidos en la definición de SIDA de 1987 más otros tres nuevos diagnósticas de SIDA).
Los pacientes incluidos en las categorías C1, C2, C3, A3 y B3 se consideran afectos de SIDA. Las dos últimas categorías, basadas en el recuento de CD4, no se aceptan por la OMS para Europa.
La definición de SIDA de 1993 incluyó todas las enfermedades marcadoras de SIDA en la versión 1987, con tres agregados: neumonía bacteriana recurrente; cáncer cervical invasivo; y tuberculosis pulmonar. El cambio más importante de esta clasificación fue la inclusión de todos los pacientes con menos de 200 CD4/mm3, independientemente de la presencia o ausencia de síntomas.
Condiciones marcadoras en la definición de caso de SIDA.
• Candidiasis de esófago, tráquea, bronquios, o pulmones.
• Cáncer cervical invasivo. (*) (**)
• Coccidioidomicosis extrapulmonar(*)
• Criptococosis extrapulmonar.
• Criptosporidiosis con diarrea por más de 1 mes.
• Citomegalovirus de cualquier órgano que no sea hígado, bazo, o ganglios linfáticos.
• Herpes simplex con úlcera mucocutánea de más de 1 mes o bronquitis, neumonitis, esofagitis.
• Histoplasmosis extrapulmonar(*)
• Demencia asociada a VIH: alteraciones cognitivas y/o disfunción motora que interfiere con las actividades de la vida diaria o con el trabajo.
• Consunción asociada a HIV(*): pérdida involuntaria de >10 por ciento del peso, más diarrea crónica (2 o más deposiciones por día por igual o más de 30 días) o debilidad crónica y fiebre documentada por igual o más de 30 días.
• Isosporidiasis con diarrea de > 1 mes(*).
• Sarcoma de Kaposi en paciente menor de 60 años (o mayor de 60 años (*)).
• Linfoma de cerebro en paciente menor de 60 años (o mayor de 60 años (*)).
• Linfoma no-Hodgkin de células B de fenotipo inmunológico desconocido e histología que muestra células pequeñas, linfoma de células no clivadas o sarcoma inmunoblástico.
• Mycobacterium avium, o M. kansaii, diseminados.
• Mycobacterium tuberculosis diseminado (*)
• Mycobacterium tuberculosis pulmonar (*) (**).
• Nocardiosis (*).
• Neumonía por Pneumocystis carinii (P jiroveci).
• Neumonía bacteriana recurrente (*) (**).
• Leucoencefalopatía multifocal progresiva.
• Septicemia por salmonella (no-tifoidea) recurrente (*)
• Estrongiloidiasis extraintestinal.
• Toxoplasmosis de órganos internos.
(*) Requiere serología (+) para VIH.
(**) Agregados en la definición de 1993.
Usando datos del Multicenter AIDS Cohort Study, el recuento promedio de CD4 al momento de presentar complicaciones que definen al SIDA fue de 67 células/mm3 (49). Sin embargo, aproximadamente 10 porciento de los pacientes desarrollan enfermedad marcadora de SIDA con recuentos por encima de 200 CD4/mm3.
El tiempo promedio desde el inicio de inmunosupresión severa (definida como CD4 <200/mm3) hasta el diagnóstico de enfermedad marcadora de SIDA (criterios de 1987) es de 12 a 18 meses, si no recibe tratamiento antirretroviral (50).
A medida que se depleciona el organismo de células T CD4, la inmunidad humoral va declinando. Las células B exhiben expresión aumentada de marcadores de activación y proliferación (51). Además, en la infección por VIH avanzada, las células B se someten a diferenciación terminal conduciendo a secreción aumentada de inmunoglobulinas (52). Esto puede conducir a hipergamaglobulinemia policlonal; sin embargo, muchos de esos anticuerpos no son específicos. Esto puede explicar la paradoja entre los altos niveles circulantes de inmunoglobulinas y el riesgo aumentado de infecciones bacterianas (por ejemplo neumonías recurrentes) que ocurren en el estadio tardío del SIDA. La inmunidad humoral generalmente mejora dramáticamente después de la iniciación de la terapia antirretroviral.
Condiciones que definen el diagnóstico de SIDA.
Antes de la era del HAART, el CDC reportó 71.704 nuevos casos, y las manifestaciones comunes así como el porcentaje de presentación fueron reportadas:
• Neumonía por P carinii. 42.6%
• Candidiasis esofágica 15,0%.
• Adelgazamiento extremo 10,7% .
• Sarcoma de Kaposi 10,7%.
• Infección por M. avium diseminada 4,8%.
• Tuberculosis 4,5%.
• Enfermedad por CMV 3,7%.
• Demencia asociada a VIH 3,6%.
• Neumonía bacteriana recurrente 3,0%
• Toxoplasmosis 2,6%.
• Linfoma inmunoblástico 1,9%.
• Criptosporidiosis crónica 1,5%.
• Linfoma de Burkitt 1,5%.
• Histoplasmosis diseminada 1,0%.
• Cáncer cervical invasivo 0,9%.
• Herpes simplex crónico 0,5%.
Infección por VIH avanzada.
Los pacientes con infección avanzada por VIH tienen recuentos de CD4 menores de 50/mm3. Su sobrevida media es de 12 a 18 meses en ausencia de terapia antirretroviral (54-56). Virtualmente todos los pacientes que mueren por complicaciones relacionadas con el VIH tienen recuentos celulares en este rango.
NO PROGRESORES A LARGO PLAZO
Algunos pacientes exhiben una estabilidad clínica notable y permanecen asintomáticos por muchos años sin terapia antirretroviral (45,57-59). Estos pacientes son llamados “no progresores a largo plazo”, y han sido históricamente definidos como infección por VIH por al menos 10 años, sin agentes antirretrovirales, ausencia de síntomas, recuentos de CD4 mayores a 500/mm3 (60,61). Grandes estudios longitudinales muestran que 4 a 7 porciento de los pacientes infectados por VIH satisfacen estos criterios diagnósticos, y esto refleja una robusta respuesta de células T citotóxicos, y preservación de la arquitectura del ganglio linfático (46,47).
Una revisión de la experiencia en la base de datos del MACS sugiere que 13 porciento de los homosexuales masculinos infectados en la juventud permanecerá asintomático por más de 20 años sin terapia antirretroviral (33). Resultados similares se han visto en personas con hemofilia (34). El principal correlato con la lenta progresión es una baja carga viral (por ejemplo 1000 a 10000 copias/mL) que probablemente refleje una respuesta inmunológica efectiva con células T CD4 específicas de VIH en el curso de la infección temprana (35).
CONTROLADORES DE ELITE.
Los llamados “controladores de elite” son individuos VIH positivos que no tienen evidencias de viremia cuando son controlados por métodos standard (<50 o<75/copias/mL), y mantienen altos recuentos de CD4. Estos pacientes representan una pequeño subgrupo de los infectados por VIH (1/300 pacientes), y los mecanismos que llevan a este control virológico espontáneo sin tratamiento, es desconocido. Varios factores pueden ser responsables del control virológico espontáneo entre individuos controladores de elite, incluyendo la infección por una variante VIH defectuosa, o polimorfismos genéticos (57,59).
En los controladores de elite, la supresión de la carga viral es comparable a la de aquellos que están tomando una potente combinación de terapia antirretroviral (62,63). La carga viral promedio en dos cohortes de estos pacientes fue de 2 copias /mL aunque hubo fluctuaciones con el tiempo (60-62,64). La progresión de la enfermedad, con descensos del nivel de CD4 es inusual, aunque un reporte observó esta dato en 10 porciento de los pacientes (17); esto no se ha notado en ninguno de los 63 controladores de elite seguidos por el NIH durante un promedio de 19 años (61). Los alelos HLA clase I, que son los más consistentemente notados sen estos pacientes es el B*57 y Cwo602 (60,64).
Un estudio evaluó la respuesta inmune humoral y celular, y las genéticas del huésped en 64 controladores de elite, 50 personas con bajo nivel de viremia detectable (<2000 copias/mL, “controladores virémicos”), y pacientes con infección progresiva (65). Esto mostró que la proteína gag del VIH estaba preferencialmente afectada a las respuestas T CD8 en los controladores de elite y contoladores virémicos comparados con los pacientes con infección progresiva. El grupo de controladores de elite también tuvo una mayor frecuencia de CD4 y CD8 que producían interferon gama e interleukina-2, y una escasez de anticuerpos neutralizantes de reacción cruzada, comparado con los otros dos grupos.
Estudios que incluyen análisis virales y genética del huésped, están siendo llevando a cabo en el HIV Controllers Study que intenta enrolar 1000 controladores de elite y 1000 controladores virémicos. Más información sobre este estudio está disponible en www.hivcontrollers.org. Otra cohorte de controladores VIH incluye pacientes de Bethesda, Paris, Baltimore, San Francisco, Amsterdam, y Madrid. Más información de estos estudios está disponible a través del Instituto Nacional de Salud (NIH).
(http://clinicaltrials.gov/ct2/results?term=long-term+non+progressors&fund=0),
the AIDS Research Alliance (310-358-2429), and within major cities in the United States (eg, San Francisco; http://ari.ucsf.edu/programs/elite.aspx).
Fuente:
UpToDate.
“The stages and natural history of HIV infection”
John G Bartlett, MD Section Editor
Martin S Hirsch, MD Deputy Editor
Barbara H McGovern, MD
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La pandemia ocasionada por el virus VIH ha diseminado la infección por todo el globo, afectando ya a 59 millones de personas, de las cuales 20 millones ya han muerto. (1)
Perspectiva Histórica.
Desde la descripción original en 1981 de un grupo de casos de neumonía por Pneumocystis carinii y sarcoma de Kaposi en hombres homosexuales previamente sanos, han existido sustanciales avances en la comprensión del síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA). La identificación del retrovirus citopático en 1983 y el desarrollo de un test serológico para VIH en 1985 han servido de base para el desarrollo de metodologías diagnósticas.
Además, los resultados del tratamiento fueron dramáticamente alterados con la introducción de drogas antirretrovirales en 1987, y revolucionados por la combinación de tratamientos, conocidos como highly active antiretroviral therapy (HAART) o (terapia antirretroviral gran actividad) (TARGA) en 1996. En los tres años siguientes a la introducción del HAART , la mortalidad, el SIDA, y las hospitalizaciones, disminuyeron 60 a 80%. El estudio EuroSIDA, que comparó los períodos temprano de HAART con la era pre-HAART, y HAART tardío (1998-2002), encontró una sustancial disminución de mortalidad y progresión a SIDA en los períodos HAART (3). A pesar de la ausencia de cura, la historia natural de la enfermedad fue cambiada radicalmente. (4)
A pesar de esos avances, es todavía útil revisar la historia natural de la infección por HIV sin terapia antirretroviral, y la clasificación de la enfermedad. Aunque modificados respecto de los originales, los nuevos sistemas de clasificación de los Centers for Disease Control and Prevention (CDC), siguen siendo la piedra angular para el diagnóstico de infección por VIH y SIDA.
ESTADIOS DE LA INFECCIÓN VIH-1.
La infección por VIH-1 se divide en los siguientes estadios:
• Transmisión viral.
• Infección primaria por VIH (también llamada infección aguda VIH o síndrome de seroconversión agudo).
• Seroconversión.
• Período clínico latente con o sin adenopatías generalizadas persistentes (AGP).
• Infección por VIH sintomática temprana (antiguamente referida como “complejo relacionado con el SIDA”) o "AIDS-related complex", y más recientemente referido como Clase B de acuerdo a la clasificación de SIDA de 1993 del CDC.
• SIDA (enfermedad marcadora de SIDA de acuerdo a los criterios del CDC 1987 y revisados en 1993 que incluyen también un recuento de CD4 de menos de 200/mm3, independientemente de la presencia o ausencia de síntomas).
• Infección por VIH avanzada, caracterizada por un recuento de CD4 menor de 50/mm3.
TRANSMISIÓN VIRAL.
La infección por VIH es usualmente adquirida por contacto sexual, exposición a sangre contaminada, o transmisión perinatal. El modo de adquirir la infección por VIH es indeterminado en 4% de los casos originales reportados por el CDC. Sin embargo, una cuidadosa revisión de 32497 casos, reveló que sólo 0,2% no tenían factores de riesgo definidos.
Modo de Adquisición.
La distribución de los modos de transmisión de la infección por VIH, varía en los diferentes países. En áreas de subdesarrollo, el sexo vaginal es el responsable del 70 a 80 por ciento de los casos de SIDA, y la transmisión perinatal o la drogadicción intravenosa en el 5 a 10 por ciento de los casos cada una (5). En contraste, durante los primeros 25 años de la epidemia en los Estados Unidos, el contacto homosexual masculino era la forma de transmisión responsable de la mitad de los casos (6).
La contribución relativa de las diferentes vías de contagio fue variando con el tiempo (7,8,9), y el número de casos relativos entre homosexuales masculinos, adultos heterosexuales y adolescentes aumentó en lo EE UU, mientras que disminuyó el número de casos por drogadicción intravenosa (7). La transmisión heterosexual es el modo de transmisión más común entre mujeres.
Muchos pacientes que adquieren la infección por VIH no conocen su estado de seropositividad (10,11,12).
Factores de Riesgo para la Transmisión.
Los factores de riesgo para la transmisión de VIH incluyen: la alta carga viral, la falta de circuncisión, el riesgo sexual, la presencia de enfermedades de transmisión sexual ulceradas, el uso de nitratos inhalados, y los factores genéticos o del huésped (13-15).
Carga viral.
La influencia de la carga viral en relación a otros factores de riesgo para la transmisión heterosexual de la transmisión del VIH fue estudiada en 415 parejas en Uganda con estado de status serológico VIH discordante (es decir, un componente de la pareja era positivo y el otro negativo) (13). En un período de 30 meses de seguimiento, 90 pacientes sufrieron seroconversión (21,7%). Se notaron los siguientes hallazgos:
• La eficiencia de la transmisión fue aproximadamente la misma para mujeres que le transmitieron a hombres que para hombres que le transmitieron a mujeres.
• El promedio de la carga viral fue significativamente mayor en aquellos que transmitieron el VIH a su pareja (90254 comparados con 38029 copias/ml). Más aún, no hubo casos de transmisión entre 51 sujetos con niveles de RNA-VIH de menos de 1500 copias/ml.
• Se definió entonces que la transmisión aumentaba en relación a la carga viral. En un análisis multivariado, cada logaritmo de incremento de carga viral se asoció a una tasa de 2.45 de seroconversión.
La importancia de la carga viral es también subvalorada por modelos matemáticos que sugieren que una gran proporción de infecciones por VIH pueden ser transmitidas por individuos con infección primaria (16) Esto probablemente se relacione a los altos niveles de viremia que son vistos en el contexto de la infección aguda.
Enfermedades de transmisión sexual.
La presencia de enfermedades transmitidas sexualmente también aumenta el riesgo de la adquisición del VIH como lo demostró un estudio de 174 parejas monogámicas Ugandesas con status serológico discordante (16,17). La probabilidad de transmisión fue aproximadamente cuatro veces más alta en pacientes con úlceras genitales, comparados con aquellos que no las presentaban.
Riesgo sexual.
En un estudio que enroló 3257 varones homosexuales en seis ciudades de los EE UU desde 1995 a 1997, los factores de riesgo para serconversión VIH incluyeron un antecedente de múltiples parejas sexuales, sexo anal receptivo no protegido con una pareja de status serológico VIH desconocido, y el uso de nitratos inhalados (18).
Hay pocos estudios que documenten la transmisión oral de la infección por VIH; esto probablemente refleje los bajos títulos de virus infeccioso en saliva (19).
Ausencia de circuncisión.
La falta de circuncisión se asocia con riesgo de transmisión de VIH en parejas heterosexuales como en parejas homosexuales masculinas (20).
Factores genéticos.
Similitudes de los alelos clase I de HLA entre parejas VIH discordantes, puede afectar el riesgo de transmisión, seleccionando cepas virales que más probablemente escapen a la contención por el sistema inmune de la pareja seronegativa. En un estudio de 125 parejas inicialmente discordantes, el compartir alelos HLA-B se asoció con transmisión acelerada intra-pareja de VIH después de ajustar para otras variables (15).
INFECCIÓN PRIMARIA POR VIH.
La infección primaria sintomática por VIH ocurre en muchos pacientes y ha sido reportada en todos los grupos de mayor riesgo. La patogenia, epidemiología y manifestaciones clínicas de la infección aguda por VIH será motivo de otro artículo que publicaremos próximamente.
Síntomas y progresión de la enfermedad.
La presencia de síntomas y enfermedad prolongada (>14 días) parece relacionarse con una más rápida progresión a SIDA (21,22). En un estudio por ejemplo, el riesgo de progresión a SIDA dentro de los tres años de la seroconversión fue sustancialmente mayor en aquellos con síntomas agudos que duraron más de 14 días que en aquellos que sólo tuvieron síntomas leves (78 vs 10%) (21).
Nivel de viremia durante la seroconversión.
Siguiendo a la seroconversión de VIH, hay una marcada variabilidad en la progresión de la enfermedad, en ausencia de terapia antirretroviral (23,24) En un estudio realizado en 1995, 62 pacientes homosexuales masculinos con seroconversión VIH documentada, un nivel plasmático de RNA HIV mayor de 1 x 10(5) Eq/mL fue el más poderoso predictor de evolución a SIDA (OR 10,8) (23). La persistencia de RNA HIV detectable en plasma después de la infección primaria estuvo asociada con el desarrollo de SIDA y declinación progresiva del recuento de CD4. En un estudio prospectivo de 218 trabajadoras sexuales en Kenya, con una duración del seguimiento de 4,6 años, mayores set point de viremia, menores niveles de CD4 tempranamente, e infección primaria sintomática, predijeron la más rápida progresión a la muerte (24).
Después de aproximadamente seis meses de infección, la viremia plasmática alcanza su nivel constante (steady state) que es variable en cada paciente; las células citotóxicas T CD8 juegan un rol crítico en lograr ese equilibrio, y en prevenir ulterior declinación en el compartimiento celular CD4 (25,26). En un estudio prospectivo de 33 pacientes con infección primaria por VIH, aquellos con mayores frecuencias de CTL Env- específicas de memoria, tuvieron niveles plasmáticos medios de RNA HIV-1 sólo alrededor de un tercio que los pacientes con menores frecuencias y tuvieron la menor probabilidad de progresión a un recuento de CD4 de menos de 300/mm3 a los 18 meses (20 versus 56%) (26).
SEROCONVERSIÓN.
La mayoría de los pacientes seroconvierten a VIH positivos dentro de 4 a 10 semanas después de la exposición, usando los nuevos tests diagnósticos y el 95% seroconvierten antes de los seis meses. (27-29) El tiempo medio desde la exposición hasta la serología positiva fue de 63 días en un estudio (30).
Una pequeña proporción de seroconversores demuestran respuestas inmunes significativas, y control virológico temprano de la infección. En un análisis de 2176 pacientes con seroconversión VIH documentada, 145 pacientes (7%) controló espontáneamente la viremia (31). Las mujeres, y aquellos sin síntomas durante la seroconversión, según este estudio tuvieron más probabilidades de lograr niveles no detectables de RNA-VIH. Tal control virológico puede tener un profundo efecto en la historia natural de la infección por VIH.
PERÍODO CLÍNICO LATENTE.
El período de enfermedad temprana VIH se extiende desde la seroconversión hasta los seis meses siguiendo a la transmisión del VIH. Durante el período de infección asintomática, los pacientes generalmente no tienen hallazgos en el examen físico excepto por la posibilidad de adenopatías. “Adenopatías generalizadas persistentes” (AGP) es definida por agrandamiento de ganglios que afectan al menos dos sitios no contiguos que no sean los inguinales. Los estudios de los ganglios linfáticos en este estadio revela altas concentraciones de VIH extracelular, en las células dendríticas dentro de los centros germinales y VIH predominantemente intracelular predominante en las formas latentes (32).
Los tejidos linfoides sirven como reservorio mayor para VIH. Las células foliculares dendríticas en el tejido linfoide, filtran y atrapan los virus libres y las células T CD4 infectadas. La cantidad de virus en las células mononucleares de la sangre periférica es relativamente baja en este momento. La arquitectura del ganglio está distorsionada y más VIH es liberado periféricamente en la circulación sanguínea a medida que la enfermedad progresa.
Dinámica viral.
Estudios virológicos en pacientes con infección VIH asintomática muestran altas tasas de replicación de VIH , y una destrucción de 10 (9) células CD4 por día (33,34). La muerte celular y el reemplazo por otras, están equilibradas durante esta fase de enfermedad; así, se logra un relativo nivel constante (steady state) de recuentos celulares CD4 y carga viral, a pesar de un remarcablemente alto recambio (turnover) de VIH y CD4. Como ejemplo, los niveles de RNA HIV son generalmente estables en el tiempo con cambios que raramente exceden de 1 log (35).
La vida media del virus VIH en suero es aproximadamente 1,2 días, alrededor de 24 horas intracelularmente, y alrededor de 6 horas como virus extracelular. Alrededor de 30 por ciento del total de los virus existentes en el organismo se recambian diariamente. Más aún, 6 a 7 por ciento del total de las células CD4 se recambian cada día, con un recambio total de los CD4 del organismo cada 15 días. La implicancia de estas observaciones es que “el SIDA es primariamente una consecuencia de un continuamente alto nivel de replicación de VIH-1, que conduce a una destrucción inmune de linfocitos CD4” (34).
Este “set point” (equilibrio) entre la carga viral y el recuento de CD4 se correlaciona con el pronóstico (36,37. La carga viral es el predictor más importante de progresión de la enfermedad en estadios tempranos de la infección por VIH, mientras que el recuento de CD4 es un importante pronosticador en estadios tardíos (38).
Dinámica de las Células T CD4.
Estudios clínicos muestran considerable variación entre pacientes en cuanto a recuentos de CD4 y la masa viral total durante este período (39). La carga viral se estabiliza a los seis meses y a menudo permanece en el mismo nivel o aumenta lentamente (0,15 por ciento por semana en una serie) por pocos años en ausencia de terapia antirretroviral (36).
Estudios basados en la historia natural de la infección por VIH en hombres homosexuales muestran que el promedio de recuento de CD4 antes de la seroconversión es de aproximadamente 1000/mm3. Disminuye a un promedio de 780/mm3 a los seis meses post-conversión y a 670/mm3 al año (40). Sin embargo, algunos pacientes tienen recuentos de CD4 sustancialmente menores al año (39,41). Un estudio de 40 recientes seroconvertidos, seguidos prospectivamente sin tratamiento, mostró que 11 (28 por ciento), tenían un recuento de CD4 de <350 células/mm3 en la semana 36 y 20 (50 por ciento) alcanzaban este umbral a las 72 semanas (42).
Una rápida declinación de las células CD4 en estadios tempranos de la infección por VIH, puede reflejar la destrucción de células, o un desvío de las células CD4 desde la sangre periférica a los tejidos linfáticos. Después de un año desde la infección, la tasa de declinación de CD4 es de 50/mm3 por año con un rango de 30 a 90/mm3 por año (36,40,43-46). Como era de esperar, la tasa de declinación de CD4, se correlaciona con la cantidad total de virus en el organismo.
Un subgrupo de pacientes tiene altos niveles sostenidos de CD4. El término “no progresores a largo plazo” ("chronic nonprogressor"), es usado a veces para referirse a estos pacientes.
INFECCIÓN POR VIH SINTOMÁTICA TEMPRANA.
El estadio de infección por VIH sintomática temprana, es también llamado “Case B” de acuerdo al sistema de clasificación del CDC de 1993, y antiguamente era llamado “complejo relacionado con el SIDA”. Ejemplos de esta condición de Clase B son las siguientes:
Condiciones B en infección por VIH temprana sintomática.
• Candidiasis oral.
• Candidiasis vaginal persistente, frecuente, o difícil de manejar.
• Leucoplasia oral vellosa.
• Herpes Zoster que se presenta como dos episodios o más de un dermatoma.
• Neuropatía periférica.
• Angiomatosis bacilar.
• Displasia cervical.
• Carcinoma cervical in situ.
• Síntomas constitucionales tales como fiebre (38,5ºC) o diarrea por más de un mes.
• Púrpura trombocitopénica idiopática.
• Enfermedad inflamatoria pélvica, especialmente si se complica por absceso tubo-ovárico.
• Listeriosis.
Aunque estas enfermedades ocurren en asociación con muchos otros trastornos, ellas son más frecuentes y más severas cuando están asociadas a infección por VIH. Las condiciones B no son marcadoras de SIDA.
SIDA.
La definición de SIDA ha sido modificada desde el comienzo de la epidemia.
En 1987 la definición de SIDA incluía condiciones indicadoras de inmmunosupresión severa, especialmente defectos en la inmunidad celular (48). La clasificación subsecuente, revisada por el CDC tiene tres rangos de recuentos celulares CD4 y usa una matriz de nueve categorías mutuamente exclusivas: (Tabla I)
• Categoría 1: Más de 500 / microlitro (>28%) Categorías clínicas: A1, B1 y C1
• Categoría 2: Entre 499 y 200 / microlitro (28-14%) Categorías clínicas: A2, B2 y C2
• Categoría 3: Menos de 199 / microlitro (< 14%) Categorías clínicas: A3, B3 y C3
La categoría clínica A se aplica a la infección primaria y a los pacientes asintomáticos con o sin linfoadenopatía generalizada persistente.
La categoría clínica B se aplica a los pacientes que han presentado síntomas relacionados con la infección por el VIH pero que no se encuadren dentro de la categoría clínica C.
La categoría clínica C se aplica a los pacientes que han presentado alguno de los cuadros incluidos en la definición de SIDA de 1987 más otros tres nuevos diagnósticas de SIDA).
Los pacientes incluidos en las categorías C1, C2, C3, A3 y B3 se consideran afectos de SIDA. Las dos últimas categorías, basadas en el recuento de CD4, no se aceptan por la OMS para Europa.
La definición de SIDA de 1993 incluyó todas las enfermedades marcadoras de SIDA en la versión 1987, con tres agregados: neumonía bacteriana recurrente; cáncer cervical invasivo; y tuberculosis pulmonar. El cambio más importante de esta clasificación fue la inclusión de todos los pacientes con menos de 200 CD4/mm3, independientemente de la presencia o ausencia de síntomas.
Condiciones marcadoras en la definición de caso de SIDA.
• Candidiasis de esófago, tráquea, bronquios, o pulmones.
• Cáncer cervical invasivo. (*) (**)
• Coccidioidomicosis extrapulmonar(*)
• Criptococosis extrapulmonar.
• Criptosporidiosis con diarrea por más de 1 mes.
• Citomegalovirus de cualquier órgano que no sea hígado, bazo, o ganglios linfáticos.
• Herpes simplex con úlcera mucocutánea de más de 1 mes o bronquitis, neumonitis, esofagitis.
• Histoplasmosis extrapulmonar(*)
• Demencia asociada a VIH: alteraciones cognitivas y/o disfunción motora que interfiere con las actividades de la vida diaria o con el trabajo.
• Consunción asociada a HIV(*): pérdida involuntaria de >10 por ciento del peso, más diarrea crónica (2 o más deposiciones por día por igual o más de 30 días) o debilidad crónica y fiebre documentada por igual o más de 30 días.
• Isosporidiasis con diarrea de > 1 mes(*).
• Sarcoma de Kaposi en paciente menor de 60 años (o mayor de 60 años (*)).
• Linfoma de cerebro en paciente menor de 60 años (o mayor de 60 años (*)).
• Linfoma no-Hodgkin de células B de fenotipo inmunológico desconocido e histología que muestra células pequeñas, linfoma de células no clivadas o sarcoma inmunoblástico.
• Mycobacterium avium, o M. kansaii, diseminados.
• Mycobacterium tuberculosis diseminado (*)
• Mycobacterium tuberculosis pulmonar (*) (**).
• Nocardiosis (*).
• Neumonía por Pneumocystis carinii (P jiroveci).
• Neumonía bacteriana recurrente (*) (**).
• Leucoencefalopatía multifocal progresiva.
• Septicemia por salmonella (no-tifoidea) recurrente (*)
• Estrongiloidiasis extraintestinal.
• Toxoplasmosis de órganos internos.
(*) Requiere serología (+) para VIH.
(**) Agregados en la definición de 1993.
Usando datos del Multicenter AIDS Cohort Study, el recuento promedio de CD4 al momento de presentar complicaciones que definen al SIDA fue de 67 células/mm3 (49). Sin embargo, aproximadamente 10 porciento de los pacientes desarrollan enfermedad marcadora de SIDA con recuentos por encima de 200 CD4/mm3.
El tiempo promedio desde el inicio de inmunosupresión severa (definida como CD4 <200/mm3) hasta el diagnóstico de enfermedad marcadora de SIDA (criterios de 1987) es de 12 a 18 meses, si no recibe tratamiento antirretroviral (50).
A medida que se depleciona el organismo de células T CD4, la inmunidad humoral va declinando. Las células B exhiben expresión aumentada de marcadores de activación y proliferación (51). Además, en la infección por VIH avanzada, las células B se someten a diferenciación terminal conduciendo a secreción aumentada de inmunoglobulinas (52). Esto puede conducir a hipergamaglobulinemia policlonal; sin embargo, muchos de esos anticuerpos no son específicos. Esto puede explicar la paradoja entre los altos niveles circulantes de inmunoglobulinas y el riesgo aumentado de infecciones bacterianas (por ejemplo neumonías recurrentes) que ocurren en el estadio tardío del SIDA. La inmunidad humoral generalmente mejora dramáticamente después de la iniciación de la terapia antirretroviral.
Condiciones que definen el diagnóstico de SIDA.
Antes de la era del HAART, el CDC reportó 71.704 nuevos casos, y las manifestaciones comunes así como el porcentaje de presentación fueron reportadas:
• Neumonía por P carinii. 42.6%
• Candidiasis esofágica 15,0%.
• Adelgazamiento extremo 10,7% .
• Sarcoma de Kaposi 10,7%.
• Infección por M. avium diseminada 4,8%.
• Tuberculosis 4,5%.
• Enfermedad por CMV 3,7%.
• Demencia asociada a VIH 3,6%.
• Neumonía bacteriana recurrente 3,0%
• Toxoplasmosis 2,6%.
• Linfoma inmunoblástico 1,9%.
• Criptosporidiosis crónica 1,5%.
• Linfoma de Burkitt 1,5%.
• Histoplasmosis diseminada 1,0%.
• Cáncer cervical invasivo 0,9%.
• Herpes simplex crónico 0,5%.
Infección por VIH avanzada.
Los pacientes con infección avanzada por VIH tienen recuentos de CD4 menores de 50/mm3. Su sobrevida media es de 12 a 18 meses en ausencia de terapia antirretroviral (54-56). Virtualmente todos los pacientes que mueren por complicaciones relacionadas con el VIH tienen recuentos celulares en este rango.
NO PROGRESORES A LARGO PLAZO
Algunos pacientes exhiben una estabilidad clínica notable y permanecen asintomáticos por muchos años sin terapia antirretroviral (45,57-59). Estos pacientes son llamados “no progresores a largo plazo”, y han sido históricamente definidos como infección por VIH por al menos 10 años, sin agentes antirretrovirales, ausencia de síntomas, recuentos de CD4 mayores a 500/mm3 (60,61). Grandes estudios longitudinales muestran que 4 a 7 porciento de los pacientes infectados por VIH satisfacen estos criterios diagnósticos, y esto refleja una robusta respuesta de células T citotóxicos, y preservación de la arquitectura del ganglio linfático (46,47).
Una revisión de la experiencia en la base de datos del MACS sugiere que 13 porciento de los homosexuales masculinos infectados en la juventud permanecerá asintomático por más de 20 años sin terapia antirretroviral (33). Resultados similares se han visto en personas con hemofilia (34). El principal correlato con la lenta progresión es una baja carga viral (por ejemplo 1000 a 10000 copias/mL) que probablemente refleje una respuesta inmunológica efectiva con células T CD4 específicas de VIH en el curso de la infección temprana (35).
CONTROLADORES DE ELITE.
Los llamados “controladores de elite” son individuos VIH positivos que no tienen evidencias de viremia cuando son controlados por métodos standard (<50 o<75/copias/mL), y mantienen altos recuentos de CD4. Estos pacientes representan una pequeño subgrupo de los infectados por VIH (1/300 pacientes), y los mecanismos que llevan a este control virológico espontáneo sin tratamiento, es desconocido. Varios factores pueden ser responsables del control virológico espontáneo entre individuos controladores de elite, incluyendo la infección por una variante VIH defectuosa, o polimorfismos genéticos (57,59).
En los controladores de elite, la supresión de la carga viral es comparable a la de aquellos que están tomando una potente combinación de terapia antirretroviral (62,63). La carga viral promedio en dos cohortes de estos pacientes fue de 2 copias /mL aunque hubo fluctuaciones con el tiempo (60-62,64). La progresión de la enfermedad, con descensos del nivel de CD4 es inusual, aunque un reporte observó esta dato en 10 porciento de los pacientes (17); esto no se ha notado en ninguno de los 63 controladores de elite seguidos por el NIH durante un promedio de 19 años (61). Los alelos HLA clase I, que son los más consistentemente notados sen estos pacientes es el B*57 y Cwo602 (60,64).
Un estudio evaluó la respuesta inmune humoral y celular, y las genéticas del huésped en 64 controladores de elite, 50 personas con bajo nivel de viremia detectable (<2000 copias/mL, “controladores virémicos”), y pacientes con infección progresiva (65). Esto mostró que la proteína gag del VIH estaba preferencialmente afectada a las respuestas T CD8 en los controladores de elite y contoladores virémicos comparados con los pacientes con infección progresiva. El grupo de controladores de elite también tuvo una mayor frecuencia de CD4 y CD8 que producían interferon gama e interleukina-2, y una escasez de anticuerpos neutralizantes de reacción cruzada, comparado con los otros dos grupos.
Estudios que incluyen análisis virales y genética del huésped, están siendo llevando a cabo en el HIV Controllers Study que intenta enrolar 1000 controladores de elite y 1000 controladores virémicos. Más información sobre este estudio está disponible en www.hivcontrollers.org. Otra cohorte de controladores VIH incluye pacientes de Bethesda, Paris, Baltimore, San Francisco, Amsterdam, y Madrid. Más información de estos estudios está disponible a través del Instituto Nacional de Salud (NIH).
(http://clinicaltrials.gov/ct2/results?term=long-term+non+progressors&fund=0),
the AIDS Research Alliance (310-358-2429), and within major cities in the United States (eg, San Francisco; http://ari.ucsf.edu/programs/elite.aspx).
Fuente:
UpToDate.
“The stages and natural history of HIV infection”
John G Bartlett, MD Section Editor
Martin S Hirsch, MD Deputy Editor
Barbara H McGovern, MD
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