Una Lección de Anatomía.

En este ejercicio clínico se presenta un caso que es discutido por un médico internista al que se le van proporcionando datos de la historia clínica en forma secuencial, y este analiza el cuadro a la luz de los nuevos elementos, de una manera análoga al proceso diagnóstico en la práctica real de la medicina.

Un hombre de 52 años presentó una historia de fatiga, pérdida de peso, y dolor en abdomen inferior y región lumbar. Tres meses antes, el paciente se había sometido a un estudio de colon por enema y a una endoscopía digestiva alta como consecuencia de que se le encontró un hematocrito de 29% con un volumen corpuscular medio de 76 micrones cúbicos. Ambos estudios fueron normales, por lo que se ensayó un tratamiento con hierro que fracasó en corregir la anemia. En el examen físico no presentaba mayores alteraciones excepto que el testículo izquierdo estaba inflamado, y según refirió el paciente, este último elemento había aparecido junto al resto de la sintomatología. El resto de los exámenes de laboratorio estaban normales excepto por la anemia.

La combinación de fatiga, síndrome de repercusión general, pérdida de peso, dolor abdominal, y lumbalgia, suena ominoso, aunque no sugieren un diagnóstico específico. Yo primero enfocaría el problema de la anemia microcítica, e intentaría identificar la causa. Inicialmente fue atribuida a deficiencia de hierro, la causa más común de anemia microcítica, y los estudios radiológicos y endoscópicos se llevaron a cabo en la búsqueda de una lesión gastrointestinal. Pero la deficiencia de hierro no es la única causa de anemia microcítica, y el fracaso en la corrección de la anemia después de la terapia con hierro eliminaría esa explicación. La medición de la ferritina sérica podría haber hecho innecesaria la realización de los estudios digestivos. Yo seguiría buscando la causa de la anemia y eventualmente realizaría una biopsia de médula ósea.

La importancia de la inflamación testicular es difícil de evaluar, por lo que quisiera saber datos más específicos del examen testicular. Quisiera saber si el testículo en si mismo estaba agrandado, o si se trataba de un varicocele, o un hidrocele. También sería importante saber si el examen despertaba dolor en testículo o epidídimo.

El examen del testículo era indoloro, y la transiluminación del escroto mostró que se trataba de un hidrocele. El médico del paciente consideró que el hidrocele era un hallazgo incidental que no requería mayor investigación. Los exámenes de sangre mostraron un nivel de hierro sérico de 10 µg por decilitro, con una capacidad de transporte de hierro de 212 µg por decilitro, y un nivel de ferritina de 693 ng/mililitro. La médula era normocelular sin alteraciones morfológicas; había abundantes depósitos de hierro sin sideroblastos en anillo. La eritrosedimentación era de 62 mm por hora.

La presencia de un hidrocele en un hombre de edad media es un hallazgo relativamente inespecífico, pero su reciente aparición puede tener gran importancia en este paciente. No haré ahora disquisiciones sobre este punto, pero lo analizaré más adelante. La deficiencia de hierro no es la causa de la anemia, ya que el hierro está presente en forma abundante en la médula ósea. El bajo nivel de hierro sérico con baja capacidad de transporte y un elevado nivel sérico de ferritina con eritrosedimentación acelerada caracterizan a esta anemia de los trastornos crónicos. Ahora trataré de identificar cuál es la enfermedad crónica responsable de esta anemia y del resto de sus síntomas.

Las radiografías de columna lumbosacra eran normales. Una TAC de abdomen y pelvis reveló una masa retroperitoneal que rodeaba la aorta, comenzando debajo de la arteria mesentérica superior y extendiéndose hacia la pelvis. El riñón izquierdo era hidronefrótico, y el uréter estaba englobado en la masa. Ambos uréteres estaban desviados hacia la línea media. Los estudios con galio fueron fuertemente positivos en el área de la masa.


Cuál es el Diagnóstico?

Dado que los estudios con galio fueron fuertemente positivos, yo consideraría una enfermedad infiltrativa en retroperitoneo. Un linfoma es una posibilidad importante, pero la fibrosis retroperitoneal, un trastorno causado por múltiples etiologías, es también un buen candidato. La desviación de los uréteres hacia la línea media, con una masa que rodea la aorta, apoya más el diagnóstico de fibrosis retroperitoneal. Creo que una biopsia de tejido es esencial. Los hallazgos retroperitoneales hacen ahora al hallazgo de inflamación testicular, más interesante. Un varicocele puede ser la primera pista de obstrucción de la vena espermática en su corto trayecto retroperitoneal antes de su llegada a la vena renal izquierda; los tumores renales o adrenales a veces se manifiestan de esta manera como forma de presentación. Un hidrocele puede tener una causa similar, por una obstrucción creada por un proceso tal como una fibrosis retroperitoneal. Un examen ultrasónico de los testículos sería útil para descartar que el paciente no tenga un tumor testicular.


La ultrasonografía confirmó la presencia de hidrocele sin evidencias de tumor. En la laparotomía, se encontró al retroperitoneo infiltrado por una masa fibrótica de la consistencia del cemento. Una biopsia reveló tejido fibroso denso con una variedad de células inflamatorias, incluyendo linfocitos, células plasmáticas, e histiocitos espumosos. Estos hallazgos son considerados diagnósticos de fibrosis retroperitoneal.

Un diagnóstico anatomopatológico de fibrosis retroperitoneal demanda investigaciones más profundas para establecer la etiología de la misma. Varios cánceres, incluyendo tumores sólidos y linfomas, pueden crear esta reacción. Algunas drogas han sido también inculpadas como causa de fibrosis retroperitoneal; la metisergida y la bromocriptina, ambos antagonistas de la serotonina han estado implicados, así como algunos beta bloqueantes. Sólo después de que esos desencadenantes puedan ser excluidos, podría considerarse a la fibrosis retroperitoneal como idiopática.

Ninguna causa de fibrosis fue identificada; no había drogas, no había cáncer, y los tests serológicos para enfermedades colágeno-vasculares fueron negativos. El paciente fue tratado con altas dosis de corticosteroides, y sus síntomas se resolvieron rápidamente. El seguimiento con scan a los tres meses reveló un mejoramiento de la hidronefrosis izquierda. Cuando la dosis de esteroides fue reducida, la obstrucción renal recurrió, el hidrocele reapareció, y aparecieron múltiples nódulos en la radiografía de tórax.

El hallazgo de nódulos pulmonares sugiere que el diagnóstico inicial de fibrosis retroperitoneal idiopática puede haber sido incorrecto; debemos considerar que la fibrosis sea secundaria a un tumor. Los nódulos pueden representar metástasis de un tumor abdominal o testicular primario. Hay que considerar también que el paciente fue tratado con altas dosis de corticoides por un período prolongado, y ahora podemos estar en presencia de una infección fúngica; la infección por pneumocystis a menudo produce una exacerbación del proceso en la etapa de reducción de la dosis de esteroides, aunque los hallazgos radiográficos serían inusuales para ese agente infeccioso. Ciertamente se requiere una biopsia de los nódulos pulmonares.

Una biopsia por toracotomía de un nódulo, reveló una fibrosis densa central rodeada por inflamación crónica. Esas lesiones, clasificadas como granulomas pulmonares hialinizantes, fueron reconocidos como rara causa o acompañante de fibrosis retroperitoneal. No había evidencia de ninguna infección tal como histoplasmosis.

Yo conozco la asociación de fibrosis mediastinal con fibrosis retroperitoneal, pero no conocía que puede existir compromiso pulmonar. Los nódulos aparecieron después de bajar la dosis de corticosteroides, por lo tanto yo aumentaría la dosis para ver si las lesiones remiten.


La dosis de esteroides fue aumentada y los nódulos se resolvieron, pero intentos subsecuentes de bajar la dosis de los mismos fueron seguidos por la reaparición de las lesiones.

Dado el aparente fracaso de los corticosteroides para controlar definitivamente el proceso, agentes “ahorradores” de corticosteroides como ciclofosfamida, o azatioprina pueden ser útiles en este caso. Yo consideraría seriamente una laparotomía para liberar los uréteres y reducir el riesgo de disfunción renal recurrente.

Dado los aislados reportes de que el tamoxifeno han sido exitosos en el tratamiento de la fibrosis retroperitoneal dependiente de esteroides, se comenzó con dicho agente. Después de que la dosis de tamoxifeno se aumentó de 20 a 40 mg por día, los síntomas del paciente se resolvieron, y fue posible redcir progresivamente la dosis de corticosteroides.


Comentario.
Demasiado a menudo, hoy día, las pistas diagnósticas se buscan en el laboratorio y en las imágenes radiológicas, mientras que el examen físico no se realiza con el suficiente detenimiento. El exceso de datos de laboratorio y de estudios radiológicos, han hecho que las destrezas para sacar mayor rédito del examen físico se atrofien. Importantes hallazgos pueden no ser advertidos por las manos, ojos, oídos, y aún nuestro olfato.
En este paciente, la pista más importante del diagnóstico fue la aparición reciente de un hidrocele. El médico del paciente sin embargo, estuvo más preocupado por la anemia microcítica, que lo llevó en forma refleja a diagnosticar anemia por déficit de hierro. Ello condujo a la solicitud de estudios gastrointestinales, en la búsqueda de lesiones sangrantes. (1) Sin embargo, el déficit de hierro no es la única causa de microcitosis. El médico que analizó el caso reconoció que la microcitosis y un bajo nivel sérico de hierro son también característicos de la anemia de los trastornos crónicos, en los que la médula ósea participa en una reacción generalizada a diversos insultos tales como infección, trauma, inflamación y cáncer. Una distinción entre esas dos formas de microcitosis puede ser hecha midiendo los niveles de ferritina sérica (que son el espejo de los depósitos de hierro en médula ósea), o buscando directamente hierro en médula ósea. Esos estudios confirmaron que no existía deficiencia de hierro.
Desafortunadamente, concluir que el paciente tiene anemia de los trastornos crónicos, (avalado además por una eritrosedimentación muy acelerada), no es decir mucho, y se abre una gran ventana de posibles causas para explicar esta manifestación hematológica de este paciente.
El hidrocele fue considerado un hallazgo inocente e irrelevante, y no fue estudiado en profundidad por el médico de cabecera. Sin embargo, este era una manifestación de una patología retroperitoneal hasta ese momento silente. Muchas enfermedades del retroperitoneo predisponen a hidrocele. El daño de los linfáticos retroperitoneales (debido por ejemplo a terapia radiante de retroperitoneo por enfermedad de Hodgkin (2) o a trauma quirúrgico durante el transplante renal), puede ser precedido por la aparición de hidrocele. En este paciente crónicamente enfermo con vagos síntomas abdominales y lumbalgia, el hidrocele (3) fue la pista de una enfermedad poco común del retroperitoneo, la fibrosis retroperitoneal idiopática.
El retroperitoneo mostró sus “secretos” después de una tomografía computada. El estudio reveló una masa retroperitoneal que englobaba el uréter izquierdo causando hidronefrosis homolateral; la avidez de esa masa por el galio (4) y la desviación de los uréteres hacia la línea media, proveyeron información adicional que llevaron al médico que discutió retrospectivamente el caso, a considerar fibrosis retroperitoneal como primer diagnóstico. La biopsia de tejido fue fundamental en el estudio de esta patología, ya que la misma puede tener varias causas etiológicas desencadenantes. Además de las drogas y los tumores ya citados, la necrosis grasa, los aneurismas inflamatorios, la aterosclerosis de la aorta, y el trauma con hemorragia retroperitoneal, son algunos de los precipitantes conocidos de la fibrosis retroperitoneal (5). La causa específica en este paciente permanece desconocida, aunque el carácter de la lesión temprana, con macrófagos, linfocitos, e infiltración por células plasmáticas, sugieren un proceso inmuno-mediado. (6)
Los síntomas inespecíficos de dolor abdominal y lumbalgia son síntomas típicos de fibrosis retroperitoneal. (7) La anemia, la elevada eritrosedimentación, y aún su hidrocele son todas manifestaciones comunes de la enfermedad. Esta entidad afecta comúnmente a hombres de entre 40 y 60 años. La hidronefrosis causada por el atrapamiento fibrótico de los uréteres, puede o no estar asociada con fallo renal. La incorporación de la aorta, la vena cava, y los vasos mesentéricos causan trastornos de estasis del flujo sanguíneo, y puede haber edema en miembros inferiores y trombosis venosa profunda secundaria.
El compromiso pulmonar como extensión de fibrosis retroperitoneal es desconocido para la mayoría de los médicos. La fibrosis retroperitoneal fue inicialmente descripta en la literatura Inglesa por Ormond, (8) y su diagnóstico y manejo ha estado a cargo de los urólogos. Hoy sabemos que la fibrosis retroperitoneal puede ser sólo una manifestación de un proceso multifocal, la llamada fibroesclerosis multifocal (9). La colagenosis mediastínica, la colangitis esclerosante, la tiroiditis de Riedel, el seudotumor orbitario y el seudotumor de los senos son algunas de las expresiones del amplio espectro de manifestaciones clínicas de este proceso. (10,11) Algunos autores incluyen a la fibrosis palmar de Dupuytren en las manos, y a la enfermedad de Peyronie. Los granulomas hialinizantes pulmonares han sido reconocidos más recientemente. (12) El decubrimiento de una lesión fibroesclerosa en cualquier región del cuerpo es hoy día, una razón para buscar en otras áreas la presencia de otras manifestaciones del mismo proceso.
La terapia con esteroides es útil en la paliación de este trastorno, pero los efectos adversos a largo plazo limitan su utilidad; las drogas “ahorradoras de esteroides” como: inmunosupresores, azatioprina, y ciclofosfamida tienen su lugar en esas situaciones. Otra alternativa es el uso de tamoxifeno, ya que se vió la utilidad de los mismos en los tumores desmoides, lesiones caracterizadas por una intensa infiltración fibrótica (13,14). La utilización de tamoxifeno en este paciente permitió bajar la dosis de corticoides sin recurrencia y sin necesidad de recurrir a una intervención quirúrgica.
Cuando dan clases de anatomía a sus alumnos, muchos profesores, por años han hecho hincapié en que la aparición de un hidrocele o un varicocele reciente, puede ser expresión de obstrucción de vasos en el retroperitoneo. Muchos de nosotros probablemente nos hemos aburrido en esas clases pensando que en la práctica real de la medicina nunca nos enfrentaríamos a estas situaciones utilizadas como ejemplos para hacer más interesante el aprendizaje de la anatomía. Sin embargo, recordar la asociación anatómica entre el retroperitoneo y el escroto, puede a veces ser la diferencia entre un tratamiento precoz y efectivo, y uno retrasado e ineficiente. Por lo tanto, es bueno recordar esta"lección de anatomía".






Conclusiones del Caso.
Episodios aislados de tos seca durante el día, pueden ser un dato irrelevante en cualquier persona sana. Sin embargo, en un paciente con fiebre prolongada de 30 días de evolución, aún con radiografía de tórax normal, este síntoma seguramente será jerarquizado por el médico criterioso, y utilizado como una fuerte pista para desentrañar el diagnóstico. Una cefalea inespecífica en una mujer joven, en una entrevista de rutina no debería motivar ulteriores estudios, a menos por ejemplo, que la paciente consulte por amenorrea y galactorrea. Un hidrocele en un paciente añoso, encontrado en un examen físico rutina, no tiene la misma significación que la aparición reciente del mismo en un paciente de mediana edad, en el contexto de un síndrome de impregnación, con anemia de los trastornos crónicos, lumbalgia y dolor abdominal. Sin que esto nos produzca una sensación de culpa a la hora de preguntarnos: a cuantos paciente con lumbalgia le realizamos un examen testicular, considerar este elemento como un incidentaloma, es un error grave, y es el que marca la diferencia entre realizar un examen completo describiendo simplemente los hallazgos, anotándolos automáticamente en la historia, o ir más allá, y hacer una interpretación fisiopatológica de cada uno de ellos, en el contexto de nuestro paciente y sus síntomas.
En un momento de este ateneo de hace más de 20 años, se menciona la posibilidad de cirugía para liberar el uréter izquierdo, involucrado en el proceso fibrótico y causante de hidronefrosis homolateral. Hoy día, la colocación precoz de un catéter doble jota hubiese solucionado el problema obstructivo, o por lo menos hubiese sido la primera opción antes de un procedimiento más invasivo, a la espera de los resultados del tratamiento de la enfermedad de base.
Por último, digamos que el granuloma pulmonar hialinizante, fue descripto por primera vez por Engleman en 1977. La forma de presentación es como múltiples nódulos pulmonares, bilaterales de lento crecimiento, y que en ocasiones pueden medir hasta 15 cm de diámetro. En ocasiones (25%) se ven como nódulos aislados. A veces estos nódulos se cavitan y raramente se calcifican en forma moteada. La etiología es desconocida, aunque a veces forman parte de síndromes fibrosantes como el del paciente comentado en este ateneo. Se supone que se trata de una reacción inmune a estímulos hasta hoy desconocidos. Es un proceso benigno, y no hay descriptas malignizaciones del mismo. Habrá que tenerlo en cuenta a partir de ahora, como diagnóstico diferencial de otros procesos, mucho mas frecuentes como las metástasis pulmonares, ante la presencia de nódulos pulmonares únicos o múltiples bilaterales.

Fuente
From the Yale University School of Medicine, New Haven, CT 06510, where reprint requests should be addressed to Dr. Duffy.

Referencias Bibliográficas.
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Mujer de 25 Años con Fiebre Recurrente y Reciente Comienzo de Disnea.

Dr. Surajit Nundy: Una mujer de 25 años fue admitida a este hospital por una historia de 5 meses de fiebre recurrente, y disnea de 3 días de evolución. Ella había estado bien hasta comienzos de la primavera, 5 meses antes de la internación, cuando comenzó a tener fiebre de hasta 39,4ºC, rigidez de nuca y malestar general. Fue internada 1 mes más tarde, y el examen de un frotis de sanfre mostró parásitos consistentes con babesiosis. Se le suministró azitromicina y atovaquona durante 7 días; sus síntomas se resolvieron y fue dada de alta al 7º día. Después del alta, durante el verano, ella practicó trecking en zonas boscosas en varias oportunidades, la última vez, 2 semanas antes de la internación. Cinco días antes de la internación, comenzó con fiebre de 39,4ºC, cefalea, rigidez de nuca, náuseas y vómitos, por lo que fue reinternada en el mismo hospital. La sangre periférica mostró otra vez parásitos consistentes con babesiosis, con más de 10% de eritrocitos conteniendo formas en anillo. Se le administró clindamicina endovenosa y quinina oral. Sus síntomas mejoraron, y su temperatura máxima cayó a 37,8ºC. El segundo día de hospitalización ella refirió sordera del oído izquierdo, y los antibióticos fueron rotados a azitromicina y atovaquona. Su temperatura aumentó al día siguiente a 39,4ºC, y apareció disnea. Una Rx de tórax mostró opacificación por infiltrado en lóbulo inferior izquierdo.

Los estudios de laboratorio mostraron niveles elevados de dímero-D y un nivel normal de péptido natriurético cerebral. Un test serológico para enfermedad de Lyme fue negativo tanto para anticuerpos IgG como IgM.
El cuarto día de hospitalización, la presión parcial de oxígeno mientras la paciente respiraba aire ambiente era de 60 mmHg. Se agregó ceftriaxona intravenosa 2 grs por día. Más tarde, ese mismo día, un scan de ventilación perfusión reveló un defecto de perfusión y ventilación en lóbulo inferior izquierdo (no mismatch). La fiebre continuó; el recuento de glóbulos blancos aumentó a 15.000/mm3, y su hematocrito cayó a 29%. Fue derivada a este hospital al sexto día.
Ella refirió que se había agregado ortopnea y tenía que dormir con tres almohadas por la noche. No tenía odinofagia, tos, rinorrea, rigidez de nuca, fotofobia, cambios visuales, dolor torácico, dolor abdominal o disuria. No recordaba haber tenido rash ni picaduras de garrapatas. Ella tenía diagnóstico de esferocitosis hereditaria, por lo que se le había realizado una esplenectomía 4 años antes. Ella tenía antecedentes de convulsiones, hipotiroidismo, y depresión. Los medicamentos que tomaba eran levotiroxina y lamotrigina.
La paciente era soltera, trabajaba como técnica de laboratorio médico, y vivía en en el este de Massachusetts. Caminaba frecuentemente en bosques con su perro; no refirió haber sido picada por garrapatas, aunque su perro había sido tratado por enfermedad de Lyme un año antes. No viajaba a Cape Cod ni a Nantucket ni a otras áreas done la malaria es endémica.
En el examen, ella estaba sentada en la cama e impresionaba atemorizada, pero era capaz de hablar con oraciones completas. La temperatura era de 39,3ºC, la tensión arterial de 140/63 mmHg, y el pulso de 118 por minuto; las respiraciones de 30 por minuto. La saturación de oxígeno era de 94% mientras respiraba oxígeno 4 litros por minuto por cánula nasal. No había rash ni signos de picaduras de garrapata reciente. La orofaringe no tenía lesiones, y no había rigidez de nuca. El ritmo cardíaco era regular; no había soplos, frote,ni galope. Los ruidos respiratorios estaban disminuidos en la base del pulmón izquierdo, con egofonía. El resto de los campos pulmonares se auscultaba claro en el examen. El abdomen estaba blando, sin hepatomegalia, las extremidades estaban bien perfundidas, y el examen neurológico no mostraba anormalidades.
Una Rx de tórax obtenida con el uso de un equipo portátil mostró una consolidación en el lóbulo inferior del pulmón izquierdo, y prominencia de la vasculatura pulmonar. La presión parcial de oxígeno era de 55 mmHg, la presión parcial de dióxido de carbono era de 32 mmHg, y el pH de 7,51. Los resultados de laboratorio se muestran en la Tabla 1. Un extendido de sangre periférica al ingreso mostró que 15 a 20% de los eritrocitos contenían formas en anillo.

Tabla 1. Resultados de Laboratorio.


Un especialista en enfermedades infecciosas al ser consultado recomendó cambiar los antibióticos a azitromicina intravenosa (250 mg/día), atovaquona oral (750 mg dos veces por día), y clindamicina (600 mg cada 8 hs). Se ordenaron tests adicionales de laboratorio. Esa noche, la paciente estaba triste y emotiva, reportó “sentirse enferma”, el pulso permaneció entre 100 y 120 latidos por minuto, y las respiraciones de 30 por minuto; la saturación de oxígeno era de 84% mientras respiraba aire ambiente y 94% mientras respiraba 4 litros de oxígeno por minuto por cánula nasal.
En la mañana del segundo día de internación, la temperatura era de 39,6ºC. Se auscultaban rales hasta la mitad de ambos campos pulmonares. Mientras la paciente respiraba oxígeno a una tasa de 4 litros por minuto, la presión parcial de oxígeno en una muestra de sangre arterial fue de 98 mmHg, la presión parcial de dióxido de carbono de 37 mmHg, y el pH 7,50. Los resultados de otros tests de laboratorio se muestran en la Tabla 1. Un catéter venoso central fue colocado. Hacia el mediodía, su frecuencia respiratoria aumentó a 42 por minuto, la paciente no podía completar una frase completa, y la saturación de oxígeno era de 90% mientras respiraba 5 litros de oxígeno por cánula nasal. Se cambió por una máscara de alto flujo, con 7 litros de oxígeno por minuto.
Se llevó a cabo un procedimiento diagnóstico.


Discusión Patológica.
 Dr. Alexander Kratz: El recuento de sangre de la paciente indicaba leve anemia normocítica normocrómica; el estudio en el contador automatizado mostraba que 9,6% de las células rojas eran hipercrómicas, hallazgo típico de la esferocitosis hereditaria.(1)
Una revisión microscópica del frotis de sangre periférica con tinción de Wright–Giemsa, mostró esferocitos hipercrómicos carecientes de palidez central (Figura 1) . Algunas células rojas tenían inclusiones basofílicas redondas únicas, o cuerpos de Howell-Jolly. Estos hallazgos eran consistentes con un diagnóstico conocido de esferocitosis hereditaria y sus antecedentes de esplenectomía. Además, estructuras con forma de anillo, compatibles ya sea con babesia o plasmodium, estaban presentes en 15 a 20% de los eritrocitos. No se vieron algunos elementos característicos de malaria y nunca vistos en babesiosis tales como pigmentos hemozoina, gametocitos, o céluylas rojas agrandadas. Múltiples formas en anillo de hasta 4 por célula estaban presentes en muchas células rojas; este hallazgo es diagnóstico de babesiosis, pero la tétrada diagnóstica clásica en forma de cruz de Malta no fue visualizada, a pesar de la alta carga parasitaria. Los hallazgos morfológicos fueron suficientes para hacer el diagnóstico de babesiosis.

Figura 1- Frotis de Sangre Periférica Mostrando Células Rojas Hipercrómicas Carentes de Palidez Central, Cuerpos de Howell-Jolly, y Múltiples Formas de Anillo Intraeritrocitarias. (Coloración de Wright-Giemsa)

La cabeza de flecha indica un cuerpo de Howell-Jolly, y la flecha indica una célula roja con cuatro formas de anillo, hallazgo consistente con babesia.


Diagnóstico Diferencial.

Dr. Jeffrey A. Gelfand: Puedo ver los estudios de imágenes?


Dr. Jo-Anne O. Shepard: Una Rx de tórax obtenida al ingreso (Figura 2A) mostró opacificación en el lóbulo inferior izquierdo, así como una pérdida difusa de la vasculatura pulmonar, hallazgo consistente con neumonía. En el segundo día de internación, la opacificación había empeorado (Figura 2B); los vasos eran menos visibles, y la consolidación en el lóbulo inferior izquierdo persistía. No había derrame pleural, y no había evidencias de linfadenopatías. La silueta cardíaca permanecía normal.

Figura 2. Radiografía de Tórax.
Una Rx de tórax obtenida al ingreso (Panel A) muestra consolidación del lóbulo inferior izquierdo y leve pérdida del relieve vascular que sugiere neumonía de lóbulo inferior izquierdo y posible edema intersticial. Una Rx de tórax obtenida al segundo día de hospitalización (Panel B) muestra un aumento difuso en la consolidación bilateralmente que puede represnetar aumento del edema relacionado con síndrome de distress respiratorio agudo. Una Rx de tórax de seguimiento en el quinto día de internación (Panel C) muestra marcado mejoramiento en las opacidades pulmonares.


Dr. Gelfand: Esta paciente asplénica con esferocitosis hereditaria había sido tratada por babesiosis 4 meses antes pero la enfermedad recidivó 5 días antes de la admisión, con una alta carga parasitaria que no pareció mejorar, a pesar de una terapia antibiótica óptima. Había pocas dudas de que se trataba de una infección por Babesia microti, que es endémica en esta región.
Ella estaba afebril, con signos de distress y hallazgos en la Rx de tórax consistentes con síndrome de distress respiratorio agudo. Estábamos muy preocupados por el desarrollo de una infección severa por B. microti en un huésped asplénico. La mayoría de las personas inmunológicamente normales infectadas con B. microti tienen infección leve o subclínica que se resuelve espontáneamente sin terapia. (2) Sin embargo, los pacientes que se han sometido a esplenectomía, los que tienen inmunosupresión debido a infección por HIV, o linfoma, o como resultado de terapias con corticosteroides, los que tienen más de 50 años de edad, o quienes tienen infecciones concurrrentes con otras enfermedades transmitidas por picadura de garrapatas tales como enfermedad de Lyme, ehrlichiosis, o anaplasmosis (3,4) pueden tener predisposición a enfermedad más severa (2,5,6,7,8).
En varias pequeñas series de casos de babesiosis, el desarrollo de fallo respiratorio no es infrecuente, (7,9,10) y en este caso, una infección concurrente con más de un patógeno puede haber exacerbado la enfermedad pulmonar aguda de la paciente. La tularemia concurrente sería una posibilidad aunque lejana en este caso. Las personas asplénicas tales como esta paciente están en riesgo de infecciones bacterianas avasallantes que incluye Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Neisseria meningitidis, y Capnocytophaga canimorsus; ella pudo haber adquirido la última infección de su perro. Sin embargo, no tuvo hipotensión, y su cuadro clínico fue más consistente con distress respiratorio agudo que con shock séptico. El curso de esta paciente fue totalmente compatible con babesiosis fulminante, posiblemente exacerbada por enfermedad de Lyme o ehrlichiosis concurrente. El frotis fracasó en mostrar las inclusiones de la anaplasmosis granulocítica humana o de la ehrlichiosis monocítica humana, dejando solo como posibilidad la posibilidad de intercurrencia por enfermedad de Lyme. El test para anticuerpo de enfermedad de Lyme fue negativo, y por lo tanto, nosotros concluimos que nuestro diagnóstico primario , y el desafío terapéutico fue una babesiosis fulminante en un huésped esplenectomizado con síndrome de distress respiratorio agudo.


Discusión del Manejo.
Terapia Antibiótica para Babesiosis.


Dr. Gelfand: Este caso muestra grandes baches en nuestros conocimientos acerca del tratamiento de infecciones por babesia. (8) La terapéutica primaria de B. microti no complicada ha sido cuidadosamente estudiada, (4,5,7,9,10) y hay poca discusión en cuanto al tratamiento inicial de la infección primaria por babesia. (8) En adultos menos severamente enfermos la combinación de atovaquona más azitromicina por 7 a 10 días (Tabla 2) es la más utilizada. Para adultos más severamente comprometidos, la administración oral de clindamicina combinada con quinina es la más típicamente recomendada. En pacientes críticamente enfermos e incapaces de tomar la medicación por boca se les administra clindamicina y gluconato de quinidina en forma intravenosa. Hay que realizar un monitoreo cardíaco por la posibilidad de prolongación del intervalo-QT y arritmias ventriculares, hipoglucemias e hipotensión, todas ellas complicaciones posibles de la medicación. La quinidina intravenosa debe ser usada solo como último recurso.

Tabla 2. Recomendaciones Terapéuticas para la Infección por Babesia microti.


Mejoramiento de los resultados se han visto usando dosis elevadas de azitromicina combinados con atovaquona como se hizo en esta paciente. Debido a pérdida de audición, acufenos, y náuseas desarroladas por esta paciente cuando se le suministró quinina, ella quiso evitar esos efectos colaterales si fuese posible. La combinación de clindamicina, doxiciclina, y azitomicina han sido usadas exitosamente en pacientes alérgicos a quinina, (8) así que agregamos clindamicina a la atovaquona.


Babesiosis Fulminante.
Este caso ilustra los desafíos de tratar tanto las infecciones fulminantes como las persistentes con B. microti. En casos de babesiosis fulminante que pone en peligro la vida del paciente, particularmente en el contexto de asplenia, el recambio transfusional debe ser considerado. (2,11,12,13) Dado que la terapia antimicrobiana aclara a la circulación de babesis en forma relativamente lenta, (8) el recambio transfusional se ha sugerido como una forma rápida de reducir la carga parasitaria.


Babesiosis Persistente o Recidivante.
Hay poca evidencia que guie el tratamiento de babesiosis persistente o recidivante. En promedio la persistencia de DNA de babesia en sangre fue de 82 días en pacientes asintomáticos no tratados, y de 16 días en pacientes más comprometidos que debieron ser tratados con clindamicina y quinina. Los pacientes que requiern ser tratados en general son mayores o asplénicos. Ha habido casos de persistencia de DNA en sangre por más de 1 mes en pacientes tratados y hay un caso descripto con persistencia de un año a pesar del tratamiento.Por lo tanto, aún después de tratamientos óptimos la infección por babesia puede persistir y puede recidivar. Poco se sabe acerca del tratamiento de la babesiosis persistente, especialmente en el contexto de asplenia.


Recambio Transfusional de Células Rojas.
Dr. Christopher P. Stowell: El banco de sangre fue consultado para considerar el recambio de sangre en esta paciente. Este tratamiento ha sido recomendado como terapia complementaria de la terapia antibiótica en pacientes con infección por B microti que tienen altos niveles de parasitemia y son considerados en riesgo de presentar complicaciones serias, o quienes ya tienen complicaciones tales como fallo respiratorio, hemólisis marcada, fallo renal o coagulación intravascular diseminada (19) (Tabla 3). Sin embargo, la experiencia en este tema es escasa con solo 17 casos reportados en detalle. (15,20) El uso de recambio transfusional en babesiosis se basa en la experiencia existente en malaria. Aún en malaria, los beneficios no están bien establecidos.

Tabla 3. Recomendaciones de Recambio de Células Rojas en Infección por Babesia microti.


Intercambio Transfusional Racional.
Los mecanismos por los que el intercambio de células rojas puede influenciar el curso de la infección por babesia no se conoce bien pero hay tres posibles. Primero, la remociónde las células rojas infectadas puede reducir la carga parasitaria e interrumpir el ciclo de infección de nuevas células rojas. Segundo, el recambio de sangre puede remover citoquinas proinflamatorias, especialmente el factor de necrosis tumoral alfa e interferon gama, que contribuyen a la respuesta inflamatoria sistémica y a daño tisular secundario. Finalmente, el recambio de sangre puede prevenir el secuestro de células rojas parasitadas en tejidos susceptibles con la isquemia resultante. (17,18,19,20,24)

Riesgos del Recambio de Sangre.
Los riesgos de la aféresis de células rojas es escaso en manos experimentadas e incluye los riesgos relacionados con el procedimiento, el sitio de acceso vascular, y el gran número de unidades de células rojas de donantes alogénicos. Por eso solo se reserva para casos en que los beneficios de el procedimiento sobrepasen los riesgos. En este caso, en una paciente asplénica con alto nivel de parasitemia, con distress respiratorio, nosotros consideramos que estaba indicado.
El acceso vascular se obtuvo a través de un catéter de hemodiálisis de doble luz, que se colocó en la vena femoral, y se llevó a cabo el intercambio removiendo 3892 ml de sangre y reemplazadas por 10 unidades de células rojas de ABO idéntico y cross-match compatibles con el receptor. El hematocrito después del procedimiento fue de 32,6% (target 33%). El nivel de parasitemia cayó de 15 a 20% en la admisión a 5% el día después de el recambio.

Dr. Nundy: El recambio transfusional fue exitoso. La frecuencia respiratoria de la paciente era de 42 respiraciones por minuto y muy rápidamente disminuyó a 37 respiraciones por minuto y posteriormente a 28. Ella comenzó a ser capaz de hablar frases completas inmediatamente después del procedimiento. Al día siguiente, el nivel de parasitemia fue de 5%. Ella estaba todavía febril, pero sin taquipnea.


Dr. Shepard: La Rx de tórax el 5º día de internación mostró marcado mejoramiento en cuanto a la consolidación del lóbulo inferior izquierdo previamente observado. (Figura 2C)


Dr. Nundy: En el 8º día de internación, el nivel de parasitemia fue de 1%; ella estaba afebril y fue dada de alta con un tratamiento de atovaquone, doxiciclina y clindamicina por 21 días adicionales.


Dr. Gelfand: Varias semansa después del alta, recurrió la febrícula, y se demostró que tenía 1% de parasitemia. Su terapia fue cambiada a un curso de 3 meses de atovaquona y proguanil, azitromicina, y clindamicina, y con este tratamiento la parasitemia desapareció nuevamente de su sangre periférica.

Diagnóstico:
Babesiosis fulminante complicada con distress respiratorio agudo.


Diagnóstico Patológico:
Babesiosis recurrente y fulminante en una paciente asplénica.


Conclusiones del Caso.
La babesiosis es una zoonosis causada por un protozoario del género babesia, que cuando esporádicamente causa infección accidental en el humano, (quien adquiere la infección por picadura de garrapata), es capaz de producir un amplio espectro de manifestaciones clínicas, desde formas leves hasta formas severas y aún, la muerte.
Una a seis semanas después de la picadura de una garrapata (episodio no siempre recordado), el paciente comienza con fatiga, malestar, y fiebre de más de 38ºC pudiendo alcanzar los 41ºC. Escalofríos, sudoración, cefalea, artromialgias, anorexia, rigidez de nuca, dificultad respiratoria, vómitos, diarrea, orinas oscuras, son algunos de los síntomas de presentación. En el examen físico el elemento más saliente es la hepatoesplenomegalia, aunque también puede verse ictericia, eritema faríngeo, y raramente hemorragias en astilla en la retina.
La severidad de la enfermedad está en relación directa al porcentaje de los glóbulos rojos parasitados, que puede ir desde 1 a 20% en pacientes con función esplénica normal. Sin embargo, la evolución de la enfermedad en pacientes esplenectomizados, puede ser mucho más agresiva pudiendo conducir a la muerte del paciente, poniendo de relieve la importancia del bazo, en los mecanismos defensivos del huésped en esta, para nosotros exótica enfermedad.
Para comprender la tórpida evolución de la paciente presentada en esta oportunidad, dado su condición de esplenectomizada, haremos un breve repaso de las funciones del bazo en un individuo sano.

Rol del Bazo en las Defensas del Huésped, y Comportamiento de los Esplenectomizados Frente a las Infecciones.
La función esplénica se pierde cuando el bazo ha sido removido quirúrgicamente, está ausente congénitamente, se ha atrofiado después de infartos esplénicos a repetición (por ejemplo en la drepanocitosis), o se ha infartado por trombosis de la arteria esplénica. Además, hay situaciones llamadas asplenia funcional o hipoesplenismo, en las que el paciente se comporta como esplenectomizado, como por ejemplo en las situaciones de bazos “hinchados” de sangre como en las crisis drepanocíticas, paludismo, y trombosis de la vena esplénica, o en bazos infiltrados como en la sarcoidosis, amiloidosis y tumores.
Los pacientes asplénicos y aquellos con asplenia funcional están en riesgo de sepsis fulminante, usualmente debido a Streptococcus pneumoniae.


Rol del Bazo en las Defensas del Huésped.
Los sinusoides del bazo se comportan como un “peine de dientes finos”, filtrando la sangre a través de una serie de capilares de alrededor de 1 micra de diámetro, que atrapan a los eritrocitos que están envejeciendo, o que por algún motivo presentan aumento de la rigidez, y los eliminan de la circulación. Los fagocitos mononucleares localizados en esta red capilar, también ingieren bacterias circulantes, particularmente aquellas no opsonizadas.
El bazo es también el más importante órgano linfoide del organismo, conteniendo cerca de la mitad de los linfocitos B, productores de inmunoglobulinas del organismo. Así, el bazo no sólo elimina bacterias de la circulación, sino que procesa estos materiales extraños estimulando la producción de anticuerpos opsonizantes. Esta última función es importante en el clearence de organismos encapsulados.

Causas de Hipoesplenismo.
El hipoesplenismo puede resultar de la esplenectomía (por cualquier causa), o por algunas enfermedades esplénicas como hemoglobinopatías (drepanocitosis u otros procesos hemolíticos), asplenia congénita, colágenopatías (raramente), transplante de médula ósea. Mientras que las causas de esplenectomía quirúrgica más frecuentes son: anemia hemolítica, trombocitopenia, enfermedades malignas(leucemia de células pilosas u otros cánceres hematológicos), hiperesplenismo, trauma esplénico.
Los pacientes esplenectomizados o con hipoesplenismo están en riesgo de sepsis fulminante por gérmenes capsulados como Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenza, y Neisseria meningitidis, siendo el primero de ellos el más importante en frecuencia. También se puede ver sepsis por otros patógenos como: Capnocytophaga canimorsus (después de mordeduras, o rasguñaduras de perros), Bordetella holmesii, paludismo y babesiosis, como el caso de esta paciente esplenectomizada por una anemia hemolítica de causa corpuscular, la esferocitosis hereditaria.
El riesgo de sepsis fulminante es mayor los primeros años después de la esplenectomía, pero se han descripto hasta 20 años después de la misma. Es interesante que las esplenectomías postraumáticas tienen menos riesgo que las esplenectomías por causas médicas de desarrollar sepsis fulminante, como si existiera una “siembra” peritoneal de células esplénicas después de la ruptura del órgano, las cuales conservarían cierto grado de función. Sin embargo, estudios experimentales sugieren que el tejido esplénico regenerado es histológicamente y funcionalmente anormal, ofreciendo protección limitada.
Hay enfermedades como la Ehrlichiosis que no se resuelven completamente en esplenectomizados, pudiendo presentar fiebre recurrente. La infección severa por citomegalovirus (CMV) está descripta en esplenectomizados, siendo dificultoso el diagnóstico por la ausencia de IgM, debiéndo confirmarse el mismo por investigación de PCR de CMV en suero.

Manifestaciones Clínicas de Sepsis en el Paciente Asplénico, o con Hipoesplenismo.
Una sepsis post esplenectomía puede aparecer bruscamente siguiendo a una infección de vías aéreas superiores, aunque puede comenzar sin previo aviso. El cuadro clínico se caracteriza por escalofríos, fiebre alta, y rápidamente se manifiesta por las complicaciones de bacteriemia de alto grado como: petequias, púrpura, meningitis, hipotensión. La meningitis se ve más frecuentemente en niños con esplenectomía. Puede haber cefalea y síntomas gastrointestinal. En un caso reportado de sepsis post esplenectomía debido a C. canimorsus, la presentación fue como abdomen agudo.
En el examen físico generalmente se observa un paciente tóxico, agudamente enfermo, con marcada taquicardia e hipotensión; puede haber alteración del sensorio como expresión de hipotensión y/o meningitis. En algunos pacientes puede ser evidente el foco infeccioso primario (otitis media, sinusitis, faringitis, neumonía etc). El alto grado de bacteriemia, la hipotensión, la injuria endovascular, y la coagulopatía pueden contribuir al desarrollo de púrpura fulminante, gangrena de extremidades, y aún autoamputación. Puede haber evidencias de infección metastásica ( por ejemplo artritis séptica, meningitis, pericarditis).
Desde el punto de vista del laboratorio generalmente hay un recuento elevado inicial del recuento de granulocitos neutrófilos, aunque puede haber también leucopenia en estadios precoces. En el frotis de sangre periférica es muy común ver intensa desviación a la izquierda con aumento de los neutrófilos en cayado (“bandemia”), y aún formas mieloides inmaduras. Esas células a menudo contienen granulaciones tóxicas y cuerpos de Dohle (figura).

Cuerpos de  Dohle en la periferia de un granulocito neutrófilo (flecha)

Los cuerpos de Dohle son ovales, azulados , perifericos y se ven en infecciones severas.También se ven cuerpos de Howell-Jolly, característicos en los glóbulos rojos de los pacientes esplenectomizados (figura).
Se cree son restos de RNA nuclear, por maduracion defectuosa ,secundaria a aumento de las
demandas por infeccion severa. Se ven asociados generalmente a las granulaciones tóxicas.

Figura.
Este frotis de sangre periférica de un paciente esplenectomizado, se muestran cuerpos de Howell-Jolly en dos eritrocitos (flechas negras), restos nucleares que normalmente son removidos por el bazo. También se ven target cells (células en blanco de tiro) marcadas con flechas azules, otra consecuencia de la esplenectomía.

A veces pueden verse bacterias intra o extracelulares. Las lesiones cutáneas deben ser aspiradas para realizarse una tinción de Gram de las mismas.
Otros hallazgos incluyen trombocitopenia, coagulación intravascular diseminada (CID), y elevación de creatinina y aminotransferasas en el contexto de disfunción multiorgánica. El análisis de gases en sangre revela hipoxemia, hipocapnia, y acidosis metabólica asociada a alcalosis respiratoria. La punción lumbar es a menudo diferida por la CID. La punción lumbar normal o levemente anormal no descarta necesariamente meningitis, ya que algunos pacientes se transforman en agudamente enfermos en muy mal estado general, antes de que se produzcan cambios en el LCR, aunque los cultivos pueden ser positivos, aún con líquidos normales o casi normales.
La Rx de tórax puede mostrar cardiomegalia y neumonitis primaria; un ecocardiograma de emergencia puede distinguir entre taponamiento cardíaco y trastornos de la contractilidad miocárdica como contribuyentes al shock séptico. Los hemocultivos a menudo se positivizan dentro de las horas de sembrados; puede haber hemocultivos negativos, si se administraron antibióticos antes de las tomas de muestras.

Manejo de la Sepsis en el Esplenectomizado.
Una amplia cobertura antibiótica, asociado a medidas de sostén vital deben ser rápidamente instituidas en la sepsis post esplenectomía. La administración de antibióticos NO debe ser diferida para llevar a cabo estudios diagnósticos incluyendo punción lumbar. Generalmente se requiere rápida resucitación con líquidos, y soporte inotrópico. Los pacientes requieren generalmente intubación y ventilación mecánica debido al marcado distress respiratorio y/o obnubilación.
La terapia empírica inicial se realiza con vancomicina (1 gr IV cada 12 hs) y ceftriaxona (2 gr IV diarios), debido a la preocupación por posibles neumococos resistentes y H influenzae productores de beta-lactamasas.
Si se sospecha meningitis la ceftriaxona se debe aumentar hasta 2 gr IV 2 veces por día, y la vancomicina debe ser aumentada hasta 30 a 60 mg/kg IV por día debiéndose monitorear los niveles séricos de la misma. Si hay alergia a beta-lactámicos se debe administrar vancomicina más levofloxacina 750 mg/día.


CASE RECORDS OF THE MASSACHUSETTS GENERAL HOSPITAL
Fuente.
From the Blood Transfusion Service (C.P.S.), Infectious Disease Unit (J.A.G.), and the Departments of Radiology (J.-A.O.S.) and Pathology (C.P.S., A.K.), Massachusetts General Hospital; and the Departments of Pathology (C.P.S., A.K.), Medicine (J.A.G.), and Radiology (J.-A.O.S.), Harvard Medical School. (Dr. Kratz is now at the Department of Pathology, College of Physicians and Surgeons, Columbia University, New York.)

Referencias


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FIEBRE Y POLIARTRITIS. LO QUE APORTA LA SEMIOLOGÍA.

ELEMENTOS DE LA CLÍNICA Y EL LABORATORIO, EN UN PACIENTE CON POLIARTRITIS Y FIEBRE.

Fiebre mayor de 40ºC:

• Enfermedad de Still.
• Artritis bacteriana.
• Lupus eritematoso sistémico.

Fiebre precediendo a la artritis:
• Artritis viral.
• Enfermedad de Lyme.
• Artritis reactiva.
• Endocarditis bacteriana.

Artritis migratoria:
• Fiebre reumática.
• Gonococcemia.
• Meningococcemia.
• Artritis viral.
• Lupus eritematoso sistémico.
• Leucemia aguda.
• Enfermedad de Whipple.


Derrame articular desproporcionadamente mayor al dolor:
• Artritis tuberculosa.
• Endocarditis bacteriana.
• Enfermedad inflamatoria intestinal.
• Arteritis de células gigantes.
• Enfermedad de Lyme.

Dolor desproporcionadamente mayor que el derrame articular:
• Fiebre reumática.
• Fiebre Mediterránea familiar.
• Leucemia aguda.
• Sida.

Test de factor reumatoideo positivo:
• Artritis reumatoidea.
• Artritis viral.
• Artritis tuberculosa.
• Endocarditis bacteriana.
• Lupus eritematoso sistémico.
• Sarcoidosis.
• Vasculitis sistémica.

Rigidez matinal:
• Artritis reumatoidea.
• Polimialgia reumática.
• Enfermedad de Still.
• Algunas artritis reactivas y algunas artritis virales.

Sinovitis simétrica de pequeñas articulaciones:
• Artritis reumatoidea.
• Lupus eritematoso sistémico.
• Artritis viral.

Leucocitosis (más de 15.000/mm3):
• Artritis bacteriana.
• Endocarditis bacteriana.
• Enfermedad de Still.
• Vasculitis sistémica.
• Leucemia aguda.

Leucopenia:
• Lupus eritematoso sistémico.
• Artritis viral.

Recurrencias episódicas:
• Enfermedad de Lyme.
• Artritis cristálicas.
• Enfermedad inflamatoria intestinal.
• Enfermedad de Whipple.
• Fiebre Mediterránea familiar.
• Enfermedad de Still.
• Lupus eritematoso.

Fuente:
Woodward TE. The fever pattern as a clinical diagnostic aid. In: Mackowiak PA, ed. Fever: basic mechanisms and management. New York: Raven Press, 1991:83-103.

Ateneo Hospital Pintos 13/10/2010. Mujer de 82 años con Insuficiencia Tricuspídea Severa. Síndrome Carcinoide.

Motivo de Ingreso.

Hospital Dr. Angel Pintos de Azul

Paciente de 82 años, de sexo femenino, que ingresa por edemas generalizados, de 10 días de evolución localizados en MMII, abdomen y región sacra (síndrome ascítico-edematoso). La paciente presentaba además diarrea intermitente de varios meses de evolución, de a veces varias deposiciones diarias, hiporexia y perdida de peso de 15 kgs en el último año.
Ha presentado en ocasiones, episodios de enrojecimiento de la cara y región superior del tórax, asociado a sensación de acaloramiento, lo que atribuye a síndrome climatérico


Antecedentes Personales:
Insuficiencia Cardíaca ( tratada con furosemida 40 mg/día y espironolactona 100 mg/día.
Broncoespasmo caracterizado por episodios de sibilancias bronquiales esporádicos sin tratamiento actual.
Enfermedad por reflujo gastroesofágico tratada con Omeprazol 20mg/día.
Diverticulosis sigmoidea
Cirugía de columna lumbar ( hace 15 años)
Cirugía de quiste dermoide sacroccigeo.

Examen Físico:
La paciente se encontraba adelgazada, lúcida, afebril T° 36°C, TA: 100/60 mmHg, FC: 78 por minuto, regular.
Piel, TCS y Mucosas: edemas en MMII con godet++++, que borraba relieves óseos con coloración rojiza amarronada en ambas piernas con aéreas de descamación de aspecto pelagroide. Edema sacro+. Mucosas normohidratadas, conjuntivas levemente pálidas.
No se palpaban adenomegalias.
Aparato Cardiovascular: R1,R2 en 4 focos normofonéticos. Soplo sistólico 4/6 de máxima auscultación en foco tricuspideo. Ingurgitación yugular 3/3 sin colapso inspiratorio.
Aparato Respiratorio: Buena entrada de aire bilateral, murmullo vesicular conservado, no se auscultaban ruidos agregados.
Aparato Digestivo: abdomen globuloso, blando, depresible, doloroso a la palpación en hipogastrio, con matidez percutible y desplazable compatible con ascitis.
No se palparon órganomegalias.
Sistema Nervioso: lúcida, sin signos de foco neurológico.
Se interpreta el cuadro como insuficiencia cardíaca asociado a síndrome de impregnación neoplásica, o probable síndrome de malabsorción.

Exámenes Complementarios:
Se solicitaron análisis de laboratorio que mostraron proteínas totales: 5,1 mg%, albúmina: 2,4 g/dl, el resto del laboratorio, incluyendo hemograma, glucemia,  y función renal normales. Aumento de fosfatasa alcalina al doble de su valor normal, con el resto del hepatograma normal.  Ionograma normal. Orina con escaso sedimento.
ECG: mostró complejos de bajo voltaje sin otro signo de patología.
Ecografía abdominal: hígado de tamaño y ecoestructura dentro de parámetros normales con una imagen nodular en lóbulo derecho que ecográficamente podría corresponder hemangioma aunque no se puede descartar otras etiologías. Colecistectomía y ascitis libre, abundante cantidad. Se sugiere RMN para aclarar la imagen hepática
Ecocardiograma: engrosamiento fibroso y retracción de valvas tricuspídeas con abolición de su motilidad. La válvula se encuentra abierta durante todo el ciclo cardíaco formando un canal de flujo permanente en sístole y diástole. Insuficiencia tricuspídea de grado severo. Aumento severo de presiones en AD y sistema venoso. Signo de Kussmaul en vena cava inferior. Dilatación de cavidades derechas (área de AD 27 cm2). Fibrocalcificación de válvula aótica con restricción leve de la apertura de las valvas. Estenosis aórtica leve. VI: espesor y motilidad parietal conservada, dimensiones de la cavidad y función sistólica dentro de parámetros normales. VD: dilatación de la cavidad ventricular con motilidad de la pared libre con función sistólica conservada.
Se reinterpreta el cuadro como insuficiencia cardíaca derecha secundaria a insuficiencia tricuspídea.


Cuál es el Diagnóstico?

Se solicitó dosaje de serotonina sérica, cuyo nivel fue de 1200 ng/ml (VN: hasta 230 ng/ml) y dosaje de ácido 5 –hidroxi –indolacético en orina de 24 hs, cuyo resultado fue de 81,60 mg/24 hs (VN: 1,8-6,0 mg/24 hs).

Con estos elementos clínicos se hizo diagnóstico de síndrome carcinoide.
Se propuso a la paciente continuar estudiando el cuadro para determinar la localización del presunto tumor, a lo cual la paciente, así como sus familiares se opusieron dados la edad, y el precario estado general.
Como consecuencia de la negativa de continuar estudios diagnósticos y eventual terapéutica, se propuso tratamiento médico con somatostatina, el cual que fue aceptado, con muy buena respuesta clínica inicial, y marcado descenso de los niveles de serotonina y 5-hidroxi-indolacético en orina de 24 hs.


Conclusiones del Caso.
Esta paciente de 82 años se presentó con un cuadro clínico de insuficiencia cardíaca derecha aislada, sin antecedentes clínicos de insuficiencia cardíaca izquierda, o enfermedades broncopulmonares que justificaran el cuadro, excepto por una estenosis aórtica leve, no significativa hemodinámicamente. A pesar de su importante síndrome ascítico edematoso, había perdido 15 kg de peso en los últimos meses, en un contexto de diarrea crónica que hacía pensar en síndrome de malabsorción.
Llamó la atención la severa insuficiencia tricuspídea en el ecocardiograma, con un engrosamiento fibroso y retracción de la válvula, la cual se encontraba abierta durante todo el ciclo cardíaco, configurando una insuficiencia tricuspídea severa, la cual explicaba el cuadro de insuficiencia cardíaca derecha de la paciente.
Esta notable selectividad por la afectación tricuspídea, con engrosamiento de la válvula, reacción fibrosa de la estructura, sin antecedentes de enfermedad reumática, ni afectación de válvulas mitral o aórtica significativas, hizo sospechar la presencia de un tumor carcinoide. Sobre todo en el contexto de un síndrome de impregnación, un cuadro de diarrrea crónica, y probable malabsorción, asociado a episodios de broncoespasmo y “flushing” (enrojecimiento facial y mitad superior del tórax).
La enfermedad cardíaca del carcinoide se caracteriza por depósitos de tejido fibroso en placas, preferentemente en endocardio de las válvulas cardíacas derechas, debido a que el pulmón inactiva las sustancias productoras de este fenómeno protegiendo a las cavidades izquierdas, excepto en situaciones como foramen oval permeable que permite a la serotonina“shuntear” el tejido pulmonar, en casos de carcinoides bronquiales, o excepcionalmente en tumores carcinoides con altísimas concentraciones de serotonina circulantes.
La serotonina es considerada el factor causal de la afectación cardíaca del carcinoide, produciendo lesiones similares a las inducidas por los alcaloides ergotamínicos, o drogas anorexígenas como la fenfluramina y dexfenfluramina.
Las placas carcinoides se depositan en las valvas, y en las cuerdas tendinosas, causando su retracción, lo que resulta en disminución del movimiento de la válvula con inmovilidad de la misma y carencia de coaptación.
Se pudo certificar el diagnóstico bioquímico de carcinoide pero lamentablemente, dado las malas condiciones físicas y la edad de la paciente, así como la negativa de sus familiares, no se pudo establecer el diagnóstico de localización del tumor primario. Por las características de la presentación la sospecha es que la localización primaria podría haber sido en el tubo digestivo, preferentemente, dado la edad de la paciente y las manifestaciones clínicas (ver más abajo), en estómago o en intestino delgado. Para terminar de explicar las manifestaciones clínicas, la lesión hepática observada en las imágenes debe haber sido necesariamente metastásica, porque la serotonina sintetizada en el tumor primario, es inactivada en su obligado pasaje por el hígado, y para que se produzca afectación cardíaca, así como manifestaciones clínicas de síndrome carcinoide, la serotonina debe ser producida por la enfermedad metastásica hepática. Existe una hipótesis alternativa de localización del carcinoide primario que es en el ovario, en cuyo caso, la serotonina producida por el tumor alcanza las cavidades cardíacas derechas, por el drenaje venoso directo del ovario a la vena cava inferior. En tal situación, no serían necesarias metástasis hepáticas para explicar el cuadro.
La paciente comenzó tratamiento médico con somatostatina con lo que se observó una mejoría sintomática en cuanto al estado general, y a la diarrea, con una franca disminución de los niveles de 5-HIAA. La idea actual es continuar con tratamiento médico, rotando el tratamiento a octreotide, un análogo de la somatostatina, por la mayor vida media de este agente sobre la primera, y su mejor performance en cuanto a la respuesta terapéutica.


Conclusión Final.
En esta paciente de 82 años se sospecho diagnóstico de síndrome carcinoide, cuando se buscó una explicación unificadora a la presencia de:

1) Síndrome cardiológico caracterizado por insuficiencia tricuspídea pura.
2) Síndrome digestivo caracterizado por diarrea crónica y malabsorción.
3) Síndrome respiratorio caracterizado por episodios de broncoespasmo.
4) Síndrome dermatológico caracterizado por episodios periódicos de flushing.


A continuación haremos un repaso de las manifestaciones clínicas del síndrome carcinoide, así como una actualización de su diagnóstico y tratamiento.

Síndrome Carcinoide.
El síndrome carcinoide maligno es la constelación de síntomas, típicamente exhibidos por los pacientes con metástasis de tumores carcinoides. (1,2,3) Los tumores carcinoides asientan en células neuroendocrinas distribuidas ampliamente en el organismo, especialmente en órganos derivados del intestino primitivo, y usualmente secretan excesiva cantidad de serotonina.
Descripto en 1888 por Lubarsch (4), aunque fue Oberndorfer quien lo denominó karzinoide tumoren (carcinoide) por primera vez en 1907 (5).
Ersparmer y Asero (1952) identificaron la serotonina como producto de estos tumores.
Los avances importantes durante el siglo XX pueden resumirse en:
• En 1914, Gosset y Masson demostraron que los tumores carcinoides asientan en células enterocromafines (células de Kulchitsky) dentro de las glándulas de Lieberkühn usando técnicas argénticas (7).
• En 1928, Masson estableció la caracterización de los carcinoides como tumores de células argentafines.
• En 1980 la OMS aplicó el término de carcinoide a todos los tumores del sistema endocrino difuso o sistema APUD (amine precursor uptake decarboxilation), y células del sistema neuroendocrino.

Estos tumores intensamente vascularizados siguen las llamadas reglas del tercio, en la cual un tercio de los tumores son múltiples, un tercio de los localizados en el tracto gastrointestinal se localizan en intestino delgado, un tercio de los pacientes tienen una segunda enfermedad neoplásica, y un tercio de estos tumores metastatizan. Además, algunos de estos tumores producen exceso de hormonas, produciendo una condición conocida como síndrome carcinoide maligno. Este síndrome se caracteriza por episodios de calor y de rubefacción facial, diarrea severa y debilitante, y ataques de asma. El síndrome carcinoide ocurre en menos del 10% de los pacientes con tumor carcinoide. Típicamente, el 90% de los tumores carcinoides se originan en el ileon distal o en el apéndice. Los tumores carcinoides representan el 90% de los tumores del apéndice.
La mayoría de estos tumores producen serotonina (5-hidroxitriptamina), que en condiciones fisiológicas es captada y depositada en las plaquetas, mientras que el exceso es inactivada en el hígado y el pulmón, sitios donde se transforma en 5-hidroxiindolacético (5-HIAA).
En orden de frecuencia los carcinoides pueden ocurrir en: apéndice (35%), ileon (28%), recto (13%), y bronquios (13%). La incidencia es de menos de 1% en páncreas, vesícula, hígado, laringe, testículos, y ovarios; sin embargo, desde esas localizaciones frecuentemente metastatizan y se diseminan a través de los ganglios linfáticos mesentéricos y vena porta.
Los tumores carcinoides no producen síndrome carcinoide hasta que no exceden sus localizaciones en intestino delgado o mesenterio, debido probablemente a que el hígado se encarga de metabolizar la serotonina producida. Después de diseminarse a hígado, los tumores carcinoides pueden metastizar a pulmón (10), hueso, piel, o casi cualquier órgano. Los carcinoides de ovario pueden considerarse la excepción. De hecho, una paciente con teratoma ovárico, cuyo producto secretorio entra a la circulación sistémica, puede presentarse con este síndrome sin necesidad de tener metástasis hepáticas (11,12).
Los tumores carcinoides, y síndromes relacionados, pueden ser parte de una neoplasia endocrina múltiple.

Patofisiología.
La patofisiología está relacionada con la localización del tumor primario. Cuando esos tumores se diseminan al hígado, los pacientes comienzan generalmente a desarrollar síndrome carcinoide. De hecho, este síndrome desarrolla cuando sustancias vasoactivas producidas por el tumor carcinoide escapan a la degradación hepática y acceden a la circulación sistémica.
Los tumores carcinoides que asientan en estómago se asocian generalmente a baja producción ácida gástrica (hipo o aclorhidria). Esos tumores raramente se malignizan y nunca metastatizan, aunque a veces producen histamina.
Los tumores carcinoides que asientan en el pulmón, generalmente producen serotonina, gastrina, hormona adrenocorticotrofina (ACTH), e histamina. Los carcinoides que se desarrollan en otro lado distinto del apéndice son a menudo malignos, mientras que los que se desarrollan en el apéndice, son a menudo benignos sobre todo si miden menos de 2 cm de diámetro. Los carcinoides rectales, a menudo producen polipéptidos (PPs), polipéptido Y, neuropéptido Y, y otros péptidos, pero ningún paciente presenta síntomas relacionados con el efecto de estas moléculas. Pocos pacientes tienen metástasis hepáticas, pero aunque las presenten, no dan síntomas producidas por dichas sustancias.
Fisiológicamente la serotonina produce vasodilatación y puede aumentar la trombogénesis por estimulación de la agregación plaquetaria, lo que puede evolucionar a la coagulación intravascular diseminada (CID); sin embargo, la serotonina es convertida a 5-HIAA en el organismo. Los carcinoides pueden producir polipéptidos y aminas como: fosfatasa ácida, alfa-glicoproteína, alfa 1-antitripsina, amilina, péptido natriurético auricular, calbindina-D28k, catecolaminas, cromogranina A y B, dopamina, factor de crecimiento fibroblástico, gastrina, péptido liberador de gastrina (bombesina), glucagon/glicentina, 5-hidroxiindolacético (5-HIAA), 5-hidroxitriptamina (5-HT), histamina, insulina, kalicreína, motilina, enolasa neurona-específica, neurotensina, pancreastatina, polipéptido pancreático, factor de crecimiento plaquetario (PDGF), prostaglandinas, secretina, somatostatina, sustancia P, factor inhibidor de la liberación de somatotrofina, taquininas, factor de crecimiento transformador –beta, péptido intestinal vasoactivo (VIP).
Las moléculas mencionadas más arriba son responsables de los síntomas de esta condición. Por ejemplo, la razón de que algunos pacientes desarrollen enfermedad cardíaca no son conocidas, (13) pero la serotonina producida por el tumor, probablemente sea responsable. La broncoconstricción, que produce un cuadro símil asma, parece estar relacionado con taquiquininas producidas por el tumor. La diarrea del carcinoide está relacionada con taquiquininas circulantes. (14) Los síntomas pueden también estar relacionados con la sobreproducción de PP, en la familia de la opiomelanocortina (por ej endorfinas, encefalinas). Frecuentemente, la irrigación entérica está comprometida por la reacción desmoplásica mesentérico peritoneal, que produce angulación de las asas intestinales con cuadros obstructivos.
La serotonina deriva del aminoácido triptófanao, que sirve como precursor para la niacina y varias proteínas. El metabolismo aumentado del triptófano por el tumor se asocia a algunos síntomas del síndrome carcinoide. (15)
Las principales características clínicas de los tumores carcinoides que asientan en el tracto digestivo dando generalmente síndrome carcinoide maligno son las siguientes:

1) Tumores carcinoides gástricos: son esporádicos y se dan en 15 a 25% de los casos, usualmente solitarios y mayores de 1 cm. Generalmente localizados en el fondo gástrico en células de la mucosa enterocromafin-like. Están localizados en el cuerpo o en el fondo gástrico, y pueden ser identificados endoscópicamente. Un gran número de pacientes tiene metástasis en el momento de la presentación, y más del 50% tienen anemia perniciosa. Son más comunes en mujeres en la sexta o séptima década de la vida. Pueden estar asociados con síndrome carcinoide atípico manifestado por flushing y mediado por histamina.
2) Tumores carcinoides del intestino delgado: asientan en las células endocrinas intraepiteliales, producen 5-HT y explican 1/3 de los tumores del intestino delgado. A menudo localizados en el ileon distal, son frecuentemente multicéntricos y la mayoría de los pacientes se presentan con metástasis en los ganglios o hígado. Aunque el tamaño tumoral es un predictor no confiable de enfermedad metastásica, la sobrevida a los 5 años se correlaciona con el estadio al momento del diagnóstico (si hay metástasis la sobrevida es 35%, y si hay enfermedad localizada o regional, 65% a los 5 años). Los pacientes generalmente están en la sexta o séptima décadas de la vida, y 5 a 7% se presentan con síndrome carcinoide.
3) Carcinoides del apéndice: son los cánceres más comunes del apéndice, asentando en las células endocrinas subepiteliales de la lámina propia y de la submucosa. En el 75% de los casos asientan en la punta del apéndice. Menos del 10% de los carcinoides apendiculares asientan en la base del apéndice. Son más frecuentes en mujeres en la cuarta o quinta décadas de la vida, y alrededor del 10% son sintomáticos. Los pacientes se diagnostican a menudo de apendicitis. El tamaño tumoral es el mejor predictor pronóstico, con una sobrevida de 95% a los 5 años cuando la enfermedad está limitada, 85% si hay metástasis regionales, y 35% si hay metástasis a distancia. La mayoría (95%) de los carcinoides de apéndice miden menos de 2 cm y no han dado metástasis al momento del diagnóstico, y de los mayores de 2 cm sólo un tercio tienen diseminación local o metástasis a distancia.
4) Tumores carcinoides de colon: son menos de 1% de los tumores de colon, asentando en las células endocrinas epiteliales productoras de serotonina en la mucosa del colon. La mayoría de los pacientes afectados están en la séptima década de la vida, y se presentan con dolor abdominal, anorexia y pérdida de peso. Al diagnóstico, los tumores tienen un diámetro aproximado de 5 cm, y más de dos tercios tienen enfermedad regional o metástasis a distancia. La sobrevida es de 70% a los 5 años con enfermedad local, 44% con metástasis regionales, y 20% si hay metástasis a distancia. El 5% de los pacientes con metástasis a distancia tienen síndrome carcinoide.
5) Tumores carcinoides rectales: son el 2% de los tumores de recto. Afectan a pacientes en la sexta década de la vida, y se presentan como hemorragias rectales, dolor, o constipación, mientras que el 50% están asintomáticos, encontrándose en endoscopías de rutina. Generalmente los tumores contienen glucagon, y péptido relacionado con glicentina más que serotonina. La sobrevida a los 5 años es 81% cuando hay enfermedad local, 47% con enfermedad regional, y 18% cuando hay metástasis a distancia. Raramente dan síndrome carcinoide, y esto depende del tamaño tumoral.

Incidencia.
La incidencia internacional es de 0,79 a 1,88 por 100.000 habitantes. Este número puede ser inexacto debido a que la mayoría de los tumores carcinoides no desarrollan síndrome carcinoide. Se encuentran en 1 a 2 de cada 200-300 apendicectomías por año.

Mortalidad/morbilidad
Los tumores de menos de 1 cm raramente metastatizan, mientras que las lesiones de más de 2 cm a menudo metastatizan. La presencia de pequeñas metástasis en el hígado se asocia a larga expectativa de vida. La morbilidad está relacionada con la producción de aminas vasoactivas. Las tasas de sobrevida se relacionan inversamente con la excreción urinaria diaria de 5-HIAA. La muerte se produce habitualmente por causas cardíacas o fallo hepático, así como por complicaciones secundarias al crecimiento tumoral. Los factores asociados a mayor mortalidad son los altos niveles de neuropéptido K y cromogranina A, localización del tumor en colon, enfermedad avanzada, y segunda enfermedad neoplásica. Los tumores apendiculares mucosecretantes tienen mal pronóstico.


Manifestaciones Clínicas.
Los tumores carcinoides crecen lentamente, y pueden no tener síntomas durante varios años. Cuando desarrollan síntomas, algunos debutan como una apendicitis aguda, o dolor crónico en cuadrante inferior derecho del abdomen. Por esta razón, la condición es frecuentemente confundida con colon irritable. (18) La intolerancia al alcohol y la pérdida de peso son frecuentes. La severidad de los síntomas varía. El inicio de los síntomas puede ser espontáneos o precipitados por algunos alimentos o bebidas alcohólicas, agentes farmacológicos, stress físico o emocional.


Diarrea:
La diarrea es común, así como lo es el flushing en cara y cuello. (19) Esas manifestaciones resultan de la producción de hormonas; sin embargo, aún si el tumor carcinoide produce esas moléculas, algunos pacientes no tienen síntomas.

Afectación del corazón derecho:
Los problemas en el corazón derecho pueden desarrollar como consecuencia de la afectación de la válvula tricúspide, que puede estenosarse por la acción de la serotonina, manifestándose por dificultad respiratoria después de algunos años.
Otros problemas comunes son los siguientes:
Asma, broncoespasmo, disnea, palpitaciones, hipotensión, fatiga, mareos, astenia.


Síntomas poco frecuentes son los siguientes:
Miopatía, artritis, artralgias, irritabilidad, agresividad, pérdida de control, estos últimos síntomas se han atribuido a bajos niveles de triptófano plasmático y a bajo nivel de serotonina en sistema nervioso central.(15)


Flushing:
El flushing es un fenómeno de vasodilatación transitorio, que causan enrojecimiento de la cara, cabeza y cuello, parte superior del tórax y área epigástrica. (20)
El flushing es el síntoma más frecuente y puede ser breve (por ej 2 a 5 minutos) o puede durar horas, se ve en estadios tardíos de la enfermedad. Se puede acompañar de taquicardia, mientras la tensión arterial baja o no se modifica. La hipertensión sostenida no es frecuente en el síndrome carcinoide, como tampoco aumenta durante el episodio de flushing.
Además de la vasodilatación cutánea, algunos pacientes desarrollan telangiectasias en cara, cuello, y más marcadamente en la región malar.


Obstrucción intestinal:
La obstrucción intestinal puede resultar del tumor primario, o de la reacción esclerosante llamada mesenteritis retráctil. La necrosis de una masa tumoral hepática puede producir un síndrome agudo típico con fiebre, dolor abdominal, y leucocitosis.


Examen Físico.
Broncoespasmo, telangiectasias con cianosis y edema, palidez, flushing, eritema macular, y edema periorbitario, acompañado por hepatomegalia, lesiones dermatológicas pelagroides, esteatorrea, y diarrea crónica, son todos síntomas sugestivos del diagnóstico.
En el examen puede auscultarse un soplo sistólico y diastólico pulmonar. Puede haber clínica de estenosis pulmonar y de insuficiencia tricuspídea. (21)
Broncoespasmo que causa episodios asma-like, más pronunciados durante los ataques de flushing.
Es común la pelagra, como expresión de la deficiencia de niacina. (22)La diarrea es común y puede tener un componente secretorio. Puede haber tanto como 20 episodios de diarrea diarios, lo que causa una importante debilidad por la pérdida de líquidos, electrolitos y depleción de proteínas. La diarrea persiste a pesar del ayuno o de la alimentación parenteral, y usualmente se asocian al flushing, aunque puede verse sola en 15% de los pacientes. Hay aumento de los borborigmos intestinales, y puede haber dolor cólico. Cuando estos fenómenos son severes puede haber malabsorción y esto puede aún llevar a la muerte del paciente.
Raramente los tumores sangran y son causa de hemorragia digestiva.
Aún con grandes hepatomegalias metastásicas, la función hepática se altera poco hasta muy avanzada la enfermedad.
El compromiso cardiaco del carcinoide es reportado en 50 a 60% de los pacientes con síndrome carcinoide maligno, y es severo en aproximadamente 25% de los pacientes. Generalmente ocurre en el lado derecho del corazón aunque puede afectar el lado izquierdo en mínimo grado. El engrosamiento del endocardio de las cámaras cardiacas y de los músculos papilares, y el engrosamiento y deformación de las valvas y cuerdas tendinosas pueden producir fallo cardiaco, causando regurgitación valvular, estenosis, o la combinación de ambas.La tricúspide es la más afectada.


Diagnostico diferencial
Los diagnósticos diferenciales planteados en presencia de síndrome carcinoide son: anafilaxia, angioedema, trastornos de la motilidad intestinal, colon irritable, síndrome de Ogilvie, síndrome de lisis tumoral, urticaria, pelagra etc.


Laboratorio.
Las hormonas en sangre y orina son marcadores útiles para monitorear el crecimiento, la actividad, y la eventual recurrencia del tumor primario.
El diagnóstico bioquímico de tumor carcinoide se basa en la medición del metabolito de la serotonina 5-HIAA (5 hidroxiindolacético) en orina de 24 hs. El valor normal es de 0-8,9 mg/día. La serotonina plasmática normal es de 0,04-0,2 mg/ml.
El consumo de alimentos que contienen serotonina puede alterar los resultados. Los siguientes alimentos, que contienen serotonina pueden alterar el diagnóstico bioquímico del síndrome carcinoide maligno: espinaca, berenjenas, queso (especialmente parmesano y Roquefort), vino (chianti y burgundy), cafeína, tomates, kiwi, bananas, nueces, ananá, ciruelas rojas y paltas.
Las siguientes drogas pueden tener el mismo efecto: isoniacida, fenotiazina, inhibidores de la MAO, fenacetina, fluorouracilo, soluciones iodadas.
Si se excluyen los factores dietéticos y drogas, la excreción de 25 mg/día de 5-HIAA es diagnóstico de carcinoide. Si el resultado va de 9 a 25 mg/día, el diagnóstico diferencial es con el síndrome carcinoide, esprue no tropical, u obstrucción intestinal aguda.
El dosaje de aminas bioactivas (serotonina, catecolaminas, histamina (25)) en plaquetas, plasma y orina, tiene menos valor diagnóstico que dosar los metabolitos de la serotonina en orina de 24 hs.
Los niveles de serotonina pueden ser monitoreados durante el tratamiento para evaluar los efectos de la terapia.
La medida de cromogranina A en un valor de corte de 84 a 87 U/L, tiene una especificidad de 95% y una sensibilidad de 55%, para el diagnóstico de tumores endocrinos.
En los carcinoides de colon, la cromogranina A, la gonadotrofina coriónica humana alfa (α-HCG), β-HCG, y PP deben solicitarse en el seguimiento.
Para los carcinoides de pulmón, la gastrina, ACTH, hormona de crecimiento, α-HCG, y β-HCG, son útiles en el seguimiento.
Las proteínas totales en plasma suelen estar bajas debido a malabsorción. Los niveles de triptófano pueden estar bajos por la misma razón, pero también debido a la conversión a serotonina por el tumor.
El fragmento N-terminal del pro-péptido natriurético cerebral (NT-pro-BNP) puede servir como biomarcador para la detección de enfermedad carcinoide cardiaca. Un nivel de corte de 260 pg/ml de NT-pro-BNP tiene una sensibilidad de 92% y una especificidad de 91% para la detección de enfermedad cardiaca. (27)


Imágenes.
Para el diagnóstico de carcinoides, varios métodos diagnósticos han sido evaluados, incluyendo exámenes contrastados con bario, gamagrafía con iodo-131 metaiodobenzilguanidina (MIBG) (28) y gamagrafía con octreotide, angiografía, y radioinmunoensayo de muestras venosas de productos tumorales. (29)

Gamagrafía.
La gamagrafía con Indio-111 (DPTA) octreotide (In-111 DTPA Octr), conocido como OctreoScan, localiza el tumor primario y eventuales recurrencias, así como otros tumores neuroendocrinos con alta sensibilidad y especificidad. La vida media 3 días del radionúclido, permite realizar scan a las 24, 48 y 72 hs de administrado. Tanto con gamagrafía con octreotide como con iodo-131 MIBG puede haber un 2% de falsos negativos, en los carcinoides sin receptores. Un resultado positivo es un predictor de buena respuesta al tratamiento con octreotide.


Radiografías.
Una Rx de colon por enema de bario es raramente diagnóstico. Una lesión polipoidea en ileon terminal debe ser siempre considerada como probable tumor carcinoide.
La angiografía ha perdido protagonismo en el diagnóstico de carcinoide desde el advenimiento de otra metodología diagnóstica.


TAC.
Puede usarse para encontrar el tumor primario o chequear diseminación de la enfermedad.
Los carcinoides primarios de intestino no se ven en la TAC, pero este estudio permite observar la diseminación del tumor a mesenterio, pared intestinal y metástasis a ganglios o hígado.

RMN.
La RMN (30) no tiene ventajas sobre otra metodología diagnóstica y es además muy cara.


PET.
Existe poca experiencia con PET (tomografía por emisión de positrones) en el diagnóstico de carcinoides. Se ha utilizado al triptófano o a su metabolito 5-hidroxitriptófano como sustancia trazadora. Es muy útil para la detección de metástasis.


Ultrasonografía.
No es la primera herramienta diagnóstica, pero se usa para confirmar el diagnóstico y ver la extensión de la enfermedad.


Otros tests.
Varios tests provocadores han sido desarrollados para el síndrome carcinoide. El más reciente es la pentagastrina. Tradicionalmente se usó alcohol (10 ml/vía oral), gluconato de calcio (10 mg/kg en 4 hs), o catecolaminas (norepinefrina 1-20 mcg).
Todos estos tests hay que llevarlos a cabo con precaución porque pueden desencadenar crisis.


Procedimientos Diagnósticos:
Una biopsia percutánea o por laparoscopía pueden ser llevadas a cabo, cuando sea posible después que se detecta el tumor primario o sus metástasis. Una biopsia con aguja fina de lesiones hepáticas metastásicas puede desencadenar una crisis carcinoide, por lo que el personal debe estar preparado para esta posibilidad. (31)
Los exámenes endoscópicos del tracto digestivo alto y bajo pueden ser de utilidad para el diagnóstico.


Hallazgos Histológicos.
En 1963, William y Sandler comenzaron a clasificar a los tumores carcinoides, anatómica y clínicamente de acuerdo al origen embriológico en tracto digestivo alto, medio o tracto digestivo bajo. Macroscópicamente, esos tumores aparecen como masas intramurales o submucosas, y usualmente son únicas aunque pueden ser múltiples. Una vez fijado, el tumor parece amarillo o amarronado, pequeño y duro. La mucosa intestinal sobre el tumor, a menudo está intacta. La infiltración submucosa, a menudo extendiéndose más allá de la muscularis propia es la regla.
Histológicamente, el tumor consiste en pequeñas células uniformes dispuestas como islas separadas por estroma fibroso. Las células muestran escaso citoplasma rosado, finamente granulado y punteado, con un pequeño núcleo redondo y pequeños nucléolos. Varios patrones pueden ser observados en los tumores carcinoides (tubular, trabecular, y puede presentarse con mucina intraluminal. Todos los carcinoides reaccionan positivamente a los anticuerpos anticromogranina A, y usualmente se tiñen con la tinción de Masson que indica producción de serotonina.

Estadificación.
No existe un sistema internacional para estadificar al tumor carcinoide.


Terapia.
La terapia sistémica debe ser usada para controlar los síntomas mediados humoralmente, cuando el cáncer está diseminado. Inicialmente interferon y octreotide son útiles en aproximadamente 40% de los pacientes (32) Los bloqueantes de la histamina pueden también ser útiles. La diarrea generalmente responde a la medicación antidiarreica sintomática, pero los antagonistas de la serotonina deben ser administrados si son necesarios, para controlar la diarrea y la malabsorción. Las crisis carcinoides severas y prolongadas asociadas a carcinoides bronquiales o de estómago, pueden responder al tratamiento con corticosteroides. La terapéutica con MIBG (metaiodo benzilguanidina) ha sido considerada receintemente pero por ahora a nivel experimental; sin embargo, la administración de un análogo radioactivo de la somatostatina (In-111 DTPA-D-Phe1 octreotide) es una forma de terapia radiante interna, que es lo suficientemente efectivo para destruir las células tumorales.
Somatostatina o sus análogos, pueden prevenir el flushing y otras manifestaciones endocrinas.
Octreotide que es un análogo sintético de la somatostatina con alta afinidad por receptores de somatostatina, es preferido sobre la somatostatina nativa, debido a su larga vida media (la vida media de somatostatina es 2 minutos, la del octreotide es 2 horas). Octreotide ha demostrado capacidad para aliviar los síntomas en la mayoría de los pacientes, pero raramente se observa reducción del tumor.
El octreotide (sandostatin) actúa primariamente en los receptores de somatostatina tipo II y V. Inhibe la secreción de hormona de crecimiento, y tiene muchos otros efectos neuroendocrinos, incluyendo inhibición de glucagon, VIP, y péptidos GI
Los pacientes se benefician de algunas drogas específicas que ya sea suprimen la producción de aminas vasoactivas, o bloquean sus efectos periféricos. Esos agentes incluyen las drogas bloqueantes alfa drenérgicos, la ciproheptadina y los bloqueantes de los receptores-H2.
El interferon alfa puede ayudar a controlar los síntomas carcinoides o detener el crecimiento tumoral, pudiendo ser útil aún en pacientes en quien ha fallado el octreotide. Sin embargo, los beneficios son transitorios y se acompañan de efectos adversos.
La radioterapia o la quimioterapia con estreptozotocina, cisplatino, etopsido, y doxorrubicina, solos o en combinación, se han usado con algún éxito; una buena respuesta ocurre en sólo 20 a 30% de los casos. El rol de la radioterapia en el manejo de los tumores carcinoides con metástasis a distancia está restringido sólo a la paliación de los síntomas dolorosos de las metástasis óseas. No es útil este método en metástasis hepática o en otras localizaciones no esqueléticas.
Hay poca evidencia de que la quimioterapia, sea la tradicional o por infusión continua, ayude a mejorar las tasas de sobrevida en estos pacientes. El fallo con un esquema quimioterápico no significa que necesariamente otra combinación no resulte útil.
La combinación de interferon alfa y la infusión continua de 5-fluorouracilo (5-FU) ha demostrado actividad anti tumoral y anti hormonal, pudiendo proveer paliación de los síntomas.


Tratamiento Quirúrgico.
La remoción quirúrgica de todo el tejido tumoral, cuando es posible, es el mejor tratamiento, y puede resultar en curación de la enfermedad. El objetivo de la cirugía es reducir la masa tumoral y obtener remisión de los síntomas. Llevar a cabo la resección curativa, reducción de la masa, o embolización hepática cuando es posible.
La cirugía de citorreducción ha sido reportada como la poseedora del mejor impacto en la regresión sintomática y la sobrevida. (34)
Debe llevarse a cabo una escisión quirúrgica amplia, incluyendo el mesenterio adyacente.
Debe considerarse la cirugía en metástasis hepáticas cuando estas sean técnicamente resecables por su localización.
Para lesiones en ileon distal es necesaria la hemicolectomía derecha para remover todo el drenaje linfático adecuadamente.
Para tumores localizados en el apéndice menores de 1,5 cm de diámetro, la apendicecomía es curativa en el 100% de los pacientes. El compromiso del mesoapéndice no altera el pronóstico, pero la invasión del ciego hace obligatoria la cirugía radical (hemicolectomía con linfadenectomía regional).
Los carcinoides rectales, si son menores de 1,5 cm de diámetro deben ser tratados con escisión local; si son mayores de 1,5 cm deben ser considerados malignos y debe realizarse una resección abdominoperineal (operación de Miles) o una resección baja con sutura mecánica.
Se ha intentado el transplante hepático en algunos pacientes con resultados promisorios.
La quimioembolización con infusión en la arteria hepática de 5-FU o doxorrubicina, combinados con embolización de la arteria hepática con fibras de colágeno, es causa de sustancial necrosis tumoral, y ha reducido el 50% de la masa tumoral en tanto como el 60% de los pacientes. (36) Los efectos adversos con la embolización son frecuentes y pueden ser severos (por ej síndrome de lisis tumoral).
Otras técnicas quirúrgicas, ablativas pero no resectivas incluyen criocirugía e inyecciones de alcohol percutáneas.
Para todo paciente con síntomas carcinoides controlados y compromiso cardiaco, la cirugía cardiaca debe ser considerada cuando esta es sintomática, por un grupo experimentado (incluyendo equipo quirúrgico y anestesiológico) para proveer el mejor tratamiento de esta condición. (37,38)
Para pacientes con enfermedad cardiaca silente, debe considerarse el reemplazo valvular. Estudios no randomizados han mostrado que la resección de metástasis hepáticas en carcinoide disminuye la progresión de la enfermedad cardiaca. (40)

Dieta.
En pacientes con carcinoide maligno, la diarrea y la pérdida de peso son problemas que necesitan ser controlados. La mayoría de los nutrientes mayores no exacerban la diarrea, mientras que sí lo hacen la mayoría de los vegetales que son irritantes en estos pacientes. Los pacientes con diarrea severa deben ser cuidadosamente controlados para evitar la deshidratación o la deficiencia vitamínica. Los suplementos con nicotinamida y niacina deben ser prescriptos junto con potasio, magnesio, hierro y oligoelementos esenciales. Recomendar aumento de ingesta de proteínas.

Presentó:

Dra. Silvina Brambilla.

Médica de Planta Servicio de Clínica Médica.

Hospital Municipal Dr. Angel Pintos de Azul.

Bibliografía.
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