Cuál es el Diagnóstico?. Nódulo de la Hermana María José (Sister Mary Joseph's nodule).

Paciente femenina de 62 que se presentó a la consulta con nódulo umbilical ulcerado y sangrado vaginal.
Cuál es el diagnóstico?

La biopsia del nódulo umbilical reveló adenocarcinoma endometrial metastásico, que se comportaba como fuertemente positivo tanto para receptores de estrógenos como de progesterona.

Una TAC de abdomen y pelvis certificó la presencia de metástasis umbilical (Figura 1). Además, la TAC mostró un tumor de útero y cérvix con metástasis anexial izquierda (Figura 2).
Se inició radioterapia urgente, la cual fue exitosa en detener la hemorragia, comenzándose tratamiento con medroxiprogestrona.

Fig. 1: TAC que muestra el nódulo ulcerado (flecha).

Fig. 2: TAC que muestra útero aumentado de tamaño (flecha larga) y masa anexial (flecha corta).


El nódulo de la Hermana María José (Sister Mary Joseph's nodule) es una metástasis umbilical originada en una enfermedad maligna intraabdominal o intrapélvica.
Se le dió ese nombre, por una religiosa Americana que colaboraba en la Clínica Mayo, quien fue la primera en encontrar una asociación entre los nódulos umbilicales y cáncer abdominal.
El nódulo está usualmente fijo, irregular, duro, ulcerado, sangrante, suele exudar líquido, y frecuentemente se sobreinfecta. El tumor primario suele ser genitourinario, gastrointestinal o ginecológico. La diseminación al ombligo puede ser por vía hematógena, linfática, extensión directa, por restos embriológicos, hernia ventral o iatrogénica (1). La presencia de metástasis umbilical implica en si mismo un muy mal pronóstico, con una sobrevida promedio de 11 meses (2).


Traducción de:
Sister Mary Joseph's nodule
Alysa Fairchild*, Michele Janoski and George Dundas
Department of Radiology Oncology; Department of Oncologic Imaging; Department of Radiation Oncology, Cross Cancer Institute, Edmonton, Alta.
CMAJ • March 27, 2007; 176 (7). doi:10.1503/cmaj.060847


Conclusiones del Caso.
La Hermana María José, cuyo verdadero nombre era Julia Dempsey (1856-1939), nació en Rochester (Minnesota), era hija de inmigrantes Irlandeses. Se ordenó como religiosa a los 22 años, llegando rápidamente gracias a su capacidad, a ser la Directora de la Congregation's missionary School de Ashland en Kentucky cuando tenía 24 años. En 1889 fue trasladada al Hospital de Saint Mary en Rochester (hoy Clínica Mayo).
Cuando en 1883, un tornado arrasó la ciudad de Rochester, las Hermanas de la congregación solicitaron al cirujano más competente de la región, William Worral Mayo (1815-1911), que fundara un hospital, para lo cual aportaron una suma de dinero de 2000 dólares. Este Hospital, se fundó el 1º de Octubre de 1889 con cinco enfermeras y trece pacientes. Durante el primer año se llevaron a cabo 300 intervenciones quirúrgicas que llegaron a 600 en 1906.
La Hermana María José se incorporó sin tener ningún conocimiento de enfermería el 10 de Noviembre de 1889, adquiriendo sus primeros conocimientos de Edith Graham, futura esposa de Charles Mayo, hijo de William, y sucesor de su padre como Director del Hospital. Luego de seis semanas de trabajo, la Hermana fue nombrada Enfermera Jefe, y en un año llegó a ser la primera ayudante quirúrgica de William Mayo.

Sister Mary Joseph.

Fue la Hermana María José, la que primero observó la presencia de un nódulo paraumbilical en pacientes que luego eran diagnosticadas de cáncer intraabdominal. William Mayo publicó un artículo en 1898 sobre este nódulo, pero no fue sino hasta 1949 cuando Hamilton Bailey utilizó por primera vez el nombre de nódulo de la Hermana María José, que dicho sea de paso es el único epónimo que lleva el nombre de una enfermera. (historiadelamedicina.org)

Bibliografía
Hillm M.; O'Leary, P. (1996). Vignettes in Medical History. Sister Mary Joseph and her Node, American Surgeon, 62 (4), 328-329.
Jamieson, E.; Sewall, M.; Suhrie, E. (1968). Historia de la enfermería, México, Interamericana.
Stokes, M. A. (1993). Sister Mary Joseph's Nodule. Irish Medical Journal, 86 (3), 86.


1. Storer H. Circumscribed tumour of the umbilicus closely simulating umbilical hernia. Boston Med Surg J 1864;19:73.


2. Dubreuil A, Dompmartin A, Barjot P, et al. Umbilical metastasis or Sister Mary Joseph's nodule. Int J Dermatol 1998;37:7-13.[CrossRef][Medline]

Injuria Renal y Síndrome Nefrótico por AINES.

INTRODUCCIÓN:

Los AINES (antiinflamatorios no-esteroides), pueden inducir dos diferentes formas de insuficiencia renal aguda: la mediada hemodinámicamente, y la nefritis intersticial aguda. Esta última forma se acompaña a menudo de síndrome nefrótico. La primera y quizás también la segunda están directamente relacionadas a la reducción de la síntesis de prostaglandinas inducidas por AINES.

La real incidencia de estos efectos adversos es imposible de asegurar, debido al amplio rango de resultados de los diferentes estudios. Sin embargo, probablemente no sea menor de 1% en términos globales, y probablemente mucho mayor, debido al subdiagnóstico, y a que la mayor parte de los casos no sean detectados.

FALLO RENAL AGUDO MEDIADO HEMODINÁMICAMENTE.
Aunque las prostaglandinas renales son vasodilatadoras, juegan un rol menor en la regulación de la hemodinámica renal en sujetos normales, ya que la síntesis de prostaglandinas es relativamente baja. En contraste, estas hormonas (particularmente prostaciclina y prostaglandina E2) tienen una síntesis aumentada cuando existe una enfermedad glomerular de base, una insuficiencia renal, hipercalcemia, o aumento de sustancias vasoconstrictoras como angiotensina II, y norepinefrina. Estas dos últimas, aumentan en situaciones de depleción de volumen efectivo, tal como en insuficiencia cardíaca, cirrosis, o depleción real de volumen por pérdidas a nivel gastrointestinal, o nefropatías perdedoras de sal. 
En este contexto, las prostaglandinas vasodilatadoras actúan para preservar el flujo sanguíneo renal y la tasa de filtrado glomerular, a través de la relajación de la resistencia preglomerular. Esto es particularmente importante en los estados de depleción de volumen efectivo, en los cuales las prostaglandinas antagonizan el efecto vasoconstrictor de la angiotensina II y de la norepinefrina. En la enfermedad glomerular, sin embargo, el aumento de la producción de prostaglandinas parece mantener la tasa del filtrado glomerular en presencia de una marcada reducción de la permeabilidad capilar glomerular. (5)

La inhibición de la síntesis de prostaglandinas por los AINES en estas situaciones, puede producir una isquemia renal reversible, una declinación en la presión hidráulica glomerular (la mayor responsable del filtrado glomerular), y fallo renal agudo. (1-4,6)
El aumento de la creatinina plasmática se observa en los primeros 3 a 7 días de la terapia, que es el tiempo requerido para lograr niveles estables de la droga, y por lo tanto, máximo efecto inhibidor de la síntesis de prostaglandinas. (7)
La insuficiencia renal aguda ocurre con cualquier AINE (1,2,8,9), y este se ha visto con los del grupo no selectivo de AINES diferentes del naproxen, con el naproxen, y también con rofecoxib y celecoxib.
Ha habido preocupación acerca de la mayor nefrotoxicidad de ketorolac respecto de otros AINES, pero en los trabajos no se ha podido documentar tal apreciación.
Hay evidencia sugestiva de que algunos AINES no selectivos tienen menor efecto nefrotóxico que otros. Por ejemplo bajas dosis de aspirina, o de ibuprofen y quizás sulindac parecen ser más seguros que otros; el mecanismo propuesto es que estas drogas, a esas dosis, respetarían la síntesis renal de prostaglandinas. (2,14) Con la aspirina, la inhibición de la ciclooxigenasa glomerular puede ser sólo parcial y transitoria, en contraste con la acetilación irreversibles en las plaquetas. (2,10) Sin embargo, aún bajas dosis de aspirina en pacientes ancianos o aspirina usada en combinación con indometacina (y posiblemente otros AINES), puede conducir a la declinación de la función renal. (15,16)
Bajas dosis de ibuprofeno son seguras en la mayoría de los pacientes. (17) Sin embargo, aún pueden reducir la tasa de filtrado glomerular en pacientes con perfusión renal reducida. (7)
El mecanismo por el cual sulindac puede respetar la síntesis renal de prostaglandinas es desconocida. Se ha invocado tanto a un menor grado de inhibición de ciclooxigenasa, como a un más rápido metabolismo renal (lo cual resulta en escasa o nula eliminación de droga libre en orina).

NEFRITIS INTERSTICIAL AGUDA Y SÍNDROME NEFRÓTICO.
La segunda forma de fallo renal agudo por AINES puede tener dos manifestaciones. Una o ambas pueden darse en un mismo paciente: la nefritis intersticial aguda, con un infiltrado intersticial compuesto principalmente por linfocitos T, y un síndrome nefrótico debido a una enfermedad por cambios mínimos. (21-23) Este último, puede ser debido a liberación de linfoquinas por las células T activadas.
Estas formas clínicas de toxicidad por AINES ocurren más comúnmente con fenoprofen, pero probablemente pueda ser inducido por cualquier AINE no selectivo, y hay evidencia que los inhibidores selectivos de la COX-2 también pueden producir este tipo de injuria. (24)
No se sabe por qué mecanismo los AINES pueden producir nefritis intersticial aguda y síndrome nefrótico; es posible que la inhibición de la ciclooxigenasa resulte en una conversión preferencial del ácido araquidónico a leukotrienos, que puede activar las células T.
Los pacientes afectados se presentan típicamente con hematuria, piuria, cilindros leucocitarios, proteinuria, y aumento agudo de la concentración de creatinina en suero. El cuadro clínico completo de una reacción alérgica (fiebre, rash, eosinofilia, y eosinofiluria) está típicamente ausente, aunque uno o más hallazgos pueden presentarse. La recuperación espontánea generalmente ocurre dentro de semanas a pocos meses después de que la terapia ha sido discontinuada. (21,22) Deben interrumpirse aún las formas farmacéuticas tópicas de AINES, ya que estas pueden absorberse.
No hay evidencias definitivas de que la terapia con corticosteroides sea beneficiosa en este contexto. Sin embargo, un curso de prednisona puede ser considerado en pacientes cuyo fallo renal persiste más de 1 a 2 semanas después de discontinuado el AINE. (26)
Estos pacientes deben evitar futuras exposiciones a AINES ya que las recidivas pueden ocurrir con la reexposición. (27)

Nefropatía Membranosa.
Aunque reportes iniciales encontraron que virtualmente todos los casos de síndrome nefrótico inducido por AINES tenían enfermedad de cambios mínimos (21-23), hoy se sabe que también puede ocurrir nefropatía membranosa (28,29). Muchos de los pacientes que desarrollan nefropatía membranosa fueron tratados con diclofenac, pero probablemente cualquier AINE pueda producirla (28).
Un reporte sugirió que la nefropatía membranosa inducida por AINES puede ser mucho más común que lo que se sospechaba hasta ahora (29).


ENFERMEDAD RENAL CRÓNICA.
Además de los efectos agudos mencionados arriba, se ha propuesto que el uso diario de AINES durante períodos prolongados puede asociarse a aumento de riesgo de insuficiencia renal crónica, quizás debido a necrosis papilar similar a la vista con otros analgésicos.


Bibliografía.

1) Oates, JA, FitzGerald, GA, Branch, RA, et al. Clinical implications of prostaglandin and thromboxane A2 formation. N Engl J Med 1988; 319:761.


2) Patrono, C, Dunn, MJ. The clinical significance of inhibition of renal prostaglandin synthesis. Kidney Int 1987; 32:1.


3) Rose, BD, Post, TW, Clinical Physiology of Acid-Base and Electrolyte Disorders, 5th ed, McGraw-Hill, New York, 2001, pp. 192-196.


4) Huerta, C, Castellsague, J, Varas-Lorenzo, C, Garcia Rodriguez, LA. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs and risk of ARF in the general population. Am J Kidney Dis 2005; 45:531.


5) Takahashi, K, Schreiner, GF, Yamashita, K, et al. Predominant functional roles for thromboxane A2 and prostaglandin E2 during late nephrotoxic serum glomerulonephritis in the rat. J Clin Invest 1990; 85:1974.


6) Murray, MD, Brater, DC. Renal toxicity of the nonsteroidal anti-inflammatory drugs. Annu Rev Pharmacol Toxicol 1993; 33:435.


7) Whelton, A, Stout, RL, Spilman, PS, Klassen, DK. Renal effects of ibuprofen, piroxicam, and sulindac in patients with asymptomatic renal failure. A prospective, randomized, crossover comparison. Ann Intern Med 1990; 112:568.


8) Haragsim, L, Dalal, R, Bagga, H, Bastani, B. Ketorolac-induced acute renal failure and hyperkalemia: Report of three cases. Am J Kidney Dis 1994; 24:578.


9) Schneider, V, Levesque, LE, Zhang, B, et al. Association of selective and conventional nonsteroidal antiinflammatory drugs with acute renal failure: A population-based, nested case-control analysis. Am J Epidemiol 2006; 164:881.


10) Feldman, HI, Kinman, JL, Berline, JA, et al. Parenteral ketorolac: The risk of acute renal failure. Ann Intern Med 1997; 126:193.


11) Perazella, MA, Eras, J. Are selective COX-2 inhibitors nephrotoxic? Am J Kidney Dis 2000; 35:937.


12) Dunn, MJ. Are COX-2 selective inhibitors nephrotoxic?. Am J Kidney Dis 2000; 35:976.


13) Braden, GL, O'Shea, MH, Mulhern, JG, Germain, MJ. Acute renal failure and hyperkalaemia associated with cyclooxygenase-2 inhibitors. Nephrol Dial Transplant 2004; 19:1149.


14) Patrignani, P, Filabozzi, P, Patrono, C. Selective cumulative inhibition of platelet thromboxane production by low-dose aspirin in healthy subjects. J Clin Invest 1982; 69:1366.


15) Segal, R, Lubart, E, Leibovitz, A, Berkovitch, M. Early and late effects of low-dose aspirin on renal function in elderly patients. Am J Med 2003; 115:462.


16) Pamuk, ON, Cakir, N. The renal effects of the addition of low-dose aspirin to COX-2 selective and nonselective antiinflammatory drugs. Clin Rheumatol 2006; 25:123.


17) Mann, JF, Goerig, M, Brune, K, Luft, FC. Ibuprofen as on over-the-counter drug: Is there a risk for renal injury? Clin Nephrol 1993; 39:1.


18) Laffi, G, Daskalopoulos, G, Kronborg, I, et al. Effects of sulindac and ibuprofen in patients with cirrhosis and ascites. An explanation for the renal-sparing effect of sulindac. Gastroenterology 1986; 90:182.


19) Brandli, DW, Sarkissian, E, Ng, S-C, Paulus, HE. Individual variability in concentrations of urinary sulindac sulfide. Clin Pharmacol Ther 1991; 50:650.


20) Brater, DC, Anderson, SA, Brown-Cartwright, D, Toto, RD. Effects of nonsteroidal antiinflammatory drugs on renal function in patients with renal insufficiency and in cirrhotics. Am J Kidney Dis 1986; 8:351.


21) Abraham, PA, Keane, WF. Glomerular and interstitial disease induced by nonsteroidal anti-inflammatory drugs. Am J Nephrol 1984; 4:1.


22) Clive, DM, Stoff, JS. Renal syndromes associated with nonsteroidal antiinflammatory drugs. N Engl J Med 1984; 310:563.


23) Warren, GV, Korbet, SM, Schwartz, MM, Lewis, EJ. Minimal change glomerulopathy associated with nonsteroidal antiinflammatory drugs. Am J Kidney Dis 1989; 13:127.


24) Alper, AB Jr, Meleg-Smith, S, Krane, NK. Nephrotic syndrome and interstitial nephritis associated with celecoxib. Am J Kidney Dis 2002; 40:1086.


25) Andrews, PA, Sampson, SA. Topical non-steroidal drugs are systemically absorbed and may cause renal disease. Nephrol Dial Transplant 1999; 14:187.


26) Neilson, EG. Pathogenesis and therapy of interstitial nephritis. Kidney Int 1989; 35:1257.


27) Mohammed, EP, Stevens, JM. Recurrence of arthrotec-associated nephrotic syndrome with re-challenge. Clin Nephrol 2000; 53:483.


28) Campistol, JM, Galofre, J, Botey, A, et al. Reversible membranous nephritis associated with diclofenac. Nephrol Dial Transplant 1989; 4:393.


29) Radford, MG, Holley, KE, Grande, JP, et al. Reversible membranous nephropathy associated with the use of nonsteroidal antiinflammatory drugs. JAMA 1996; 276:46

Dolor en el Matrimonio...

En este ejercicio clínico se presenta un caso que es discutido por un médico internista al que se le van proporcionando datos de la historia clínica en forma secuencial, y este analiza el cuadro a la luz de los nuevos elementos, de una manera análoga al proceso diagnóstico en la práctica real de la medicina.


Un hombre de 78 años tuvo dolor retroesternal opresivo que se instaló gradualmente en un período de 4 horas. Él nunca había tenido síntomas similares antes. Antes de ser hospitalizado, comenzó con dificultad respiratoria e intensa lasitud y astenia.

Esos síntomas son compatibles con angina inestable. La ruptura de una placa ateromatosa con formación de trombo en un vaso coronario es el mecanismo patogénico característico, con isquemia miocárdica consecuente. Las taquiarritmias o bradiarritmias pueden también causar una predisposición a la insuficiencia miocárdica de oxígeno en presencia de obstrucción coronaria fija. Quisiera saber datos acerca de factores de riesgo coronario en este hombre, el resultado del examen físico, y los hallazgos del electrocardiograma (ECG). El inicio gradual de los síntomas no descarta diagnósticos alternativos tales como aneurisma disecante de aorta, embolia pulmonar, crisis hipertensiva, o neumotórax hipertensivo.

No existían factores e riesgo excepto hipertensión de larga data, para lo que estaba medicado con nifedipina desde hacía dos años. El paciente estaba levemente comprometido y estaba confuso. Sus pulsos periféricos eran irregulares a una frecuencia de 110 latidos por minuto, su TA era de 150/80 mmHg en ambos brazos, y la frecuencia respiratoria de 28 por minuto. No estaba cianótico, pero tenía leve ingurgitación yugular. El primer ruido cardíaco estaba acentuado intermitentemente. El resto del examen físico era normal. El ECG mostraba fibrilación auricular con una respuesta ventricular de 124 por minuto y una depresión del segmento-ST de 1 mm en las derivaciones de la cara anterior.


Estos hallazgos encajan perfectamente con el diagnóstico de isquemia miocárdica. En presencia de HTA de larga data, una fibrilación auricular paroxística con una alta respuesta ventricular puede ser el evento primario que cause insuficiencia coronaria y dolor torácico. Sin embargo, una fibrilación auricular puede ser secundaria a isquemia miocárdica, como resultado de una aurícula distendida por hipertensión arterial antigua.


Mientras el paciente estaba siendo tratado con oxígeno, aspirina, y nitratos, el clínico que lo asistía, se enteró que la camilla contigua estaba ocupada por la esposa del paciente. Esta mujer de 75 años, previamente sana refirió que estaba cuidando de su esposo, quien se rehusaba a que ella lo llevara al hospital en un día tan frío de invierno, cuando dos horas después del comienzo del dolor de pecho de su marido, ella también tuvo leve molestia precordial que se irradiaba al brazo izquierdo y que se intensificó mientras preparaba una taza de té para su esposo. Al persistir sus síntomas, llamó a emergencias.


Esta situación, francamente me confunde. Un estado de stress mental o emocional puede iniciar o intensificar los síntomas anginosos. Los síntomas también pueden estar ocasionados por ansiedad. Necesito saber más acerca de esta paciente.


La paciente estaba preocupada pero no agitada. Su TA era de 130/80 mmHg. El pulso era regular a una frecuencia de 94 por minuto, con extrasístoles ocasionales, y una frecuencia respiratoria de 18 por minuto. El examen físico era normal, con excepción de un soplo eyectivo grado 2/6 en el borde esternal izquierdo. El ECG mostró ritmo sinusal con extrasístoles ventriculares prematuras, un eje a -10º, y una depresión del segmento-ST de 1 mm en derivaciones inferolaterales.


Parece que la esposa tiene también enfermedad cardíaca isquémica. Puede ella haber estado tan preocupada por el dolor de su esposo, y eso haber iniciado un síndrome anginoso no experimentado nunca antes? Su doble producto (frecuencia cardíaca multiplicada por la presión arterial sistólica) al ingreso no era muy alto, pero nosotros vemos esto hacia el final de un episodio isquémico. Si esto es así, yo esperaría que los síntomas se resuelvan espontáneamente en no mucho tiempo.

La mujer fue tratada de la misma manera que su esposo. En las dos horas siguientes los síntomas se resolvieron gradualmente en ambos pacientes. Los cambios del ST desaparecieron, y la fibrilación auricular del marido se convirtió a ritmo sinusal. Los tests de sangre repetidos mostraron CPK y CPK Mb dentro de valores normales. Ambos pacientes fueron dados de alta después de 2 días de internación en los que no presentaron eventos de importancia, con la recomendación de bajas dosis de aspirina y volver para realizar una prueba de esfuerzo.


Además de la inusual presentación simultánea de una enfermedad isquémica cardíaca en esta pareja, yo siento curiosidad por la lenta respuesta al tratamiento en ambos pacientes. Mientras se les administra nitratos sublinguales a estos pacientes, uno debe observar muy de cerca tanto la respuesta sintomática como la respuesta farmacológica (esto es la reducción de la tensión arterial). Un rápido mejoramiento de los síntomas, combinado con la normalización del segmento-ST puede ayudar a confirmar el diagnóstico.


Dos días después del alta, ambos pacientes fueron traídos nuevamente al hospital con síntomas simultáneos similares. Los resultados del examen no mostraban cambios respecto de la internación previa, excepto que el marido no tenía fibrilación auricular. El ECG de ambos pacientes mostró ritmo sinusal y depresión del segmento-ST.



Cuál es el Diagnóstico?

Ahora, esto es más que una coincidencia. Los pacientes estaban presuntamente asintomáticos durante la hospitalización, ya que fueron dados de alta rápidamente, sin nitratos ni beta-bloqueantes. No obstante, ellos reaparecieron poco después con presentación similar simultánea. Pareciera que algo en su ambiente o en su entorno iniciara los síntomas. Estaban tomando medicamentos que no refirieron en la historia clínica? Yo interrogaría sobre uso accidental o intencional de medicamentos con simpaticomiméticos, simpaticolíticos, o con actividad anticolinérgica, especialmente anfetaminas, cocaína, inhibidores de la monoaminooxidasa, o antidepresivos tricíclicos.

Hay que interrogar sobre medicamentos de venta libre tales como jarabes para la tos, y gotas nasales descongestivas, así como preparaciones oftálmicas, que causan predisposición a la descompensación de síndromes anginosos en pacientes con enfermedad cardíaca de base. Esas posibilidades no son probables, dado que los hallazgos típicos de tales intoxicaciones están ausentes. Tampoco es probable que se trate de intoxicación aguda alcohólica con fibrilación auricular. No obstante debe ser tomada nuevamente una minuciosa historia clínica, y también se requeriría un screening toxicológico.
Yo interrogaría acerca del ambiente de los pacientes, buscando orígenes posibles de envenenamiento con cianuro, nitritos, o monóxido de carbono. Dado que estos síntomas están ocurriendo durante una estación fría, yo pondría la última posibilidad en primer término en mi lista de diagnósticos diferenciales. La determinación de niveles de carboxihemoglobina y metahemoglobina serían por lo tanto mi procedimiento de elección.


Cuando fue reinterrogada, la mujer dijo que un dolor de cabeza sordo había acompañado a su dolor torácico. Ella reportó que ella y su marido usaban calentadores de kerosene en un departamento no ventilado. Los niveles de carboxihemoglobina, chequeados dos horas después del arribo al hospital y después de la administración de 28 a 40% de oxígeno, eran de 14,1 y 13,3% en el marido y la esposa respectivamente. Ambos pacientes fueron tratados con oxígeno al 100%. Sus síntomas se resolvieron rápidamente, y los cambios isquémicos en su ECG desaparecieron. La pareja regresó a su casa inmediatamente después que se hubo reparado el sistema de calefacción.

Comentario.
El monóxido de carbono es una causa líder de muerte por envenenamiento. A pesar de su relativamente alta prevalencia, la exposición al tóxico a menudo no es sospechada. Como la sífilis, el SIDA,y el lupus eritematoso sistémico, la intoxicación por monóxido de carbono es una gran imitadora. Los síntomas de presentación pueden ser debilidad, alteración de la conciencia, convulsiones generalizadas, coma, síntomas gastrointestinales, dificultad respiratoria, hiperventilación, reacciones de conversión, cefalea, arritmias cardíacas, y angina de pecho. (2,3,4)
En un paciente con enfermedad vascular coronaria preexistente, niveles de carboxihemoglobina tan bajos como 2 a 4% están asociados con disminución de la capacidad para el ejercicio, y síntomas anginosos. (5,6) El infarto agudo de miocardio también ocurre después de una intoxicación más severa. (7,8) La hipoxia del tejido miocárdico es el origen de esos síntomas, reflejando la dificultad para el suministro de oxígeno cuando los requerimientos del mismo aumentan por aumento de la poscarga y de la frecuencia cardíaca. Hay una alteración de la vasodilatación coronaria derivada del endotelio (7) en vasos con ateromas preexistentes, aumento de la adhesividad plaquetaria (10) o aumento de la viscosidad de la sangre debido al escape capilar con hemoconcentración (11,12), todos los cuales pueden  jugar un rol en el mecanismo de la isquemia miocárdica.
La mayoría de los casos de intoxicación fatal resulta de incendios, mientras que los casos de intoxicación no letal son usualmente causados por combustión incompleta de gas, kerosene, carbón o leña en hogares, estufas a leña, y motores a gasolina. (2) Considerando la relativamente corta vida media de la carboxihemoglobina, especialmente durante la suplementación de oxígeno, niveles de 20 a 25% probablemente eran los que tenían ambos pacientes al ser evacuados de sus domicilios para ir descendiendo a su llegada al hospital. La angina de pecho que presentaron tempranamente pudo haberlos salvado de una intoxicación más severa.
Si uno mira retrospectivamente buscando datos en la historia que apunten al diagnóstico de intoxicación de intoxicación por monóxido de carbono, encuentra que tuvieron extrasistolia ventricular, y fibrilación auricular paroxística, ambos signos de envenenamiento por dicha sustancia. (13,14,15). Sin embargo, esas arritmias no son específicas y pueden estar relacionadas solo a isquemia miocárdica. Parece razonable no atribuir inicialmente los síntomas a un diagnóstico relativamente raro como intoxicación por monóxido de carbono. Por otro lado, la presentación simultánea en la pareja debe haber sido una pista importante, ya que las intoxicaciones por monóxido de carbono a menudo se presentan en grupos, con síntomas similares y una exposición a una fuente ambiental común. (2)
Durante la primera admisión de la pareja los clínicos que atendieron a la pareja, así como el médico que discutió el caso hicieron diagnóstico de isquemia miocárdica aguda en ambos, y se asumió que las manifestaciones cardíacas de la esposa resultaron de la preocupación y del stress de ver a su esposo enfermo. La posibilidad de una causa común a ambas enfermedades no fue considerada hasta que la pareja volvió al hospital dos días después del alta con idénticas manifestaciones clínicas. Afortunadamente, este error en el diagnóstico no tuvo consecuencias más serias cuando la pareja volvió a su apartamento que era todavía un ambiente tóxico.
Cualquier error en un diagnóstico de este tipo debe disparar una forma de evitar cometer el mismo error otra vez. Los principios de razonamiento diagnóstico pueden ayudar. (16) Cuando dos o más personas del mismo ambiente llegan con las mismas manifestaciones clínicas agudas, qué clase de razonamiento puede ayudar? Razonar en términos de causalidad debe ser el esfuerzo más enérgico para tratar de identificar al culpable en base a los hallazgos iniciales. En esas circunstancias, debemos buscar inmediatamente un agente ambiental común como agente causal. Cómo podemos hacerlo? Una diarrea aguda debe sugerir la ingestión de alimentos contaminados con una bacteria patógena; visión borrosa, sudoración, sialorrea, y diarrea deben sugerir envenenamiento con insecticidas; estrías lineales en piel sugieren contacto con veneno de ivy, la urticaria debe sugerir la intoxicación con pescados en descomposición; y la cefalea, confusión, color rojo cereza de piel y mucosas debe sugerir intoxicación con monóxido de carbono. Seguramente muchos otros me vienen a la mente, pero cuanto menos pequeño es el número de pacientes, más difícil se hace pensar en esas asociaciones.
Si tal asociación causal no es encontrada, como sucedió inicialmente en este caso de esta pareja de ancianos, entonces quizás debamos formular algunas reglas simples. Por ejemplo, en cualquier situación en que dos personas en la misma casa tienen trastornos de conciencia simultáneos, uno debe considerar intoxicación por monóxido de carbono. El problema con reglas tales como esta, por supuesto que hay probablemente demasiadas para mantener en la mente. Quizás la regla debiera ser que cuando dos o más personas con la misma exposición se presentan con manifestaciones clínicas agudas, uno debe considerar una causa ambiental. Dado a que el agente etiológico puede ser infeccioso o tóxico, el siguiente paso es explorar todas las posibles explicaciones, enfatizando en aquellos que puedan explicar los síntomas iniciales.
Aún esta regla no está totalmente probada. Tal como la experiencia con esta pareja de ancianos ilustra, excelentes clínicos pueden considerar otras explicaciones igualmente plausibles. No obstante, consideraciones meditadas de causalidad en tales situaciones de “miniepidemias” a veces rinde sus frutos y puede evitar consecuencias potencialmente serias que ponen en riesgo la vida de los pacientes.

Traducción de
"Pain in the Marriage"
Dror Mevorach, M.D., and Samuel N. Heyman, M.D.
Volume 332:48-50 January 5, 1995 Number 1
Clinical Problem-Solving
The New England Journal of Medicine.

Conclusiones del Caso.
La perplejidad y sorpresa que deben haber experimentado los médicos que atendieron a este paciente añoso con angina inestable deben haber sido mayúsculas, al descubrir que en la camilla contigua, yacía su esposa, con síntomas similares. Sobre todo teniendo en cuenta que ninguno presentaba antecedentes de cardiopatía isquémica. La curiosidad despertada por el hecho, no obstante, no fue lo suficientemente fuerte como para tratar de encontrar un fenómeno causal común, más allá del stress ocasionado en un cónyuge, ante la enfermedad y el dolor del otro, que finalmente fue la hipótesis elegida antes de darlos de alta por la buena evolución.
A veces, en la práctica médica, sobre todo en ámbitos como las guardias, o los departamentos de emergencias, no hay demasiado tiempo para la búsqueda de explicaciones. Se actúa en forma refleja. Un conjunto de síntomas, o signos, o algunos datos de laboratorio, son suficientes para categorizar al paciente, rotularlo bajo un diagnóstico sindrómico, y actuar de acuerdo a guías preestablecidas. Probablemente esta sistemática de trabajo, se adecue a la gran mayoría de los pacientes en estos ámbitos médicos. Y por supuesto, son además de costo-efectivas, la manera más lógica de uniformar criterios, trabajar ordenadamente sin olvidarse de pasos importantes o cometer errores serios por omisión, poder extraer conclusiones sistematizadas, ordenar resultados etc. Sin embargo, a veces, se requiere ir un poco más allá de los rótulos, y hacerse algunas preguntas que se “salen del libreto”, sobre todo cuando el cuadro en discusión presenta algunas inconsistencias, o aristas de difícil interpretación.
Es aquí donde se hacen más notables las diferencias entre las especialidades médicas, no en cuanto a cuestiones esenciales, sino a matices como por ejemplo, la velocidad en adoptar conductas diagnósticas y terapéuticas. Los diferentes planteos de por ejemplo, médicos intensivistas, y de médicos internistas ante la misma situación médica se hacen evidentes simplemente presenciando una revista de sala en unidades de terapia intensiva, y comparándola con una revista en una sala de clínica médica.
Probablemente esta pareja de ancianos, asistidos en una sala de clínica médica, hubieran despertado el suficiente interés en la primera consulta, como para hipotetizar acerca de una causa ambiental común, causante de las manifestaciones clínicas, sin necesidad de una segunda internación para que esto suceda.
Las guías, protocolos, algoritmos, “approaches”, sistematizaciones, etc, son sumamente útiles, y son herramientas sin las cuales no se podría realizar una medicina lógica hoy día. Sin embargo, no debemos olvidar que son nada más que eso, guías, o en otras palabras, consejos de cómo actuar frente a una situación médica determinada. Nos guían en la encrucijada diagnóstica, en la solicitud de planes de estudios, en la toma de decisiones. Pero en ningún caso deben transformarse en barreras que nos impidan una adecuada introspección, y un razonamiento personal en cada situación. Estas guías, deben adaptarse a nuestro paciente, y no nuestro paciente a ellas.
Hace más de un siglo Claude Bernard sentenció: “no hay enfermedades sino enfermos”, y esta frase tiene hoy la misma vigencia que entonces.


Referencias Bibliográficas.


1) Heyman SN, Mevorach D, Ghanem J. Hypertensive crisis from chronic intoxication with nasal decongestant and cough medications. DICP 1991;25:1068-1070.[Medline]


2) Ilano AL, Raffin TA. Management of carbon monoxide poisoning. Chest 1990;97:165-169.[Abstract]


3) Olson KR. Carbon monoxide poisoning: mechanisms, presentation, and controversies in management. J Emerg Med 1984;1:233-243.[Medline]


4) Grace TW, Platt FW. Subacute carbon monoxide poisoning: another great imitator. JAMA 1981;246:1698-1700.[Abstract]


5) Aronow WS, Isbell MW. Carbon monoxide effect on exercise-induced angina pectoris. Ann Intern Med 1973;79:392-395.[Medline]


6) Allred EN, Bleecker ER, Chaitman BR, et al. Short-term effects of carbon monoxide exposure on the exercise performance of subjects with coronary artery disease. N Engl J Med 1989;321:1426-1432. [Erratum, N Engl J Med 1990;322:1019.][Abstract]


7) Scharf SM, Thames MD, Sargent RK. Transmural myocardial infarction after exposure to carbon monoxide in coronary-artery disease: report of a case. N Engl J Med 1974;291:85-86.[Medline]


8) Marius-Nunez AL. Myocardial infarction with normal coronary arteries after acute exposure to carbon monoxide. Chest 1990;97:491-494.[Abstract]


9) Lerman A, Burnett JC Jr. Intact and altered endothelium in regulation of vasomotion. Circulation 1992;86:Suppl III:III-12.


10) Birnstingl MA, Brinson K, Chakrabarti BK. The effect of short-term exposure to carbon monoxide on platelet stickiness. Br J Surg 1971;58:837-839.[Medline]


11) Ogawa M, Shimazaki S, Tanaka N, Ukai T, Sugimoto T. Blood volume changes in experimental carbon monoxide poisoning. Ind Health 1974;12:121-125.


12) Spiers ASD, Levine M. Smokers' polycythaemia. Lancet 1983;1:120-120.


13) Sheps DS, Herbst MC, Hinderliter AL, et al. Production of arrhythmias by elevated carboxyhemoglobin in patients with coronary artery disease. Ann Intern Med 1990;113:343-351.[Medline]


14) Walden SM, Gottlieb SO. Urban angina, urban arrhythmias: carbon monoxide and the heart. Ann Intern Med 1990;113:337-338.[Medline]


15) Carnevali R, Omboni E, Rossati M, Villa A, Checchini M. Alterazioni eletrocardiografiche in corso di intossicazione acuta da monossido di carbonio. Minerva Med 1987;78:175-178.[Medline]


16) Kassirer JP. Diagnostic reasoning. Ann Intern Med 1989;110:893-900.[Medline]

Exacerbación Cutánea de Dermatomiositis.

Las imágenes corresponden a la paciente presentada en:

http://elrincondelamedicinainterna.blogspot.com/2009/08/dermatomiositis-en-una-mujer-de-47-anos.html


La misma estaba en remisión completa desde el punto de vista miopático, con recuperación de fuerzas, y con niveles de creatinfosfokinasa y aldolasa normales, y enfermedad dermatológica residual mínima.
Cuando estaba recibiendo una dosis de mantenimiento de metilprednisona de 5 mg día, presentó exacerbación de su cuadro cutáneo ( imágenes) y escasas manifestaciones musculares. Desde el punto de vista de laboratorio presentaba CPK 299 U/L (normal hasta 170 U/dl) LDH 759 U/L (normal hasta 400 U/L) GOT 86 UI/L (valor normal hasta 35 UI/L).


Se observa una intensa erupción eritemato escamosa en dorso con lesiones de rascado agregadas.

 Figura 1.



Se observa rash en heliotropo bipalpebral, asociado a eritema facial. Se observa también eritema en región anterior del tórax y miembros superiores.

Figura 2.

Se aumentó la dosis de metilprednisona a 0,5 mg/kg día asociada a hidroxicloroquina, con lo se observó escasa respuesta. Se aumentó la dosis de metilprednisona a 1 mg/kg/día, hidrocicloroquina 400 mg/día, azatioprina 100 mg con lo cual presenta muy buena evolución.

Se comenzó plan de descenso de dosis esteroidea. 

Hallazgos Cutáneos de la Dermatomiositis.

Existen descriptas muchas manifestaciones dermatológicas en la dermatomiositis, que no ocurren en la polimiositis.


Signo de Gottron.
El signo de Gottron es una erupción eritematosa, descamativa que ocurre en forma simétrica a nivel de las articulaciones metacarpofalángicas e interfalángicas (Figura 3).



Una erupción eritematoescamosa sobre la superficie extensora de metacarpofalángicas y los dedos en un paciente con dermatomiositis. Pueden ser confundidas con psoriasis.

Lesiones similares pueden verse en la superficie extensora de los codos y las rodillas (Figura 4). También se engloban bajo el término de signo de Gottron y pueden mimetizar psoriasis.

Figura 4: Una erupción eritematoescamosa sobre la superficie extensora de los codos, en un paciente con dermatomiositis.  

Rash en Heliotropo.

El rash en heliotropo es una erupción violácea en los párpados superiores, a menudo acompañada de inflamación de los párpados (Figura 5).

Figura 5:  Una erupción rojo-púrpura en el párpado superior, acompañada de inflamación del párpado en un paciente con dermatomiositis.

Signo del Chal y Signo de la V.

El signo del chal es una lesión eritematosa difusa plana, ocurriendo sobre el tórax y hombros o en forma de V (Figura 6). Este sitio corresponde al normalmente cubierto por un chal, es fotosensible por lo que puede exacerbarse por exposición a la luz ultravioleta.

Figura 6: signo del chal.

Eritrodermia.

Se refiere a un eritema que recuerda al signo del chal pero que puede ser vista en otras áreas cutáneas, incluyendo la región malar (Fig 7).

Fig 7: eritema facial.


Alteraciones Periungueales.
Los lechos capilares en la dermatomiositis pueden ser eritematosos, y mostrar cambios vasculares, similares a los observados en otras enfermedades del tejido conectivo (esclerodermia, y lupus eritematoso sistémico). Las asas capilares del lecho ungueal anormales pueden ser evidentes, alternando con áreas de dilatación y eritema periungueal (Fig 8).

Fig 8: Eritema periungueal.


Manos Mecánicas.
Pacientes con dermatomiositis o polimiositis pueden tener “manos mecánicas” un engrosamiento y resquebrajamiento de la piel de la punta de los dedos y la cara lateral de los mismos, lo que resulta en una apariencia de líneas sucias que recuerdan los trabajadores manuales. Estas lesiones se asocian clásicamente al síndrome anti-sintetasa (Fig 9)

Cambios Psoriasiformes en Cuero Cabelludo.
Los cambios en cuero cabelludo que recuerdan a la psoriasis, probablemente ocurren en un alto porcentaje de pacientes con dermatomiositis, al punto que muchas dermatomiositis son diagnosticadas como psoriasis (Fig 10).

Eritema Flagelado.
El eritema flagelado es un eritema con lesiones lineales de rascado, que juega un importante rol en este tipo de manifestaciones cutáneas (Fig 11).

Presentó:
Dr. Gustavo Rabazzano.
Médico Reumatólogo.

Mujer de 20 años con Asma y Paro Cardiorrespiratorio.

Una mujer de 20 años con asma, fue llevada al departamento de emergencias debido a paro respiratorio. La paciente había tenido asma severo desde la niñez. Ella había nacido después de un embarazo y un parto normales, y su madre era soltera y tenía quince años cuando ella nació. Su madre era también fumadora de 60 cigarrillos por día durante el embarazo y durante la niñez de la paciente. Esta desarrolló asma a la edad de 4 años, y a partir de entonces tenía exacerbaciones frecuentes, desencadenadas por aire frío, aire húmedo y caliente, actividad física, infecciones respiratorias, ansiedad, y exposición a pinturas o a animales que tenía como mascotas (gatos y pájaros) en su casa. Los ataques a menudo ocurrían por la noche o en la mañana temprano. Los medicamentos usados para el asma en las distintas edades desde su niñez están especificados en la Tabla 1, y los resultados de los tests de función pulmonar son mostrados en la Tabla 2. Durante los tests, los resultados de los mismos mejoraban después de terapia broncodilatadora. Fue seguida por pediatras y especialistas en neumonología; sin embargo, ella periódicamente se perdía en el seguimiento ambulatorio, y visitaba salas de emergencias debido a exacerbaciones. No tenía constancia en cuanto al uso continuo de aerosoles ni medicación oral; usaba broncodilatadores inhalados hasta 10 veces por día cuando tenía síntomas. A la edad de 15 años confesó al staff médico del hospital que raramente tomaba la medicación regularmente.


Tabla 1. Terapias de Asma a lo Largo de su Vida.

Tabla 2. Resultados de los Tests de Función Pulmonar.

Se requirió involucramiento del Departamento de Servicio Social del hospital debido a la falta de adherencia al tratamiento, y para que aconsejara a la madre de la paciente que dejara de fumar, pero esas intervenciones no tuvieron éxito. Un cuerpo de enfermeras visitó la residencia de la paciente en busca de posibles alergenos, pero a pesar de múltiples intentos, se abandonó la iniciativa por ausencia de miembros de la familia en casa en varias ocasiones.
Durante los episodios de asma, se producía desaturación de oxígeno, incluyendo un episodio de estado de mal asmático a los 8 años, con saturación de 80% mientras el paciente respiraba aire y tenía una frecuencia respiratoria de 50 por minuto. Tuvo varias internaciones debido a asma y neumonía, ocasionalmente en terapia intensiva pediátrica. Nunca se requirió intubación traqueal. Nunca se documentó eosinofilia periférica. No se midió nunca el nivel de IgE.
Cinco meses antes de la actual internación, 1 día después de recibir tratamiento en una sala de emergencias para un episodio de asma, la paciente fue vista en otra sala de emergencias debido a dificultad respiratoria, tos productiva de esputo blanco, escalofríos y sibilancias de 2 días de duración, a pesar de tratamiento reglado de nebulizaciones con albuterol (2,5 mg) e ipratropio (0,5 mg). El resto de su medicación incluía salmeterol (un puff dos veces por día), propionato de fluticasona aerosol (220 ug por puff, dos puff dos veces por día con espaciador), prednisona (5 mg por día), y albuterol con el uso de un inhalador (dos puff cuatro veces por día y según necesidad).
La paciente tenía antecedentes de obesidad, reflujo gastroesofágico para lo que tomaba esomeprazol, depresión, fractura de muñeca después de una caída, fractura de cráneo después de una agresión, varicela, y parasitosis intestinal. Su calendario de vacunación no estaba cumplido debido a no concurrencia a los horarios de los mismos. No refería alergia a medicamentos. Tenía ascendencia familiar del Sud Este Asiático, Escocia y Alemania. Había perdido varios meses de escuela debido al asma y había abandonado la misma en 8º grado a la edad de 15 años. Había dado a luz un hijo a la edad de 19 años, y vivía con su hijo, su madre y una media hermana. Había admitido ser fumadora a algunos de sus médicos pero había negado tal hábito a otros. La madre de la paciente y una tía materna tenían asma y eccema, y había antecedentes familiares de diabetes mellitus. Sus dos medio hermanas eran sanas. Se desconocía la historia médica de su padre.
En el examen físico en un departamento de emergencias, la paciente estaba en un moderado distress respiratorio. La presión sanguínea era de 152/62 mmHg, el pulso de 120 latidos por minuto, la temperatura de 37,4ºC, la frecuencia respirataoria de 28 por minuto, y la saturación de oxígeno era de 90% a 91% respirando aire ambiente. No quiso realizarse el flujo espiratorio pico. El hábito corporal era cushingoide, y había sibilancias difusas en ambos campos pulmonares, sin rales ni roncus. No había cianosis ni hipocratismo digital. El resto del examen era normal. Una Rx de tórax reveló una consolidación en el lóbulo medio derecho y una opacidad parcheada en lóbulo superior izquierdo. Una combinación de solución de albuterol e ipratropio fue administrado en nebulizaciones dos veces por día, y fue dada de alta con la recomendación de 60 mg de prednisona y 5 días de azitromicina.
Aproximadamente 8 semanas antes de la internación, la paciente fue vista en una sala de emergencias por síntomas respiratorios. Se le prescribió claritromicina pero los síntomas empeoraron; varios días más tarde, una Rx de tórax reveló un infiltrado en lóbulo superior izquierdo y región perihiliar, sugestivos de neumonía. Se le prescribió ceftriaxona y se recomendó la internación pero la paciente se negó por tener que cuidar de su hijo. Una semana más tarde, vió a su médico de atención primaria quien le prescribió levofloxacina. Tres días más tarde, ella fue vista en una sala de emergencias por persistencia de los síntomas. En ese momento, la paciente estaba tomando 30 mg de prednisona por díay albuterol según necesidad. Se le aconsejó que aumentara la prednisona por vía oral a 60 mg por día y que siguiera con una combinación de albuterol e ipratropio en forma de nebulización. Que fuera disminuyendo la dosis de prednisona hasta llegar a 10 mg por día. Se le consiguió una visita con un especialista en vías respiratorias en forma ambulatoria, a la que la paciente no concurrió.
Durante las siguientes semanas, la paciente visitó la sala de emergencias cuatro o cinco veces debido a síntomas de asma, y durante ese tiempo, realizó numerosas llamadas a su médico de atención primaria para repetición de recetas. De esa manera, su clínico estaba al tanto de que la paciente estaba recibiendo medicaciones para asma prescriptas por varios profesionales.
En las primeras horas de la mañana de la actual internación, la madre notó que la paciente estaba despierta y que estaba usando el nebulizador más frecuentemente que lo que lo hacía habitualmente. Cuando volvió a verla, aproximadamente 2 horas más tarde, la paciente estaba en el piso, no respondía, y no tenía pulso ni respiración espontánea, por lo que llamó al servicio médico de emergencia.
En el examen, los paramédicos del sistema médico de emergencias la notaron fría, cianótica y en asistolia. La tráquea fue intubada y se inició la resucitación. Epinefrina (1 mg) y atropina (1 mg) fueron administrados por vena; esto fue repetido dos veces sin respuesta. La paciente fue llevada a la sala de emergencias del hospital arribando 25 minutos más tarde mientras se llevaban a cabo maniobras de resucitación cardiopulmonar. Permaneció en paro cardiorespiratorio a pesar de los intentos de resucitación agresivas. Fue decretada fallecida 10 minutos después de su arribo. El cuerpo fue transferido al servicio de patología para la realización de la autopsia.


Diagnóstico Diferencial.


Dr. Michael E. Wechsler: Puedo ver los estudios de imágenes?

Dr. Jo-Anne O. Shepard: La Rx de tórax (Figura 1A Y 1B), obtenidas 17 meses antes de su muerte, en una de sus múltiples visitas por exacerbación de asma , muestra neumomediastino con aire que delimita la zona del cuello. En una vista lateral (Figura 1B) hay un pequeño neumotórax anterior. El neumotórax resulta del efecto Macklin, en el que la ruptura de los alvéolos periféricos y el aire disecan el intersticio hasta el mediastino y partes blandas. Estos hallazgos son típicos de asma. Focos de consolidación bilaterales están presentes, representando neumonía.

Figura 1. Imágenes Radiográficas.

Rx de tórax frente (Panel A) y perfil (Panel B) obtenidas 17 meses antes de la muerte de la paciente muestra neumomediastino (Panel A, flechas grandes) y un neumotórax anterior (Panel B flecha grande). Focos de consolidaciones focales bilaterales (Panel A y B flechas chicas) son consistentes con neumonía.


Cuál es el Diagnóstico de Causa de Muerte?

Este caso pone de relieve el problema de la morbimortalidad asociada a asma, con más de 4000 muertes anuales en los EE UU. (1) Las múltiples internaciones de esta paciente y las visitas realizadas a las salas de emergencia, ejemplifican las 500.000 internaciones relacionadas a asma y las 2.000.000 de visitas a las salas de emergencia, que dan cuenta de los $ 16 billones anuales de gastos para el tratamiento del asma (2) y los millones de pérdidas de días de trabajo o días de escuela.

Hay muchas posibles causas de muerte en un paciente con asma que desarrolla fallo respiratorio. Los pacientes que reciben corticosteroides pueden desarrollar inmunosupresión que lo predispone a infecciones que ponen en riesgo la vida, anafilaxia, y reacciones de hipersensibilidad; esta paciente no tenía antecedentes o evidencias de laboratorio que sugieran cualquiera de esos diagnósticos, así como tampoco presentaba enfermedades cardíacas de base. Tampoco tenía antecedentes de eosinofilia u otras manifestaciones de neumonía eosinofílica o de síndrome de Churg-Strauss. Ella presentaba en cambio, todos los factores de riesgo de muerte por asma (Tabla 3), excepto la falta de sensibilidad a la aspirina y edad añosa. Aunque no era una fumadora importante, tenía antecedentes de tabaquismo, y exposición al humo de cigarrillo desde su vida intrauterina y en su niñez. Ella no había requerido ventilación mecánica, pero había sido hospitalizada muchas veces. Por lo tanto, yo creo que esta paciente tenía un estado de mal asmático con resultante de asma fatal.

Tabla 3. Factores de Riesgo de Vida, y Muerte por Asma.


Por qué esta paciente murió de asma? La respuesta puede estar en: 1) el plan de tratamiento, 2) la adherencia de la paciente al plan de tratamiento, y 3) la severidad de la enfermedad (tan severa que ninguna medida podría haberla salvado). Cada uno de esos factores serán analizados en este caso.


Discusión del Manejo
El Instituto Nacional de Salud (NIH) expresó gran preocupación acerca de la morbi-mortalidad por asma al final de la década de 1990, y formuló el Programa de Educacióny Prevención Nacional de Asma. (3) El NIH recomendó la estratificación de los pacientes de acuerdo a la severidad del asma (leve intermitente, leve persistente, moderada persistente, y severa persistente) e implementó algoritmos de tratamientos. En diferentes momentos, la condición de esta paciente cayó en las categorías de moderada persistente y severa persistente. Mientras que todos los pacientes con asma deben evitar o controlar los factores de riesgo que disparan sus ataques, los pacientes con asma persistente deben usar controladores de medicación diarios, para controlar la inflamación de la vía aérea (por ej corticoides inhalados) y, a medida que la severidad aumenta, existe un escalamiento terapéutico progresivo. Las guías de asma de 2006 se centran en el mantenimiento del control, reflejando una comprensión de que la severidad del asma “comprende no solo la severidad de la enfermedad de base sino también su respuesta al tratamiento”, y que “la severidad no es un hallazgo invariable en cada individuo sino que puede cambiar en los meses o años” (4)
Los corticoides inhalados, que han sido incluidos en el régimen terapéutico de esta paciente, son la piedra angular del tratamiento de este trastorno. Hay evidencia de que los corticoides inhalados no solo mejoran la función pulmonar y los síntomas, sino que también pueden prevenir muertes por asma. (5) Los beta agonistas de acción corta pueden ser usados en el corto plazo para aliviar los síntomas; sin embargo, si hay pobre control del asma a pesar de los corticoides inhalados, como en el caso de esta paciente, otras terapias controladoras, tales como los beta agonistas de larga acción, inhibidores de los leukotrienos, cromoglicato, teofilina, o aún corticosteroides sistémicos deben ser agregados al régimen. Toda esa medicación fue prescripta en varios momentos de la enfermedad de esta paciente pero no en forma consistente. Cuando la enfermedad es controlada, las dosis, o el número de medicamentos controladores deben ser reducidos. Esta paciente, raramente, si es que alguna vez, tuvo el asma lo suficientemente controlada como para permitir disminuir la medicación.
La educación del paciente es esencial en cada paso del manejo del asma, y los pacientes deben continuar automonitoreando su enfermedad, subjetivamente (por ejemplo los síntomas) y objetivamente (usando flujo pico o espirometría). Aunque tales approaches fueron intentados en este caso, ellos no fueron exitosos.


Manejo del Asma Severa.
Tanto el paciente como el clínico tienen responsabilidades en el manejo del asma severo. Sin embargo, un problema mayor en el control del asma es que la mayor responsabilidad la tiene el paciente.

Adherencia a la Terapia Controladora y Técnica Apropiada.
Aún si una medicación se muestra como efectiva en circunstancias ideales, como en un ensayo clínico, su efectividad en la práctica requiere adherencia al régimen prescripto; para que la medicación sea efectiva, los pacientes deben utilizarla regularmente. Como esta paciente, casi el 70% de los pacientes con asma severa no repiten las prescripciones de los corticoides inhalados en tiempo y forma, (6,7) y muchos los usan incorrectamente. La mala adherencia a la medicación del asma puede ser debida a la falta de un beneficio inmediato, la preferencia del paciente por las píldoras más que los inhaladores, resultados subóptimos debido a técnica deficiente, costo de la medicación, molestias del uso de la medicación, y a falta de educación por parte del médico. Muchos pacientes, como esta, son niños o adolescentes, que tienen problemas para aceptar su enfermedad y la necesidad de adherir a un tratamiento que es además, oneroso. El costo de los medicamentos puede ser un problema, ya que el asma tienen un aumento de la prevalencia entre las clases económicamente menos pudientes.
Los efectos adversos de la medicación puede también conducir a la pobre adherencia a la misma. Por ejemplo, los corticoides inhalados pueden causar disfonía, candidiasis oral, cataratas, glaucoma, y supresión adrenal. Ninguna de esas complicaciones fueron aparentes en este caso.


Cuidado Clínico Periódico.
La constancia y la periodicidad del contacto con los proveedores de salud fue un problema en este caso, ya que ningún único profesional estuvo a cargo del control de la enfermedad de la paciente y de sus múltiples presentaciones. Durante los últimos 5 años de su vida, ella vió a múltiples clínicos y médicos de guardia de emergencias, médicos de atención primaria, neumonólogos, y alergistas. Cada vez que concurría a un centro médico, era atendida por un profesional diferente. Esta fragmentación en el cuidado puede haber resultado en una pérdida de la oportunidad de detectar el deterioro clínico durante un período de semanas o meses y así brindar un cuidado adecuado.


Educación y Síntomas de Alarma.
La educación de los pacientes acerca de los desencadenantes y los signos de alarma de ataques severos son críticos en el manejo del asma severo. Esta paciente sabía que los factores que provocaban sus crisis asmáticas, eran entre otros, el aire frío y húmedo, y por ello, evitaba salir durante los meses de invierno. No sabemos si disponía de un medidor de flujo pico con el que medir el grado de obstrucción, o si ella era capaz de detectar los signos de severidad de la enfermedad.


Otras Opciones Médicas.
Los clínicos que atendieron a esta paciente trataron virtualmente todas las terapias para controlar la enfermedad (Tabla 1), incluyendo nuevos tratamientos tales como antagonistas de los receptores de leukotrienos. Terapias nóveles están ahora disponibles, y pueden ayudar a controlar el asma de esta paciente. Por ejemplo, omalizumab un anticuerpo monoclonal contra la IgE, evita la unión de la IgE a los mastocitos o células cebadas, previniendo de esa manera la liberación de mediadores inflamatorios. Su uso puede permitir una menor dosis de corticosteroides y puede reducir la frecuencia de las exacerbaciones, que a su vez pueden reducir el número de visitas a las salas de emergencia y hospitalizaciones en pacientes con formas moderadas a severas de asma. (8,9) Los inhibidores del factor de necrosis tumoral (TNF) han sido también investigados en el asma. El TNF es una citoquina proinflamatoria que afecta la adhesión, migración, activación, y proliferación de muchos tipos de células. Está aumentado en el líquido de lavado broncoalveolar de pacientes con asma, y los datos preliminares sugieren que los inhibidores del TNF pueden mejorar significativamente la función pulmonar y los síntomas de los pacientes con asma severo. (10)


Factores que Contribuyen a Malos Resultados a pesar de Regímenes Terapéuticos Óptimos.
Varios factores pueden resultar en malos resultados a pesar de regímenes terapéuticos optimizados. La exposición ambiental a factores de exacerbación, tales como polvos, humos, cucarachas, pueden empeorar la respuesta a las terapias específicas. El médico debe intentar modificar los factores ambientales en el hogar, como de hecho lo trataron de hacer en este caso, aunque los intentos no fueron exitosos.
Las enfermedades coexistentes pueden también empeorar el asma a pesar de que el régimen terapéutico sea óptimo. Esta paciente tenía evidencias de enfermedad por reflujo gastroesofágico, condición que puede provocar o empeorar los síntomas de asma. Ella usaba inhibidores de la bomba de protones, pero sería importante objetivar si el reflujo estaba adecuadamente controlado y si no estaba contribuyendo a las exacerbaciones de asma. La sinusitis crónica y el drenaje nasal posterior pueden también exacerbar el asma. Esta paciente tuvo una historia de múltiples episodios de neumonía, que resultaron en la exacerbación de síntomas, e infección, que ciertamente puede haber contribuido a su fallo respiratorio y muerte.
Algunas condiciones mimetizan el asma severa. Esta paciente tenía infiltrados pulmonares fugaces y obstrucción al flujo aéreo, que pueden sugerir diagnósticos tales como fibrosis quística, aspergilosis broncopulmonar alérgica, granulomatosis broncocéntrica, o el síndrome de Churg-Strauss. Ella no tenía antecedentes de eosinofilia o vasculitis, característicos de estas últimas tres entidades. Aunque los niveles de IgE pueden estar elevados en esas condiciones, en esta paciente no se midió la IgE.


Farmacogenética y la Eficacia de las Terapias del Asma.
Esta paciente puede ser una de las muchas en las cuales el asma no responde a las actuales terapias estándares del asma. Tanto como el 40% de los pacientes no tienen respuesta a los corticosteroides inhalados, (11,12,13) y quizás aún una mayor proporción no responden a los inhibidores de leukotrienos. La heterogeneidad del proceso biológico de base puede afectar las terapias específicas. Los síntomas pueden ser ocasionados por perturbaciones en los corticosteroides, en los leukotrienos, IgE, o vías beta adrenérgicas, o aún en otras vías aún no identificadas; cada una de esas vías puede ser modulada por diferentes medicamentos, tanto que las terapias pueden ser idealmente prescriptas “a medida” para cada mecanismo patogénico implicado en un paciente determinado. En forma similar, el asma puede ser mediado por eosinófilos, o en el caso de asma severa, por neutrófilos. El TNF tiene un rol, y las células natural-killer (NK) pueden ser las principales efectoras celulares. (14) Dado que no es posible actualmente identificar la vía específica implicada en un paciente dado con asma, nosotros prescribimos en base a ensayo y error, un approach que, como en este caso muestra que no siempre es exitoso.
La farmacogenética, el estudio de cómo las diferencias genéticas influencian la variabilidad en la terapéutica y las respuestas adversas a drogas, puede predecir y explicar en algo la heterogeneidad de respuesta en relación al tratamiento del asma. Una mutación en una vía específica puede causar una refractariedad a una medicación o causar una reacción adversa. En asma, los factores genéticos pueden afectar la respuesta a los beta-agonistas, a los inhibidores de leukotrienos, y a los corticosteroides inhalados. (15) En particular, una variante común en el gen que codifica para el aminoácido 16º del receptor beta adrenérgico, está asociado con una declinación en la función pulmonar y en las exacerbaciones de asma, en pacientes que reciben tanto beta-agonistas de efecto corto, como de efecto prolongado. (16,17,18,19) Entre los pacientes con asma, este polimorfismo ocurre en un sexto de los pacientes blancos y en hasta un cuarto de los pacientes negros.
Aunque el testeo genético no está disponible en forma rutinaria, los profesionales que tienen a su cargo pacientes con asma deben estar al tanto de los potenciales efectos específicos de genotipo de los beta-agonistas de efecto prolongado, y su potencial asociación a malas respuestas, incluyendo la muerte en pacientes con asma. (20) Aunque esas terapias son útiles en la mayoría de los pacientes con asma, aquellos que toman los beta-agonistas de efecto prolongado como salmeterol o formoterol tienen un riesgo aumentado tanto de exacerbaciones de asma, como de muerte asociada a asma, cuando se los compara con aquellos que no están recibiendo esa medicación. (21) Aunque no tenemos ninguna información genotípica de esta paciente, sabemos que usaba salmeterol, y que un efecto deletéreo, farmacogenéticamente mediado de este beta-agonista de efecto prolongado puede haber jugado un rol en el deterioro de su condición y muerte. Un gran ensayo prospectivo, estratificado por genotipo, está investigando si los beta-agonistas de efecto prolongado causan tales efectos adversos. Este estudio está siendo llevado a cabo por el Asthma Clinical Research Network del NIH y puede dar respuesta a esta pregunta.


Uso de los Biomarcadores en el Control del Asma.
Esta paciente tenía un volumen espiratorio forzado en 1 segundo normal, pero tenía claramente asma severo, determinado por la larga duración y frecuencia de sus síntomas, uso frecuente de inhaladores de efecto rápido, y pérdida de días de trabajo y escuela. Un importante área de la investigación en asma, es el uso de los biomarcadores para medir la inflamación de la vía aérea y guiar la terapia de los pacientes con asma. El ajuste de la medicación anti asmática en base a la medición de los eosinófilos en esputo, óxido nítrico exhalado, y la hiperreactividad de la vía aérea, pueden reducir las exacerbaciones asmáticas (22,23,24,25) y pueden también potencialmente minimizar los efectos colaterales relacionados al tratamiento.


Diagnóstico probable:


Asma Fatal.


Discusión Patológica.
El diagnóstico de asma fatal cae dentro del ámbito del patólogo del hospital como del patólogo forense, el último debido a que el asma puede explicar una muerte súbita inesperada. Los factores que el patólogo forense considera al momento de determinar si el asma fue la causa de la muerte súbita no presenciada por testigos, incluyen: una historia de ataques severos, la existencia y localización de las drogas terapéuticas e inhaladores que pueden haber sido utilizados por el paciente, y las evidencias macro y microscópicas de asma agudo y crónico. En la autopsia, el diagnóstico diferencial común de la causa de muerte incluyen: asfixia de otras causas, reacciones anafilácticas, embolia pulmonar coexistente, y enfermedad arterial coronaria.
En este caso, los hallazgos de la autopsia fueron característicos de asma fatal. (26,27,28,29,30,31) Los hallazgos macroscópicos de asma fatal pueden ser más dramáticos que los microscópicos. El neumotórax puede ocurrir como complicación de la enfermedad y es una causa potencial de muerte; su documentación en la autopsia requiere apertura del tórax bajo agua. No se encontró neumotórax en esta paciente. Los pulmones estaban hiperinsuflados, con contornos redondeados cuando se los extrajeron del cuerpo (Figura 2A). El examen de un corte mostró que el parénquima protruía por encima del límite de la pleura visceral. Cuando se lo dejaba descansar en una tabla de disección, los pulmones se desinflaron muy lentamente. En algunos casos, puede ser muy difícil inflar los pulmones con formalina a través del árbol bronquial debido a la obstrucción bronquiolar, que fue el caso de los pulmones de esta paciente. Había neumomediasino, con enfisema intersticial en tejido fibroadiposo (Figura 2B). Tapones mucosos en los bronquios son un hallazgo frecuente; el moco puede protruir en un bronquio cortado.

Figura 2. Hallazgos de la Autopsia.
El pulmón derecho está hiperinsuflado en la fotografía del aspecto macroscópico tomada antes de remover los pulmones del tórax (Panel A); un lóbulo poligonal deprimido (flecha) contrasta con el pulmón adyacente hiperinsuflado. El enfisema mediastínico está presente (Panel B), con bullas de aire en la grasa pericárdica (flechas). Un pequeño bronquio está lleno de moco y células epiteliales descamadas (Panel C, hematoxilina-eosina). Un bronquiolo terminal (Panel D, hematoxilina-eosina) contiene músculo liso hipertrófico (flecha). Numerosos eosinófilos están presentes en el intersticio pulmonar (Panel E, hematoxilina-eosina)


Microscópicamente, bronquios y bronquiolos estaban distendidos por moco (Figura 2C), y linfocitos, neutrófilos, y células cebadas presentes en la mucosa bronquiolar. La membrana basal bronquial estaba engrosada, y había hipertrofia del músculo liso de la vía aérea causando estrechamiento u obstrucción subtotal a nivel bronquiolar. (Figura 2D). (32) Signos de cicatrices crónicas, resultando en bronquiolitis constrictiva, estaban presentes con pequeños focos cicatrizales representando bronquiolos obliterados. Los eosinófilos son un hallazgo inconsistente con el asma fatal (33,34); ellos pueden estar presentes en la luz bronquial, en los alvéolos, o en el intersticio pulmonar, como en este caso (Figura 2E). (35,36) No había embolia pulmonar, y el resto de la autopsia no se demostraron evidencias de otras patologías, como así tampoco enfermedad de arterias coronarias.


Pregunta
La madre de la paciente notó que la paciente estaba usando los aerosoles de efecto corto antes de morir. Pudo ello haber contribuido a la muerte?


Respuesta
El uso frecuente de albuterol improbablemente haya sido la causa de muerte, a menos que tuviera una enfermedad cardíaca de base. El uso frecuente de beta agonistas nebulizados es un indicador de pobre control del asma, que fue lo que finalmente causó la muerte. Nosotros intentamos un análisis post mortem del tejido de esta paciente buscando evidencias de mutación en el receptor beta-adrenérgico, pero se extrajo un tejido de mala calidad para el análisis del DNA.


Diagnóstico Anatómico.
Status asmático con pulmones hiperinsuflados, enfisema pleural, pericárdico e intersticial, tapones mucosos, cicatrización bronquiolar, y neumonitis eosinofílica.




CASE RECORDS OF THE MASSACHUSETTS GENERAL HOSPITAL
From the Division of Pulmonary and Critical Care, Department of Medicine, Brigham and Women's Hospital (M.E.W.); the Departments of Radiology (J.-A.O.S.) and Pathology (E.J.M.), Massachusetts General Hospital; and the Departments of Medicine (M.E.W.), Radiology (J.-A.O.S.), and Pathology (E.J.M.), Harvard Medical School — all in Boston.


Conclusiones del Caso.
“El asma es un achaque continuo a la salud, que asegura la longevidad” Esta frase fue acuñada por un famoso semiólogo de fines del siglo XIX, y publicada en un libro clásico de semiología médica. A que se refería? El asma de esa época, era otra enfermedad? Tendría que ver la ausencia de polutantes ambientales, el humo de cigarrillo, la emisión de gases tóxicos, la industrialización, o la urbanización?
Habría que preguntarse también, qué significaba “longevidad” a fines del siglo XIX.
El desgraciado final de esta paciente de 20 años, es una oportunidad de analizar la enfermedad en forma retrospectiva, o dicho en otras palabras, de “ver la película al revés”, en la búsqueda de explicaciones de los resultados.
El asma es una condición caracterizada por un estrechamiento paroxístico de la vía aérea debido a dos fenómenos centrales: la inflamación, y la contracción del músculo liso bronquiales. El más importante de los dos, según el cambio de interpretación fisiopatológica de los últimos 20 años, es la inflamación bronquial. Sin embargo, hay muchos complejos mecanismos implicados en el proceso, que no analizaremos en esta ocasión, aunque es importante mencionar algunos, como el aumento de la producción de ácido araquidónico, resultado de la activación de la fosfolipasa de membrana por reacciones antígeno/anticuerpo. El ácido araquidónico es metabolizado a prostaglandinas vasoactivas (tromboxanos, prostaciclinas), o a leucotrienos y sus precursores. Varios de estos compuestos, como los leucotrienos, son potentes inductores de la contracción del músculo liso, que genera la hiperreactividad e inflamación bronquiales. Prueba de ello es que algunas terapias actuales, a través de la inhibición de los leucotrienos, pueden hacer desandar este camino.
También sabemos que existe un disbalance entre los sistemas adrenérgico y colinérgico, a favor de este último, como responsables de la broncoconstricción y de la hipersecreción bronquial.
El resultado final de todos estos mecanismos, es la broncoconstricción, el edema bronquial, el aumento de la viscosidad de las secreciones, la formación de tapones mucosos, atelectasia, y en la minoría de los casos, la muerte.
Ahora bien, por qué murió esta paciente? Debemos buscar la explicación en los mecanismos fisiopatológicos implicados en su enfermedad? Tenía esta paciente un asma severa refractaria? Tendría un polimorfismo del receptor adrenérgico que le confería una refractariedad a la terapéutica?
Nosotros nos inclinamos a otra interpretación:
Hija de madre soltera que la dio a luz a los 15 años, que cursó su embarazo fumando 60 cigarrillos por día, hábito que mantuvo durante la lactancia y toda la niñez de la paciente. Tratada por pediatras y neumonólogos, se perdía en el seguimiento, siendo tratada por médicos de emergencia que desconocían su enfermedad, y la asistían en cada una de sus exacerbaciones agudas aumentando la dosis de corticosteroides sistémicos, lo que le produjo, entre otros cosas un síndrome de Cushing iatrogénico. Su última dosis conocida era de 60 mg de prednisona, lo que la transformaba además en inmunocomprometida. Ella misma era fumadora, y además admitía su falta de adherencia al tratamiento. Obesa, y portadora de reflujo gastroesofágico. Con estigmas de vivir en un ambiente violento, como lo expresan entre otras cosas una fractura de cráneo durante una agresión. No cumplía con las vacunaciones periódicas correspondientes al calendario propio de su edad, lo que hace sospechar que no tuviese vacunación antigripal ni anti neumocóccica, obligadas en todo paciente con asma. Repeticiones de recetas sin consulta profesional
Fueron infructuosos los intentos del Servicio Social para lograr un cambio de actitud de la pacientes y de sus familiares.
Es decir en otras palabras, que la paciente presentaba una enfermedad probablemente severa, librada a su evolución natural, con el agregado de numerosos factores agravantes, lo que configuraba la “tormenta perfecta”.
El asma es también una enfermedad social, que requiere una fuerte relación médico-paciente, con alto involucramiento del entorno familiar, ambas inexistentes en este caso.
Su madre “notó que la paciente estaba despierta por la madrugada, porque escuchó que usaba el nebulizador más frecuentemente de lo habitual”. Sin embargo, debieron pasar dos horas (o quizás más tiempo) para que se trasladara a la habitación de su hija donde la encontró yacente en el piso de su habitación, ya sin actividad vital...
Este es un caso que nos enseña cómo NO debe tratarse un paciente con asma, o en otras palabras, qué hacer para “morir de asma”.


Bibliografía
1. Kochanek KD, Murphy SL, Anderson RN, Scott C. Deaths: final data for 2002. Natl Vital Stat Rep 2004;53:1-115. [Medline]
2. American Lung Association. Trends in asthma morbidity and mortality. New York: American Lung Association, Epidemiology & Statistics Unit, Research and Scientific Affairs, 2004.
3. National Asthma Education and Prevention Program: guidelines for the diagnosis and management of asthma. Expert Panel report 2. Bethesda, MD: National Heart, Lung, and Blood Institute, 1997. (NIH publication no. 97-4051.)
4. Global Initiative for Asthma. Global strategy for asthma management and prevention. Hamilton, ON, Canada: GINA, November 2006. (Accessed April 20, 2007, at http://www.ginasthma.org.)
5. Suissa S, Ernst P, Benayoun S, Baltzan M, Cai B. Low dose inhaled corticosteroids and the prevention of death from asthma. N Engl J Med 2000;343:332-336. [Free Full Text]
6. Drazen JM, Israel E, O'Byrne PM. Treatment of asthma with drugs modifying the leukotriene pathway. N Engl J Med 1999;340:197-206. [Erratum, N Engl J Med 1999;340:663, 1999;341:1632.] [Free Full Text]
7. Kelloway JS, Wyatt RA, Adlis SA. Comparison of patients' compliance with prescribed oral and inhaled asthma medications. Arch Intern Med 1994;154:1349-1352. [Free Full Text]
8. Busse W, Corren J, Lanier BQ, et al. Omalizumab, anti-IgE recombinant humanized monoclonal antibody, for the treatment of severe allergic asthma. J Allergy Clin Immunol 2001;108:184-190. [CrossRef][ISI][Medline]
9. Soler M, Matz J, Townley R, et al. The anti-IgE antibody omalizumab reduces exacerbations and steroid requirement in allergic asthmatics. Eur Respir J 2001;18:254-261. [Erratum, Eur Respir J 2001;18:739-40.] [Free Full Text]
10. Berry MA, Hargadon B, Shelley M, et al. Evidence of a role of tumor necrosis factor in refractory asthma. N Engl J Med 2006;354:697-708. [Free Full Text]
11. Malmstrom K, Rodriguez-Gomez G, Guerra J, et al. Oral montelukast, inhaled beclomethasone, and placebo for chronic asthma: a randomized, controlled trial. Ann Intern Med 1999;130:487-495. [Free Full Text]
12. Tantisira KG, Lake S, Silverman ES, et al. Corticosteroid pharmacogenetics: association of sequence variants in CRHR1 with improved lung function in asthmatics treated with inhaled corticosteroids. Hum Mol Genet 2004;13:1353-1359. [Free Full Text]
13. Bateman ED, Boushey HA, Bousquet J, et al. Can guideline-defined asthma control be achieved? The Gaining Optimal Asthma ControL study. Am J Respir Crit Care Med 2004;170:836-844. [Free Full Text]
14. Akbari O, Faul JL, Hoyte EG, et al. CD4+ invariant T-cell-receptor+ natural killer T cells in bronchial asthma. N Engl J Med 2006;354:1117-1129. [Free Full Text]
15. Wechsler ME, Israel E. How pharmacogenomics will play a role in the management of asthma. Am J Respir Crit Care Med 2005;172:12-18. [Free Full Text]
16. Israel E, Drazen JM, Liggett SB, et al. The effect of polymorphisms of the beta2-adrenergic receptor on the response to regular use of albuterol in asthma. Am J Respir Crit Care Med 2000;162:75-80. [Free Full Text]
17. Israel E, Chinchilli VM, Ford JG, et al. Use of regularly scheduled albuterol treatment in asthma: genotype-stratified, randomized, placebo-controlled cross-over trial. Lancet 2004;364:1505-1512. [CrossRef][ISI][Medline]
18. Wechsler ME, Lehman E, Lazarus SC, et al. β-Adrenergic receptor polymorphisms and response to salmeterol. Am J Respir Crit Care Med 2006;173:519-526. [Free Full Text]
19. Palmer CNA, Lipworth BJ, Lee S, Ismail T, Macgregor DF, Mukhopadhyay S. Arginine-16 beta-2 adrenoceptor genotype predisposes to exacerbations in young asthmatics taking regular salmeterol. Thorax 2006;61:940-944. [Free Full Text]
20. Nelson HS, Weiss ST, Bleecker ER, Yancey SW, Dorinsky PM. The Salmeterol Multicenter Asthma Research Trial: a comparison of usual pharmacotherpay for asthma or usual pharmacotherapy plus salmeterol. Chest 2006;129:15-26. [Erratum, Chest 2006;129:1393.] [CrossRef][ISI][Medline]
21. Martinez FD. Safety of long-acting beta-agonists -- an urgent need to clear the air. N Engl J Med 2005;353:2637-2639. [Free Full Text]
22. Smith AD, Cowan JO, Brassett KP, Herbison GP, Taylor DR. Use of exhaled nitric oxide measurements to guide treatment in chronic asthma. N Engl J Med 2005;352:2163-2173. [Free Full Text]
23. Deykin A, Lazarus SC, Fahy JV, et al. Sputum eosinophil counts predict asthma control after discontinuation of inhaled corticosteroids. J Allergy Clin Immunol 2005;115:720-727. [CrossRef][ISI][Medline]
24. Sont JK, Willems LN, Bel EH, van Krieken JH, Vandenbroucke JP, Sterk PJ. Clinical control and histopathologic outcome of asthma when using airway hyperresponsiveness as an additional guide to long-term treatment. Am J Respir Crit Care Med 1999;159:1043-1051. [Free Full Text]
25. Green RH, Brightling CE, McKenna S, et al. Asthma exacerbations and sputum eosinophil counts: a randomised controlled trial. Lancet 2002;360:1715-1721. [CrossRef][ISI][Medline]
26. Mark EJ. Pathology of fatal asthma. In: Sheffer AL, ed. Fatal asthma. Vol. 115 of Lung biology in health and disease. New York: Marcel Dekker, 1998:127-38.
27. Houston JC, De Navasquez S, Trounce JR. A clinical and pathological study of fatal cases of status asthmaticus. Thorax 1953;8:207-213. [Free Full Text]
28. Dunnill MS. The pathology of asthma, with special reference to changes in the bronchial mucosa. J Clin Pathol 1960;13:27-33. [Free Full Text]
29. Messer JW, Peters GA, Bennett WA. Causes of death and pathologic findings in 304 cases of bronchial asthma. Dis Chest 1960;38:616-624. [ISI][Medline]
30. Rea HH, Scragg R, Jackson R, Beaglehole R, Fenwick J, Sutherland DC. A case-control study of deaths from asthma. Thorax 1986;41:833-839. [Free Full Text]
31. Hogg JC. The pathology of asthma. Chest 1985;87:Suppl:152S-153S.
32. Hossain S, Heard BE. Hyperplasia of bronchial muscle in asthma. J Pathol 1970;101:171-184. [CrossRef][ISI][Medline]
33. Saetta M, Di Stefano A, Rosina C, Thiene G, Fabbri LM. Quantitative structural analysis of peripheral airways and arteries in sudden fatal asthma. Am Rev Respir Dis 1991;143:138-143. [ISI][Medline]
34. Sur S, Crotty TB, Kephart GM, et al. Sudden-onset fatal asthma: a distinct entity with few eosinophils and relatively more neutrophils in the airway submucosa? Am Rev Respir Dis 1993;148:713-719. [ISI][Medline]
35. Carroll N, Elliot J, Morton A, James A. The structure of large and small airways in nonfatal and fatal asthma. Am Rev Respir Dis 1993;147:405-410. [ISI][Medline]
36. Chetta A, Foresi A, Del Donno M, Bertorelli G, Pesci A, Olivieri D. Airways remodeling is a distinctive feature of asthma and is related to severity of disease. Chest 1997;111:852-857. [CrossRef][ISI][Medline]