FIEBRE Y POLIARTRITIS. LO QUE APORTA LA SEMIOLOGÍA.

ELEMENTOS DE LA CLÍNICA Y EL LABORATORIO, EN UN PACIENTE CON POLIARTRITIS Y FIEBRE.

Fiebre mayor de 40ºC:

• Enfermedad de Still.
• Artritis bacteriana.
• Lupus eritematoso sistémico.

Fiebre precediendo a la artritis:
• Artritis viral.
• Enfermedad de Lyme.
• Artritis reactiva.
• Endocarditis bacteriana.

Artritis migratoria:
• Fiebre reumática.
• Gonococcemia.
• Meningococcemia.
• Artritis viral.
• Lupus eritematoso sistémico.
• Leucemia aguda.
• Enfermedad de Whipple.


Derrame articular desproporcionadamente mayor al dolor:
• Artritis tuberculosa.
• Endocarditis bacteriana.
• Enfermedad inflamatoria intestinal.
• Arteritis de células gigantes.
• Enfermedad de Lyme.

Dolor desproporcionadamente mayor que el derrame articular:
• Fiebre reumática.
• Fiebre Mediterránea familiar.
• Leucemia aguda.
• Sida.

Test de factor reumatoideo positivo:
• Artritis reumatoidea.
• Artritis viral.
• Artritis tuberculosa.
• Endocarditis bacteriana.
• Lupus eritematoso sistémico.
• Sarcoidosis.
• Vasculitis sistémica.

Rigidez matinal:
• Artritis reumatoidea.
• Polimialgia reumática.
• Enfermedad de Still.
• Algunas artritis reactivas y algunas artritis virales.

Sinovitis simétrica de pequeñas articulaciones:
• Artritis reumatoidea.
• Lupus eritematoso sistémico.
• Artritis viral.

Leucocitosis (más de 15.000/mm3):
• Artritis bacteriana.
• Endocarditis bacteriana.
• Enfermedad de Still.
• Vasculitis sistémica.
• Leucemia aguda.

Leucopenia:
• Lupus eritematoso sistémico.
• Artritis viral.

Recurrencias episódicas:
• Enfermedad de Lyme.
• Artritis cristálicas.
• Enfermedad inflamatoria intestinal.
• Enfermedad de Whipple.
• Fiebre Mediterránea familiar.
• Enfermedad de Still.
• Lupus eritematoso.

Fuente:
Woodward TE. The fever pattern as a clinical diagnostic aid. In: Mackowiak PA, ed. Fever: basic mechanisms and management. New York: Raven Press, 1991:83-103.

Ateneo Hospital Pintos 13/10/2010. Mujer de 82 años con Insuficiencia Tricuspídea Severa. Síndrome Carcinoide.

Motivo de Ingreso.

Hospital Dr. Angel Pintos de Azul

Paciente de 82 años, de sexo femenino, que ingresa por edemas generalizados, de 10 días de evolución localizados en MMII, abdomen y región sacra (síndrome ascítico-edematoso). La paciente presentaba además diarrea intermitente de varios meses de evolución, de a veces varias deposiciones diarias, hiporexia y perdida de peso de 15 kgs en el último año.
Ha presentado en ocasiones, episodios de enrojecimiento de la cara y región superior del tórax, asociado a sensación de acaloramiento, lo que atribuye a síndrome climatérico


Antecedentes Personales:
Insuficiencia Cardíaca ( tratada con furosemida 40 mg/día y espironolactona 100 mg/día.
Broncoespasmo caracterizado por episodios de sibilancias bronquiales esporádicos sin tratamiento actual.
Enfermedad por reflujo gastroesofágico tratada con Omeprazol 20mg/día.
Diverticulosis sigmoidea
Cirugía de columna lumbar ( hace 15 años)
Cirugía de quiste dermoide sacroccigeo.

Examen Físico:
La paciente se encontraba adelgazada, lúcida, afebril T° 36°C, TA: 100/60 mmHg, FC: 78 por minuto, regular.
Piel, TCS y Mucosas: edemas en MMII con godet++++, que borraba relieves óseos con coloración rojiza amarronada en ambas piernas con aéreas de descamación de aspecto pelagroide. Edema sacro+. Mucosas normohidratadas, conjuntivas levemente pálidas.
No se palpaban adenomegalias.
Aparato Cardiovascular: R1,R2 en 4 focos normofonéticos. Soplo sistólico 4/6 de máxima auscultación en foco tricuspideo. Ingurgitación yugular 3/3 sin colapso inspiratorio.
Aparato Respiratorio: Buena entrada de aire bilateral, murmullo vesicular conservado, no se auscultaban ruidos agregados.
Aparato Digestivo: abdomen globuloso, blando, depresible, doloroso a la palpación en hipogastrio, con matidez percutible y desplazable compatible con ascitis.
No se palparon órganomegalias.
Sistema Nervioso: lúcida, sin signos de foco neurológico.
Se interpreta el cuadro como insuficiencia cardíaca asociado a síndrome de impregnación neoplásica, o probable síndrome de malabsorción.

Exámenes Complementarios:
Se solicitaron análisis de laboratorio que mostraron proteínas totales: 5,1 mg%, albúmina: 2,4 g/dl, el resto del laboratorio, incluyendo hemograma, glucemia,  y función renal normales. Aumento de fosfatasa alcalina al doble de su valor normal, con el resto del hepatograma normal.  Ionograma normal. Orina con escaso sedimento.
ECG: mostró complejos de bajo voltaje sin otro signo de patología.
Ecografía abdominal: hígado de tamaño y ecoestructura dentro de parámetros normales con una imagen nodular en lóbulo derecho que ecográficamente podría corresponder hemangioma aunque no se puede descartar otras etiologías. Colecistectomía y ascitis libre, abundante cantidad. Se sugiere RMN para aclarar la imagen hepática
Ecocardiograma: engrosamiento fibroso y retracción de valvas tricuspídeas con abolición de su motilidad. La válvula se encuentra abierta durante todo el ciclo cardíaco formando un canal de flujo permanente en sístole y diástole. Insuficiencia tricuspídea de grado severo. Aumento severo de presiones en AD y sistema venoso. Signo de Kussmaul en vena cava inferior. Dilatación de cavidades derechas (área de AD 27 cm2). Fibrocalcificación de válvula aótica con restricción leve de la apertura de las valvas. Estenosis aórtica leve. VI: espesor y motilidad parietal conservada, dimensiones de la cavidad y función sistólica dentro de parámetros normales. VD: dilatación de la cavidad ventricular con motilidad de la pared libre con función sistólica conservada.
Se reinterpreta el cuadro como insuficiencia cardíaca derecha secundaria a insuficiencia tricuspídea.


Cuál es el Diagnóstico?

Se solicitó dosaje de serotonina sérica, cuyo nivel fue de 1200 ng/ml (VN: hasta 230 ng/ml) y dosaje de ácido 5 –hidroxi –indolacético en orina de 24 hs, cuyo resultado fue de 81,60 mg/24 hs (VN: 1,8-6,0 mg/24 hs).

Con estos elementos clínicos se hizo diagnóstico de síndrome carcinoide.
Se propuso a la paciente continuar estudiando el cuadro para determinar la localización del presunto tumor, a lo cual la paciente, así como sus familiares se opusieron dados la edad, y el precario estado general.
Como consecuencia de la negativa de continuar estudios diagnósticos y eventual terapéutica, se propuso tratamiento médico con somatostatina, el cual que fue aceptado, con muy buena respuesta clínica inicial, y marcado descenso de los niveles de serotonina y 5-hidroxi-indolacético en orina de 24 hs.


Conclusiones del Caso.
Esta paciente de 82 años se presentó con un cuadro clínico de insuficiencia cardíaca derecha aislada, sin antecedentes clínicos de insuficiencia cardíaca izquierda, o enfermedades broncopulmonares que justificaran el cuadro, excepto por una estenosis aórtica leve, no significativa hemodinámicamente. A pesar de su importante síndrome ascítico edematoso, había perdido 15 kg de peso en los últimos meses, en un contexto de diarrea crónica que hacía pensar en síndrome de malabsorción.
Llamó la atención la severa insuficiencia tricuspídea en el ecocardiograma, con un engrosamiento fibroso y retracción de la válvula, la cual se encontraba abierta durante todo el ciclo cardíaco, configurando una insuficiencia tricuspídea severa, la cual explicaba el cuadro de insuficiencia cardíaca derecha de la paciente.
Esta notable selectividad por la afectación tricuspídea, con engrosamiento de la válvula, reacción fibrosa de la estructura, sin antecedentes de enfermedad reumática, ni afectación de válvulas mitral o aórtica significativas, hizo sospechar la presencia de un tumor carcinoide. Sobre todo en el contexto de un síndrome de impregnación, un cuadro de diarrrea crónica, y probable malabsorción, asociado a episodios de broncoespasmo y “flushing” (enrojecimiento facial y mitad superior del tórax).
La enfermedad cardíaca del carcinoide se caracteriza por depósitos de tejido fibroso en placas, preferentemente en endocardio de las válvulas cardíacas derechas, debido a que el pulmón inactiva las sustancias productoras de este fenómeno protegiendo a las cavidades izquierdas, excepto en situaciones como foramen oval permeable que permite a la serotonina“shuntear” el tejido pulmonar, en casos de carcinoides bronquiales, o excepcionalmente en tumores carcinoides con altísimas concentraciones de serotonina circulantes.
La serotonina es considerada el factor causal de la afectación cardíaca del carcinoide, produciendo lesiones similares a las inducidas por los alcaloides ergotamínicos, o drogas anorexígenas como la fenfluramina y dexfenfluramina.
Las placas carcinoides se depositan en las valvas, y en las cuerdas tendinosas, causando su retracción, lo que resulta en disminución del movimiento de la válvula con inmovilidad de la misma y carencia de coaptación.
Se pudo certificar el diagnóstico bioquímico de carcinoide pero lamentablemente, dado las malas condiciones físicas y la edad de la paciente, así como la negativa de sus familiares, no se pudo establecer el diagnóstico de localización del tumor primario. Por las características de la presentación la sospecha es que la localización primaria podría haber sido en el tubo digestivo, preferentemente, dado la edad de la paciente y las manifestaciones clínicas (ver más abajo), en estómago o en intestino delgado. Para terminar de explicar las manifestaciones clínicas, la lesión hepática observada en las imágenes debe haber sido necesariamente metastásica, porque la serotonina sintetizada en el tumor primario, es inactivada en su obligado pasaje por el hígado, y para que se produzca afectación cardíaca, así como manifestaciones clínicas de síndrome carcinoide, la serotonina debe ser producida por la enfermedad metastásica hepática. Existe una hipótesis alternativa de localización del carcinoide primario que es en el ovario, en cuyo caso, la serotonina producida por el tumor alcanza las cavidades cardíacas derechas, por el drenaje venoso directo del ovario a la vena cava inferior. En tal situación, no serían necesarias metástasis hepáticas para explicar el cuadro.
La paciente comenzó tratamiento médico con somatostatina con lo que se observó una mejoría sintomática en cuanto al estado general, y a la diarrea, con una franca disminución de los niveles de 5-HIAA. La idea actual es continuar con tratamiento médico, rotando el tratamiento a octreotide, un análogo de la somatostatina, por la mayor vida media de este agente sobre la primera, y su mejor performance en cuanto a la respuesta terapéutica.


Conclusión Final.
En esta paciente de 82 años se sospecho diagnóstico de síndrome carcinoide, cuando se buscó una explicación unificadora a la presencia de:

1) Síndrome cardiológico caracterizado por insuficiencia tricuspídea pura.
2) Síndrome digestivo caracterizado por diarrea crónica y malabsorción.
3) Síndrome respiratorio caracterizado por episodios de broncoespasmo.
4) Síndrome dermatológico caracterizado por episodios periódicos de flushing.


A continuación haremos un repaso de las manifestaciones clínicas del síndrome carcinoide, así como una actualización de su diagnóstico y tratamiento.

Síndrome Carcinoide.
El síndrome carcinoide maligno es la constelación de síntomas, típicamente exhibidos por los pacientes con metástasis de tumores carcinoides. (1,2,3) Los tumores carcinoides asientan en células neuroendocrinas distribuidas ampliamente en el organismo, especialmente en órganos derivados del intestino primitivo, y usualmente secretan excesiva cantidad de serotonina.
Descripto en 1888 por Lubarsch (4), aunque fue Oberndorfer quien lo denominó karzinoide tumoren (carcinoide) por primera vez en 1907 (5).
Ersparmer y Asero (1952) identificaron la serotonina como producto de estos tumores.
Los avances importantes durante el siglo XX pueden resumirse en:
• En 1914, Gosset y Masson demostraron que los tumores carcinoides asientan en células enterocromafines (células de Kulchitsky) dentro de las glándulas de Lieberkühn usando técnicas argénticas (7).
• En 1928, Masson estableció la caracterización de los carcinoides como tumores de células argentafines.
• En 1980 la OMS aplicó el término de carcinoide a todos los tumores del sistema endocrino difuso o sistema APUD (amine precursor uptake decarboxilation), y células del sistema neuroendocrino.

Estos tumores intensamente vascularizados siguen las llamadas reglas del tercio, en la cual un tercio de los tumores son múltiples, un tercio de los localizados en el tracto gastrointestinal se localizan en intestino delgado, un tercio de los pacientes tienen una segunda enfermedad neoplásica, y un tercio de estos tumores metastatizan. Además, algunos de estos tumores producen exceso de hormonas, produciendo una condición conocida como síndrome carcinoide maligno. Este síndrome se caracteriza por episodios de calor y de rubefacción facial, diarrea severa y debilitante, y ataques de asma. El síndrome carcinoide ocurre en menos del 10% de los pacientes con tumor carcinoide. Típicamente, el 90% de los tumores carcinoides se originan en el ileon distal o en el apéndice. Los tumores carcinoides representan el 90% de los tumores del apéndice.
La mayoría de estos tumores producen serotonina (5-hidroxitriptamina), que en condiciones fisiológicas es captada y depositada en las plaquetas, mientras que el exceso es inactivada en el hígado y el pulmón, sitios donde se transforma en 5-hidroxiindolacético (5-HIAA).
En orden de frecuencia los carcinoides pueden ocurrir en: apéndice (35%), ileon (28%), recto (13%), y bronquios (13%). La incidencia es de menos de 1% en páncreas, vesícula, hígado, laringe, testículos, y ovarios; sin embargo, desde esas localizaciones frecuentemente metastatizan y se diseminan a través de los ganglios linfáticos mesentéricos y vena porta.
Los tumores carcinoides no producen síndrome carcinoide hasta que no exceden sus localizaciones en intestino delgado o mesenterio, debido probablemente a que el hígado se encarga de metabolizar la serotonina producida. Después de diseminarse a hígado, los tumores carcinoides pueden metastizar a pulmón (10), hueso, piel, o casi cualquier órgano. Los carcinoides de ovario pueden considerarse la excepción. De hecho, una paciente con teratoma ovárico, cuyo producto secretorio entra a la circulación sistémica, puede presentarse con este síndrome sin necesidad de tener metástasis hepáticas (11,12).
Los tumores carcinoides, y síndromes relacionados, pueden ser parte de una neoplasia endocrina múltiple.

Patofisiología.
La patofisiología está relacionada con la localización del tumor primario. Cuando esos tumores se diseminan al hígado, los pacientes comienzan generalmente a desarrollar síndrome carcinoide. De hecho, este síndrome desarrolla cuando sustancias vasoactivas producidas por el tumor carcinoide escapan a la degradación hepática y acceden a la circulación sistémica.
Los tumores carcinoides que asientan en estómago se asocian generalmente a baja producción ácida gástrica (hipo o aclorhidria). Esos tumores raramente se malignizan y nunca metastatizan, aunque a veces producen histamina.
Los tumores carcinoides que asientan en el pulmón, generalmente producen serotonina, gastrina, hormona adrenocorticotrofina (ACTH), e histamina. Los carcinoides que se desarrollan en otro lado distinto del apéndice son a menudo malignos, mientras que los que se desarrollan en el apéndice, son a menudo benignos sobre todo si miden menos de 2 cm de diámetro. Los carcinoides rectales, a menudo producen polipéptidos (PPs), polipéptido Y, neuropéptido Y, y otros péptidos, pero ningún paciente presenta síntomas relacionados con el efecto de estas moléculas. Pocos pacientes tienen metástasis hepáticas, pero aunque las presenten, no dan síntomas producidas por dichas sustancias.
Fisiológicamente la serotonina produce vasodilatación y puede aumentar la trombogénesis por estimulación de la agregación plaquetaria, lo que puede evolucionar a la coagulación intravascular diseminada (CID); sin embargo, la serotonina es convertida a 5-HIAA en el organismo. Los carcinoides pueden producir polipéptidos y aminas como: fosfatasa ácida, alfa-glicoproteína, alfa 1-antitripsina, amilina, péptido natriurético auricular, calbindina-D28k, catecolaminas, cromogranina A y B, dopamina, factor de crecimiento fibroblástico, gastrina, péptido liberador de gastrina (bombesina), glucagon/glicentina, 5-hidroxiindolacético (5-HIAA), 5-hidroxitriptamina (5-HT), histamina, insulina, kalicreína, motilina, enolasa neurona-específica, neurotensina, pancreastatina, polipéptido pancreático, factor de crecimiento plaquetario (PDGF), prostaglandinas, secretina, somatostatina, sustancia P, factor inhibidor de la liberación de somatotrofina, taquininas, factor de crecimiento transformador –beta, péptido intestinal vasoactivo (VIP).
Las moléculas mencionadas más arriba son responsables de los síntomas de esta condición. Por ejemplo, la razón de que algunos pacientes desarrollen enfermedad cardíaca no son conocidas, (13) pero la serotonina producida por el tumor, probablemente sea responsable. La broncoconstricción, que produce un cuadro símil asma, parece estar relacionado con taquiquininas producidas por el tumor. La diarrea del carcinoide está relacionada con taquiquininas circulantes. (14) Los síntomas pueden también estar relacionados con la sobreproducción de PP, en la familia de la opiomelanocortina (por ej endorfinas, encefalinas). Frecuentemente, la irrigación entérica está comprometida por la reacción desmoplásica mesentérico peritoneal, que produce angulación de las asas intestinales con cuadros obstructivos.
La serotonina deriva del aminoácido triptófanao, que sirve como precursor para la niacina y varias proteínas. El metabolismo aumentado del triptófano por el tumor se asocia a algunos síntomas del síndrome carcinoide. (15)
Las principales características clínicas de los tumores carcinoides que asientan en el tracto digestivo dando generalmente síndrome carcinoide maligno son las siguientes:

1) Tumores carcinoides gástricos: son esporádicos y se dan en 15 a 25% de los casos, usualmente solitarios y mayores de 1 cm. Generalmente localizados en el fondo gástrico en células de la mucosa enterocromafin-like. Están localizados en el cuerpo o en el fondo gástrico, y pueden ser identificados endoscópicamente. Un gran número de pacientes tiene metástasis en el momento de la presentación, y más del 50% tienen anemia perniciosa. Son más comunes en mujeres en la sexta o séptima década de la vida. Pueden estar asociados con síndrome carcinoide atípico manifestado por flushing y mediado por histamina.
2) Tumores carcinoides del intestino delgado: asientan en las células endocrinas intraepiteliales, producen 5-HT y explican 1/3 de los tumores del intestino delgado. A menudo localizados en el ileon distal, son frecuentemente multicéntricos y la mayoría de los pacientes se presentan con metástasis en los ganglios o hígado. Aunque el tamaño tumoral es un predictor no confiable de enfermedad metastásica, la sobrevida a los 5 años se correlaciona con el estadio al momento del diagnóstico (si hay metástasis la sobrevida es 35%, y si hay enfermedad localizada o regional, 65% a los 5 años). Los pacientes generalmente están en la sexta o séptima décadas de la vida, y 5 a 7% se presentan con síndrome carcinoide.
3) Carcinoides del apéndice: son los cánceres más comunes del apéndice, asentando en las células endocrinas subepiteliales de la lámina propia y de la submucosa. En el 75% de los casos asientan en la punta del apéndice. Menos del 10% de los carcinoides apendiculares asientan en la base del apéndice. Son más frecuentes en mujeres en la cuarta o quinta décadas de la vida, y alrededor del 10% son sintomáticos. Los pacientes se diagnostican a menudo de apendicitis. El tamaño tumoral es el mejor predictor pronóstico, con una sobrevida de 95% a los 5 años cuando la enfermedad está limitada, 85% si hay metástasis regionales, y 35% si hay metástasis a distancia. La mayoría (95%) de los carcinoides de apéndice miden menos de 2 cm y no han dado metástasis al momento del diagnóstico, y de los mayores de 2 cm sólo un tercio tienen diseminación local o metástasis a distancia.
4) Tumores carcinoides de colon: son menos de 1% de los tumores de colon, asentando en las células endocrinas epiteliales productoras de serotonina en la mucosa del colon. La mayoría de los pacientes afectados están en la séptima década de la vida, y se presentan con dolor abdominal, anorexia y pérdida de peso. Al diagnóstico, los tumores tienen un diámetro aproximado de 5 cm, y más de dos tercios tienen enfermedad regional o metástasis a distancia. La sobrevida es de 70% a los 5 años con enfermedad local, 44% con metástasis regionales, y 20% si hay metástasis a distancia. El 5% de los pacientes con metástasis a distancia tienen síndrome carcinoide.
5) Tumores carcinoides rectales: son el 2% de los tumores de recto. Afectan a pacientes en la sexta década de la vida, y se presentan como hemorragias rectales, dolor, o constipación, mientras que el 50% están asintomáticos, encontrándose en endoscopías de rutina. Generalmente los tumores contienen glucagon, y péptido relacionado con glicentina más que serotonina. La sobrevida a los 5 años es 81% cuando hay enfermedad local, 47% con enfermedad regional, y 18% cuando hay metástasis a distancia. Raramente dan síndrome carcinoide, y esto depende del tamaño tumoral.

Incidencia.
La incidencia internacional es de 0,79 a 1,88 por 100.000 habitantes. Este número puede ser inexacto debido a que la mayoría de los tumores carcinoides no desarrollan síndrome carcinoide. Se encuentran en 1 a 2 de cada 200-300 apendicectomías por año.

Mortalidad/morbilidad
Los tumores de menos de 1 cm raramente metastatizan, mientras que las lesiones de más de 2 cm a menudo metastatizan. La presencia de pequeñas metástasis en el hígado se asocia a larga expectativa de vida. La morbilidad está relacionada con la producción de aminas vasoactivas. Las tasas de sobrevida se relacionan inversamente con la excreción urinaria diaria de 5-HIAA. La muerte se produce habitualmente por causas cardíacas o fallo hepático, así como por complicaciones secundarias al crecimiento tumoral. Los factores asociados a mayor mortalidad son los altos niveles de neuropéptido K y cromogranina A, localización del tumor en colon, enfermedad avanzada, y segunda enfermedad neoplásica. Los tumores apendiculares mucosecretantes tienen mal pronóstico.


Manifestaciones Clínicas.
Los tumores carcinoides crecen lentamente, y pueden no tener síntomas durante varios años. Cuando desarrollan síntomas, algunos debutan como una apendicitis aguda, o dolor crónico en cuadrante inferior derecho del abdomen. Por esta razón, la condición es frecuentemente confundida con colon irritable. (18) La intolerancia al alcohol y la pérdida de peso son frecuentes. La severidad de los síntomas varía. El inicio de los síntomas puede ser espontáneos o precipitados por algunos alimentos o bebidas alcohólicas, agentes farmacológicos, stress físico o emocional.


Diarrea:
La diarrea es común, así como lo es el flushing en cara y cuello. (19) Esas manifestaciones resultan de la producción de hormonas; sin embargo, aún si el tumor carcinoide produce esas moléculas, algunos pacientes no tienen síntomas.

Afectación del corazón derecho:
Los problemas en el corazón derecho pueden desarrollar como consecuencia de la afectación de la válvula tricúspide, que puede estenosarse por la acción de la serotonina, manifestándose por dificultad respiratoria después de algunos años.
Otros problemas comunes son los siguientes:
Asma, broncoespasmo, disnea, palpitaciones, hipotensión, fatiga, mareos, astenia.


Síntomas poco frecuentes son los siguientes:
Miopatía, artritis, artralgias, irritabilidad, agresividad, pérdida de control, estos últimos síntomas se han atribuido a bajos niveles de triptófano plasmático y a bajo nivel de serotonina en sistema nervioso central.(15)


Flushing:
El flushing es un fenómeno de vasodilatación transitorio, que causan enrojecimiento de la cara, cabeza y cuello, parte superior del tórax y área epigástrica. (20)
El flushing es el síntoma más frecuente y puede ser breve (por ej 2 a 5 minutos) o puede durar horas, se ve en estadios tardíos de la enfermedad. Se puede acompañar de taquicardia, mientras la tensión arterial baja o no se modifica. La hipertensión sostenida no es frecuente en el síndrome carcinoide, como tampoco aumenta durante el episodio de flushing.
Además de la vasodilatación cutánea, algunos pacientes desarrollan telangiectasias en cara, cuello, y más marcadamente en la región malar.


Obstrucción intestinal:
La obstrucción intestinal puede resultar del tumor primario, o de la reacción esclerosante llamada mesenteritis retráctil. La necrosis de una masa tumoral hepática puede producir un síndrome agudo típico con fiebre, dolor abdominal, y leucocitosis.


Examen Físico.
Broncoespasmo, telangiectasias con cianosis y edema, palidez, flushing, eritema macular, y edema periorbitario, acompañado por hepatomegalia, lesiones dermatológicas pelagroides, esteatorrea, y diarrea crónica, son todos síntomas sugestivos del diagnóstico.
En el examen puede auscultarse un soplo sistólico y diastólico pulmonar. Puede haber clínica de estenosis pulmonar y de insuficiencia tricuspídea. (21)
Broncoespasmo que causa episodios asma-like, más pronunciados durante los ataques de flushing.
Es común la pelagra, como expresión de la deficiencia de niacina. (22)La diarrea es común y puede tener un componente secretorio. Puede haber tanto como 20 episodios de diarrea diarios, lo que causa una importante debilidad por la pérdida de líquidos, electrolitos y depleción de proteínas. La diarrea persiste a pesar del ayuno o de la alimentación parenteral, y usualmente se asocian al flushing, aunque puede verse sola en 15% de los pacientes. Hay aumento de los borborigmos intestinales, y puede haber dolor cólico. Cuando estos fenómenos son severes puede haber malabsorción y esto puede aún llevar a la muerte del paciente.
Raramente los tumores sangran y son causa de hemorragia digestiva.
Aún con grandes hepatomegalias metastásicas, la función hepática se altera poco hasta muy avanzada la enfermedad.
El compromiso cardiaco del carcinoide es reportado en 50 a 60% de los pacientes con síndrome carcinoide maligno, y es severo en aproximadamente 25% de los pacientes. Generalmente ocurre en el lado derecho del corazón aunque puede afectar el lado izquierdo en mínimo grado. El engrosamiento del endocardio de las cámaras cardiacas y de los músculos papilares, y el engrosamiento y deformación de las valvas y cuerdas tendinosas pueden producir fallo cardiaco, causando regurgitación valvular, estenosis, o la combinación de ambas.La tricúspide es la más afectada.


Diagnostico diferencial
Los diagnósticos diferenciales planteados en presencia de síndrome carcinoide son: anafilaxia, angioedema, trastornos de la motilidad intestinal, colon irritable, síndrome de Ogilvie, síndrome de lisis tumoral, urticaria, pelagra etc.


Laboratorio.
Las hormonas en sangre y orina son marcadores útiles para monitorear el crecimiento, la actividad, y la eventual recurrencia del tumor primario.
El diagnóstico bioquímico de tumor carcinoide se basa en la medición del metabolito de la serotonina 5-HIAA (5 hidroxiindolacético) en orina de 24 hs. El valor normal es de 0-8,9 mg/día. La serotonina plasmática normal es de 0,04-0,2 mg/ml.
El consumo de alimentos que contienen serotonina puede alterar los resultados. Los siguientes alimentos, que contienen serotonina pueden alterar el diagnóstico bioquímico del síndrome carcinoide maligno: espinaca, berenjenas, queso (especialmente parmesano y Roquefort), vino (chianti y burgundy), cafeína, tomates, kiwi, bananas, nueces, ananá, ciruelas rojas y paltas.
Las siguientes drogas pueden tener el mismo efecto: isoniacida, fenotiazina, inhibidores de la MAO, fenacetina, fluorouracilo, soluciones iodadas.
Si se excluyen los factores dietéticos y drogas, la excreción de 25 mg/día de 5-HIAA es diagnóstico de carcinoide. Si el resultado va de 9 a 25 mg/día, el diagnóstico diferencial es con el síndrome carcinoide, esprue no tropical, u obstrucción intestinal aguda.
El dosaje de aminas bioactivas (serotonina, catecolaminas, histamina (25)) en plaquetas, plasma y orina, tiene menos valor diagnóstico que dosar los metabolitos de la serotonina en orina de 24 hs.
Los niveles de serotonina pueden ser monitoreados durante el tratamiento para evaluar los efectos de la terapia.
La medida de cromogranina A en un valor de corte de 84 a 87 U/L, tiene una especificidad de 95% y una sensibilidad de 55%, para el diagnóstico de tumores endocrinos.
En los carcinoides de colon, la cromogranina A, la gonadotrofina coriónica humana alfa (α-HCG), β-HCG, y PP deben solicitarse en el seguimiento.
Para los carcinoides de pulmón, la gastrina, ACTH, hormona de crecimiento, α-HCG, y β-HCG, son útiles en el seguimiento.
Las proteínas totales en plasma suelen estar bajas debido a malabsorción. Los niveles de triptófano pueden estar bajos por la misma razón, pero también debido a la conversión a serotonina por el tumor.
El fragmento N-terminal del pro-péptido natriurético cerebral (NT-pro-BNP) puede servir como biomarcador para la detección de enfermedad carcinoide cardiaca. Un nivel de corte de 260 pg/ml de NT-pro-BNP tiene una sensibilidad de 92% y una especificidad de 91% para la detección de enfermedad cardiaca. (27)


Imágenes.
Para el diagnóstico de carcinoides, varios métodos diagnósticos han sido evaluados, incluyendo exámenes contrastados con bario, gamagrafía con iodo-131 metaiodobenzilguanidina (MIBG) (28) y gamagrafía con octreotide, angiografía, y radioinmunoensayo de muestras venosas de productos tumorales. (29)

Gamagrafía.
La gamagrafía con Indio-111 (DPTA) octreotide (In-111 DTPA Octr), conocido como OctreoScan, localiza el tumor primario y eventuales recurrencias, así como otros tumores neuroendocrinos con alta sensibilidad y especificidad. La vida media 3 días del radionúclido, permite realizar scan a las 24, 48 y 72 hs de administrado. Tanto con gamagrafía con octreotide como con iodo-131 MIBG puede haber un 2% de falsos negativos, en los carcinoides sin receptores. Un resultado positivo es un predictor de buena respuesta al tratamiento con octreotide.


Radiografías.
Una Rx de colon por enema de bario es raramente diagnóstico. Una lesión polipoidea en ileon terminal debe ser siempre considerada como probable tumor carcinoide.
La angiografía ha perdido protagonismo en el diagnóstico de carcinoide desde el advenimiento de otra metodología diagnóstica.


TAC.
Puede usarse para encontrar el tumor primario o chequear diseminación de la enfermedad.
Los carcinoides primarios de intestino no se ven en la TAC, pero este estudio permite observar la diseminación del tumor a mesenterio, pared intestinal y metástasis a ganglios o hígado.

RMN.
La RMN (30) no tiene ventajas sobre otra metodología diagnóstica y es además muy cara.


PET.
Existe poca experiencia con PET (tomografía por emisión de positrones) en el diagnóstico de carcinoides. Se ha utilizado al triptófano o a su metabolito 5-hidroxitriptófano como sustancia trazadora. Es muy útil para la detección de metástasis.


Ultrasonografía.
No es la primera herramienta diagnóstica, pero se usa para confirmar el diagnóstico y ver la extensión de la enfermedad.


Otros tests.
Varios tests provocadores han sido desarrollados para el síndrome carcinoide. El más reciente es la pentagastrina. Tradicionalmente se usó alcohol (10 ml/vía oral), gluconato de calcio (10 mg/kg en 4 hs), o catecolaminas (norepinefrina 1-20 mcg).
Todos estos tests hay que llevarlos a cabo con precaución porque pueden desencadenar crisis.


Procedimientos Diagnósticos:
Una biopsia percutánea o por laparoscopía pueden ser llevadas a cabo, cuando sea posible después que se detecta el tumor primario o sus metástasis. Una biopsia con aguja fina de lesiones hepáticas metastásicas puede desencadenar una crisis carcinoide, por lo que el personal debe estar preparado para esta posibilidad. (31)
Los exámenes endoscópicos del tracto digestivo alto y bajo pueden ser de utilidad para el diagnóstico.


Hallazgos Histológicos.
En 1963, William y Sandler comenzaron a clasificar a los tumores carcinoides, anatómica y clínicamente de acuerdo al origen embriológico en tracto digestivo alto, medio o tracto digestivo bajo. Macroscópicamente, esos tumores aparecen como masas intramurales o submucosas, y usualmente son únicas aunque pueden ser múltiples. Una vez fijado, el tumor parece amarillo o amarronado, pequeño y duro. La mucosa intestinal sobre el tumor, a menudo está intacta. La infiltración submucosa, a menudo extendiéndose más allá de la muscularis propia es la regla.
Histológicamente, el tumor consiste en pequeñas células uniformes dispuestas como islas separadas por estroma fibroso. Las células muestran escaso citoplasma rosado, finamente granulado y punteado, con un pequeño núcleo redondo y pequeños nucléolos. Varios patrones pueden ser observados en los tumores carcinoides (tubular, trabecular, y puede presentarse con mucina intraluminal. Todos los carcinoides reaccionan positivamente a los anticuerpos anticromogranina A, y usualmente se tiñen con la tinción de Masson que indica producción de serotonina.

Estadificación.
No existe un sistema internacional para estadificar al tumor carcinoide.


Terapia.
La terapia sistémica debe ser usada para controlar los síntomas mediados humoralmente, cuando el cáncer está diseminado. Inicialmente interferon y octreotide son útiles en aproximadamente 40% de los pacientes (32) Los bloqueantes de la histamina pueden también ser útiles. La diarrea generalmente responde a la medicación antidiarreica sintomática, pero los antagonistas de la serotonina deben ser administrados si son necesarios, para controlar la diarrea y la malabsorción. Las crisis carcinoides severas y prolongadas asociadas a carcinoides bronquiales o de estómago, pueden responder al tratamiento con corticosteroides. La terapéutica con MIBG (metaiodo benzilguanidina) ha sido considerada receintemente pero por ahora a nivel experimental; sin embargo, la administración de un análogo radioactivo de la somatostatina (In-111 DTPA-D-Phe1 octreotide) es una forma de terapia radiante interna, que es lo suficientemente efectivo para destruir las células tumorales.
Somatostatina o sus análogos, pueden prevenir el flushing y otras manifestaciones endocrinas.
Octreotide que es un análogo sintético de la somatostatina con alta afinidad por receptores de somatostatina, es preferido sobre la somatostatina nativa, debido a su larga vida media (la vida media de somatostatina es 2 minutos, la del octreotide es 2 horas). Octreotide ha demostrado capacidad para aliviar los síntomas en la mayoría de los pacientes, pero raramente se observa reducción del tumor.
El octreotide (sandostatin) actúa primariamente en los receptores de somatostatina tipo II y V. Inhibe la secreción de hormona de crecimiento, y tiene muchos otros efectos neuroendocrinos, incluyendo inhibición de glucagon, VIP, y péptidos GI
Los pacientes se benefician de algunas drogas específicas que ya sea suprimen la producción de aminas vasoactivas, o bloquean sus efectos periféricos. Esos agentes incluyen las drogas bloqueantes alfa drenérgicos, la ciproheptadina y los bloqueantes de los receptores-H2.
El interferon alfa puede ayudar a controlar los síntomas carcinoides o detener el crecimiento tumoral, pudiendo ser útil aún en pacientes en quien ha fallado el octreotide. Sin embargo, los beneficios son transitorios y se acompañan de efectos adversos.
La radioterapia o la quimioterapia con estreptozotocina, cisplatino, etopsido, y doxorrubicina, solos o en combinación, se han usado con algún éxito; una buena respuesta ocurre en sólo 20 a 30% de los casos. El rol de la radioterapia en el manejo de los tumores carcinoides con metástasis a distancia está restringido sólo a la paliación de los síntomas dolorosos de las metástasis óseas. No es útil este método en metástasis hepática o en otras localizaciones no esqueléticas.
Hay poca evidencia de que la quimioterapia, sea la tradicional o por infusión continua, ayude a mejorar las tasas de sobrevida en estos pacientes. El fallo con un esquema quimioterápico no significa que necesariamente otra combinación no resulte útil.
La combinación de interferon alfa y la infusión continua de 5-fluorouracilo (5-FU) ha demostrado actividad anti tumoral y anti hormonal, pudiendo proveer paliación de los síntomas.


Tratamiento Quirúrgico.
La remoción quirúrgica de todo el tejido tumoral, cuando es posible, es el mejor tratamiento, y puede resultar en curación de la enfermedad. El objetivo de la cirugía es reducir la masa tumoral y obtener remisión de los síntomas. Llevar a cabo la resección curativa, reducción de la masa, o embolización hepática cuando es posible.
La cirugía de citorreducción ha sido reportada como la poseedora del mejor impacto en la regresión sintomática y la sobrevida. (34)
Debe llevarse a cabo una escisión quirúrgica amplia, incluyendo el mesenterio adyacente.
Debe considerarse la cirugía en metástasis hepáticas cuando estas sean técnicamente resecables por su localización.
Para lesiones en ileon distal es necesaria la hemicolectomía derecha para remover todo el drenaje linfático adecuadamente.
Para tumores localizados en el apéndice menores de 1,5 cm de diámetro, la apendicecomía es curativa en el 100% de los pacientes. El compromiso del mesoapéndice no altera el pronóstico, pero la invasión del ciego hace obligatoria la cirugía radical (hemicolectomía con linfadenectomía regional).
Los carcinoides rectales, si son menores de 1,5 cm de diámetro deben ser tratados con escisión local; si son mayores de 1,5 cm deben ser considerados malignos y debe realizarse una resección abdominoperineal (operación de Miles) o una resección baja con sutura mecánica.
Se ha intentado el transplante hepático en algunos pacientes con resultados promisorios.
La quimioembolización con infusión en la arteria hepática de 5-FU o doxorrubicina, combinados con embolización de la arteria hepática con fibras de colágeno, es causa de sustancial necrosis tumoral, y ha reducido el 50% de la masa tumoral en tanto como el 60% de los pacientes. (36) Los efectos adversos con la embolización son frecuentes y pueden ser severos (por ej síndrome de lisis tumoral).
Otras técnicas quirúrgicas, ablativas pero no resectivas incluyen criocirugía e inyecciones de alcohol percutáneas.
Para todo paciente con síntomas carcinoides controlados y compromiso cardiaco, la cirugía cardiaca debe ser considerada cuando esta es sintomática, por un grupo experimentado (incluyendo equipo quirúrgico y anestesiológico) para proveer el mejor tratamiento de esta condición. (37,38)
Para pacientes con enfermedad cardiaca silente, debe considerarse el reemplazo valvular. Estudios no randomizados han mostrado que la resección de metástasis hepáticas en carcinoide disminuye la progresión de la enfermedad cardiaca. (40)

Dieta.
En pacientes con carcinoide maligno, la diarrea y la pérdida de peso son problemas que necesitan ser controlados. La mayoría de los nutrientes mayores no exacerban la diarrea, mientras que sí lo hacen la mayoría de los vegetales que son irritantes en estos pacientes. Los pacientes con diarrea severa deben ser cuidadosamente controlados para evitar la deshidratación o la deficiencia vitamínica. Los suplementos con nicotinamida y niacina deben ser prescriptos junto con potasio, magnesio, hierro y oligoelementos esenciales. Recomendar aumento de ingesta de proteínas.

Presentó:

Dra. Silvina Brambilla.

Médica de Planta Servicio de Clínica Médica.

Hospital Municipal Dr. Angel Pintos de Azul.

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Cuál es el Diagnóstico?. Nódulo de la Hermana María José (Sister Mary Joseph's nodule).

Paciente femenina de 62 que se presentó a la consulta con nódulo umbilical ulcerado y sangrado vaginal.
Cuál es el diagnóstico?

La biopsia del nódulo umbilical reveló adenocarcinoma endometrial metastásico, que se comportaba como fuertemente positivo tanto para receptores de estrógenos como de progesterona.

Una TAC de abdomen y pelvis certificó la presencia de metástasis umbilical (Figura 1). Además, la TAC mostró un tumor de útero y cérvix con metástasis anexial izquierda (Figura 2).
Se inició radioterapia urgente, la cual fue exitosa en detener la hemorragia, comenzándose tratamiento con medroxiprogestrona.

Fig. 1: TAC que muestra el nódulo ulcerado (flecha).

Fig. 2: TAC que muestra útero aumentado de tamaño (flecha larga) y masa anexial (flecha corta).


El nódulo de la Hermana María José (Sister Mary Joseph's nodule) es una metástasis umbilical originada en una enfermedad maligna intraabdominal o intrapélvica.
Se le dió ese nombre, por una religiosa Americana que colaboraba en la Clínica Mayo, quien fue la primera en encontrar una asociación entre los nódulos umbilicales y cáncer abdominal.
El nódulo está usualmente fijo, irregular, duro, ulcerado, sangrante, suele exudar líquido, y frecuentemente se sobreinfecta. El tumor primario suele ser genitourinario, gastrointestinal o ginecológico. La diseminación al ombligo puede ser por vía hematógena, linfática, extensión directa, por restos embriológicos, hernia ventral o iatrogénica (1). La presencia de metástasis umbilical implica en si mismo un muy mal pronóstico, con una sobrevida promedio de 11 meses (2).


Traducción de:
Sister Mary Joseph's nodule
Alysa Fairchild*, Michele Janoski and George Dundas
Department of Radiology Oncology; Department of Oncologic Imaging; Department of Radiation Oncology, Cross Cancer Institute, Edmonton, Alta.
CMAJ • March 27, 2007; 176 (7). doi:10.1503/cmaj.060847


Conclusiones del Caso.
La Hermana María José, cuyo verdadero nombre era Julia Dempsey (1856-1939), nació en Rochester (Minnesota), era hija de inmigrantes Irlandeses. Se ordenó como religiosa a los 22 años, llegando rápidamente gracias a su capacidad, a ser la Directora de la Congregation's missionary School de Ashland en Kentucky cuando tenía 24 años. En 1889 fue trasladada al Hospital de Saint Mary en Rochester (hoy Clínica Mayo).
Cuando en 1883, un tornado arrasó la ciudad de Rochester, las Hermanas de la congregación solicitaron al cirujano más competente de la región, William Worral Mayo (1815-1911), que fundara un hospital, para lo cual aportaron una suma de dinero de 2000 dólares. Este Hospital, se fundó el 1º de Octubre de 1889 con cinco enfermeras y trece pacientes. Durante el primer año se llevaron a cabo 300 intervenciones quirúrgicas que llegaron a 600 en 1906.
La Hermana María José se incorporó sin tener ningún conocimiento de enfermería el 10 de Noviembre de 1889, adquiriendo sus primeros conocimientos de Edith Graham, futura esposa de Charles Mayo, hijo de William, y sucesor de su padre como Director del Hospital. Luego de seis semanas de trabajo, la Hermana fue nombrada Enfermera Jefe, y en un año llegó a ser la primera ayudante quirúrgica de William Mayo.

Sister Mary Joseph.

Fue la Hermana María José, la que primero observó la presencia de un nódulo paraumbilical en pacientes que luego eran diagnosticadas de cáncer intraabdominal. William Mayo publicó un artículo en 1898 sobre este nódulo, pero no fue sino hasta 1949 cuando Hamilton Bailey utilizó por primera vez el nombre de nódulo de la Hermana María José, que dicho sea de paso es el único epónimo que lleva el nombre de una enfermera. (historiadelamedicina.org)

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Injuria Renal y Síndrome Nefrótico por AINES.

INTRODUCCIÓN:

Los AINES (antiinflamatorios no-esteroides), pueden inducir dos diferentes formas de insuficiencia renal aguda: la mediada hemodinámicamente, y la nefritis intersticial aguda. Esta última forma se acompaña a menudo de síndrome nefrótico. La primera y quizás también la segunda están directamente relacionadas a la reducción de la síntesis de prostaglandinas inducidas por AINES.

La real incidencia de estos efectos adversos es imposible de asegurar, debido al amplio rango de resultados de los diferentes estudios. Sin embargo, probablemente no sea menor de 1% en términos globales, y probablemente mucho mayor, debido al subdiagnóstico, y a que la mayor parte de los casos no sean detectados.

FALLO RENAL AGUDO MEDIADO HEMODINÁMICAMENTE.
Aunque las prostaglandinas renales son vasodilatadoras, juegan un rol menor en la regulación de la hemodinámica renal en sujetos normales, ya que la síntesis de prostaglandinas es relativamente baja. En contraste, estas hormonas (particularmente prostaciclina y prostaglandina E2) tienen una síntesis aumentada cuando existe una enfermedad glomerular de base, una insuficiencia renal, hipercalcemia, o aumento de sustancias vasoconstrictoras como angiotensina II, y norepinefrina. Estas dos últimas, aumentan en situaciones de depleción de volumen efectivo, tal como en insuficiencia cardíaca, cirrosis, o depleción real de volumen por pérdidas a nivel gastrointestinal, o nefropatías perdedoras de sal. 
En este contexto, las prostaglandinas vasodilatadoras actúan para preservar el flujo sanguíneo renal y la tasa de filtrado glomerular, a través de la relajación de la resistencia preglomerular. Esto es particularmente importante en los estados de depleción de volumen efectivo, en los cuales las prostaglandinas antagonizan el efecto vasoconstrictor de la angiotensina II y de la norepinefrina. En la enfermedad glomerular, sin embargo, el aumento de la producción de prostaglandinas parece mantener la tasa del filtrado glomerular en presencia de una marcada reducción de la permeabilidad capilar glomerular. (5)

La inhibición de la síntesis de prostaglandinas por los AINES en estas situaciones, puede producir una isquemia renal reversible, una declinación en la presión hidráulica glomerular (la mayor responsable del filtrado glomerular), y fallo renal agudo. (1-4,6)
El aumento de la creatinina plasmática se observa en los primeros 3 a 7 días de la terapia, que es el tiempo requerido para lograr niveles estables de la droga, y por lo tanto, máximo efecto inhibidor de la síntesis de prostaglandinas. (7)
La insuficiencia renal aguda ocurre con cualquier AINE (1,2,8,9), y este se ha visto con los del grupo no selectivo de AINES diferentes del naproxen, con el naproxen, y también con rofecoxib y celecoxib.
Ha habido preocupación acerca de la mayor nefrotoxicidad de ketorolac respecto de otros AINES, pero en los trabajos no se ha podido documentar tal apreciación.
Hay evidencia sugestiva de que algunos AINES no selectivos tienen menor efecto nefrotóxico que otros. Por ejemplo bajas dosis de aspirina, o de ibuprofen y quizás sulindac parecen ser más seguros que otros; el mecanismo propuesto es que estas drogas, a esas dosis, respetarían la síntesis renal de prostaglandinas. (2,14) Con la aspirina, la inhibición de la ciclooxigenasa glomerular puede ser sólo parcial y transitoria, en contraste con la acetilación irreversibles en las plaquetas. (2,10) Sin embargo, aún bajas dosis de aspirina en pacientes ancianos o aspirina usada en combinación con indometacina (y posiblemente otros AINES), puede conducir a la declinación de la función renal. (15,16)
Bajas dosis de ibuprofeno son seguras en la mayoría de los pacientes. (17) Sin embargo, aún pueden reducir la tasa de filtrado glomerular en pacientes con perfusión renal reducida. (7)
El mecanismo por el cual sulindac puede respetar la síntesis renal de prostaglandinas es desconocida. Se ha invocado tanto a un menor grado de inhibición de ciclooxigenasa, como a un más rápido metabolismo renal (lo cual resulta en escasa o nula eliminación de droga libre en orina).

NEFRITIS INTERSTICIAL AGUDA Y SÍNDROME NEFRÓTICO.
La segunda forma de fallo renal agudo por AINES puede tener dos manifestaciones. Una o ambas pueden darse en un mismo paciente: la nefritis intersticial aguda, con un infiltrado intersticial compuesto principalmente por linfocitos T, y un síndrome nefrótico debido a una enfermedad por cambios mínimos. (21-23) Este último, puede ser debido a liberación de linfoquinas por las células T activadas.
Estas formas clínicas de toxicidad por AINES ocurren más comúnmente con fenoprofen, pero probablemente pueda ser inducido por cualquier AINE no selectivo, y hay evidencia que los inhibidores selectivos de la COX-2 también pueden producir este tipo de injuria. (24)
No se sabe por qué mecanismo los AINES pueden producir nefritis intersticial aguda y síndrome nefrótico; es posible que la inhibición de la ciclooxigenasa resulte en una conversión preferencial del ácido araquidónico a leukotrienos, que puede activar las células T.
Los pacientes afectados se presentan típicamente con hematuria, piuria, cilindros leucocitarios, proteinuria, y aumento agudo de la concentración de creatinina en suero. El cuadro clínico completo de una reacción alérgica (fiebre, rash, eosinofilia, y eosinofiluria) está típicamente ausente, aunque uno o más hallazgos pueden presentarse. La recuperación espontánea generalmente ocurre dentro de semanas a pocos meses después de que la terapia ha sido discontinuada. (21,22) Deben interrumpirse aún las formas farmacéuticas tópicas de AINES, ya que estas pueden absorberse.
No hay evidencias definitivas de que la terapia con corticosteroides sea beneficiosa en este contexto. Sin embargo, un curso de prednisona puede ser considerado en pacientes cuyo fallo renal persiste más de 1 a 2 semanas después de discontinuado el AINE. (26)
Estos pacientes deben evitar futuras exposiciones a AINES ya que las recidivas pueden ocurrir con la reexposición. (27)

Nefropatía Membranosa.
Aunque reportes iniciales encontraron que virtualmente todos los casos de síndrome nefrótico inducido por AINES tenían enfermedad de cambios mínimos (21-23), hoy se sabe que también puede ocurrir nefropatía membranosa (28,29). Muchos de los pacientes que desarrollan nefropatía membranosa fueron tratados con diclofenac, pero probablemente cualquier AINE pueda producirla (28).
Un reporte sugirió que la nefropatía membranosa inducida por AINES puede ser mucho más común que lo que se sospechaba hasta ahora (29).


ENFERMEDAD RENAL CRÓNICA.
Además de los efectos agudos mencionados arriba, se ha propuesto que el uso diario de AINES durante períodos prolongados puede asociarse a aumento de riesgo de insuficiencia renal crónica, quizás debido a necrosis papilar similar a la vista con otros analgésicos.


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Dolor en el Matrimonio...

En este ejercicio clínico se presenta un caso que es discutido por un médico internista al que se le van proporcionando datos de la historia clínica en forma secuencial, y este analiza el cuadro a la luz de los nuevos elementos, de una manera análoga al proceso diagnóstico en la práctica real de la medicina.


Un hombre de 78 años tuvo dolor retroesternal opresivo que se instaló gradualmente en un período de 4 horas. Él nunca había tenido síntomas similares antes. Antes de ser hospitalizado, comenzó con dificultad respiratoria e intensa lasitud y astenia.

Esos síntomas son compatibles con angina inestable. La ruptura de una placa ateromatosa con formación de trombo en un vaso coronario es el mecanismo patogénico característico, con isquemia miocárdica consecuente. Las taquiarritmias o bradiarritmias pueden también causar una predisposición a la insuficiencia miocárdica de oxígeno en presencia de obstrucción coronaria fija. Quisiera saber datos acerca de factores de riesgo coronario en este hombre, el resultado del examen físico, y los hallazgos del electrocardiograma (ECG). El inicio gradual de los síntomas no descarta diagnósticos alternativos tales como aneurisma disecante de aorta, embolia pulmonar, crisis hipertensiva, o neumotórax hipertensivo.

No existían factores e riesgo excepto hipertensión de larga data, para lo que estaba medicado con nifedipina desde hacía dos años. El paciente estaba levemente comprometido y estaba confuso. Sus pulsos periféricos eran irregulares a una frecuencia de 110 latidos por minuto, su TA era de 150/80 mmHg en ambos brazos, y la frecuencia respiratoria de 28 por minuto. No estaba cianótico, pero tenía leve ingurgitación yugular. El primer ruido cardíaco estaba acentuado intermitentemente. El resto del examen físico era normal. El ECG mostraba fibrilación auricular con una respuesta ventricular de 124 por minuto y una depresión del segmento-ST de 1 mm en las derivaciones de la cara anterior.


Estos hallazgos encajan perfectamente con el diagnóstico de isquemia miocárdica. En presencia de HTA de larga data, una fibrilación auricular paroxística con una alta respuesta ventricular puede ser el evento primario que cause insuficiencia coronaria y dolor torácico. Sin embargo, una fibrilación auricular puede ser secundaria a isquemia miocárdica, como resultado de una aurícula distendida por hipertensión arterial antigua.


Mientras el paciente estaba siendo tratado con oxígeno, aspirina, y nitratos, el clínico que lo asistía, se enteró que la camilla contigua estaba ocupada por la esposa del paciente. Esta mujer de 75 años, previamente sana refirió que estaba cuidando de su esposo, quien se rehusaba a que ella lo llevara al hospital en un día tan frío de invierno, cuando dos horas después del comienzo del dolor de pecho de su marido, ella también tuvo leve molestia precordial que se irradiaba al brazo izquierdo y que se intensificó mientras preparaba una taza de té para su esposo. Al persistir sus síntomas, llamó a emergencias.


Esta situación, francamente me confunde. Un estado de stress mental o emocional puede iniciar o intensificar los síntomas anginosos. Los síntomas también pueden estar ocasionados por ansiedad. Necesito saber más acerca de esta paciente.


La paciente estaba preocupada pero no agitada. Su TA era de 130/80 mmHg. El pulso era regular a una frecuencia de 94 por minuto, con extrasístoles ocasionales, y una frecuencia respiratoria de 18 por minuto. El examen físico era normal, con excepción de un soplo eyectivo grado 2/6 en el borde esternal izquierdo. El ECG mostró ritmo sinusal con extrasístoles ventriculares prematuras, un eje a -10º, y una depresión del segmento-ST de 1 mm en derivaciones inferolaterales.


Parece que la esposa tiene también enfermedad cardíaca isquémica. Puede ella haber estado tan preocupada por el dolor de su esposo, y eso haber iniciado un síndrome anginoso no experimentado nunca antes? Su doble producto (frecuencia cardíaca multiplicada por la presión arterial sistólica) al ingreso no era muy alto, pero nosotros vemos esto hacia el final de un episodio isquémico. Si esto es así, yo esperaría que los síntomas se resuelvan espontáneamente en no mucho tiempo.

La mujer fue tratada de la misma manera que su esposo. En las dos horas siguientes los síntomas se resolvieron gradualmente en ambos pacientes. Los cambios del ST desaparecieron, y la fibrilación auricular del marido se convirtió a ritmo sinusal. Los tests de sangre repetidos mostraron CPK y CPK Mb dentro de valores normales. Ambos pacientes fueron dados de alta después de 2 días de internación en los que no presentaron eventos de importancia, con la recomendación de bajas dosis de aspirina y volver para realizar una prueba de esfuerzo.


Además de la inusual presentación simultánea de una enfermedad isquémica cardíaca en esta pareja, yo siento curiosidad por la lenta respuesta al tratamiento en ambos pacientes. Mientras se les administra nitratos sublinguales a estos pacientes, uno debe observar muy de cerca tanto la respuesta sintomática como la respuesta farmacológica (esto es la reducción de la tensión arterial). Un rápido mejoramiento de los síntomas, combinado con la normalización del segmento-ST puede ayudar a confirmar el diagnóstico.


Dos días después del alta, ambos pacientes fueron traídos nuevamente al hospital con síntomas simultáneos similares. Los resultados del examen no mostraban cambios respecto de la internación previa, excepto que el marido no tenía fibrilación auricular. El ECG de ambos pacientes mostró ritmo sinusal y depresión del segmento-ST.



Cuál es el Diagnóstico?

Ahora, esto es más que una coincidencia. Los pacientes estaban presuntamente asintomáticos durante la hospitalización, ya que fueron dados de alta rápidamente, sin nitratos ni beta-bloqueantes. No obstante, ellos reaparecieron poco después con presentación similar simultánea. Pareciera que algo en su ambiente o en su entorno iniciara los síntomas. Estaban tomando medicamentos que no refirieron en la historia clínica? Yo interrogaría sobre uso accidental o intencional de medicamentos con simpaticomiméticos, simpaticolíticos, o con actividad anticolinérgica, especialmente anfetaminas, cocaína, inhibidores de la monoaminooxidasa, o antidepresivos tricíclicos.

Hay que interrogar sobre medicamentos de venta libre tales como jarabes para la tos, y gotas nasales descongestivas, así como preparaciones oftálmicas, que causan predisposición a la descompensación de síndromes anginosos en pacientes con enfermedad cardíaca de base. Esas posibilidades no son probables, dado que los hallazgos típicos de tales intoxicaciones están ausentes. Tampoco es probable que se trate de intoxicación aguda alcohólica con fibrilación auricular. No obstante debe ser tomada nuevamente una minuciosa historia clínica, y también se requeriría un screening toxicológico.
Yo interrogaría acerca del ambiente de los pacientes, buscando orígenes posibles de envenenamiento con cianuro, nitritos, o monóxido de carbono. Dado que estos síntomas están ocurriendo durante una estación fría, yo pondría la última posibilidad en primer término en mi lista de diagnósticos diferenciales. La determinación de niveles de carboxihemoglobina y metahemoglobina serían por lo tanto mi procedimiento de elección.


Cuando fue reinterrogada, la mujer dijo que un dolor de cabeza sordo había acompañado a su dolor torácico. Ella reportó que ella y su marido usaban calentadores de kerosene en un departamento no ventilado. Los niveles de carboxihemoglobina, chequeados dos horas después del arribo al hospital y después de la administración de 28 a 40% de oxígeno, eran de 14,1 y 13,3% en el marido y la esposa respectivamente. Ambos pacientes fueron tratados con oxígeno al 100%. Sus síntomas se resolvieron rápidamente, y los cambios isquémicos en su ECG desaparecieron. La pareja regresó a su casa inmediatamente después que se hubo reparado el sistema de calefacción.

Comentario.
El monóxido de carbono es una causa líder de muerte por envenenamiento. A pesar de su relativamente alta prevalencia, la exposición al tóxico a menudo no es sospechada. Como la sífilis, el SIDA,y el lupus eritematoso sistémico, la intoxicación por monóxido de carbono es una gran imitadora. Los síntomas de presentación pueden ser debilidad, alteración de la conciencia, convulsiones generalizadas, coma, síntomas gastrointestinales, dificultad respiratoria, hiperventilación, reacciones de conversión, cefalea, arritmias cardíacas, y angina de pecho. (2,3,4)
En un paciente con enfermedad vascular coronaria preexistente, niveles de carboxihemoglobina tan bajos como 2 a 4% están asociados con disminución de la capacidad para el ejercicio, y síntomas anginosos. (5,6) El infarto agudo de miocardio también ocurre después de una intoxicación más severa. (7,8) La hipoxia del tejido miocárdico es el origen de esos síntomas, reflejando la dificultad para el suministro de oxígeno cuando los requerimientos del mismo aumentan por aumento de la poscarga y de la frecuencia cardíaca. Hay una alteración de la vasodilatación coronaria derivada del endotelio (7) en vasos con ateromas preexistentes, aumento de la adhesividad plaquetaria (10) o aumento de la viscosidad de la sangre debido al escape capilar con hemoconcentración (11,12), todos los cuales pueden  jugar un rol en el mecanismo de la isquemia miocárdica.
La mayoría de los casos de intoxicación fatal resulta de incendios, mientras que los casos de intoxicación no letal son usualmente causados por combustión incompleta de gas, kerosene, carbón o leña en hogares, estufas a leña, y motores a gasolina. (2) Considerando la relativamente corta vida media de la carboxihemoglobina, especialmente durante la suplementación de oxígeno, niveles de 20 a 25% probablemente eran los que tenían ambos pacientes al ser evacuados de sus domicilios para ir descendiendo a su llegada al hospital. La angina de pecho que presentaron tempranamente pudo haberlos salvado de una intoxicación más severa.
Si uno mira retrospectivamente buscando datos en la historia que apunten al diagnóstico de intoxicación de intoxicación por monóxido de carbono, encuentra que tuvieron extrasistolia ventricular, y fibrilación auricular paroxística, ambos signos de envenenamiento por dicha sustancia. (13,14,15). Sin embargo, esas arritmias no son específicas y pueden estar relacionadas solo a isquemia miocárdica. Parece razonable no atribuir inicialmente los síntomas a un diagnóstico relativamente raro como intoxicación por monóxido de carbono. Por otro lado, la presentación simultánea en la pareja debe haber sido una pista importante, ya que las intoxicaciones por monóxido de carbono a menudo se presentan en grupos, con síntomas similares y una exposición a una fuente ambiental común. (2)
Durante la primera admisión de la pareja los clínicos que atendieron a la pareja, así como el médico que discutió el caso hicieron diagnóstico de isquemia miocárdica aguda en ambos, y se asumió que las manifestaciones cardíacas de la esposa resultaron de la preocupación y del stress de ver a su esposo enfermo. La posibilidad de una causa común a ambas enfermedades no fue considerada hasta que la pareja volvió al hospital dos días después del alta con idénticas manifestaciones clínicas. Afortunadamente, este error en el diagnóstico no tuvo consecuencias más serias cuando la pareja volvió a su apartamento que era todavía un ambiente tóxico.
Cualquier error en un diagnóstico de este tipo debe disparar una forma de evitar cometer el mismo error otra vez. Los principios de razonamiento diagnóstico pueden ayudar. (16) Cuando dos o más personas del mismo ambiente llegan con las mismas manifestaciones clínicas agudas, qué clase de razonamiento puede ayudar? Razonar en términos de causalidad debe ser el esfuerzo más enérgico para tratar de identificar al culpable en base a los hallazgos iniciales. En esas circunstancias, debemos buscar inmediatamente un agente ambiental común como agente causal. Cómo podemos hacerlo? Una diarrea aguda debe sugerir la ingestión de alimentos contaminados con una bacteria patógena; visión borrosa, sudoración, sialorrea, y diarrea deben sugerir envenenamiento con insecticidas; estrías lineales en piel sugieren contacto con veneno de ivy, la urticaria debe sugerir la intoxicación con pescados en descomposición; y la cefalea, confusión, color rojo cereza de piel y mucosas debe sugerir intoxicación con monóxido de carbono. Seguramente muchos otros me vienen a la mente, pero cuanto menos pequeño es el número de pacientes, más difícil se hace pensar en esas asociaciones.
Si tal asociación causal no es encontrada, como sucedió inicialmente en este caso de esta pareja de ancianos, entonces quizás debamos formular algunas reglas simples. Por ejemplo, en cualquier situación en que dos personas en la misma casa tienen trastornos de conciencia simultáneos, uno debe considerar intoxicación por monóxido de carbono. El problema con reglas tales como esta, por supuesto que hay probablemente demasiadas para mantener en la mente. Quizás la regla debiera ser que cuando dos o más personas con la misma exposición se presentan con manifestaciones clínicas agudas, uno debe considerar una causa ambiental. Dado a que el agente etiológico puede ser infeccioso o tóxico, el siguiente paso es explorar todas las posibles explicaciones, enfatizando en aquellos que puedan explicar los síntomas iniciales.
Aún esta regla no está totalmente probada. Tal como la experiencia con esta pareja de ancianos ilustra, excelentes clínicos pueden considerar otras explicaciones igualmente plausibles. No obstante, consideraciones meditadas de causalidad en tales situaciones de “miniepidemias” a veces rinde sus frutos y puede evitar consecuencias potencialmente serias que ponen en riesgo la vida de los pacientes.

Traducción de
"Pain in the Marriage"
Dror Mevorach, M.D., and Samuel N. Heyman, M.D.
Volume 332:48-50 January 5, 1995 Number 1
Clinical Problem-Solving
The New England Journal of Medicine.

Conclusiones del Caso.
La perplejidad y sorpresa que deben haber experimentado los médicos que atendieron a este paciente añoso con angina inestable deben haber sido mayúsculas, al descubrir que en la camilla contigua, yacía su esposa, con síntomas similares. Sobre todo teniendo en cuenta que ninguno presentaba antecedentes de cardiopatía isquémica. La curiosidad despertada por el hecho, no obstante, no fue lo suficientemente fuerte como para tratar de encontrar un fenómeno causal común, más allá del stress ocasionado en un cónyuge, ante la enfermedad y el dolor del otro, que finalmente fue la hipótesis elegida antes de darlos de alta por la buena evolución.
A veces, en la práctica médica, sobre todo en ámbitos como las guardias, o los departamentos de emergencias, no hay demasiado tiempo para la búsqueda de explicaciones. Se actúa en forma refleja. Un conjunto de síntomas, o signos, o algunos datos de laboratorio, son suficientes para categorizar al paciente, rotularlo bajo un diagnóstico sindrómico, y actuar de acuerdo a guías preestablecidas. Probablemente esta sistemática de trabajo, se adecue a la gran mayoría de los pacientes en estos ámbitos médicos. Y por supuesto, son además de costo-efectivas, la manera más lógica de uniformar criterios, trabajar ordenadamente sin olvidarse de pasos importantes o cometer errores serios por omisión, poder extraer conclusiones sistematizadas, ordenar resultados etc. Sin embargo, a veces, se requiere ir un poco más allá de los rótulos, y hacerse algunas preguntas que se “salen del libreto”, sobre todo cuando el cuadro en discusión presenta algunas inconsistencias, o aristas de difícil interpretación.
Es aquí donde se hacen más notables las diferencias entre las especialidades médicas, no en cuanto a cuestiones esenciales, sino a matices como por ejemplo, la velocidad en adoptar conductas diagnósticas y terapéuticas. Los diferentes planteos de por ejemplo, médicos intensivistas, y de médicos internistas ante la misma situación médica se hacen evidentes simplemente presenciando una revista de sala en unidades de terapia intensiva, y comparándola con una revista en una sala de clínica médica.
Probablemente esta pareja de ancianos, asistidos en una sala de clínica médica, hubieran despertado el suficiente interés en la primera consulta, como para hipotetizar acerca de una causa ambiental común, causante de las manifestaciones clínicas, sin necesidad de una segunda internación para que esto suceda.
Las guías, protocolos, algoritmos, “approaches”, sistematizaciones, etc, son sumamente útiles, y son herramientas sin las cuales no se podría realizar una medicina lógica hoy día. Sin embargo, no debemos olvidar que son nada más que eso, guías, o en otras palabras, consejos de cómo actuar frente a una situación médica determinada. Nos guían en la encrucijada diagnóstica, en la solicitud de planes de estudios, en la toma de decisiones. Pero en ningún caso deben transformarse en barreras que nos impidan una adecuada introspección, y un razonamiento personal en cada situación. Estas guías, deben adaptarse a nuestro paciente, y no nuestro paciente a ellas.
Hace más de un siglo Claude Bernard sentenció: “no hay enfermedades sino enfermos”, y esta frase tiene hoy la misma vigencia que entonces.


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