Fascitis Necrotizante por Streptococcus Beta Hemolítico Grupo A.



Hospital Pintos de Azul.

Paciente de 78 años, con antecedentes de cáncer de próstata con MTTS óseas, tratado con hormonoterapia y meprednisona 60 mg/día durante los últimos 50 días, y que presentó lesión ampollar en antebrazo, que atribuyó a trauma en la región, como consecuencia de haber sido su miembro superior atrapado entre el asiento y la puerta de su vehículo. A las 48 hs consulta a la guardia de un hospital en localidad cercana por franca progresión de las lesiones y aparición de repercusión severa del estado general, asociado a dolor intenso en todo el miembro superior. Se interpreta el cuadro como sepsis a punto de partida de infección severa de partes blandas en miembro superior derecho. El paciente presentaba hipotensión, hipotermia, y signos de mala perfusión generalizada. Se indica exploración quirúrgica inmediata que muestra en la exploración, severa fascitis necrotizante, por lo que se realiza amputación a nivel del hombro derecho. Fallece a las 24 hs en terpaia intensiva. En el directo de la punción de una flictena preoperatoria, así como de la pieza quirúrgica se aisló streptococcus beta hemolítico grupo A.

FASCITIS NECROTIZANTE

La fascitis necrotizante (FN) es una infección de partes blandas potencialmente fatal, rápidamente progresiva, caracterizada por necrosis de la fascia superficial. La FN fue descripta inicialmente por Joseph Jones, un cirujano del ejército, durante la guerra civil de los EEUU (1). En 1883, Fournier documentó la fascitis necrotizante en la región perineal y genital (2). Más tarde Meleney describió la fascitis necrotizante por estreptococo beta hemolítico(3). Wilson utilizó el término fascitis necrotizante independientemente de la bacteria causal (4).

Se caracteriza por amplia necrosis del tejido subcutáneo y de la fascia. En el año 1990 los medios periodísticos popularizaron el nombre de la “bacteria asesina”, y “bacteria carnívora” para nombrar al estreptococo beta hemolítico grupo A (GAS) por sus siglas en inglés, como causante de la fascitis necrotizante, aunque hoy se sabe que la mayoría de ellas están producidas por simbiosis y sinergismo multibacteriano (1). El estreptococo beta hemolítico del grupo A se ha identificado como la causa monomicrobiana más común, cuando se asocia a enfermedades de base tales como diabetes, enfermedad vascular aterosclerótica, o insuficiencia venosa con edema. El GAS generalmente afecta las extremidades, y dos tercios de los casos se localizan en miembros inferiores (7).
En las últimas dos décadas se demostró que la patogénesis de la mayoría de las FN era polimicrobiana más que monomicrobiana (8). La mortalidad de estos cuadros es muy alta, alrededor de 75%, y en el pronóstico, es esencial el reconocimiento y el tratamiento temprano. En un estudiose vio que los no sobrevivientes tenían un promedio de 90 horas desde la internación hasta que se decidía la cirugía, mientras que los sobrevivientes, el tiempo era de 25 horas. El debridamiento temprano se asoció, obviamente a una disminución de la mortalidad.
En muchos casos de FN existe un antecedente de trauma identificable. Sorprendentemente, la lesión inicial es a menudo trivial, tal como una picadura de insecto, una abrasión menor, quemadura, o una inyección intramuscular o subcutánea como puerta de entrada.
El síntoma marcador de FN es el intenso dolor y la inflamación sobre la piel y el músculo afectados (11). La intensidad del dolor es sospechosa de desgarro o ruptura muscular. Este severo dolor se presenta a menudo antes que el paciente tenga fiebre, malestar general o mialgias generalizadas. Otros indicadores incluyen edema más allá de las áreas de eritema, vesículas en piel, y crepitación. Se puede apreciar una consistencia leñosa en los músculos afectados, y los planos musculares no pueden ser detectados por palpación.
La FN es una emergencia quirúrgica con alta mortalidad, y por lo tanto, la solicitud de imágenes diagnósticas no debe ser motivo de retardo de la cirugía (12).
Sin embargo, algunos autores reportan que apropiados estudios radiológicos, permiten realizar diagnóstico temprano de infecciones necrotizantes (13). Además, esos estudios permiten la visualización de la localización de una infección rápidamente progresiva. Las radiografías simples se solicitan con el objeto de demostrar gas en tejidos blandos, que está aveces presente en la fascitis polimicrobiana o clostridial, aunque no son de gran valor en el diagnóstico de las infecciones necrotizantes y la normalidad de sus resultados han sido causa de diferimento de la cirugía y aumento de la mortalidad. (14, 15).
La mayoría de las colecciones líquidas en los tejidos afectados, especialmente en sistema músculo-esquelético, pueden ser localizadas y aspiradas bajo control ultrasónico. Sin embargo, la presencia de una colección en la ultrasonografía, no es sinónimo de que ese líquido esté infectado. La combinación de resonancia magnética (RMN) y aspiración con control ultrasónico es muy útil en infecciones complicadas (por ejemplo con artritis séptica u osteomielitis) (16). Con RMN puede detectarse necrosis muscular temprana (17).
Se ha recomendado aspiración percutánea con aguja con control ultrasónico seguido de una tinción inmediata con Gram y cultivo de la muestra (23). La muestra debe ser obtenida del borde externo de la lesión, en la zona en que la infección progresa, ya que es allí donde se puede objetivar la mayor cantidad de GAS (23,24). El Gram puede utilizarse para diferenciar las infecciones necrotizantes de las erisipelas. Los cocos son fácilmente visualizados en aspirados de pacientes con infecciones necrotizantes, mientras que en las erisipelas raramente se obtienen bacterias (24). Siempre deben solicitarse además hemocultivos.
El test del dedo (finger test) y la biopsia por congelación deben utilizarse en el diagnóstico de los pacientes con FN (25,26). Se infiltra la zona sospechosa con anestesia local, y se realiza una incisión de 2 cm en la piel hasta la fascia profunda. La ausencia de sangrado después de la incisión es un elemento sospechoso de FN. A veces puede rezumar un líquido sucio de la herida. Una suave maniobra con el dedo índice cubierto por un guante estéril doble sin talco, explorando la fascia profunda es lo que se llama el “finger test”. Si el tejido explorado ofrece mínima resistencia a la disección se dice que el finger test es positivo.
Se envía también una biopsia tisular por congelación. En el caos de FN los hallazgos histológicos son la vasculitis obliterativa de los vasos subcutáneos, la inflamación aguda, y la necrosis del tejido subcutáneo. Si, ya sea que el finger test o la biopsia son positivos, o si el paciente tiene hallazgos clínicos de progresión consistentes con FN, el tratamiento debe ser instituido inmediatamente.
El tratamiento de la FN no será tratado con detalles en este artículo, pero digamos que dado que se trata de una emergencia quirúrgica, el paciente debe ser internado inmediatamente y llevado a una sala de cirugía donde se le pueda realizar un debridamiento por personal entrenado en este tipo de patología, así como en cirugías reconstructivas. La resucitación, con expansión agresiva son esenciales para mantener la estabilidad hemodinámica.
Dado que la causa más común de FN tal como se ha demostrado recientemente es la infección polimicrobiana sinergística (9) (el GAS es la causa más común de FN monomicrobiana), la terapia antibiótica empírica está dirigida a este tipo de infecciones.
Un esquema clásico, que sigue siendo utilizado es la combinación de penicilina G (24 millones de unidades/día IV administrados cada 4 a 6 hs), un aminoglucósido (si la función renal lo permite) (gentamicina 1 mg/kg IV cada 8 hs), y clindamicina (900 mg/ cada 8 hs, IV), para cubrir estreptococos, estafilococos, bacilos gramnegativos, y anaerobios.
La clindamicina sigue siendo el tratamiento de elección para las infecciones necrotizantes debido a su potente efecto supresor de la síntesis de la toxina bacteriana (29,30), y debido a que el tamaño del inóculo o el estadio del crecimiento bacteriano, no afectan su eficacia (27,28). Concentraciones subinhibitorias de clindamicina facilitan la fagocitosis de GAS (13). La clindamicina además, reduce la síntesis de las proteínas de unión a penicilina (penicillin-binding protein) que son las target de la penicilina además de ser enzimas afectadas a la síntesis de la pared celular bacteriana y su degradación (28). Tiene la clindamicina un mayor efecto post antibiótico que los betalactámicos (30). La clindamicina causa supresión del lipopolisacárido inductor de la síntesis de factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α) (31). Y finalmente la clindamicina tiene efectos inmunomoduladores probablemente responsables de su éxito en este tipo de infecciones (32).
Si hay estafilococos o bacilos gram negativos puede requerirse vancomicina.

Presentó:

Dr. Martín Maraschio.

Residente de Clínica Médica.

Hospital Municipal "Ángel Pintos" de Azul.

Referencias Bibliográficas.


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Fácil de Ver, pero Difícil de Encontrar...

En este ejercicio clínico se presenta un caso que es discutido por un médico internista al que se le van proporcionando datos de la historia clínica en forma secuencial, y este analiza el cuadro a la luz de los nuevos elementos, de una manera análoga al proceso diagnóstico en la práctica real de la medicina.

Una mujer de 46 años, oriunda de Filipinas, sin antecdentes médicos de importancia, fue hospitalizada por fatiga fácil, dolores generalizados y pérdida de 4,5 kg de peso en los últimos tres meses. No había tenido fiebre, sudoración, o tos, y no había viajado recientemente fuera de su ciudad actual (Chicago). No fumaba ni utilizaba drogas. No había antecedentes familiares de importancia.

El examen físico no mostraba alteraciones excepto por palidez, hipotensión ortostática, y moderado dolor a la palpación de miembros superiores, región anterior del tórax, y región lumbar. Los resultados de los exámenes de laboratorio fueron los siguientes: hemoglobina 8.0 g/dl; glóbulos blancos 8.500/mm3, con un recuento diferencial normal; recuento de reticulocitos 5,6%; plaquetas 177.000/mm3; volumen corpuscular medio 89 µm3; urea 59 mg/dl; creatinina 2.8 mg/dl; calcio 13.2 mg/dl; fosfato 3.8 mg/dl; proteínas totales 7.5 g/dl; albúmina 4,6 g/dl. Los tests de función hepática y la radiografía de tórax no mostraron alteraciones.

Esta paciente tiene varios problemas, aparentemente todos de reciente aparición: hipercalcemia, anemia, insuficiencia renal, e hipotensión ortostática. Hay un diagnóstico unificante que explica todos los hallazgos que es el mieloma múltiple, que me viene a la mente a pesar de la edad.
La mayoría de los pacientes que se presentan con niveles de calcio de 13 mg/dl o mayores, tienen procesos malignos de base. La anemia con elevado nivel de reticulocitos sugiere inmediatamente como primer diagnóstico un proceso hemolítico, pero sin embargo el índice de producción de reticulocitos (que se calcula dividiendo el valor de hemoglobina del paciente por el valor normal, y multiplicando por el resultado del recuento de reticulocitos, y dividiendo por 2 el resultado), es de sólo 1.9, indicando baja producción de reticulocitos en médula ósea. La elevada relación nitrógeno ureico sobre la creatinina y la hipotensión ortostática sugiere azoemia prerenal, quizás como resultado de poliuria por hipercalcemia. La uropatía obstructiva debida a enfermedad litiásica bilateral, y riñón de mieloma son otras posibilidades menos probables.
Yo llevaría a cabo un cuidadoso examen de mamas, pelvis, y examen rectal; haría un frotis de sangre periférica; solicitaría también un dosaje sérico de hormona paratiroidea. Observaría la respuesta clínica de la paciente a la rehidratación intravenosa.

El examen de pelvis y de mamas no mostró anormalidades. Una muestra de materia fecal fue negativa para sangre oculta. El frotis de sangre periférica no mostró alteraciones excepto anemia normocítica. Después de la rehidratación con solución salina, la hipotensión ortostática se resolvió y su creatinina sérica cayó a 1,2 mg/dl. Sin embargo su calcio sérico permaneció alto (12,3 mg/dl), con una parathormona sérica de 3,5 pg/ml (normal 10 a 55 pg/ml).
Una radiografía mostró múltiples lesiones líticas en esqueleto axial, cráneo, costillas bilateralmente, pelvis, ambos fémures, y ambos húmeros (Figura 1).

Figura 1.
Radiografías Mostrando Múltiples Lesiones Líticas Irregulares en el Cráneo (Panel A) y Huesos de la Pelvis (Panel B).


Había fracturas vertebrales por compresión en T12, L2, y L4. A la paciente se le administró pamidronato intravenoso y su nivel de calcio volvió a lo normal.


El bajo nivel de parathormona y los hallazgos radiográficos sugieren cáncer. Este tipo de lesiones tan extensas serían inusuales en pacientes con hipercalcemias no malignas y no hiperparatiroideas tales como las producidas por sarcoidosis, hipertiroidismo, o el síndrome lácteo alcalino. El status neurológico de la paciente merece cuidadosa atención en vista a las lesiones espinales. La posibilidad de fracturas patológicas en sus brazos y piernas debe también ser considerada.
Una evaluación para mieloma y cáncer metastásico, principalmente aquellos que dan lesiones osteolíticas (mama, pulmón, riñón), debe ser llevada a cabo ahora. Una elevación de la proteína relacionada con parathormona, argumentaría contra el diagnóstico de mieloma múltiple, aunque este dato no es demasiado específico. Un nivel alto de 1,25-dihidroxivitamina D sugeriría linfoma o enfermedad granulomatosa pero esos diagnósticos parecen improbables en esta paciente.


Los hallazgos en la mamografía bilateral fueron normales. Las TAC de columna cervical, tórax, abdomen y pelvis no mostraron alteraciones excepto por las lesiones óseas descriptas antes. Los resultados de la electroforesis proteica sérica y urinaria y la 1,25-dihidroxivitamina-D fueron también normales.
Se obtuvo suero para llevar a cabo una inmunoelectroforesis cuantitativa, se realizó una punción aspiración de médula ósea, y se programó una biopsia de médula ósea. Con los resultados pendientes fue dada de alta del hospital, con mediación opiácea por vía oral para control del dolor. Se le consiguió un turno en el servicio de oncología para la semana siguiente.
La punción aspiración de la médula ósea fue normal (menos de 3% de células plasmáticas). El nivel de IgG fue de 822 mg/dl (normal 694 a 1618), el nivel de IgA fue de 100 mg/dl (normal de 68 a 378), y el nivel de IgM fue de 29 mg/dl (normal de 77 a 220).
En una visita ambulatoria, una semana después del alta, la paciente refirió que su dolor estaba controlado. El examen reveló debilidad difusa leve, pero sin déficit neurológicos locales. El nivel de calcio sérico era de 10.2 mg/dl.

El hallazgo de una médula ósea normal, así como un proteinograma electroforético normal, hacen que el diagnóstico de mieloma múltiple sea mucho menos probable. La supresión aislada de IgM eleva la posibilidad de mieloma no secretor, pero este trastorno es muy raro y se caracteriza por plasmocitosis en médula ósea.
Los cánceres que comúnmente causan lesiones óseas líticas parecen muy improbables en este caso. En esta situación, el carcinoma de tiroides debe ser considerado. Fue la glándula tiroides examinada en forma cuidadosa? En este punto se debiera repetir la biopsia de médula ósea en busca de mieloma, aunque parece más adecuado llevar a cabo una biopsia de una lesión ósea accesible.


Los resultados de otro proteinograma electroforético en sangre y orina fueron otra vez normales. La repetición de la punción aspiración de médula ósea no reveló células anormales, infiltrados o fibrosis. El examen de mamas y de tiroides por un cirujano consultado fue normal. Un scan óseo reveló un aumento de la captación en múltiples costillas, la columna torácica, el esternón, y ambas escápulas.

En este punto, una biopsia ósea es mandatoria. Mieloma o cáncer metastásico de sitio primario desconocido, son los diagnósticos más probables, dado que enfermedades granulomatosas, mastocitosis, enfermedad de Gaucher, e histiocitosis parecen mucho menos probables.

La paciente fue readmitida al hospital por empeoramiento del dolor, debilidad generalizada, y disnea de aparición reciente. El examen mostró una temperatura de 40ºC; rales en ambas bases pulmonares, y dolores óseos difusos, que fue mayor en fosa ilíaca derecha; había debilidad proximal en piernas.
El recuento de glóbulos blancos fue de 4700 por mm3, el nivel de hemoglobina fue de 6.2 g/dl, el nivel de calcio sérico era de 16.3 mg/dl, la urea de 58 mg/dl, y el nivel de creatinina fue de 4.1 mg/dl. Una radiografía de tórax reveló infiltrados bilaterales en ambas bases pulmonares. Cultivos, un test de tuberculina, y repetidos dosajes de hormona paratiroidea fueron llevados a cabo.
La paciente fue tratada con solución salina intravenosa, ceftriaxona, y eritromicina, morfina, glóbulos rojos desplasmatizados, y pamidronato.

Las micobacterias, hongos, y las infecciones crónicas por salmonella pueden causar lesiones líticas con compromiso pulmonar. Sin embargo, la naturaleza extensa de las lesiones óseas, la ausencia previa de fiebre, y el curso temporal de la enfermedad, hacen esta explicación muy improbable. Un cáncer, ahora complicado por neumonía parece la hipótesis más probable.
La debilidad en piernas es un síntoma de alarma. Dado el conocido compromiso de la columna, debe llevarse a cabo una RMN para descartar compresión extradural por tumor, o menos probablemente por una infección.
En cualquier caso, se necesita una biopsia de tejido. Si una lesión ósea en la pelvis es el área más sintomática, y esta es accesible a una biopsia guiada por TAC, yo obtendría una biopsia de tejido una vez que la paciente esté estable.

La fiebre y la disnea de la paciente mejoraron rápidamente con terapia antibiótica. Todos los cultivos y un test de tuberculina fueron negativos. El nivel sérico de hormona paratiroidea era nuevamente bajo. Después de la rehidratación, el nivel de creatinina sérica cayó a 2.2 mg/dl y el calcio sérico cayó a 10.7 mg/dl.
La RMN de columna mostró deformidades compresivas en múltiples cuerpos vertebrales torácicos y lumbares. Había leve deformidad de la región ventral del saco tecal a nivel de L4, pero no había compresión epidural o evidencias de infección del espacio discal. Una biopsia de médula ósea mostró otra vez que no existían anormalidades; las tinciones para bacilos ácido-alcohol resistentes y para hongos fueron negativas.
Una biopsia guiada por TAC de una gran lesión lítica en el hueso ilíaco derecho (Figura 2) fue llevada a cabo durante la cual la paciente tuvo severo dolor en el miembro superior derecho.

Figura 2: Gran Lesión Destructiva del Hueso Ilíaco Derecho, Sitio de donde fue tomada la Biopsia Guiada por TAC.


La radiografía reveló una fractura patológica no desplazada de húmero. Mientras se esperaba los resultados de la biopsia ósea un ortopedista consultado, recomendó tratamiento no quirúrgico de la fractura.

Figura 3: Fractura Patológica del Húmero Derecho durante la Primera Biopsia Ósea.


El análisis citológico de la biopsia del hueso ilíaco no fue diagnóstico, y había material insuficiente para un diagnóstico histopatológico definitivo.

Otra vez necesitamos una biopsia de tejido. Otra biopsia debe ser llevada a cabo. Las opciones incluyen: biopsia guiada por TAC de la lesión del área pélvica, o de otra lesión sintomática en otro sitio; la biopsia quirúrgica del húmero por un ortopedista; o la biopsia quirúrgica de la columna lumbar (con la exclusión definitiva de la posibilidad de enfermedad epidural).


Una segunda biopsia guiada por TAC de la lesión de pelvis fue llevada a cabo, y complicada por dolor y hemorragia local sostenida. Un oncólogo recomendó tratar el cuadro como mieloma, si esta segunda biopsia no era concluyente, dado que, según él “la condición de la paciente se estaba deteriorando, y el mieloma era el diagnóstico más probable”. La biopsia ósea reveló células inflamatorias inespecíficas y pequeñas áreas de fibrosis.

En este punto, debemos pesar los riesgos de diferir o retrasar el tratamiento, y la morbilidad de llevar a cabo nuevos tests diagnósticos, contra el riesgo del tratamiento bajo condiciones de incertidumbre. Yo continuaría buscando el diagnóstico a través de una biopsia de tejido. Establecer un diagnóstico de una presentación atípica de mieloma por un proceso de eliminación no me tranquiliza. Sería un grave error administrar a una paciente terapias tóxicas como las que corresponden a un mieloma, si el diagnóstico está finalmente equivocado.
Estoy a favor de una biopsia a cielo abierto después de discutir las opciones con la paciente.


La paciente reportó aumento de la debilidad en ambas piernas. El examen neurológico reveló disminución difusa de las fuerzas, con reflejos profundos normales y sin déficit sensitivo ni disfunción esfinteriana.

Ni los síntomas neurológicos ni la RMN previa sugieren compresión de la médula por proceso epidural o de la cauda equina. Sin embargo, dado la necesidad de un diagnóstico histológico, la exploración quirúrgica y la biopsia de las lesiones en la columna lumbosacra parecen ser la mejor opción en este punto.


Cuál es el Diagnóstico?

Se llevó a cabo una laminectomía, foraminectomía, y biopsia del cuerpo vertebral L4. El examen histopatológico de la muestra de tejido reveló infiltración difusa por células plasmáticas (Figura 4). Las tinciones inmunocitoquímicas mostraron extensas tinciones citoplasmáticas para cadenas livianas kappa, y no había positividad para tinción de cadenas livianas lambda.

Figura 4. Biopsia Quirúrgica de la Vértebra L4.
El panel A muestra un infiltrado difuso de células plasmáticas (hematoxilina-eosina x 100). Panel B muestra tinción inmunocitoquímica para cadenas livianas kappa (x100)
La paciente fue tratada con dexametasona intravenosa y cuatro ciclos de vincristina y doxorrubicina. Su dolor gradualmente disminuyó, y su función neurológica volvió a lo normal. La fractura patológica del húmero cicatrizó, y otras lesiones óseas mejoraron gradualmente. La paciente está esperando ahora para realizarse un transplante de médula ósea.


Comentario.
Los pacientes con mieloma no secretor, una rara enfermedad, tienen inmunoglobulinas indetectables en suero y orina, pero los hallazgos clínicos por lo demás, son típicos de mieloma, incluyendo la plasmocitosis en médula ósea. (1) Este caso es muy inusual (una presentación inusual de una medianamente rara) Por qué el médico que discutió el caso persiguió este diagnóstico tan obstinadamente? Y por qué antes de que el diagnóstico fuera confirmado, el oncólogo consultado recomendó una potencialmente tóxica quimioterapia para mieloma?
En un paciente adulto, con una amplia diseminación de lesiones osteolíticas asociada a hipercalcemia no mediadas por hormona paratiroidea, obviamente la estrategia es descartar los diagnósticos de mieloma múltiple y cáncer metastásico. Pero en este paciente, esa estrategia pareció fracasar, ya que todos los estudios realizados no establecián el diagnóstico definitivo. Si la probabilidad de pre-test para mieloma es 90%, los resultados negativos de inmunoglobulinas y de médula ósea juntos, reducen esta probabilidad sólo en menos de 5% Si la probabilidad de pre-test de cáncer metastásico es 10%, los estudios de imágenes normales (mamografías y tomografías) reducen esta probabilidad a menos de 1 por ciento. (2) La probabilidad de post-test de mieloma o cáncer metastásico combinada es de sólo 5%, sugiriendo que otra posibilidad es altamente probable. Pero, qué otro diagnóstico? Ninguna otra posibilidad tiene sentido.
Paradójicamente allí esta la solución del problema. Si las únicas posibilidades diagnósticas son mieloma y cáncer metastásico, la suma de esas probabilidades debe ser igual a 1 (100%). En ese contexto, los tests negativos para uno de los dos diagnósticos, actúan recíprocamente como tests “positivos” para el otro diagnóstico. La ausencia de inmunoglobulinas disminuye el odds de mieloma por un factor de 20 aproximadamente, pero también aumenta el odds de cáncer metastásico por la misma cantidad. Las imágenes normales tienen efectos opuestos. Como resultado de ello, si las inmunoglobulinas y las imágenes son negativas, el odds de post-test de mieloma, permanece siendo el mismo que el odds de pre-test (9:1). Los hallazgos normales de la médula ósea cambian esos odds (a 9:5) por disminuir la probabilidad de mieloma respecto a cáncer metastásico. Pero el mieloma no secretor permanece como diagnóstico más probable, a pesar de su rareza.
Sin embargo, esto justifica al oncólogo la recomendación de iniciar tratamiento para mieloma antes de confirmar el diagnóstico? Aún si la probabilidad de pre-test de mieloma excede el 90%, la sabiduría convencional dice que hay que esperar la prueba definitiva de diagnóstico para comenzar el tratamiento. La respuesta depende del “test de umbral de tratamiento”. La probabilidad de mieloma por encima de ese umbral de tratamiento es la manera más lógica de actuar. (4) Cuando se decide si iniciar tratamiento o este se difiere para seguir solicitando tests diagnósticos confirmatorios, hay pocos clínicos que cuantifican el umbral de probabilidad, pero la mayoría considera determinantes: el riesgo y la precisión de realizar más tests, el probable beneficio de un tratamiento si el diagnóstico es correcto, y el riesgo potencial del tratamiento si el diagnóstico es incorrecto.
Hay dos principales razones de por qué, como regla, los tests de umbral de tratamiento en pacientes con sospecha de cáncer es 1.0 (en otras palabras es preferible seguir realizando tests hasta que el diagnóstico sea 100 por ciento certero). Primero, los tests para diagnosticar cáncer (biopsias de tejidos) usualmente tienen bajo riesgo y alta precisión diagnóstica. Segundo, el riesgo potencial de un tratamiento para cáncer administrado a un paciente sin cáncer es usualmente considerado tan inaceptable, que sobrepasa los probables beneficios de un tratamiento administrado a un paciente con cáncer.
Pero el caso de esta paciente es la excepción a la regla en ambos puntos. La precisión diagnóstica de una biopsia ósea no ha sido bien estudiada, pero su sensibilidad es ciertamente menos que perfecta, (2) y el riesgo no puede obviarse en una paciente que ha tenido serias complicaciones en biopsias previas (recordar la fractura post biopsia) Además, el probable beneficio de tratamiento para mieloma si la paciente tiene mieloma (5) sobrepasa los potenciales riesgos si la paciente no tiene mieloma. Por qué? Porque el único diagnóstico razonable alternativo es un cáncer metastásico diseminado, en cuyo caso, la expectativa de vida de la paciente es muy corto independientemente si se trata o no. (2,6)
Por esas razones, el test de umbral de tratamiento para esta paciente era menos de 1.0 al menos en términos de expectativa de vida. Desde esta perspectiva, la no ortodoxa recomendación del oncólogo de iniciar tratamiento de mieloma antes de tener pruebas definitivas de su existencia, puede tener sentido. Pero, como destacó el médico que discutió el caso, es importante seguir trabajando con la paciente hasta arribar a una decisión final. Aún cuando la comunicación entre médico y paciente sea óptima, algunos pacientes estarán de acuerdo en opciones no convencionales, (7) y a veces algunos clínicos también lo harán.

Traducción de:
“Easy to See but Hard to Find”
Brendan M. Reilly, M.D., Peter Clarke, M.D., and Petros Nikolinakos, M.D.
Clinical Problem-Solving
N Engl J Med 2003; 348:59-64. Enero 2 de 2003.
From the Department of Medicine, Cook County Hospital and Rush Medical College, Chicago.


Conclusiones del Caso.
Tiene dientes de león, cola de león, melena de león, y además... ruge. Qué otra cosa que un león puede ser?
Imágenes osteolíticas generalizadas sin reacción osteoblástica como las observadas en la radiografía de cráneo, hipercalcemia con parathormona baja, anemia e insuficiencia renal, y todo esto en el contexto de haber eliminado con el examen clínico y con las imágenes, la probababilidad de las principales neoplasias malignas capaces de dar un espectro similar de hallazgos (mama, pulmón, riñón).
El mieloma no secretor representa aproximadamente el 3% de los casos de mieloma múltiple, es decir que no debiera considerarse una enfermedad rara, sobre todo teniendo en cuenta que esta (mieloma múltiple) es una neoplasia con alta prevalencia, sobre todo en pacientes añosos. En este tipo particular de trastorno, el mieloma no secretor, existe una proliferación clonal de células productoras de inmunoglobulinas monoclonales, pero que pierden la capacidad de secretarlas fuera del citoplasma de la célula, y que por lo tanto no pueden ser detectadas en estudios de proteínas en suero ni en orina. El diagnóstico se lleva a cabo por la investigación de la proteína M en el citoplasma de las células plasmáticas por técnicas de inmunoqímica, que es positivo en el 85% de este tipo de mieloma (mieloma no secretor), mientras que en el 15% restante, ni aún con estas técnicas pueden ser detectadas (mieloma no productor). En ambos casos, en los procedimientos diagnósticos, siempre debieran ser investigadas cadenas livianas, sobre todo cuando hay ausencia de proteína M. En aproximadamente 60% de los inicialmente considerados mielomas no secretores, son detectadas cadenas livianas en el suero o en orina (mieloma por cadenas livianas, también llamado micromieloma). Sin embargo, en ningún caso se explica por qué, no existía aumento del porcentaje de células plasmáticas en médula ósea en este caso. Probablemente las dos PAMO y la única biopsia de médula ósea realizadas a esta paciente, fueron tomadas de lugares no representativos de la enfermedad. En estas situaciones, es muy “costo efectivo” echar mano a la llamada “ley de Sutton”. Sutton era un famoso ladrón de bancos. Cuando al final de su carrera delictiva es apresado, el juez le pregunta por qué robaba bancos, Sutton contesta: “porque ahí es donde está el dinero” Aplicar la ley de Sutton es a veces muy útil en medicina. Ir adonde está el dinero. En este caso los bancos son las lesiones osteolíticas. Donde, si no en esas áreas, podemos encontrar el diagnóstico definitivo de la enfermedad? Y es eso lo que se hizo, con el resultado esperado, con un primer intento fallido como para aumentar la intriga del desenlace.

Bibliografía


1) Blade J, Kyle RA. Nonsecretory myeloma, immunoglobulin D myeloma, and plasma cell leukemia. Hematol Oncol Clin North Am 1999;13:1259-1272.[ISI][Medline]


2) Katagiri H, Takahashi M, Inagaki J, Sugiura H, Ito S, Iwata H. Determining the site of primary cancer in patients with skeletal metastasis of unknown origin: a retrospective study. Cancer 1999;86:533-537.[CrossRef][ISI][Medline]


3) Sackett DL, Richardson WS, Rosenberg W, Haynes RB. Evidence-based medicine: how to practice and teach EBM. New York: Churchill Livingstone, 1997.


4) Sox HC, Blatt MA, Higgins MC, Marton KI. Medical decision making. Boston: Butterworths, 1988.


5) Munshi NC, Tricot G, Barlogie B. Plasma cell neoplasms. In: DeVita VT Jr, Hellman S, Rosenberg SA, eds. Cancer: principles & practice of oncology. 6th ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2001:2465-99.


6) Greco FA, Hainsworth JD. Cancer of unknown primary site. In: DeVita VT Jr, Hellman S, Rosenberg SA, eds. Cancer: principles & practice of oncology. 6th ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2001:2537-60.


7) Gearin-Tosh M. Living proof: a medical mutiny. New York: Scribner, 2002.

Fiebre y Dolor Articular en un Varón de 48 Años. Nódulos de Osler.

Un varón de 48 años se presentó al departamento de emergencias por un cuadro intermitente de sensación subjetiva de fiebre y dolor en manos. Además, notó 2 áreas inflamadas y dolorosas en sus pulgares. Asociado a la fiebre, también refirió debilidad, malestar general, diarrea acuosa, pérdida de peso, anorexia, y vómitos intermitentes. El paciente negó haber tenido tos, disnea, cefalea, dolor torácico, dolor abdominal, hematemesis o hematoquezia. Sus antecedentes médicos incluían hipertensión arterial, trombosis venosa profunda sin causa conocida de coagulopatía, nefrolitiasis, úlcera péptica, y celulitis por Staphylococcus aureus meticilino-resistente. Sus antecedentes quirúrgicos incluían amputación de pierna derecha por encima de la rodilla, consecuencia de una gangrena producida en el contexto de un desastre natural un año atrás. El muñón había curado bien sin complicaciones. No tenía antecedentes de alergias estacionales ni medicamentosas. El paciente tomaba lisinopril 20 mg/día, amlodipina 5 mg/día, carvedilol 25 mg/día, e ibuprofen según necesidad por dolores. Fumaba ocasionalmente, y admitió consumo de cannabis y alcohol, pero negó uso de drogadicción intravenosa. No había antecedentes familiares de importancia. El paciente había estado internado recientemente en otro hospital donde no había completado el tratamiento indicado, abandonando el lugar por propia voluntad sin un diagnóstico conocido.

En el examen físico, la temperatura era de 36,6ºC, el pulso era regular, y la frecuencia cardíaca de 74 por minuto, su TA de 151/90 mmHg, y su frecuencia respiratoria de 16 por minuto. El paciente se encontraba con leve compromiso del estado general debido a dolor en sus manos. Sus escleras están anictéricas. Los pulmones eran claros a la auscultación, y los ruidos cardíacos, normales, sin soplos, frotes ni ritmo de galope. Su abdomen blando, depresible, indoloro, no distendido, con ruidos intestinales normales, y sin hepato ni esplenomegalia. El examen de las manos reveló 2 nódulos dolorosos en la cara palmar de los pulgares a nivel de las articulaciones metacarpofalánficas bilateralmente. Los lechos ungueales estaban pálidos, y los pulsos radiales normales bilateralmente. Su pierna derecha mostraba una cicatriz de amputación bien cicatrizada, sin signos de eritema ni induración.
Los análisis de laboratorio revelaban una hemoglobina de 12,2 g/dl, hematocrito 37%, leucocitos 6700/mm3, plaquetas 150.000/mm3, creatinina 1,15 mg/dl, urea 13 mg/dl, y eritrosedimentación de 47 mm/hora. El electrocardiograma revelaba un ritmo sinusal, sin alteraciones del ST ni de la onda T. Se le administró una infusión salina por vía endovenosa, ibuprofeno y sulfato de morfina en el departamento de emergencias. Los nódulos se muestran en las imágenes.

Cuál es el Diagnóstico?

Las lesiones mostradas en las fotografías son nódulos de Osler. Los nódulos en el contexto de su historia clínica hicieron sospechar endocarditis infecciosa (EI).

Durante su internación previa reciente se le había realizado un ecocardiograma que mostró vegetaciones endocárdicas por lo que se confirmó el diagnóstico de EI y comenzó tratamiento con ATB, pero el paciente abandonó el hospital por su propia voluntad. Dado este antecedente reciente, la aparición de nódulos de Osler hicieron que fuera readmitido en el hospital para tratamiento de EI.


Nódulos de Osler.
Los nódulos de Osler son lesiones subcutáneas, rojo-violáceas, exquisitamente dolorosas, encontradas especialmente en la yema de los dedos de manos y pies o en las eminencias tenar o hipotenar asociadas a un número de condiciones, de las cuales la EI es la clásica, aunque pueden verse en otras entidades como lupus eritematoso sistémico, en la infección gonocóccica diseminada (DGI), y distalmente a un catéter intraarterial infectado.
En la EI puede tener un mecanismo patogénico diferente, según se trate de EI aguda, en cuyo caso se ven como manifestaciones embólicas habitadas por el organismo causal, y cuya punción aspiración y estudio bacteriológico puede servir como elemento diagnóstico del cuadro, y en la EI subaguda, en cuyo caso, la causa es la deposición de complejos inmunes y arteritis de los pequeños vasos de la piel y tejido celular subcutáneo.
Su nombre se debe a Sir William Osler quien los describió al principio del siglo XX.

Fuente:
Medscape.

Varón de 54 Años con Diagnóstico de Cáncer de Próstata Temprano.

Un hombre de 54 años fue visto en consulta en un centro multidisciplinario de cáncer genitourinario debido a un diagnóstico reciente de cáncer de próstata.

Aproximadamente 3 años antes, el nivel de antígeno prostático específico (PSA) obtenido durante un examen físico anual fue de 5,2 ng/ml. Un mes más tarde, se llevó a cabo una biopsia de próstata guiada por ultrasonografía transrectal; el examen patológico no mostró evidencias de carcinoma. Una repetición del nivel de PSA fué llevado a cabo en múltiples ocasiones (Tabla 1). Catorce meses antes de la consulta, el examen de una nueva biopsia de próstata guiada por ecografía no evidenció carcinoma.

Tabla 1. Niveles Séricos de PSA.

Seis semanas antes de la consulta, una repetición del nivel de PSA fue obtenido (Tabla 1) Cuatro días después de eso, el paciente vió a un urólogo.
El paciente no tenía síntomas urinarios. Tenía antecedentes de nefrolitiasis; una hernia inguinal había sido reparada quirúrgicamente, y un adenoma de colon había sido removido durante una colonoscopía de screening tres años y medio antes. Tenía disfunción eréctil desde los últimos dos años, que había mejorado con el uso de sildenafil. No había antecedentes familiares de cáncer genitourinario. El paciente trabajaba en una oficina, estaba casado y tenía dos hijos. No fumaba, tomaba cantidades moderadas de alcohol, y no tenía exposición ocupacional a químicos. Era alérgico a la penicilina. Su única medicación era citrato de sildenafil.
En el examen físico en el momento de la consulta, los signos vitales eran normales. El examen de cabeza, cuello, tórax, y abdomen no revelaron anormalidades. No había linfadenopatías inguinales ni hernias. Los genitales externos eran normales. No había inflamación testicular. En el examen rectal, el tono del esfínter era normal; no había hemorroides ni masas. La próstata era de aproximadamente 4 x 4,5 cm de tamaño y de consistencia normal, sin nódulos.
Dos semanas después de la consulta, se realizó otra biopsia guiada por ultrasonografía; el examen anatomopatológico de la muestra mostró adenocarcinoma, con un score de Gleason de 7 de 10, afectando las seis muestras tomadas del lóbulo izquierdo; las muestras tomadas del lóbulo derecho fueron negativas para cáncer. El cáncer era extenso y había invasión perineural. Una TAC tóraco-abdómino-pélvica y un scan con radionúclidos llevado a cabo 2 semanas después de la biopsia, no reveló metástasis.


Cómo debe ser manejado este paciente?

Discusión del manejo.

Dr. Donald S. Kaufman: Este hombre de 54 años tenía cáncer de próstata localizado, que fue detectado debido a un resultado de un test de PSA. La primera pregunta que debe hacerse el clínico es si este cáncer puede llevar a la muerte del paciente si no se trata. El amplio uso de el test de PSA desde 1980 resultó en una duplicación de la tasa de diagnóstico de cáncer de próstata y a la disminución a la mitad de la tasa de pacientes que se presentan con enfermedad metastásica. (1) La pregunta es si a este paciente se le diagnosticó cáncer de próstata en un estadio temprano y curable todavía, gracias a la solicitud por screening de un test de PSA, o si por culpa de la solicitud del PSA, a este paciente se le diagnosticó un cáncer que de otra manera nunca hubiese tenido manifestaciones clínicas.

Los resultados de la literatura son conflictivos. Un estudio caso-control reciente no encontró disminución de la mortalidad entre pacientes que se sometieron a testeo de PSA comparados con los pacientes control, (2) mientras que un estudio epidemiológico encontró tanto que las muertes por cáncer de próstata y los estadios avanzados de la enfermedad disminuyen en los países con altas tasas de screening de PSA. (3)
En cierto sentido, el pronóstico del cáncer de próstata refleja el equilibrio entre las características del tumor, y las expectativas de vida del paciente. Algunos observadores cuestionan el valor de la detección temprana o del tratamiento en hombres con expectativa de vida de menos de 10 años, o en pacientes con enfermedades coexistentes que tienen más de 75 años. No obstante, aproximadamente 75% de los pacientes mayores de 50 años en EE UU tienen al menos un test de PSA realizado. En un relevamiento, (4) 90% o más de los urólogos y oncólogos radioterapeutas, recomendaron tests de PSA de rutina para hombres de 50 a 75 años; 50% de los urólogos y 70% de los oncólogos radioterapeutas recomendaron seguir haciendo estos tests aún en pacientes de 77 a 79 años.
El pronóstico para este paciente está relacionado al estadio, volumen, y grado de cáncer, siendo el grado, el predictor dominante y un importante factor en determinar si necesita tratamiento. Dr Young, podemos reveer la biopsia?


Discusión Patológica.
Dr. Robert H. Young: Nosotros recibimos de biopsias standard del apex, de la porción medial, y de la base de los lóbulos derecho e izquierdo de la próstata. Aquellos del lado derecho, consistían en tejido prostático benigno. Cada una de las muestras del lado izquierdo, un total de 6 muestras, mostraron adenocarcinoma de próstata, afectando el 15 a 20% de cada muestra (Figura 1). El patrón predominante de adenocarcinoma era de típicos acinos pequeños (Gleason 3 de 5), pero un componente menor mostró fusión de los elementos epiteliales y un patrón infiltrativo irregular, considerado Gleason grado 4 de 5. El score de Gleason era de 7. Había invasión perineural.

Figura 1. Muestra Histológica de una Biopsia con Aguja de la Glándula Prostática (Hematoxilina-Eosina).
Esta muestra contiene adenocarcinoma, predominantemente caracterizado por pequeños acinos típicos de Gleason grado 3 de 5. Un componente menor (círculo) muestra fusión de los elementos epiteliales y un patrón de infiltración irregular, constituyendo un Gleason grado 4 de 5 para un score de 7 de 10.


Dr. Kaufman: El tumor del paciente, con un score de Gleason de 7, compromete extensamente el lado izquierdo de la glándula prostática, sin evidencias clínicas de diseminación metastásica. El manejo del caso dependerá del pronóstico si el cáncer no fuera tratado, y de los approaches terapéuticos disponibles. La primera pregunta es entonces, si el paciente necesita tratamiento.


Observación.
La observación (watchful waiting), es una opción de manejo para el cáncer de próstata localizado en algunos pacientes. Un estudio reciente (5) recomendó vigilancia activa para pacientes con cánceres localizados de un score de Gleason 6 o menos quienes tienen un nivel de PSA de menos de 10 ng/ml con un tiempo de duplicación de más de 3 años. En base a un estudio retrospectivo de hombres de entre 55 a 74 años con cáncer de próstata localizado quienes se sometieron a observación o a supresión androgénica, un estudio reciente (7) con un modelo ajustado para los efectos de screening de PSA, tiempo total de la enfermedad, expectativa de vida, y grado tumoral, predijo que 31% de los hombres entre 55 y 59 años, quienes tenían tumores con un score de Gleason de 7 morirían de cáncer 15 años después del diagnóstico, mientras que 17% morirían de otras causas, y 52% estarían todavía vivos. De acuerdo a este modelo, nuestro paciente de 54 años sin condiciones coexistentes clínicamente significativas se estimó que tenía una expectativa de vida de 10 años y aproximadamente 30% de riesgo de morir de cáncer de próstata dentro de 15 años; por lo tanto, un intento de curarlo parece apropiado.
Los métodos potencialmente curativos de tratamiento para cáncer de próstata clínicamente localizado son la cirugía y la radioterapia. Ambos métodos pueden curar el cáncer localizado de próstata, y los datos que proveen sustento para uno u otro procedimiento son limitados. En ausencia de ensayos randomizados que comparen las tasas de curas y las complicaciones del tratamiento con cada método, los pacientes generalmente eligen su preferencia o la de sus médicos. En una revisión (4) para pacientes tales como el de este caso, cuya expectativa de vida es más de 10 años, 67 a 98% de los onco radioterapeutas y urólogos estuvieron de acuerdo en tasas de sobrevida similares con ambos métodos. Setenta y dos por ciento de los onco-radioterapeutas dijeron que la prostatectomía y la radioterapia ofrecían chances equivalentes de cura, mientras que el 93% de los urólogos dijeron que la prostatectomía era una mejor opción que la radioterapia.


Selección de la Terapia Potencialmente Curativa.
El tema siguiente es discutir como sigue este caso. Son equivalentes las tasas de cura con radioterapia y cirugía? Hay alguna diferencia en la frecuencia de las complicaciones o la duración de la efectividad entre los dos tratamientos? Como debe ser elegido, o como debe aconsejarse en forma ideal? Debemos sugerir que el paciente elija? O los pacientes quieren saber nuestra recomendación?
Dado la complejidad de la decisión, nosotros invitamos al paciente a una reunión multidisciplinaria, con diferentes especialistas, onco-radioterapeutas, urólogos oncológicos y los invitamos a discutir el tema. Los Dres. McDougal y Zietman discutirán las ventajas y desventajas del tratamiento quirúrgico y de la radioterapia en este paciente.


Cirugía:
Dr. W. Scott McDougal: El cáncer fue detectado en una muestra de biopsia del lado izquierdo de la glándula solamente, y el paciente tenía antecedentes de dos biopsias previas que no mostraron cáncer. En base a este hallazgo, uno puede argumentar que este es un cáncer latente que improbablemente afecte su vida. Sin embargo, la estimación de, ya sea el grado como el volumen, pueden cambiar cuando la totalidad de la próstata es analizada. En una revisión no publicada de pacientes en este hospital, para pacientes que tuvieron una biopsia con un score de Gleason de 7, nosotros encontramos que el examen patológico de toda la glándula prostática, el score de Gleason fue menor en 15%, y mayor en 15% de las muestras. Más aún, en 60% de los casos en las que las muestras de biopsia eran positivas para cáncer en sólo un lado de la biopsia, el análisis patológico mostró cáncer en ambos lados.
Aunque los tumores agresivos tuvieron mayores scores de Gleason y mayores índices de proliferación que los menos agresivos en un estudio, ningún factor puede ser usado para determinar absolutamente si el tumor podría ser latente o agresivo. (8)
No obstante, en nuestro paciente, con un adenocarcinoma de la glándula prostática con un score de Gleason de 7 y un PSA sérico de 8,6 ng/ml y para quien nosotros no estamos seguros del volumen de la enfermedad, es más probable un tumor biológicamente agresivo que un tumor latente. Así, como la expectativa de vida de este paciente es de aproximadamente 30 años, es probable que si no es tratado, su enfermedad progresará, y se transformará en un problema clínico importante.
Independientemente del método elegido para tratar la enfermedad, dos complicaciones pueden alterar potencialmente la calidad de vida: la impotencia y la incontinencia. Para pacientes jóvenes, con enfermedad confinada a la próstata, la probabilidad de incontinencia después de una prostatectomía radical por un cirujano experimentado es relativamente pequeña. De acuerdo a nuestros propios datos, aún no publicados, al cabo de un año es de 2 a 4% cuando la enfermedad está confinada a la glándula prostática, y requerirán un apósito para la incontinencia de stress, comparados con 6 a 8% de aquellos en los que se requiere una amplia escisión quirúrgica.
El riesgo de impotencia después de la prostatectomía radical depende tanto de la edad como de la potencia previa. Si los haces neurovasculares pueden ser respetados, en pacientes de menos de 60 años de edad, y quienes tienen una buena función eréctil preoperatoria, hay un 70 a 80% de chance de recuperar la función eréctil dentro del año o más, después de la cirugía. En el restante 20 a 30% de los casos, los inhibidores de la fosfodiesterasa tales como el citrato de sildenafil, hidrocloruro de vardenafil, o tadalafilo, serán necesarios para la recuperación de la función eréctil, con resultados variables. Si un ramo neurovascular es removido, hay 50% de probabilidad de mantenimiento de la potencia, y si ambos ramos son removidos, la probabilidad disminuye a sólo 10 a 15%. Como es imposible saber antes de la cirugía si los ramos neurovasculares pueden ser respetados, es de buena práctica hablar con los pacientes para prepararlos a tomar la decisión, explicándoles que hay una chance de 50% de mantener la potencia. En nuestro paciente, quien tenía una marcada disfunción eréctil previa, es probable que su potencia no se vea alterada por la cirugía.
Yo estoy a favor de la extirpación quirúrgica con linfadenectomía pélvica bilateral como terapia primaria en este paciente con una larga expectativa de vida. Es la opción que más probabilidad tiene de ser curativa y no dejará tejido prostático residual sobre el cual pueda desarrollar cáncer de próstata. Los datos que sostienen los resultados a largo plazo de la cirugía abarcan más de 15 a 20 años, aunque para otras formas de terapia sólo se dispone de datos de tiempo menores. (9)
La evidencia definitiva de la extensión y el grado de enfermedad y la presencia o ausencia de compromiso de ganglios linfáticos puede ser sólo determinado en el examen histopatológico de la pieza quirúrgica, que es extremadamente útil en determinar el pronóstico. La cirugía no está asociada con complicaciones tardías que sí tiene la radioterapia, tales como una segunda enfermedad neoplásica, cistitis por radiación, proctitis por radiación, que a veces requieren intervención quirúrgica.


Radioterapia.
Dr. Anthony L. Zietman: Es la radioterapia una alternativa apropiada a la prostatectomía radical en este paciente? La respuesta depende de la calidad de la evidencia de que la radiación controla el cáncer de próstata localizado, si ese control es durable, y si la frecuencia de complicaciones es tolerable. Un reciente análisis de casi 5000 pacientes con estadios T1 o T2 de cáncer, tratados por medio de radioterapia de haz externo (external-beam radiation), mostró que aproximadamente 50% de los pacientes estaban libres de aumentos de PSA (un signo de fallo del tratamiento) a los 8 años. (10) Una serie de este hospital (11) incluyó 200 pacientes tratados en 1991 y 1992, con un seguimiento de casi 10 años y documentación de todas las causas de muerte. Un paciente tal como el nuestro, tratado con las técnicas de radiación de una década atrás, tendría una chance de 45% de permanecer libre de ascensos de PSA a los 10 años.
Las técnicas de radiación han mejorado en la última década. Un reciente estudio randomizado mostró que la mayor dosis de radiación que se puede administrar con seguridad, tendrán a la mayoría de los pacientes libres de aumentos de niveles de PSA a los 5 años, que aquellos pacientes tratados una década atrás. (12) Los pacientes sin evidencias bioquímicas de recurrencia a los 5 años, hoy puede asegurárseles que estarán libres de enfermedad evidente a los 15 años.
Las altas dosis de radiacion actualmente en uso requieren una mejor concentración del blanco de la misma, sobre la glándula prostática con radiación tridimensional, radiación de intensidad modulada, o un haz de protones (proton-beam radiation), para evitar afectar órganos vecinos como el recto y la vejiga. La implantación de de material radiactivo en el órgano (braquiterapia) puede también ablacionar un tumor, con baja dosis de radiación a órganos vecinos. En un reciente análisis de 2700 pacientes tratados antes de 1999, la mayoría de los hombres con riesgo intermedio de enfermedad, tal como nuestro paciente, estuvieron libres de enfermedad a los 8 a 10 años. Noventa por ciento de esos hombres tuvieron un nivel de PSA de 0,2 ng/ml o menos, que es menor que los vistos después de la radioterapia de haz externo, lo que implica que la braquiterapia ablaciona el tejido prostático más efectivamente. En un estudio que comparó radioterapia de haz externo con la braquiterapia no hubo diferencias en relación a control del cáncer. (14)
Si la radioterapia de haz externo y la braquiterapia son similarmente efectivas, cómo elegir entre una u otra? Nosotros primero averiguamos la extensión del cáncer; si es probable que tenga extensión extracapsular, nosotros nos inclinamos a favor de la radioterapia de haz externo, que provee mejor cobertura para los tejidos alrededor de la glándula que la braquiterapia. Después, buscamos factores urológicos; los pacientes con disfunción miccional, con grandes lóbulos medios intravesicales, o resecciones transuretrales de próstata previas, tienen un menor riesgo de retención urinaria o disfunción vesical con radioterapia de haz externo que con la braquiterapia. Finalmente, los pacientes con pequeños cánceres en próstatas pequeñas y sin síntomas miccionales pueden preferir la conveniencia de la braquiterapia.
Cuales son las deventajas de la terapia de radiación para nuestro paciente? Datos prospectivos de calidad de vida de los pacientes tratados con braquiterapia, radioterapia de haz externo, o prostatectomía radical (15) han demostrado que los tres tratamientos afectan la función eréctil. Después de la prostatectomía, los pacientes pueden recuperar lentamente la función eréctil, mientras que después de la radioterapia, la función eréctil se va perdiendo lentamente con el tiempo; a los tres años habría poca diferencia entre los efectos de la cirugía y aquellos de la radioterapia para el paciente. La braquiterapia puede ofrecer una pequeña ventaja en el mantenimiento de la potencia. Aunque la función urinaria parece empeorar después de la prostatectomía radical o de la braquiterapia, la radioterapia de haz externo afecta adversamente la función renal.
Como puntualizó el Dr. Kaufman, no hay datos de ensayos randomizados que indiquen si la cirugía o la radioterapia son mejores tratamientos, y si tratar a los pacientes es superior a no tratarlos y sólo observarlos en el manejo del cáncer de próstata localizado a la próstata. Un ensayo randomizado para contestar esta pregunta, y también para saber si testear PSA como screening mejora la sobrevida, está actualmente llevándose a cabo en el Reino Unido. Los resultados de este ensayo harán que sea más fácil recomendar conductas a pacientes tales como el que nos ocupa.
En resumen, aunque la cirugía es una excelente opción para este paciente, yo creo que la opción de radioterapia es una alternativa razonable. Yo creo que hay un riesgo sustancial de invasión extracapsular en este paciente, dado que su cáncer, con un score de Gleason de 7 y una fuerte infiltración de un lado de su glándula; Yo recomendaría radioterapia de haz externo.


Dr. Kaufman: En este caso, una sesión multidisciplianria que incluyó al paciente, un médico oncólogo, un urólogo, y un onco-radioterapeuta que discutieron todos los aspectos mencionados en una reunión de 1 hora, después de la cual al paciente se le dijo que las dos mejores opciones eran la prostatectomía radical y el tratamiento con radioterapia, y el onco-radioterapeuta recomendó el tratamiento con radioterapia de haz externo. Los médicos contestaron todas las preguntas del paciente en la medida que fue posible, después de lo cual, el paciente se decidió por la cirugía; en particular, el paciente quiso más información acerca de los hallazgos anatomopatológicos de la biopsia. Su preferencia personal fue influenciada por nuestra recomendación de cirugía como tratamiento de elección.
Dr. Tabatabaei, usted fue el cirujano que operó a este paciente. Podría comentarnos la cirugía que llevó a cabo?


Dr. Shahin Tabatabaei (Urología): Cuando el paciente se decidió por la opción quirúrgica, yo pasé otra hora con él y su esposa, discutiendo los diferentes approaches quirúrgicos disponibles, incluyendo la prostatectomía radical, la prostatectomía radical por laparoscopía, y la prostatectomía radical asistida robóticamente. Nosotros discutimos las ventajas y desventajas de cada uno de esos approaches. Nuestra conclusión fue que todos ellos tenían similares resultados en manos de un cirujano con experiencia. El paciente estuvo particularmente interesado en la prostatectomía radical laparoscópica, y yo llevé a cabo esa operación, con biopsia de los ganglios linfáticos. El paciente fue enviado a su domicilio 1 día después de la cirugía.


Dr. Nancy Lee Harris (Patología): Pudo usted determinar la extensión de la enfermedad por laparoscopía? Pudo respetar los nervios?


Dr. Tabatabaei: Nosotros fuimos capaces de evaluar la macroscopía de la próstata a través de la laparoscopía. No había signos de extensión extracapsular. Ambos ramos neurovasculares fueron bien visualizados, y se los pudo preservar. No vimos ningún ganglio anormal.


Dr. Young: Había un carcinoma extenso en el lado izquierdo, donde se detectó el cáncer por biopsia, pero había poco en el lado derecho. El grado de Gleason de la mayor parte del tumor era de 3, pero había focos de tumor de grado 4, como en la biopsia; algunos de los componentes de grado 4 se asociaron con abundante producción de mucina (Figura 2), como se ve ocasionalmente. (16,17) Había invasión perineural. No había diseminación evidente más allá de la glándula prostática, y todos los márgenes, vesículas seminales, y ganglios linfáticos, fueron negativos para cáncer.

Figura 2. Tejido de Prostatectomía. (Hematoxilina-Eosina).
Hay un adenocarcinoma caracterizado por glándulas separadas (Gleason 3) con fusión de glándulas focales (Gleason grado 4) (flechas). Hay prominente producción de mucina, principalmente luminal, en la misma área. La invasión perineural está presente (figura inserta)




Dr. Tabatabaei: Un año después de la prostatectomía, el paciente no tenía incontinencia. Continúa teniendo disfunción eréctil, la cual no empeoró después de la operación, y es capaz de mantener una relación con una adecuada erección cuando usa tadalafil. Su PSA más reciente fue menor de 0,1 ng/ml, el cual es normal después de una prostatectomía.


Diagnóstico Anatómico.
Adenocarcinoma de próstata, score Gleason 7 de 10 (predominantemente grado 3), confinado a la glándula.




Traducción de:
Case 18-2007 — A 54-Year-Old Man with Early-Stage Prostate Cancer
Donald S. Kaufman, M.D., W. Scott McDougal, M.D., Anthony L. Zietman, M.D., and Robert H. Young, M.D.
Volume 356:2515-2520 June 14, 2007 Number 24
CASE RECORDS OF THE MASSACHUSETTS GENERAL HOSPITAL
The New England of Medicine.
Fuente
From the Departments of Hematology–Oncology (D.S.K.), Urology (W.S.M.), Radiation Oncology (A.L.Z.), and Pathology (R.H.Y.), Massachusetts General Hospital; and the Departments of Medicine (D.S.K.), Urology (W.S.M.), Radiation Oncology (A.L.Z.), and Pathology (R.H.Y.), Harvard Medical School.


Conclusiones del Caso.
Después de esta excelente discusión sobre la conducta frente al diagnóstico de cáncer temprano de próstata (CTP), creo que a los clínicos nos queda la sensación de que hay muchos aspectos del problema, sobre todo en lo que hace al screening diagnóstico y a la conducta terapéutica una vez realizado el diagnóstico, que todavía no tienen una respuesta clara. Es este un tema en que las actitudes más adecuadas frente a los múltiples interrogantes, surgirán lentamente en el transcurso de los años, a medida que los grandes estudios epidemiológicos, de cohortes, y sobre todo, metaanálisis, todos ellos en curso, vayan arrojando sus resultados.
Frente a esta incertidumbre, los médicos clínicos, que tenemos a cargo pacientes, debemos tomar decisiones hoy.
Ante la complejidad y la inabarcabilidad del tema, nos interesa en este apartado tocar sólo dos puntos, que son de manejo diario para el clínico, y que son el screening para cáncer de próstata, especialmente la solicitud y la interpretación de los resultados del PSA, y la interpretación del score de Gleason, los cuales no fueron desarrollados en la discusión previa, mencionando además algunos aspectos del examen digital de la próstata, así como de la ecografía transrectal.


SCREENING PARA CÁNCER DE PRÓSTATA.
Estadísticas Americanas arrojan que el riesgo de padecer cáncer de próstata (CP) es de 16% a lo largo de toda la vida, pero que el riesgo de morir por CP es de sólo 2,9%. Esto significa que la mayoría de los CP no serán nunca evidentes clínicamente, como lo demuestran resultados de autopsias donde se demuestra CP en 1/3 de pacientes de menos de 80 años, y en 2/3 en pacientes mayores de esa edad. En otras palabras, el CP crece tan lentamente, que la mayoría de los hombres mueren antes de otras causas.
Ahora bien, CP es un término demasiado amplio, y debemos prepararnos para detectar aquellos pacientes que albergan un CP que si no se trata será su causa de muerte.
En otras palabras, un programa de screening está dirigido a detectar aquellos pacientes asintomáticos con tumores agresivos localizados, con el fin de mejorar su morbilidad (obstrucción urinaria y dolorosas metástasis), así como su mortalidad.
El advenimiento del PSA, revolucionó el screening de CP desde comienzos de la década de 1990. Su determinación llevó a un dramático aumento de la detección de CP con un pico en 1992. Sin embargo, la implementación del PSA para screening de CP ha sido controversial dado que no demostró disminución sustancial de la sobrevida por esta patología en términos de población. El European Randomized Study of Screening for Prostate Cancer (ERSPC), reportó un pequeño beneficio en términos absolutos de sobrevida después de 9 años de seguimiento, pero de acuerdo a este estudio, es necesario diagnosticar 48 pacientes para evitar una muerte por CP. Un estudio en gran escala en los Estados Unidos, el Prostate, Lung, Colorectal, and Ovarian (PLCO) Cancer Screening Trial, presentó sus resultados junto al estudio Europeo, y los mismos arrojaron que no había beneficios de screening con examen digital y PSA anuales después de 7 años de seguimiento.


PSA(PROSTATE SPECIFIC ANTIGEN).
El PSA es una glicoproteína producida por las células epiteliales de la próstata. Se estima que la elevación del PSA puede preceder en 5 a 10 años o aún más, a la aparición de la enfermedad clínica. Sin embargo, el PSA, lamentablemente no es específico de cáncer sino que puede aumentar en muy diversas situaciones como: hiperplasia prostática benigna, prostatitis aguda, cistoscopía, resección transuretral de próstata, retención urinaria, eyaculación, examen digital de la próstata, trauma perineal, e infarto prostático.
El PSA tiene una vida media de 2,2 días, por lo tanto, las condiciones benignas que lo aumentan, regresarán a los valores basales de PSA en un tiempo variable. Por ejemplo el examen digital de la próstata tiene un mínimo efecto en el aumento de los niveles de PSA, pudiendo elevarse sólo 0,26 a 0,4 ng/ml, y por lo tanto no hay problema en realizar un dosaje inmediatamente después el examen digital.
La eyaculación puede elevar 0,8 ng/ml regresando al basal a las 48 hs.
La prostatitis bacteriana puede elevar los niveles de PSA, volviendo a los valores previos seis a ocho semanas después de que los síntomas se resuelven. Muchas veces la prostatitis no es sospechada clínicamente y es un hallazgo de la biopsia.
La biopsia de próstata puede elevar el PSA en promedio 7,9 ng/ml dentro de las 4 a 24 hs del procedimiento, y permanece elevado durante dos a cuatro semanas, de manera similar a la resección prostática transuretral que eleva un promedio de 5,9 ng/ml por tres semanas. Por lo tanto, es de buena práctica esperar al menos seis semanas para realizar un dosaje de PSA después de cualquiera de estos procedimientos.
La retención urinaria aguda puede elevar el PSA, resolviéndose dos días después de la desobstrucción. No llevar a cabo dosajes de PSA por lo tanto, dos semanas después de una retención urinaria aguda.
Los inhibidores de la 5-alfa-reductasa finasteride y dutasteride disminuyen los niveles de PSA al 50% después de seis meses de uso, por lo que algunos urólogos multiplican por 2 los resultados de PSA obtenidos de pacientes bajo estos tratamientos.


Sensibilidad y Especificidad de los Niveles de PSA.
El valor de corte tradicional ha sido de 4.0 ng/ml. En este nivel, la sensibilidad del PSA se estima en 70 a 80%, mientras que la especificidad es de alrededor de 60 a 70%. El PSA tiene una pobre capacidad de discriminación entre cáncer e hipertrofia prostática benigna, pero aún así, en grandes estudios se vio que un nivel de 4.0 ng/ml detectó el 73% de los cánceres dentro de los cuatro años, y el 87% de los cánceres agresivos (estadios avanzados y/o score de Gleason de 7 o más).


Valor Predictivo Positivo (VPP).
El VPP es la proporción de pacientes con PSA elevado que tienen cáncer. El VPP de un PSA de más de 4.0 ng/ml es de 30%, lo cual significa que menos de un tercio de los pacientes con PSA de 4.0 ng/ml tendrán cáncer en la biopsia. Este VPP está discriminado en 25% en niveles de 4.0 a 10.0 ng/ml y de 42 a 64% con niveles de PSA de más de 10 ng/ml.
Sin embargo, casi el 75% de los cánceres detectados en la llamada “zona gris” (valores de PSA entre 4.0 y 10.0 ng/ml están confinados al órgano y son potencialmente curables. Por encima de 10.0 ng/ml de PSA, la proporción de cánceres confinados al órgano cae a menos del 50%. Por lo tanto, diagnosticar cánceres curables en hombres, con PSA de menos de 10.0 ng/ml es todo un desafío debido a la alta tasa de falsos positivos, lo cual lleva a muchas biopsias innecesarias.


Efectos de Disminuir el Punto de Corte del PSA.
Algunos investigadores han sugerido usar un punto de corte menor de 4.0 ng/ml de PSA debido a algunos pacientes con menos de esos niveles tienen cáncer de próstata. Se vio que con concentraciones de PSA entre 2.1 y 4.0 ng/ml, 24.7% tenían cáncer de próstata, y 5.2% tenían cáncer de próstata con score de Gleason de 7 o mayor.
Estas observaciones indican que no hay un punto de corte claro entre niveles “normales” y “anormales” de PSA, y que no hay un punto de corte óptimo que pueda adoptarse como mejor combinación de sensibilidad y especificidad. Bajar el punto de corte, lógicamente aumenta la sensibilidad, pero a costa de disminuir especificidad y realizar así una cantidad de biopsias innecesarias.
Hay además, evidencias de que diagnosticar cáncer de próstata con niveles bajos de PSA, no afecta los resultados, lo que sugiere que diagnosticar cáncer de próstata a niveles menores es innecesario.
Por último, digamos que la mayoría de las elevaciones de PSA por debajo de 7 ng/ml son por hipertrofia prostática benigna.
Todavía no disponemos entonces, de un mejor marcador que identifique los estadios tempranos de cánceres agresivos.


Tendencia Secular en la Utilidad de la medida del PSA.
Un estudio Norteamericano realizado entre 1983 hasta 1988 mostró correlación entre niveles séricos de PSA y cáncer de próstata. El mismo estudio en otro intervalo, entre 1998 y 2003 se correlacionó con el peso de la próstata (en relación a hipertrofia prostática benigna). Los autores concluyeron que en la era de intenso screening, el PSA dejó de ser un marcador útil de CP.


Mejorando la Precisión del PSA.
Numerosas estrategias se han propuesto para mejorar la performance diagnóstica del PSA cuando los niveles son menores de 10.0 ng/ml. Esas estrategias incluyen la medida de la velocidad del PSA (cambios del PSA en el tiempo), densidad del PSA (PSA por unidad de volumen de próstata), PSA libre, PSA complejado, y el uso de rangos de PSA por edad y raza. En general se sugiere no utilizar estas estrategias para decidir si realizar o no biopsia de próstata.


Velocidad de PSA.
Los aumentos del PSA son mayores en CP que en sanos. El Baltimore Longitudinal Study of Aging (BLSA) mostró que una velocidad de PSA de más de 0,75 ng/ml/año tenía un riesgo aumentado de CP. Sin embargo, datos de estudios más nuevos no validaron esta apreciación.


Densidad del PSA.
La densidad de PSA ajusta los valores de PSA por volumen de tejido prostático. Sin embargo, la densidad del PSA requiere ecografía transrectal o RMN de próstata para medir el tamaño de la próstata, lo que limita su utilidad en atención primaria. Además la estimación del volumen prostático es dificultosa.
Los valores de corte recomendados de 0,15 ng/ml/cm3 (valor recomendado habitualmente) deja fuera de la posibilidad de diagnosticar al 50% de los pacientes con CP. Ajustar los niveles de corte podría mejorar la sensibilidad del test.


PSA libre.
La observación de que el PSA existe en forma libre así como unido a macromoléculas, ha sido utilizado para mejorar la especificidad de los tests. La relación PSA libre/PSA total está reducida en el CP. Sin embargo, los valores de corte no han sido establecidos aún, y esta determinación no se utiliza todavía como screening.


PSA complexed (PSA complejado) (cPSA).
Pareciera ser más específico que el PSA total, aunque todavía no se ha determinado el beneficio de su determinación rutinaria.


Rangos de Referencia según la Edad.
Los niveles de PSA aumentan con la edad debido a la mayor prevalencia de la hiperplasia benigna de la próstata (HPB). Los valores standard propuestos que pueden ser útiles al momento de indicar biopsia son como sigue:


• 40 a 49 años: 0 a 2.5 ng/ml.
• 50 a 59 años: 0 a 3.5 ng/ml.
• 60 a 69 años: 0 a 4.5 ng/ml.
• 70 a 79 años: 0 a 6.5 ng/ml.


CONCLUSIONES:
No hay un consenso definitivo aún en cuanto al uso de la determinación de ninguna de los PSA modificados mencionados arriba, y ninguno de ellos ha servido para reducir el número de biopsias innecesarias o mejorar el perfil de sensibilidad/especificidad. EL DATO MÁS ACEPTADO ES EL NIVEL DE CORTE DE 4.0 NG/ML, ya que es el único dato que da el mejor perfil de contrapesar la posibilidad de pasar por alto cánceres en estadios curables y evitar, tanto la detección de enfermedad clínicamente no significativa como de someter a los pacientes a biopsias innecesarias. Existen en curso varios estudios que buscan identificar nuevos marcadores que brinden mayor precisión diagnóstica, particularmente para tumores agresivos.


Examen Digital Rectal (EDR).
El examen digital rectal (EDR) ha sido usado desde antaño en el diagnóstico de CP. Los hallazgos anormales del examen incluyen: nódulos, asimetrías, o induración. El EDR puede detectar tumores de las regiones posterior y laterales de la próstata, por lo tanto una limitación importante a este procedimiento es que sólo el 85% de los cánceres asientan en dicha localización, y que el estadio T1 es no palpable por definición.
La mayoría de los cánceres diagnosticados por EDR solamente son clínica o anatomopatológicamente avanzados. Por lo tanto, el EDR debe ser usado en combinación con PSA. El EDR es llevado a cabo por el urólogo, y se ha visto en la mayoría de los estudios, una baja correlación entre observadores. No hay datos de estudios realizados por médicos de atención primaria.
Aproximadamente 2 a 3% de los hombres de 50 o más años quienes se someten a EDR tienen induración, marcada asimetría, o nodularidad de la próstata.
Un metaanálisis demostró que la sensibilidad del EDR para detección de CP fue de 59% y la especificidad de 94%.
El valor predictivo positivo (VPP) de un examen anormal de EDR varía de 5 a 30%.


Combinación del EDR y el PSA.
El PSA y el EDR son complementarios y su combinación aumenta la tasa de detección de cáncer. Como ejemplo, algunos investigadores reportaron un VPP de 10% por EDR cuando el PSA era normal. Sin embargo, el VPP fue de 24% para un PSA elevado y EDR normal. Los pacientes con EDR anormal, raramente tendrán cáncer si el PSA es menor a 1.0 ng/ml, que si la concentración es entre 3.0 y 4.0 ng/ml.


Ecografía Transrectal.
Es un procedimiento que no requiere sedación ni analgesia y es relativamente bien tolerado por la mayoría de los hombres.
No se recomienda como método de screening para CP por su baja sensibilidad y su bajo VPP. Como ejemplo, casi 40% de los CP no fueron detectados por la ecografía transrectal. Por lo tanto, no se utiliza como herramienta de screening en atención primaria. La indicación primaria es para guiar la biopsia de próstata.


CONCLUSIONES SOBRE EL SCREENING PARA CÁNCER DE PRÓSTATA.
Aunque el screening para cáncer de próstata con PSA puede reducir la mortalidad, el riesgo absoluto de la reducción es muy pequeño. Existe una gran incertidumbre actualmente en cuanto a si los beneficios del screening sobrepasan los riesgos potenciales a la calidad de vida, incluyendo los riesgos sustanciales del sobrediagnóstico y las complicaciones del tratamiento. Los pacientes que están dispuestos a aceptar el riesgo sustancial de la morbilidad asociada al tratamiento, a cambio de una pequeña reducción en la mortalidad pueden razonablemente elegir el screening. Hay un grupo de pacientes, con antecedentes familiares de CP en familiares en primer grado antes de los 65 años, los pacientes de raza negra, y los portadores de la mutación BRCA1 o BRCA2, que indudablemente se benefician francamente con el screening, debiendo comenzar antes de la edad de 50 años (se sugiere entre 40 a 45 años).
Es importante hacer conocer entonces a nuestros pacientes, las controversias sobre el tema, antes de solicitar un screenig compulsivo. En ese sentido el American College of Physicians (ACP) y la American Cancer Society (ACS) proveen una serie de puntos a considerar a la hora de aconsejar al paciente, y que ayudan en la toma de decisiones:


• El CP es un importante problema de salud, es uno de los cánceres más frecuentemente diagnosticados en la población y uno de los líderes como causa de muerte en hombres.


• Los pacientes deben involucrarse en la toma de decisiones en cuanto a ser sometidos o no a screening.


• El screening para CP puede reducir la chance de morir de CP. Sin embargo, la evidencia no es firme, y el beneficio absoluto es pequeño.


• El screening para CP se asocia a riesgo sustancial de ser diagnosticado de CP. Muchos CP detectados por screening son considerados “sobrediagnóstico”, lo cual significa que nunca van a causar problemas durante la vida.


• Para determinar si es cáncer lo que está causando un resultado anormal del test de PSA, puede ser necesario someterse a biopsia de próstata. Sin embargo, un PSA y un examen digital rectal pueden tener resultados tanto falsos positivos como falsos negativos, y las biopsias de próstata pueden fallar en localizar el cáncer.


• El test de PSA con o sin EDR puede diagnosticar cáncer en un estadio más temprano que cuando el cáncer ha dado ya síntomas por si mismo.


• Para que el diagnóstico de cáncer de próstata precoz sea útil o beneficioso, es necesario acompañarlo de una terapia siempre agresiva.


• La cirugía y la radioterapia son los tratamientos comúnmente ofrecidos en un intento de curar el cáncer de próstata; sin embargo, estos tratamientos no son inocuos, pudiendo producir problemas urinarios (incontinencia, dolor polaquiuria etc), intestinales, y disfunción sexual.


• No hay actualmente tests que determinen qué pacientes, con diagnóstico de cáncer en el screening, son los que más probablemente se beneficiarán de tratamientos agresivos (es decir los pacientes que tienen cánceres que los llevarán en un futuro a problemas por el cáncer en si mismo).


• Una estrategia de vigilancia activa, puede ser apropiada para hombres que están en bajo riesgo de complicaciones por CP. Esto significa no tratar inmediatamente un cáncer, sino hacer un seguimiento con PSA, EDR, y repetir biopsias para determinar si está indicado un tratamiento agresivo debido a la progresión de su cáncer.


Muchas veces los clínicos no podemos evacuar todas las dudas de los pacientes, y existen algunos enlaces de la American Cancer Society (ACS), dirigidos a la información para el público general que pueden ayudar en la toma de decisiones. Algunos de estos enlaces son:


"Should I be tested for prostate cancer?"
www.cancer.org/prostatemd American Cancer Society.


"Prostate cancer screening: A decision guide"
www.cdc.gov/cancer/prostate/pdf/prosguide.pdf Centers for Disease Control and Prevention


"Prostate cancer screening: A decision guide for African Americans" www.ustoo.org/PDFs/CDC_PCa_Screen_Guide_AA.pdf Centers for Disease Control and Prevention


"La Deteccion del Cancer de Prostata: Una guia para Hispanos en los Estados Unidos" www.cdc.gov/cancer/prostate/pdf/prostate_cancer_spanish.pdf Centers for Disease Control and Prevention


"Is a PSA test right for you?"
www.healthdialog.com Foundation for Informed Medical Decision Making


"Prostate cancer screening: Should you get a PSA test?"
 www.mayoclinic.com/health/prostate-cancer/HQ01273 the Mayo Clinic


"PROSDEX: A PSA decision aid"
www.prosdex.com University of Cardiff, UK.


Como resultado de la aplicación de estas estrategias han mostrado que los pacientes que reciben esta información acerca de CP, muestran menos interés en someterse a dosajes de PSA, así como en recibir un tratamiento agresivo de su CP.


EDAD CUÁNDO COMENZAR EL SCREENING.
El screening, cuando se decida realizarlo, debe comenzar a los 50 años, aunque no debe hacerse en pacientes con comorbilidades que limiten su expectativa de vida a menos de 10 años.
Para pacientes de raza negra, o con historia de CP en familiares antes de los 65 años, o que tiene la mutación BRCA1 o BRCA2, debiera comenzarse entre los 40 y 45 años.


FRECUENCIA Y MÉTODO DE SCREENING.
Cuando se decide realizar screening para CP, la misma debe realizarse con PSA y EDR. Hay autores que demostraron que los beneficios del screening pueden lograrse solamente con dosajes de PSA. El intervalo óptimo para realizar es hoy día incierto, sin embargo, los estudios masivos como el European Randomized Study of Screening for Prostate Cancer (ERSPC) y el Prostate Cancer Research Results From the Prostate, Lung, Colorectal and Ovarian (PLCO) Cancer Screening Trial sugieren realizarlo cada 2 a 4 años, y realizar sólo PSA.
Un estudio reciente concluyó que una manera práctica de seguimiento sería realizar PSA cada 2 años en pacientes entre 50 y 75 años, utilizando un valor de corte de 4.0 ng/ml para referir al paciente a biopsia.


DERIVACIÓN PARA BIOPSIA DE PRÓSTATA.
Pacientes con exámenes anormales de próstata (nódulos, induración, o asimetría) deben ser derivados al urólogo para biopsia de próstata guiada por ecografía transrectal.
Pacientes con valores anormales de PSA pueden ser también derivados para biopsia, aunque algunos expertos recomiendan primero repetir el PSA varias semanas después, particularmente en elevaciones borderline por debajo de 7.0 ng/ml. Esto es debido a que la medición del PSA tiene una variabilidad a corto plazo considerable. Un estudio realizado con sueros almacenados de 972 pacientes, reveló que 44% de pacientes con PSA de 4.0 ng/ml tuvieron PSA normales en años siguientes.
Además de la variabilidad biológica, el PSA puede estar transitoriamente elevado por eyaculación, trauma perineal, o prostatitis. Antes de repetir un PSA borderline, uno debe indicar al paciente que no mantenga relaciones sexuales ni ande en bicicleta por al menos 48 hs, y si hay evidencia de prostatitis, hay que completar un curso de antibióticos.
En ocasiones puede servir además del nivel de PSA para la derivación a biopsia, la velocidad de PSA, la densidad de PSA, la medida de PSA libre, y el PSA complejado.


Repetición de la biopsia.
Si una biopsia es positiva, el cáncer debe ser estadificado, y posteriormente presentar al paciente las opciones terapéuticas. Si la biopsia es negativa, algunos expertos sugieren repetirla, dada la alta tasa de falsos negativos de la misma. Otra indicación de repetir la biopsia es en pacientes con biopsias negativas y PSA en niveles por encima de 20 ng/ml.


CONDUCTA FRENTE A UN PACIENTE A QUIEN SE DIAGNOSTICA CÁNCER DE PRÓSTATA CLÍNICAMENTE LOCALIZADO.
La conducta en estos pacientes con cáncer clínicamente localizado depende de los siguientes factores:


• Extensión anatómica (Estadio) de la enfermedad.


• Grado histológico (score de Gleason) del tumor.


• Nivel de PSA sérico.


• Estimación de los resultados de las distintas opciones terapéuticas.


• Potenciales efectos colaterales de cada opción terapéutica.


• Condición médica general del paciente, edad, y comorbilidades.


En pacientes con enfermedad aparentemente localizada, el estadio clínico, el grado de Gleason, y el valor de PSA pre-tratamiento son los factores más importantes, influenciando los mismos, tanto en la probabilidad de enfermedad más extensiva, como en la probabilidad de recidivas futuras.
El estadio se estima con la clasificación de TNM (tumor primario) N (ganglios linfáticos regionales), y M (metástasis a distancia). La séptima edición del sistema de clasificación TNM (año 2010) ha incorporado a la clasificación TNM, tanto el score de Gleason, como el nivel de PSA pre-tratamiento para definir los grupos pronósticos.
Solamente mencionaremos cómo surge el score de Gleason en la anatomía patológica de la biopsia de próstata.


Score de Gleason.
Antes de describir el score de Gleason, digamos que cuando existe el diagnóstico de CP en la biopsia, las muestras de la misma deben estar informadas sin ningún grado de incertidumbre. Cualquier término diagnóstico equívoco tales como “posible”, “probable”, o “sospechoso”, no deben ser aceptados como diagnóstico definitivo de cáncer. Y no debe iniciarse ninguna terapia, basada en estos términos indefinidos.
El adenocarcinoma da cuenta del 95% de los tumores malignos de la próstata. Otros tipos de cánceres ( carcinoma de células transicionales, carcinosarcoma, carcinoma de células basales, linfomas, o sarcoma estromal) también ocurren en la próstata, representando todos ellos menos del 5% de todos los tumores malignos de la glándula. El score de Gleason no es aplicable a este pequeño grupo de tumores.
La presencia de adenocarcinoma en la biopsia prostática, tampoco es suficiente, sino que en el informe de la misma, debe estar incluido el reporte patológico del score de Gleason.
El sistema de graduación de Gleason, basado exclusivamente en datos arquitecturales anátomo-patológicos, se correlaciona directamente con la conducta clínica. Para asignar el grado a un tumor, los patólogos toman como un grado primario al patrón de cáncer que se observa con mayor frecuencia y un grado secundario al patrón que se encuentra en segundo lugar en los preparados histopatológicos. Un mayor score significa mayor probabilidad de tener enfermedad no confinada a la próstata, así como peor pronóstico después del tratamiento de la enfermedad localizada.
Basado en el patrón de crecimiento y grado de diferenciación, el tumor se gradúa de 1 a 5, siendo el grado 1 el más diferenciado, y el grado 5 el más indiferenciado. (Figura).

Figura.

Esquema simplificado de los patrones histológicos de adenocarcinoma prostático, enfatizando el grado de diferenciación glandular. Cinco patrones o grados son reconocidos, y estos van de 1 a 5 en la escala tal como muestra el dibujo.


El score compuesto de Gleason deriva de agregar al valor numérico de cada uno de los dos patrones más prevalentes en la biopsia. Como ejemplo, si la biopsia contiene predominantemente grado 3, y en segundo término grado 4, el score combinado es “tres más cuatro” o siete. El score combinado de dos, tres, y cuatro son considerados típicamente bien diferenciados, o cánceres de bajo grado; scores combinados de cinco, seis, o siete, representan cánceres moderadamente diferenciados; y los scores de ocho, nueve, o diez, representan los cánceres pobremente diferenciados o de alto grado.
El score 7 de Gleason es una entidad heterogénea, ya que no es lo mismo si el número surge de una graduación de 4 + 3, que de 3 + 4. Aunque los dos suman 7, el Gleason 7 (4 + 3) tiene peor pronóstico. Esta observación es más confiable cuando surge del estudio de la glándula en su totalidad después de la cirugía, que de una simple biopsia con aguja.
Tradicionalmente el grado terciario de Gleason (es decir, considerar el tercer patrón histológico en la biopsia) no ha contribuido al score combinado de Gleason. Sin embargo en 2005 la Society of Urologic Pathology consensus conference, recomendó que los hombres con scores de Gleason 3 + 4 o 4 + 3, y patrón terciario 5, deberían ser clasificados como score de Gleason 8 o 9 respectivamente. Esos pacientes tienen un mayor estadio patológico y un riesgo aumentado de recurrencia bioquímica, comparados con aquellos con score de 7 pero sin componente 5 terciario.
Si bien el score de Gleason permite clasificar los tumores como de bajo, intermedio, o alto grado, es recomendable el uso numérico, especialmente en el proceso diagnóstico inicial. Por lo tanto un diagnóstico de CP con un dígito de Gleason debe evitarse. Por ejemplo, un diagnóstico de “adenocarcinoma prostático Gleason 4” puede confundir, ya que puede significar un score Gleason “2 + 2” o cuatro, que es un tumor de bajo grado con un comportamiento muy poco agresivo, o puede significar que el grado histológico es 4, y es el único patrón encontrado, o sea que representa un score de Gleason “4 + 4” u ocho, el cual tiene un comportamiento altamente agresivo.
Uno de los problemas con la biopsia de próstata es la variabilidad inter-observador en la clasificación de Gleason, particularmente entre patólogos de poca experiencia en la interpretación de biopsias de próstata, por lo tanto es indispensable un entrenamiento adicional para patólogos que tengan a su cargo informar biopsias con el sistema de graduación de Gleason.
Además, el score de Gleason basado únicamente en la biopsia puede subestimar el verdadero grado, y cuando la próstata en su totalidad es examinada en la muestra post quirúrgica, a veces hay que reclasificar estos tumores.
Los factores que pueden ayudar a que exista un correlación final en el score de Gleason entre la biopsia con aguja y el resultado del análisis histo-patológico de la prostatectomía son el nivel de PSA sérico, la experiencia del patólogo, la edad del paciente, el estadio clínico estimado por el examen digital rectal y la ecografía transrectal, la presencia de neoplasia intraepitelial, el volumen de la glándula, y el porcentaje de cáncer en la muestra de biopsia.
Finalmente digamos que la concentración pre-operatoria del PSA provee una importante información predictiva acerca de la extensión de la enfermedad y el pronóstico a largo plazo. A medida que el nivel de PSA aumenta, la probabilidad de encontrar extensión extraprostática durante la cirugía aumenta. Como ejemplo, en una serie, los pacientes con concentraciones de PSA de menos de 10 ng/ml tuvieron 70 a 80% de probabilidad de enfermedad limitada a la próstata, comparado con 50% con niveles de PSA de más de 10 ng/ml, y 25% con PSA por encima de 50 ng/ml.
Fuente de “Conclusiones del Caso”: UpToDate 2010.
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