Imégenes de la Sala. Psoriasis Pustular.

Síndrome de Horner.

SINDROME DE HORNER.

El síndrome de Horner (SH) es un síndrome neurológico caracterizado por miosis, ptosis palpebral incompleta, y anhidrosis. Los médicos clínicos nos enfrentamos frecuentemente con esta situación, que muchas veces es expresión de serias patologías de base, por lo que es imperativo su profundo conocimiento.

Síndrome de Horner.

Como en casi la mayoría de las enfermedades médicas, en el SH hay que establecer primero la localización anatómica del trastorno, para después plantear los posibles diagnósticos diferenciales etiológicos. Hay que tener presente que como dijimos, un SH puede ser expresión de un cuadro benigno, pero también puede ser la primera manifestación de un cuadro que ponga en riesgo la vida del paciente en los próximos minutos días o semanas. Por ello, se impone un approach metodológico diagnóstico inmediato.
El SH puede ser producido por una lesión en cualquier punto de la vía simpática que inerva la cabeza, el ojo y el cuello.
Para llevar a cabo un análisis razonado y lógico de un SH, debemos tener claro primero, la neuroanatomía de la vía simpática mencionada.
NEUROANATOMÍA.
Esta vía simpática comprende tres neuronas, la primera de las cuales está ubicada en el hipotálamo. (Figura 1).

Vía Simpática para la Inevación Pupilar

• La primera neurona de la vía proyecta sus axones desde el hipotálamo hasta la primera sinapsis (segunda neurona de la vía), localizada en la médula cervical (nivel C8-T2), en el llamado centro cilio-espinal de Budge.
• La segunda neurona, proyecta sus axones, que viajan por la cadena simpática, a través del plexo braquial, y sobre el vértice pulmonar, asciende por la cadena simpática hasta alcanzar la tercera neurona en el ganglio cervical superior, localizado a nivel del ángulo mandibular, y cercano a la bifurcación de la arteria carótida primitiva.
• La tercera neurona proyecta entonces sus axones en dirección ascendente, a través de la adventicia de la arteria carótida interna, que penetrando el cráneo, pasa a través del seno cavernoso, donde está en cercana relación al VI par craneal. (Figura 2) La vía óculo-simpática entonces se une a la rama oftálmica del trigémino (V par). En la órbita, y en el ojo, las fibras simpáticas inervan el músculo dilatador del iris, así como el músculo de Müller, que es un pequeño músculo liso en el párpado, responsable en grado menor de la elevación del párpado superior, y en grado menor aún, de la retracción del párpado inferior.

Representación coronal de ambos senos cavernosos, para entender la relación de la carótida interna (que en su adventicia lleva la vía simpática) con los nervios craneales, sobre todo con el VI par ( en la figura abducens nerve), el IV par (en la figura trochlear nerve), y III par (en la figura oculomotor nerve).

MANIFESTACIONES CLÍNICAS.
• Es muy importante examinar al paciente, también en un ambiente oscuro, ya que al dilatarse entonces la pupila sana, pueda evidenciarse la anisocoria. Cuando una fuente de luz se aleja de ambos ojos, la pupila con SH se dilata mucho más lentamente que la pupila normal (alrededor de 15 a 20 segundos más tarde).
• La ptosis es leve (menos de 2 mm) y es el resultado de la parálisis del músculo de Müller, inervado por el simpático. El párpado inferior también se afecta disminuyendo la retracción del párpado inferior, siendo este elemento semiológico mucho más sutil. Esta ptosis incompleta hace que se estreche la hendidura palpebral. No está afectado el músculo elevador del párpado superior, que cuando se afecta (por ejemplo en la parálisis del III par), produce una ptosis completa.
• La anhidrosis se presenta en las lesiones centrales o preganglionares de la primera o de la segunda neurona (ver Figura 1). Las fibras simpáticas responsables de la sudoración facial, abandonan la vía óculo-simpática a nivel del ganglio cervical superior (Figura 1); por lo tanto, la anhidrosis no es un hallazgo en las lesiones posganglionares o lesiones de tercer orden. Sin embargo, este elemento semiológico, tan importante como localizador de lesión, frecuentemente pasa desapercibido para el paciente y para los clínicos.
En los niños, y en los recién nacidos, la alteración de la capacidad de rubicundez facial (signo de Arlequin) es más frecuente o más aparente que la anhidrosis.
• Un síndrome de Horner congénito debe ser sospechado cuando existe heterocromía asociado a la anisocoria (diferente color de iris, siendo el lado afectado más claro). Esto ocurre debido a que la pigmentación del iris en los primeros meses de vida está bajo control simpático. Esto puede ser solo aparente si el color natural es relativamente oscuro.

Los síntomas y signos neurológicos asociados pueden ser útiles en localizar el origen del síndrome de Horner:
• Signos de tronco cerebral (diplopia, vértigo, ataxia, hemiparesia, o trastornos hemisensitivos), sugieren localización de la lesión en tronco.
• Signos medulares (debilidades bilaterales o ipsilaterales, signos de vías largas, nivel sensitivo, alteraciones de esfínteres), sugieren compromiso de la médula cérvico-torácica.
• Dolor y/o debilidad en la mano, típica de lesión de plexo braquial, sugieren lesión del vértice pulmonar.
• Paresias oculares ipsilaterales, particularmente del VI par craneal, en ausencia de otro signo de tronco, localiza la lesión en seno cavernoso.
• Un síndrome de Horner acompañado de dolor en cuello o cabeza, sugiere disección de carótida interna.

ETIOLOGÍA.
La etiología del síndrome de Horner en adultos se relaciona a la localización de la lesión.


ETIOLOGÍA DEL SÍNDROME DE HORNER DE ACUERDO A LA LOCALIZACIÓN DE LA LESIÓN.

LESIÓN CENTRAL (Primer orden)
Hipotalámico:
• Stroke.
• Tumor.
Tronco Cerebral.
• Stroke.
• Desmielinización.
• Tumor.
Médula Cérvico-Torácica:
• Trauma.
• Tumor (intramedular).
• Mielitis.
• Siringomielia.
• Desmielinización.
• Malformación Arteriovenosa.
• Infarto.

LESIÓN PREGANGLIONAR (Segundo orden).
Lesiones del Vértice Pulmonar:
• Aneurisma de la Arteria Subclavia.
• Tumor del Vértice Pulmonar (Tumor de Pancoast).
• Tumores Mediastinales.
• Costilla Cevical.
• Iatrogenia (canulación yugular, colocación de un tubo de drenaje en tórax, cirugía torácica).
Cáncer de Tiroides.

LESIÓN POSGANGLIONAR (Tercer orden).
Ganglio cervical superior.
• Trauma.
• Ectasia venosa yugular.
• Iatrogénica (disección quirúrgica del cuello).
Arteria Carótida Interna.
• Disección.
• Aneurisma.
• Trauma.
• Arteritis.
• Trombosis.
• Tumor.
Lesiones de Base de Cráneo.
• Carcinoma naso-faríngeo.
• Linfoma.
Lesiones del Seno Cavernoso.
• Tumores.
• Tumor Pituitario Invasivo.
• Inflamación.
• Trombosis.
• Aneurisma Carotídeo.
Misceláneas.
• Cefalea Histamínica (cluster headache)

LESIONES DE PRIMER ORDEN.
Las lesiones del tracto simpático en el tronco cerebral, o en la médula cérvico-torácica puede producir un síndrome de Horner de primer orden.
La causa más común es el infarto de la región posterior del bulbo raquídeo, que produce un síndrome de Horner como parte del síndrome de Wallenberg. Típicamente el paciente se presenta con vértigo, ataxia, que hacen que a veces se pase por alto el síndrome de Horner. Otros síntomas neurológicos incluyen alteración del movimiento conjugado de los ojos, ataxia del miembro ipsilateral, y una alteración de la sensibilidad disociada (pérdida de la sensibilidad al dolor y temperatura en la hemicara ipsilateral, y tronco contralateral). Disfonía, y disfagia pueden estar también presentes.
Stroke, tumores, y lesiones desmielinizantes, afectando la vía simpática en el hipotálamo, mesencéfalo, protuberancia, bulbo, o médula cérvico-torácica, son otras causas potenciales del síndrome de Horner. La siringomielia y el trauma cervical, pueden producir síndrome de Horner cuando se afecta la columna intermedio-lateral de la médula.
Esas lesiones del sistema nervioso central están usualmente asociadas con otros síntomas y signos neurológicos tales como debilidad, déficit sensorial, hemianopsia homónima, diplopia, o ataxia. En forma similar, la presencia de hallazgos medulares (alteraciones de vías largas uni o bilaterales, nivel sensitivo) indican una lesión en la médula cervical o torácica.

LESIONES DE SEGUNDO ORDEN.
Las lesiones de segundo orden o preganglionares pueden ocurrir como consecuencia de trauma o cirugía de la médula espinal, la salida torácica (thoracic outlet), o el vértice pulmonar. Otros casos están relacionados con neoplasias, que pueden estar ocultas en el momento de presentación del síndrome de Horner. Dolor en la axila o en el miembro superior acompaña al síndrome de Horner en estos casos.
La anestesia epidural puede también producir un síndrome de Horner debido a disrupción de las neuronas preganglionares en su salida de la médula espinal. Estas situaciones están descriptas principalmente en procedimientos obstétricos.

LESIONES DE TERCER ORDEN.
El síndrome de Horner en las lesiones de tercer orden, a menudo indican lesiones de la arteria carótida interna, tales como disección, trombosis, o aneurismas del seno cavernoso. La tromboendarterectomía carotídea, así como la colocación de stents pueden producir síndrome de Horner.
Un síndrome de Horner con dolor en el cuello o dolor facial debe hacer sospechar disección carotídea hasta que no se demuestre lo contrario. Entre 40% a 60% de los pacientes con disecciones de la carótida interna se presentan con síndrome de Horner doloroso aislado de tercer orden. Estos pacientes a menudo tienen el antecedente de trauma en el cuello, aunque a veces este puede ser tan sutil, que el paciente no lo recuerde, y otras, la disección es un evento espontáneo.
Los pacientes con disección aguda de la carótida están en alto riesgo de infarto cerebral, el cual generalmente ocurre dentro de las primeras pocas semanas, a menudo en los primeros días después del inicio del síndrome de Horner.
Otras causas de síndrome de Horner posganglionar incluye masas en el cuello, otitis media, y patología afectando al seno cavernoso. Anormalidades en el movimiento de los ojos, particularmente del VI par, ocurren comúnmente cuando el seno cavernoso está comprometido.
Un síndrome de Horner es un hallazgo común en la cefalea histamínica (cluster headache), ocurriendo en el contexto de dolor unilateral en el globo ocular y lagrimeo, inyección conjuntival, que generalmente no duran más de una o dos horas.

NIÑOS.
La etiología del síndrome de Horner en infantes y niños difiere de la de la población adulta. Las causas clásicas incluyen el trauma obstétrico del nacimiento, neuroblastoma, anomalías vasculares en las grandes arterias, y la cirugía torácica.
La causa más común es el trauma durante el parto a nivel del cuello y el hombro, que daña la vía simpática. La injuria asociada del plexo braquial inferior puede producir debilidad en el antebrazo ipsilateral y mano (parálisis de Klumpke).
En ausencia de un antecedente claro de trauma obstétrico, un síndrome de Horner adquirido debe plantearse, sobre todo el neuroblastoma paraespinal, una causa clásica de síndrome de Horner en la niñez. El estudio incluirá estudios de imágenes, como RMN de cabeza y cuello, tórax y abdomen, así como la determinación de catecolaminas urinarias.

DIAGNÓSTICO.
Tests Farmacológicos:
Los tests farmacológicos pueden ser útiles para confirmar el diagnóstico de síndrome de Horner, y para localizar la lesión.
Tests para Confirmación del Síndrome de Horner:
Los tests farmacológicos con gotas de cocaína o apraclonidina pueden confirmar el diagnóstico de síndrome de Horner en casos sutiles. Esto puede también ser usado para distinguir un síndrome de Horner de un síndrome de pseudo-Horner debido a anisocoria fisiológica en el contexto de asimetría de párpados o de ptosis incompleta. Si el diagnóstico de síndrome de Horner es claro clínicamente, entonces, el uso de gotas de cocaína o apraclonidina para confirmar el diagnóstico puede ser evitado, porque además, su administración puede interferir con la prueba de la hidroxianfetamina, que es el test siguiente, y que ayuda a localizar la lesión en el trayecto de la vía simpática.
La cocaína bloquea la recaptación de norepinefrina en la sinapsis simpática, y causa dilatación pupilar en ojos con inervación simpática intacta. La cocaína no tiene efecto en ojos con deterioro de la inervación simpática, independientemente de la localización. Una hora después de la instilación de dos gotas de cocaína ( 4 a 10 por ciento), una pupila normal se dilata más que una pupila con síndrome de Horner, aumentando el grado de anisocoria; una anisocoria de 1 mm o más después de la administración de cocaína es considerada un resultado positivo.
La apraclonidina, un agonista directo del receptor alfa-adrenérgico, ha sido propuesto como alternativa de la cocaína para confirmar el diagnóstico de síndrome de Horner. La apraclonidina tiene una actividad alfa-1 débil, y una fuerte actividad alfa-2; el primer efecto produce la dilatación pupilar, mientras que el segundo, “downregula” la liberación de neorepinefrina en la unión neuromuscular. En la pupila de Horner, la hipersensibilidad por denervación a los receptores alfa-1 causará que la pupila se dilate (usualmente alrededor de 2 mm), mientras que la estimulación alfa-2 en el ojo normal causará constricción pupilar leve (usualmente menos de 1 mm). De esta manera, 1 o 2 gotas al 0,5% de apraclonidina instilada en ambos ojos, causa una reversión de la anisocoria en pacientes con síndrome de Horner.

Tests para la Localización de la Lesión.
Gotas oculares de hidroxianfetamina ayudarán a distinguir entre una lesión que afecte la neurona de primer orden (tronco cerebral o médula cervical) o de segundo orden (tórax o cuello), de las lesiones que afectan las neuronas de tercer orden o neuronas posganglionares (por encima del ganglio cervical superior en la bifurcación carotídea). No hay test farmacológico capaz de distinguir entre lesiones de primer o segundo orden. Dado que la cocaína puede interferir con la recaptación y la eficacia de las gotas de hidroxianfetamina, se recomienda un intervalo no menor de 24 a 72 horas entre los dos tests.
La hidroxianfetamina libera norepinefrina almacenada en las terminales nerviosas posganglionares. Una hora después de la instilación de gotas al 1 por ciento de hidroxianfetamina, una pupila normal y una pupila con síndrome de Horner de primero o segundo orden se dilatarán, mientras que una pupila de Horner de tercer orden no se dilatará como una pupila normal (Figura). Este test es positivo en las lesiones de Horner posganglionares cuando la anisocoria aumenta al menos 1 mm. Este test tiene una sensibilidad de 93 a 96% y una especificidad de 84% para detectar lesiones posganglionares.

A) A la luz, hay una leve anisocoria, con la pupila derecha siendo levemente más pequeña que la izquierda. Hay también una leve disminución de la hendidura palpaebral a la derecha. B) En la oscuridad, la pupila derecha no se dilata bien. C) Después de la instilación de 1% de hidroxianfetamina en ambos ojos, sólo la pupila izquierda se dilata, sugiriendo que la lesión afecta la vía óculosimpática posganglionar (síndrome de Horner de tercer orden).

Neuroimágenes
Mientras que en muchos casos de síndrome de Horner no se arriba a un diagnóstico etiológico claro después de un minucioso plan de estudio, la posibilidad de que exista un serio trastorno de base que ponga en riesgo la vida del paciente, hace mandatorio extremar esfuerzos en demostrar la causa del mismo. La mayoría de los casos de síndrome de Horner requieren imágenes, usualmente RMN, a menos que este ocurra en el contexto de trauma obvio o después de un procedimiento quirúrgico.
Los signos o síntomas neurológicos asociados al síndrome de Horner, y/o el uso del test de hidroxianfetamina ayudarán a identificar anatómicamente la lesión y determinarán cuál es el método de imagen más apropiado en cada caso:
• Síntomas o signos de tronco cerebral (hemiparesia, hemianestesia, hemianopsia homónima, diplopia, ataxia) indican la necesidad de RMN para localizar lesiones en tronco. Dependiendo de la edad del paciente, y de su condición de base se utilizarán técnicas específicas que aumentarán la sensibilidad del método. Por ejemplo, las imágenes de difusión en un accidente cerebrovascular agudo, o secuencias en FLAIR para enfermedades desmielinizantes, o con gadolinio para realzar un tumor.
• Síntomas o signos medulares (signos uni o bilaterales de vías largas), y/o la presencia de nivel sensitivo acompañará típicamente las lesiones cérvico-torácicas. En esos casos la RMN de columna cervical está indicada.
• Un síndrome de Horner agudo asociado con dolor en cuello o la cara es una indicación urgente de evaluación para disección carotídea. En esos casos una RMN de cuello en T1 con secuencias de supresión grasa, y una angio-RMN detectará la mayoría de las disecciones de carótida interna. (Figura). Sin embargo, la angiografía convencional sigue siendo el gold-standard.

RMN en T1 mostrando una disección de carótida interna como una medialuna de hiperseñal en la pared de la arteria.

• Un síndrome de Horner acompañado de oftalmoparesia, particularmente cuando afecta al VI par sin otros signos de tronco, debe focalizar los estudios de imágenes en el seno cavernoso (usualmente RMN).
• Los pacientes que tienen síndrome de Horner preganglionar (de segundo orden) sin síntomas neurológicos de sistema nervioso central deben tener una RMN o un TAC de tórax para evaluar el vértice pulmonar y el área paravertebral.
• Un síndrome de Horner de reciente aparición en un niño sin un obvio trauma obstétrico u otra asociación traumática debe ser estudiado en la búsqueda de un tumor, particularmente neuroblastoma.

RESUMEN Y RECOMENDACIONES.
• Los signos clásicos del síndrome de Horner incluyen miosis, ptosis, y anhidrosis. La miosis es típicamente leve, asociada a una dilatación más lenta en la oscuridad. La ptosis es también leve, y también compromete el párpado inferior. La anhidrosis ocurre sólo en las lesiones de primero o segundo orden.
• Un síndrome de Horner puede ser causado por una lesión en cualquier punto de la vía óculo-simpática desde el hipotálamo hasta el ojo.(ver la figura 1)
• La presencia del síndrome puede ser confirmado farmacológicamente con el test de gotas oftálmicas de cocaína o apraclonidina.
• El test con gotas oftálmicas de hidroxianfetamina puede ayudar a distinguir las lesiones de tercer orden (posganglionares), de las lesiones de primero y segundo orden.
• En ausencia de un antecedente claro de trauma como causa de síndrome de Horner, los estudios de imágenes son mandatorios.

Fuente:
UpToDate

Ateneo Hospital Pintos 01/09/2010. Mujer de 33 años con Síndrome de Horner.

Hospital Dr. Angel Pintos de Azul.

Paciente femenina de 38 años.

Motivo de Internación:
Se interna el día 15/06/2010 por mareos de varios días de evolución, náuseas y vómitos alimenticios frecuentes.
Enfermedad actual:
Refiere episodio vertiginoso de comienzo brusco, 72 hs antes de la internación, náuseas y vómitos.
Persiste el cuadro por lo que consulta a la guardia siendo tratada sintomáticamente.
En una oportunidad, después de esfuerzo importante en el intento de vomitar, presentó emisión de sangre roja, interpretado como síndrome de Mallory-Weiss.
Ante la persistencia del cuadro y la aparición de vómitos con presencia de sangre se decide la internación para estudio y tratamiento.
Antecedentes personales y familiares:
No presenta antecedentes familiares relacionados
Cáncer de cuello de útero con conizacion con controles estrictos que la paciente realiza con buena evolución.
Refiere úlceras orales intensamente dolorosas, interpretadas como aftas, que no responden a los tratamientos habituales, y que deterioran su afectan la calidad de vida.
Úlceras genitales a repetición, que producen intenso dolor, y ardor, con escasa respuesta a los tratamientos locales.
Niega traumatismo encéfalo-craneano reciente.
Niega haber cursado cuadro infeccioso.
Sin antecedentes de tabaquismo ni de consumo de alcohol.
Seis embarazos a término, 6 hijos vivos y sanos
Actualmente se encuentra en amenorrea con test de embarazo (-)
Antecedente de hipotensión arterial esencial.
Antecedente de traumatismo de cráneo cuando niña sin secuelas posteriores
Se considera ansiosa
No se encontraba medicada al momento del comienzo del cuadro referido.
Examen físico
Piel y Tejido Celular Subcutáneo: lesiones máculo-papulares generalizadas que atribuye “alergica cronica” (imagen), de distribución universal a predominio en miembros especialmente en zonas expuestas al sol. No refiere prurito en las mismas.

Lesiones máculo-papulosas en antebrazo. Las mismas no son pruriginosas y se encuentran ampliamente distribuídas a predominio en miembros.

Aparato Cardiovascular: TA 90/60, frecuencia cardíaca 78 por minuto. No hay soplos. Pulsos periféricos conservados
Aparato Respiratorio: s/p.
Abdomen: Blando depresible indoloro, no hay adenomegalias, puntos ureterales negativos.
Aparato Genitourinario: s/p
Examen oftalmológico: se descartó uveítis. Inflamación corneoescleral inespecífica.
Examen neurologico: Durante la internación refiere cefalea inespecífica frontal (habitual en ella) que cede con AINES.
Al examen: lucida ubicada topo-cronologicamente
Pupila derecha de menor tamaño, miosis, parpado caído (ptosis) derecha , enolftalmos (ojo hundido). No se logra demostrar anhidrosis hemifacial.
Reflejo fotomotor y consensual presentes, campimetria por confrontación conservada, motilidad ocular conservada
Pares craneanos conservados y simétricos.
No se observa déficit motor o sensitivo
Taxia conservada
Sin signos cerebelosos sin signos meníngeos ni rigidez de nuca
Se interpreta el cuadro como síndrome de HORNER derecho(imagen).

Ptosis palpebral incompleta derecha, miosis, configurando un síndrome de Horner derecho.

Laboratorio: Gr: 3.964.000. Gb: 8.300. VSG (eritrosedimentación globular): 50 mm/hora.
Hepatograma: Fosfatasa Alcalina 305 UI/l resto s/p
Función renal. Electrolitos normales.

ESTUDIOS SOLICITADOS
RMI DE CEREBRO.
ANGIO RMI DE VASOS DEL CUELLO,
TAC DE CUELLO
TAC DE TORAX

EVOLUCIÓN
Persiste en los días posteriores el cuadro vertiginoso agravado con los movimientos.
Cefalea persistente.
El examen neurológico no presenta cambios aunque la paciente refiere adormecimiento y caída de las cosas de la mano izquierda no pudiéndose objetivar en el examen paresia demiembro superior.
Refiere progresión de la ptosis palpebral y de la cefalea ante cuadros de ansiedad
Se encuentra desanimada y ansiosa por ser dada de alta
Se informa inhibidor lúpico negativo.
TSH normal
RMN de cerebro dentro de limites normales.

RMN normal. Se descartó lesión de tronco.

Se medica con clonazepan y dimenhidrinato mejorando la sintomatologia

RMN normal.

Se le da el alta se cita para clínica medica y neurologia con las ordenes de los estudios solicitados referidos previamente.
Estudios realizados:
RMN de cerebro s/p
TAC de torax y cuello s/p
Angio-RMN de vasos del cuello: stop completo de la arteria carotida interna derecha.

Eco Doppler de vasos de cuello. Stop completo en carótida interna derecha

Cateterismo de vasos de cuello y cerebrales : stop completo de arteria carotida interna derecha, ligera disminucion menor al 10 % de arteria carotida interna izquierda. Se descartó por este último método, enfermedad de Takayasu.
No se observan alteraciones en otras estructuras vasculares
Ecocardiograma s/p
Estudio hematologico realizado para descartar trombofilia: no se observan trastornos de coagulacion en los estudios efectuados.


CAUSAS DE STOP COMPLETO DE LA ARTERIA CARÓTIDA INTERNA
* Enfermedad emboligena
* Estados de hipercoaugabilidad
* Arterioesclerosis
* Diseccion carotidea
* Enfermedad de Moya Moya
* Enfermedad de Takayasu
* Enfermedad de Behcet
* Otras muy poco probable.

Disección carotídea
* En los casos en que la evidencia no encuentra un evento traumático desencadenante ( a veces este puede puede ser menor) es necesario considerar la displasia fibromuscular y los síndromes de Marfan y Ehlers-Danlos, la osteogenesis imperfecta, y la deficiencia de alfa-1-antitripsina.
* El cuadro clínico puede estar precedido en bastantes casos por dolor facial (generalmente retroocular o cervical) , síndrome de Horner y posteriormente accidentes isquemicos transitorios o indicios de infarto cerebral que puede evolucionar de forma brusca o de forma lentamente progresiva a veces fluctuando en el defecto.


Traumatismos De La Arteria Carótida. (Lesiones de la Arteria Carótida)
Lesiones traumáticas penetrantes y por contusión de las arterias carótidas común, interna o externa que pueden producirse como resultado de un trauma cráneo cerebral; LESIONES TORÁCICAS; y LESIONES DEL CUELLO. Los daños arteriales pueden ocasionar trombosis DE LA ARTERIA CARÓTIDA; fístula DEL SENO CARÓTIDO-CAVERNOSO; formación de un pseudo aneurisma; y disección de la arteria carótida interna (ARTERIA CARÓTIDA, INTERNA, DISECCIÓN). Las manifestaciones clínicas (ejemplo, accidente cerebrovascular, síndrome de Horner) pueden ser inmediatas o tardías.

Displasia fibromuscular.
Enfermedad idiopática, segmentaria, no ateromatosa de la musculatura de las paredes arteriales, lo que produce estenosis de las arterias de tamaño pequeño y mediano. Las arterias renales se afectan con mayor frecuencia; se ha reportado también la afectación de las axilares, ilíacas, basilares, carótidas e intracraneales


Síndrome de Ehlers-Danlos.
Es el nombre por el que se conocen un grupo heterogéneo de enfermedades hereditarias del tejido conectivo, caracterizadas por hiperlaxitud articular, hiperextensibilidad de la piel y fragilidad de los tejidos.

Síndrome de Marfan.
*Se trata de un trastorno hereditario del tejido conectivo, que es el encargado de mantener unidos los tejidos del cuerpo. Se pueden producir un número variable de alteraciones que pueden afectar al corazón, los vasos sanguíneos, los pulmones, a los huesos y a los ligamentos.
*En general, son personas muy altas, con los miembros desproporcionadamente largos con respecto al torso.

Enfermedad de Behcet
* Es una inflamación de los vasos sanguíneos (vasculitis) de causa desconocida, que puede afectar a casi cualquier parte del organismo (distribución generalizadao sistémica). La enfermedad de Behçet produce unas lesiones características en la piel y en las mucosas. Con frecuencia ocasiona alteraciones en los ojos, músculos y articulaciones.
* La enfermedad de Behçet tiene una incidencia muy baja y un curso crónico. Causa úlceras en la boca en forma de llagas dolorosas, úlceras genitales e inflamación ocular.
* También puede causar varios tipos de lesiones en la piel, inflamación de las articulaciones (artritis), inflamación intestinal con diarrea e inflamación del sistema nervioso, tanto central (cerebro, cerebelo, tronco cerebral, médula espinal, meninges) como de los nervios periféricos (brazos y piernas).
* La enfermedad de Behçet comienza generalmente entre los veinte y cuarenta años, aunque puede aparecer a cualquier edad. La enfermedad es más prevalente en los países de la cuenca mediterránea y asiáticos, pero su distribución es universal.
* No hay ninguna causa conocida responsable de la aparición de la enfermedad y no es contagiosa. Se cree que aparece en personas genéticamente predispuestas que se ven expuestas a algún agente externo, probablemente una bacteria. Los pacientes con la enfermedad suelen tener defectos en el sistema inmunológico, cuya función es defender al organismo contra los agentes infecciosos como virus y bacterias.
* La evolución de la enfermedad de Behçet suele ser intermitente, con períodos de remisión (falta de actividad de la enfermedad) y de exacerbación (períodos de actividad) a lo largo de los años, con una tendencia progresiva hacia la remisión. Los síntomas pueden durar desde días a semanas, o pueden persistir durante meses o años. Suelen provocar discapacidad que disminuye la calidad de vida.
El Grupo Internacional de Estudio de la Enfermedad de Behçet publicó un sistema de clasificación en 1990, que para diagnosticar a un paciente exige la presencia de:
Úlceras orales de repetición, además de dos o más de las siguientes:
• Úlceras genitales de repetición.
• Lesiones inflamatorias de los ojos.
• Lesiones inespecíficas de la piel.
• Positividad de un test que mide reactividad de la piel (patergia).
Otras manifestaciones de la enfermedad que pueden ser útiles para el diagnóstico en casos individuales son:
• Tromboflebitis subcutánea.
• Trombosis profunda de las venas.
• Obstrucción arterial, embolia arterial o aneurisma (dilatación de la arteria en forma de saco).
• Síntomas neurológicos.
• Artritis.
• Síntomas gastrointestinales.
• Historia de casos familiares.

Conclusiones del caso.
La paciente continúa realizándose estudios diagnósticos actualmente, tendientes a arribar a un diagnóstico definitivo.
Las hipótesis diagnósticas de la sala son fundamentalmente dos:
1) La paciente presentó un síndrome vertiginoso de etiología inespecífica, no relacionado con el cuadro final (vértigo posicional benigno?), y como consecuencia del esfuerzo del vómito (muy importante), presentó dos complicaciones: 1) síndrome de Mallory-Weiss ( hemorragia digestiva alta por desgarro de la mucosa esofágica en relación a esfuerzo emético), y 2) disección carotídea, sobre la cual, se injerta una trombosis posterior, que explica el stop en las imágenes.
2) La paciente presenta una enfermedad de Behçet, que explica sus antecedentes de úlceras crónicas tórpidas orales y genitales, y la obstrucción carotídea, posiblemente relacionada a vasculitis de grandes vasos, descripta en la enfermedad.
En la siguiente presentación se hará una actualización de diagnóstico, manifestaciones clínicas y conducta del médico clínico frente a un síndrome de Horner.

Presentó:
Dr. Miguel Copello.
Médico Especialista en Neurocirugía.
Hospital Municipal Dr. Angel Pintos de Azul.

 

Actualización en Encefalopatía Hepática. UpToDate Julio 2010.

PATOGÉNESIS DE LA ENCEFALOPATÍA HEPÁTICA.

INTRODUCCIÓN:
La encefalopatía hepática (EH), o encefalopatía porto-sistémica (EPS), es un síndrome reversible de alteración de las funciones cerebrales, que ocurre en pacientes con fallo hepático avanzado. Sin embargo, este síndrome no es una entidad clínica única, y puede ser la expresión de una encefalopatía metabólica reversible, edema cerebral, atrofia cerebral, o cualquier combinación de estas condiciones.
Los mecanismos por los cuales se producen alteraciones de las funciones cerebrales en el fallo hepático son todavía desconocidos. En el coma avanzado, el edema y la “hinchazón” cerebral, así como la disminución de la perfusión cerebral, son difíciles de distinguir de la alteración en los sistema de los neurotransmisores. Más aún, esos eventos se superponen, por lo menos en modelos experimentales de fallo hepático agudo.
Dado que el cerebro de los pacientes con EH no puede ser estudiado con métodos neuroquímicos o neurofisiológicos, los datos de la función cerebral en la EH provienen de estudios con modelos animales, lo cual, como se entiende, puede no ser exactamente extrapolable a lo que sucede en la enfermedad humana.


Dicho esto, revisemos cuales son los factores que contribuyen a la EH.


El amoníaco es un factor claramente implicado; además, puede haber responsabilidad en el efecto neurotransmisor inhibitorio a través de los receptores GABA (ácido gama-aminobutírico) a nivel del sistema nervioso central (SNC), y cambios en los neurotransmisores del SNC y aminoácidos circulantes. Estas hipótesis no son mutuamente exclusivas, y se sabe que pueden coexistir múltiples factores al mismo tiempo. Actualmente las terapias disponibles para el tratamiento de la EH se basan en esas hipótesis.
Esos factores están relacionados directamente al fallo hepático (por ejemplo disminución del metabolismo del amoníaco). Además, otros trastornos concurrentes pueden contribuir al desarrollo de EH. Estos factores pueden ser:


FACTORES PRECIPITANTES DE ENCEFALOPATÍA HEPÁTICA EN PACIENTES CIRRÓTICOS.
DROGAS:
• Benzodiacepinas.
• Narcóticos.
• Alcohol.

AUMENTO DE LA PRODUCCIÓN, ABSORCIÓN, O ENTRADA DE AMONÍACO AL CEREBRO:
• Exceso de ingesta proteica en la dieta.
• Hemorragia digestiva.
• Infección.
• Trastornos electrolíticos tales como la hipokalemia.
• Constipación.
• Alcalosis metabólica.


DESHIDRATACIÓN:
• Vómitos.
• Diarrea.
• Hemorragia.
• Diuréticos.
• Paracentesis de grandes volúmenes.


SHUNTS PORTOSISTÉMICOS:
• Shunts colocados radiológicamente( por ejemplo TIPS), o quirúrgicamente (derivaciones o fístulas).
• Shunts espontáneos.


OCLUSIONES VASCULARES:
• Trombosis de la vena porta.
• Trombosis de la vena hepática.


HEPATOCARCINOMA.


Cómo actúan todos estos factores en precipitar los eventos neurológicos de la EH?


• Uno de los factores implicados es la disminución del suministro de oxígeno al cerebro, que puede resultar de una variedad de factores, incluyendo hemorragia digestiva, sepsis, o liberación de citoquinas u otras sustancias del tejido hepático necrótico. Las citoquinas proinflamatorias (IL-1, TNF- α) son las actualmente consideradas como más responsables de la alteración de las funciones cerebrales. Por último, los efectos de la hipotensión pueden ser especialmente nocivos en el fallo hepático, debido a la conocida alteración de la autorregulación del flujo cerebral en estos pacientes.
• Cambios funcionales y estructurales en la función cerebral independientes del fallo hepático como en los alcohólicos, drogadictos endovenosos, y pacientes con enfermedad de Wilson.
• Creación de shunts portosistémicos para tratar la hipertensión portal como en la colocación de TIPS (transjugular intrahepatic portosystemic shunt), puede precipitar EH en alrededor del 30% de los pacientes.
• Otros eventos que son capaces de precipitar EH son la administración de sedantes, la hipokalemia, y la hiponatremia. La hipokalemia actúa produciendo movimientos de potasio hacia fuera de la célula, para compensar la hipokalemia extracelular. Esto ocasiona que para mantener la electroneutralidad, entre hidrógeno a la célula; la resultante acidosis intracelular a nivel de las células tubulares renales, aumenta la producción de amoníaco. La alcalosis metabólica tan a menudo coexistente puede contribuir, ya que promueve la conversión de amonio (NH4+), una partícula cargada eléctricamente que no puede cruzar la barrera hematoencefálica, en amoníaco (NH3) que puede entrar al cerebro.


NEUROTOXINAS.
Amoníaco.
El amoníaco es la toxina precipitante de EH mejor conocida. El tubo digestivo es la fuente principal del amoníaco, que entra a la circulación vía vena porta. El amoníaco es producido por las células del tubo digestivo (enterocitos) desde el aminoácido glutamina, y por la flora bacteriana colónica actuando sobre fuentes nitrogenadas provenientes de las proteínas ingeridas y de la urea secretada. Otro origen del amoníaco puede ser la urea digerida por H. pylori en el estómago, aunque el rol del H. pylori no está claro. El hígado sano, normalmente se encarga de aclarar todo el amoníaco proveniente de la vía porta, convirtiéndolo en glutamina, evitando así su entrada a la circulación sistémica. Sin embargo, la glutamina es metabolizada en la mitocondria, produciendo glutamato y amoníaco, y el amoníaco derivado de la glutamina puede interferir con la función mitocondrial y llevar a la disfunción astrocitaria.
Cuando la enfermedad hepática es avanzada, o cuando existen shunts porto-sistémicos, que “saltean” el hígado para entrar directamente a la circulación sistémica, se produce aumento del amoníaco en sangre. El músculo estriado es una fuente importante de remoción de amoníaco extrahepático en sujetos normales, y es por eso que la atrofia muscular que casi siempre acompaña a los pacientes con insuficiencia hepática, contribuye a la hiperamoniemia.
Los pacientes con EH tienen aumentos de 90% de la concentración de amoníaco arterial. Prueba del rol patogénico del amoníaco en la EH es la eficacia de las terapias que ayudan a disminuir el amoníaco plasmático, mejorando así la encefalopatía.
El amoníaco interfiere con las funciones cerebrales en varios sitios, cada uno de los cuales contribuye a la encefalopatía. Además, otras toxinas como los mercaptanes o los ácidos graso de cadena corta (C4 a C8), pueden potenciar la toxicidad del amoníaco. Sin embargo, como se verá más adelante, estudios realizados con PET (tomografía por emisión de positrones) han demostrado que el amoníaco no es el único factor causal relacionado a la encefalopatía hepática.

Alteración del transporte de aminoácidos desde la sangre al cerebro.
La hiperamoniemia puede aumentar la captación cerebral de aminoácidos neutros, a través de un mayor rendimiento del transportador de L-aminoácidos a nivel de la barrera hematoencefálica. Este efecto puede ser consecuencia del transporte de glutamina, que es formada en exceso para la remoción de amoníaco, desde el cerebro a la sangre. El transporte de triptófano al cerebro aumenta por ejemplo, cuando se hace una infusión de amoníaco. La elevación resultante de la concentración cerebral de aminoácidos neutros como tirosina, fenilalanina, y triptófano, puede afectar la síntesis de los neurotransmisores dopamina, norepinefrina, y serotonina.

Osmolaridad intracelular aumentada en los astrocitos.
Se ha observado edema cerebral en estados de hiperamoniemia aguda, en modelos animales de encefalopatía hepática, y en pacientes cirróticos con EH. Una explicación posible para el edema cerebral es el aumento de la osmolaridad intracelular resultante del metabolismo del amoníaco en los astrocitos, para formar glutamina. La inhibición de la glutamino sintetasa previene el edema cerebral en ratas infundidas con amoníaco. En otros experimentos, ratas con shunts porto-cava, desarrollaron encefalopatía asociada con aumento significativo de la presión intracraneal después de la infusión de acetato de amonio, no observándose este fenómeno en las ratas control. Ambos grupos tuvieron elevaciones similares de concentraciones de amoníaco cerebral, pero las concentraciones de glutamina y aminoácidos aromáticos en cerebro y en líquido cefalorraquídeo fue mayor en las ratas con shunt porto-cava.
Esos datos son apoyados por el estudio con espectroscopía por resonancia de protones en pacientes cirróticos, que mostraron depleción de mioinositol (un signo de osmolaridad aumentada), y glutamina aumentada.
Algunos estudios han inculpado al stress oxidativo y a los cambios en la permeabilidad mitocondrial inducidos por amoníaco, induciendo así edema celular. Los astrocitos expresan abundantemente aquaporina-4 (AQP-4), que tendría un rol importante en el edema cerebral de estos pacientes.
Además del edema celular, la vasodilatación puede contribuir al aumento de la presión intracraneal en el fallo hepático agudo. El amoníaco induciendo liberación de glutamato y disminuyendo el clearence de glutamato, puede elevar los niveles de glutamato extracelular y causar sobreestimulación de receptores de NMDA (N-metil-D-aspartato). La activación de los receptores del NMDA estimula la óxido nítrico sintetasa (n-NOS) vía mecanismos mediados por calmodulina. La NOS cataliza la síntesis de óxido nítrico, produciendo vasodilatación. Así, la acumulación de agua inducida por amoníaco (probablemente debido a hinchazón de los astrocitos) produce hiperemia cerebral. Los efectos detrimentales de la inhibición de NOS en la EH en el fallo hepático agudo se apoyan en esta hipótesis. En contraste, la hipotermia leve puede ser efectiva en la prevención del edema cerebral.
La hinchazón de los astrocitos puede ser el evento clave en el desarrollo de la EH. Se asume hoy día que un evento patogénico mayor en el desarrollo de EH en la enfermedad hepática crónica, es un aumento de la hidratación de los astrocitos, sin un aumento declarado de la presión intracraneana, pero lo suficiente como para producir alteraciones del funcionamiento del astrocito. Tales cambios en el tamaño de la célula, interfiere con varias funciones celulares básicas, y puede jugar algún papel en el edema cerebral.
La glutamina no es solo un osmolito. La mayor parte de la glutamina sintetizada en los astrocitos es transportada desde el citoplasma hasta dentro de la mitocondria, vía el transportador de glutamina histidino-sensible, y es metabolizada por la glutaminasa activada por fosfato, produciendo glutamato y amoníaco. La generación de amoníaco por la glutaminasa activada por fosfato en el relativamente pequeño compartimiento mitocondrial, puede alcanzar niveles extremadamente altos, llevando a la inducción de la transición a la permeabilidad de la mitocondria, producción de radicales libres, y potencialmente a daño oxidativo de los constituyentes mitocondriales. La transicióna la permeabilidad de la mitocondria es un proceso calcio-dependiente asociado con colapso de la membrana interna de la mitocondria debido a la apertura de la permeabilidad de los poros de transición. Así, la glutamina actúa como un caballo de Troya, sirviendo como transportador de amoníaco dentro de la mitocondria. El amoníaco derivado de la glutamina dentro de la mitocondria lleva al fenómeno conocido de disfunción del astrocito, incluyendo el edema y la hinchazón celular.


Actividad Eléctrica Neuronal Alterada.
El amoníaco afecta directamente la actividad eléctrica neuronal por inhibir la generación tanto de potenciales post sinápticos excitatorios como inhibitorios.
Los efectos del amoníaco en la neurotransmisión glutamatérgica, y en el metabolismo energético cerebral alterado serán discutidos más abajo.

Stress Oxidativo.
El stress oxidativo tiene un rol fundamental en la toxicidad cerebral por amoníaco y en la patogénesis de la EH.


Oxindol.
El oxindol es un metabolito del triptófano formado por las bacterias del colon (vía indol) que puede causar sedación, debilidad muscular, hipotensión y coma. Las concentraciones cerebrales de oxindol, están aumentadas 200 veces en ratas en coma, efecto que fue parcialmente revertido por neomicina oral. La aplicabilidad de esta observación en humanos es incierta, pero aumentos de más de 50 veces en la concentración plasmática de oxindol se han visto en pacientes con EH. El mecanismo por los que el oxindol causa neurodepresión está actualmente bajo investigación.


ALTERACIONES DE LA NEUROTRANSMISIÓN.
La EH se caracteriza por alteraciones bioquímicas en las funciones asociadas con las membranas neurales, tales como alteraciones en la captación de neurotransmisores, actividades enzimáticas, y en la expresión de los receptores de los neurotransmisores. Una posible vía común para esos cambios, pueden ser las alteraciones en las propiedades de membrana en la EH. Alteraciones groseras en la composición lipídica a nivel cortical cerebral (incluyendo disminución del colesterol, fosfatidilserina, esfingomielina, y ácidos grasos mono y poliinsaturados) y en la fluidez de la membrana anular ha sido documentada en ratas con EH.


Sistema de Neurotransmisores GABA-benzodiacepinas.
Se ha propuesto un rol para el aumento del tono inhibitorio del sistema de neurotransmisores GABAA-benzodiacepina en el desarrollo de EH. Se ha encontrado aumento de benzodiacepinas endógenas en EH (incluyendo diacepan y desmetil-diacepan).


Neuroesteroides.
Los neuroesteroides son metabolitos de la progesterona, y son compuestos neuroactivos endógenos. La alopregnanolona y la tetrahidrodesoxicorticosterona son potentes moduladores alostéricos selectivos del complejo receptor GABA-A. La administración de estos esteroides induce cambios conductales que incluyen la sedación, característica de la EH. Estas sustancias están aumentadas en pacientes en coma hepático.




Neurotransmisión Glutamatérgica.
Las funciones glutamatérgicas están implicadas en la patogénesis del fallo hepático.
Se ha demostrado disminución de los niveles de glutamato cerebral total en pacientes que mueren con EH. Esta disminución del glutamato es presumiblemente debida a la formación de glutamina durante el proceso de detoxificación del amoníaco. Sin embargo, el glutamato extracelular está aumentado en EH.


Catecolaminas.
Se han visto alteraciones en las concentraciones de catecolaminas en EH en relación al metabolismo alterado de los aminoácidos. Existe una reducción de la noradrenalina en el cerebro de pacientes con fallo hepático agudo y crónico posiblemente inducidos por la hiperamoniemia. La dopamina en cambio, está en niveles normales en el cerebro de pacientes con EH.
Serotonina, histamina, y melatonina, están alteradas en EH pero todavía no se les ha encontrado su importancia patogénica en pacientes con EH.


ALTERACIONES EN LA BARRERA HEMATO-ENCEFÁLICA.
La captación cerebral de muchas sustancias marcadas está aumentada en modelos animales con EH. Las razones de este aumento inespecífico de la permeabilidad de la barrera hemato-encefálica son desconocidas, pero independientemente de la causa, esta alteración, puede exponer al cerebro a una cantidad de sustancias neurotóxicas circulantes en la sangre, y que pueden producir edema cerebral.
Hay además de este aumento inespecífico de la permeabilidad de la barrera hemato-encefálica, aumentos específicos del transporte de aminoácidos al cerebro. Estos aminoácidos son la tirosina, fenilalanina, y triptófano, que a su vez son precursores de neurotransmisores como dopamina, norepinefrina y serotonina, mientras que otros aminoácidos que también tienen aumentada su permeabilidad al cerebro como glutamato, aspartato, taurina y glicina, son neurotransmisores en si mismos. Todos ellos tendrían importancia patogénica en EH.




METABOLISMO ENERGÉTICO CEREBRAL ALTERADO.
El normal suministro de sustancias como la glucosa son un prerrequisito para la función cerebral normal. La glucosa es la fuente energética cerebral más importante, y la hipoglucemia puede ocurrir en estadios terminales del fallo hepático, cuando se afecta la gluconeogénesis. Sin embargo, la administración de glucosa no es suficiente para normalizar las funciones cerebrales en EH.
Varios estudios demuestran la disminución de la utilización de glucosa por el cerebro en EH.
La disminución del metabolismo cererebral de la glucosa es debido en parte a la hiperamoniemia. Este efecto parece comenzar con la síntesis aumentada de glutamina. La hiperamoniemia puede también reducir los niveles de ATP cerbral, indicando una marcada alteración del metabolismo energético cerebral.




RESUMEN.
Las varias hipótesis de la patogénesis de la EH no son excluyentes entre si. Parece probable que muchas de las anormalidades descriptas puedan presentarse al mismo tiempo y finalmente ser responsables del desarrollo de la EH. La acción sinérgica del amoníaco con otras toxinas puede explicar muchas de las anormalidades que ocurren en el fallo hepático, tales como cambios en el transporte sangre-cerebro, de precursores de neurotransmisores, el metabolismo de los aminoácidos neurotransmisores, y la oxidación de glucosa intracerebral. Esos cambios pueden llevar a la activación de sistemas inhibitorios (GABA, serotonina), y a disminución de sistemas excitatorios (glutamato, catecolaminas), con inhibición neural.


MANIFESTACIONES CLÍNICAS DE LA ENCEFALOPATÍA HEPÁTICA.
INTRODUCCIÓN:
La EH se describe como un espectro de anormalidades neuropsiquiátricas potencialmente reversibles, vistas en pacientes con disfunción hepática, una vez descartadas otras causas neurológicas o metabólicas no relacionadas. El término implica que las funciones cerebrales alteradas son debidas a alteraciones metabólicas, que ocurren como consecuencia del fallo hepático. La reversibilidad completa de los signos y síntomas después del mejoramiento de la función hepática, es considerada la prueba directa de esta relación causal.
Esta definición es fácil de aplicar a pacientes previamente sanos que se presentan con enfermedad hepática aguda y la instalación de un complejo de síntomas neuropsiquiátricos característicos completo. Si embargo, es más dificultoso de aplicar a pacientes con enfermedad hepática crónica, quienes tienen solamente signos leves o mínimos de alteración de las funciones cerebrales, particularmente en un contexto en los que la causa de la enfermedad hepática puede estar asociada con manifestaciones neurológicas (por ejemplo alcoholismo o enfermedad de Wilson). El problema de definir EH no es sólo semántico, sino que tiene implicancias en la tipificación y en la evaluación de los estudios clínicos, y en el diagnóstico y tratamiento de este síndrome.




MANIFESTACIONES CLÍNICAS.
Los pacientes con EH, generalmente tienen enfermedad hepática crónica, y por lo tanto, tienen muchos de los elementos del examen físico y del laboratorio, asociados con la severa disfunción hepática. Los hallazgos del examen físico pueden incluir atrofia muscular, ictericia, ascitis, eritema palmar, edema, spiders, telangiectasias y fetor hepático. Algunos de estos hallazgos tales como atrofia muscular, spiders, telangiectasias y eritema palmar, están a menudo ausentes en pacientes con fallo hepático fulminante, ya que su desarrollo requiere períodos prolongados de tiempo de fallo hepático.
La historia clínica puede revelar una causa precipitante. Estas causas incluyen:
• Hipovolemia.
 • Hemorragia digestiva.
• Hipokalemia y/o alcalosis metabólica.
• Hipoxia.
• Sedantes o tranquilizantes.
• Hipoglucemia.
• Infección (incluyendo peritonitis bacteriana espontánea).
• Raramente hepatoma y/u oclusión vascular (trombosis de la vena hepática o de la vena porta).

La alteraciones en el patrón diurno del sueño (insomnio e hipersomnia) son comunes, y típicamente preceden a los signos neurológicos de le EH declarada. (Gráfico). Los signos y síntomas neurológicos más avanzados incluyen bradiquinesia, asterixis, reflejos tendinosos hiperactivos, y menos comúnmente posturas de descerebración transitorias.

Manifestaciones de la Encefalopatía Hepática.

Los déficits neurológicos focales pueden también estar presentes en algunos pacientes. La hemiplejía es el signo de foco más común.
Cambios sutiles de EH pueden ser detectables por un número de medidas especializadas, particularmente los tests psicométricos. Estos cuadros se denominan encefalopatía hepática subclínica o encefalopatía hepática mínima.


TESTS DE LABORATORIO.
Las anormalidades de laboratorio, típicamente incluyen evidencias de alteraciones en el hepatograma y en la síntesis hepática, disturbios electrolíticos (hipokalemia, hiponatremia) que ocurren como resultado de la hipertensión portal y el uso de diuréticos. Además, el amoníaco, es la neurotoxina mejor caracterizada que precipita EH. Todos los otros tests de laboratorio de rutina sólo son útiles para excluir otras causas de disfunción cerebral (por ejemplo hipoglucemia, uremia, alteraciones hidroelectrolíticas, e intoxicaciones).


Amoníaco.
Tal como se dijo antes, el tracto gastrointestinal es la fuente primaria de amoníaco, que entra a la circulación vía vena porta. El amoníaco es producido por los enterocitos (células del epitelio intestinal) desde la glutamina por el catabolismo bacteriano colónico de origen nitrogenado, tal como las proteínas ingeridas o la urea secretada. El hígado sano aclara casi todo el amoníaco de la vena porta, convirtiéndolo en urea o glutamina, evitando así su entrada como amoníaco a la circulación sistémica.
El aumento del amoníaco en sangre en la enfermedad hepática avanzada es consecuencia del deterioro de la función hepática, y del shunt alrededor del hígado. La atrofia muscular, muy común en estos pacientes, también contribuye a la hiperamoniemia, ya que el músculo es un sitio importante de remoción extrahepática de amoníaco.
La determinación de la concentración de amoníaco en la práctica clínica es controversial. Puede ser útil en ciertas situaciones (por ejemplo en el monitoreo y evaluación de la terapéutica), pero no es requerido para hacer el diagnóstico de EH, ni en el seguimiento de los pacientes con hepatopatías crónicas. La precisión de la determinación del amoníaco es influenciado por múltiples factores (tales como el cerrar fuertemente la mano en la extracción, el uso del torniquete, y si la muestra es colocada en hielo). Todos esos factores deben ser considerados en la interpretación de los resultados. Más aún, los niveles de amoníaco pueden estar elevados en una variedad de condiciones no-hepáticas como:

Diagnóstico Diferencial de la Hiperamoniemia.
• Síndrome de Reye.
• Hemorragia digestiva.
• Nefropatías.
• Infección urinaria por organismos productores de ureasa (por ejemplo Proteus mirabilis).
• Uréterosigmoidostomia.
• Shock.
• Ejercicio muscular intenso..
• Fumar cigarrillos.
• Hiperamoniemia transitoria del recién nacido.
• Errores congénitos del metabolismo (defectos del ciclo de la urea, y acidemia orgánica).
• Cualquier causa de shunt portosistémico.
• Nutrición parenteral.
• Después de altas dosis de quimioterapia.
• Drogas (valproatos, barbitúricos, narcóticos, diuréticos, alcohol, intoxicación por salicilatos).


Cuando aún así, se solicita el dosaje de amoníaco, esta determinación debe ser realizada en sangre arterial, y no en sangre venosa, ya que la primera tiene más relación con el amoníaco de la barrera hematoencefálica. El grado de EH está más en relación a la presión parcial de amoníaco gaseoso (pNH3), que la concentración total de amoníaco, ya que es el amoníaco gaseoso el que penetra al cerebro. El pNH puede ser calculado del amoníaco total y del pH. La determinación de pNH3 es principalmente usada para los estudios clínicos.
El amoníaco posprandial puede estar más relacionado con la encefalopatía hepática subclínica que los niveles de ayuno. Así, en los ensayos clínicos, el amoníaco se mide después de una comida standard o de una carga de glutamina.


DIAGNÓSTICO.
Un número de tests especializados están disponibles para el diagnóstico y la caracterización del la EH (ver “tests Psicométricos”). Sin embargo, en la práctica clínica, el diagnóstico es usualmente establecido en base a la clínica y el laboratorio ya mencionados, y sobre todo en la exclusión de otras causas de alteraciones del estado mental.
Una TAC de cerebro está indicada en pacientes con EH sospechada, debido a que otras causas pueden estar presentes en este tipo de pacientes (por ejemplo hematoma subdural o trauma). Además, la TAC puede mostrar la presencia de edema cerebral localizado o generalizado.
Una vez que se ha establecido el diagnóstico, es importante estadificar la severidad de la EH. El test más simple para estadificar la EH se basa en los hallazgos clínicos. El sistema de grados más utilizados son los que califican la EH en estadios I a IV. La gradación está basada en cambios en el estado de conciencia, función intelectual, y conductual, pero no incluye cambios neurológicos ni asterixis. La Escala de Coma de Glasgow puede también ser útil para estratificar la severidad del compromiso neurológico en pacientes con estadios III y IV.
Muchos otros sistemas de gradación han sido propuestos, y algunos incluyen la medición de los déficits cognitivos o las alteraciones del laboratorio. Como ejemplo, un índice de encefalopatía porto-sistémica incluye una medida cuantitativa del asterixis, de los hallazgos del EEG, los tests de performance en conexión, y concentración de amoníaco en ayunas, además de cambios en el estado mental.


TESTS PSICOMÉTRICOS.
La gradación de la EH en cuatro estadios es insuficientemente sensible para permitir la detección de cambios sutiles en la función mental. En forma similar, los tests que comúnmente se llevan a cabo al lado de la cama del paciente, y utilizados para la detección de cambios del status en las funciones mentales (tal como escribir y dibujar, memorizar eventos actuales, o resta descendente de a 7 dígitos) pierden precisión, y no pueden ser fácilmente cuantificados.
Por eso, varios tests psicométricos han sido evaluados para cuantificar el deterioro de la función mental en pacientes con estadios leves de EH. Esos tests son más sensibles para la detección de déficits de la función mental que la evaluación clínica convencional o del electroencefalograma (EEG). Sin embargo, esos tests son tediosos, aburridos, consumen tiempo (hasta dos horas por sesión), y su confiabilidad está disminuida por el efecto aprendizaje, cuando son aplicados repetidamente.
Más aún, un problema general con los tests psicométricos es que son inespecíficos (por ejemplo, cualquier alteración de la función cerebral dará resultados anormales). Esto es un problema particular en pacientes con enfermedad hepática alcohólica o enfermedad de Wilson, ambas asociadas con alteraciones del sistema nervioso central. Así, sólo pocos tests han probado ser útiles para uso clínico de rutina. A pesar de esta limitación, la severidad del deterioro cognitivo para pacientes con causas alcohólicas y no alcohólicas de cirrosis, son similares después de ajustar para la severidad de la enfermedad hepática.
El test más frecuentemente aplicado es el test de conexión numérica (NCT o Reitan-Test), que es fácilmente administrado y permite cuantificar rápidamente los resultados.
Aproximadamente 5 a 15% de los pacientes con cirrosis tienen un resultado anormal del NCT, si este es realizado apropiadamente usando los ajustes para edad. Otro test útil es la medida de los tiempos de reacción a los estímulos auditivos y visuales. El equipo es barato, y el tiempo para llevarlo a cabo es razonablemente corto. Puede ser aplicado repetidamente ya que no se afecta por el efecto aprendizaje.
En un intento de mejorar la performance del testeo para EH mínima, una batería de cinco tests de lápiz-papel fueron combinados en un nuevo instrumento llamado Score Psicométrico de Encefalopatía Hepática (PHES) El PHES incluye el test de el calcado de la línea, tests de símbolo digital, test de punteado seriado, y NCT A y B. Esto examina la percepción visual, la orientación visuo-espacial, construcción visual, velocidad motora y precisión, concentración, atención, y memoria. El test puede ser llevado a caboen 10 a 20 minutos, al lado de la cama del paciente. La batería completa de tests y sus componentes han sido estandarizados en un gran grupo de controles sanos. Los tests individuales fueron tabulados como 0 punto en sujetos con +/- 1 DS (desvío standard) del promedio de los controles, +1 punto en sujetos con puntajes por encima de 1 DS de los controles, y -1, -2, o -3 puntos en sujetos con puntajes menores de 1, 2, o 3 SD de los controles. Así, un sujeto individual puede lograr entre +6 y -18 puntos. Cuando el valor de corte entre los resultados normales y patológicos se colocó en -4, el test tenía alta especificidad y sensibilidad para detectar EH. Se observó con este score que un resultado patológico era observado en 25% de los pacientes sin evidencias clínicas de EH.
Además del test de PHES (que fue recomendado por un panel de expertos en el 11th World Congress of Gastroenterology de 1998 para la evaluación neuropsicológica de la EH temprana), existen una cantidad de múltiples tests que miden diferentes funciones cerebrales específicas (tales como memoria, performance motora, atención, etc). La interpretación de estos tests requieren psicólogos entrenados, y sofisticados métodos estadísticos.

Encefalopatía Hepática Mínima.
Una importante consecuencia de la aplicación de tests psicométricos en pacientes con cirrosis fue el hallazgo de que, aún pacientes con status mental aparentemente normal, tienen alguna forma de déficit mensurable de su performance intelectual, memoria a largo plazo, y capacidad de aprender. Esos pacientes son referidos como de padecer “EH mínima”, o “estadio 0 de EH”. Hasta el 15% de los pacientes con cirrosis tienen EH mínima cuando se la define por la presencia de un NCT prolongado o un EEG anormal. La alteración de la memoria se normalizó un año después de un transplante hepático exitoso.
Varios approaches están siendo estudiados para evaluar la EH mínima, pero hasta el presente, ninguno es usado rutinariamente en la práctica clínica.
El significado de un test anormal en pacientes sin EH declarada no es claro. Se ha visto que estos pacientes tienen alterada su calidad de vida en relación a la salud, cuando se los compara con otros pacientes cirróticos pero sin EH mínima. Sin embargo, un trastorno similar ha sido descripto en pacientes con hepatitis crónica C independientemente de la severidad de la hepatopatía. Una posible explicación es que la hepatitis C puede estar asociada a una alteración cognitiva independiente de la EH.
Si el tratamiento de la EH mínima está asociada a beneficios en la salud no ha sido aún demostrado. Sin embargo, un ensayo con lactulosa se asoció a mejoramiento cognitivo y de la calidad de vida.


Capacidad para Conducir
Una preocupación en pacientes con EH mínima es si están en riesgo de accidentes al conducir vehículos, ya que la declinación cognitiva en otras poblaciones (tales como aquellas con demencia) están asociados a tal riesgo.
Hay información controvertida sobre este aspecto importante en la vida de los pacientes con EH mínima. Se recomienda por ahora restringir la conducción de vehículos a pacientes con encefalopatía hepática persistente asociada a cirrosis, particularmente en aquellos en quien el curso clínico, el examen físico y los informes de familiares sugieren que puede estar en riesgo aumentado para conducir. También, si existe la posibilidad de realizar tests neuropsiquiátricos, particularmenteen pacientes con riesgo aumentado de encefalopatía, tales como aquellos con cirrosis avanzada ( Child-Pugh clase B o C), grandes shunts porto-sistémicos (por ejemplo TIPS, o shunts quirúrgicos), enfermedad alcohólica, o episodios previos de EH. Sin embargo, la costo-efectividad de este approach es desconocido. Otra opción sería someter al paciente a un test de conducción por un examinador entrenado, aunque este tipo de opciones no están estandarizadas. El sentido común a veces indica que restringir el manejo a cortas distancias, y durante las horas del día, puede ser adecuado para pacientes con alteraciones neuropsiquiátricas leves, y si los familiares dan fe de que su desempeño como conductor es bueno.




Tests Electrofisiológicos.
Los cambios EEG evolutivos asociados con el aumento de la severidad de la EH, consisten inicialmente en una disminución sincrónica bilateral en la frecuencia y aumento de la amplitud de las ondas, asociado a desaparición del normal ritmo-alfa (8 a 13 ciclos/seg). La forma más simple de medir el grado de EH en el EEG es evaluar el trazado, y ver el grado de anormalidad en relación a un trazado normal. Sin embargo, hay formas más refinadas de medirlo, a través de un análisis por computadora (análisis espectral del EEG), que permite que las variables del EEG (tal como la frecuencia promedio EEG dominante y el poder de un ritmo particular EEG) sean cuantificadas. Cambios menores en la frecuencia EEG dominante ocurren en la EH leve. El análisis EEG espectral puede mejorar la detección de la EH mínima, por disminuir la variabilidad interoperador de la interpretación.
El índice biespectral (BIS) es una herramienta útil para monitoreo al lado de la cama del paciente de la actividad EEG. El BIS es útil para la gradación y monitoreo del compromiso del sistema nervioso central en pacientes con enfermedad hepática crónica y clasificar el grado de progresión de la EH.


Potenciales Evocados.
Los potenciales evocados son señales eléctricas registradas externamente, que reflejan las descargas sincrónicas a través de las redes de interconexiones neuronales, en respuesta a varios estímulos aferentes. Se los categorizan como: visuales, somatosensoriales, o acústicos, dependiendo del tipo de estímulo. Una forma más sofisticada de respuesta evocada son las respuestas relacionadas a eventos que requieren alguna forma de función intelectual. Una típica respuesta relacionada a eventos es el pico P300 después del estímulo auditivo. El P300 es extremadamente sensible, y detecta cambios sutiles de la función cerebral, y por lo tanto puede ser usado para el diagnóstico de EH subclínica.


Frecuencia Crítica de Parpadeo.
Las células gliales de la retina están afectadas a la detoxificación del amoníaco para la síntesis de glutamina. Los pacientes con fallo hepático exhiben en estas células, cambios similares a los observados en los astrocitos cerebrales, sugiriendo que la gliopatía retiniana puede servir como marcador de la gliopatía cerebral en pacientes con EH. Esas observaciones provienen del desarrollo racional de los tests visuales (frecuencia crítica del parpadeo/frecuencia de fusión), para determinar si la EH está presente. Las experiencias iniciales sugieren que la frecuencia crítica del parpadeo/frecuencia de fusión pueden ser medidas altamente objetivas y sensibles para el diagnóstico de EH mínima.




TOMOGRAFÍA COMPUTADA Y RESONANCIA MAGNÉTICA DE CEREBRO.
Como se dijo antes, la TAC está indicada en pacientes con EH declarada, en quienes el diagnóstico es incierto para excluir otras enfermedades asociadas con coma o confusión, y detectar la presencia de edema cerebral localizado o generalizado.
La RMN es superior a la TAC para el diagnóstico de edema cerebral en el fallo hepático, pero no es un método standard para el diagnóstico de EH. Se han observado cambios típicos en T1, con una fuerte señal en los ganglios de la base, en pacientes con EH, posiblemente debido a la acumulación de manganeso. Sin embargo, esos cambios no son indicadores ni sensibles ni específicos de EH.


ESPECTROSCOPÍA POR RESONANCIA MAGNÉTICA Y TOMOGRAFÍA POR EMISIÓN DE POSITRONES (PET).
La espectroscopía por RMN (MRS) es un método no invasivo que permite las medidas seriadas de varios neurometabolitos en el cerebro usando varios isótopos (1)H, (32)P, (12)C. El protón (1H) en MRS permite la medida de las concentraciones regionales de colina (Cho), creatina (Cr), glutamina/glutamato (Glx), mioinositol (iM), y N-acetil aspartato (NAA) dependiendo de la secuencia usada.


Los pacientes con EH deben mostrar un aumento en la resonancia de Glx, ya que el amoníaco, es detoxificado en los astrocitos a glutamina por la glutamina sintetasa. Varios estudios han mostrado correlación entre la severidad de la EH y Glx/Cr, aunque otros estudios no han demostrado tal correlación. En otros estudios, los hallazgos de la RMN y la MRS se correlacionan con las anormalidades en los ganglios basales y la presencia de signos Parkinsonianos en pacientes con cirrosis.
Otra observación es que el aumento de la glutamina cerebral durante la EH (representada en la MRS por Glx aumentada), aumenta la osmolalidad intracelular. Para mantener el equilibrio osmótico, los astrocitos pierden osmolitos tales como mioinositol (mI). La relación mI/Cr, está significativamente reducida en pacientes con EH, sugiriendo que un disbalance en el equilibrio osmótico astrocitario puede contribuir a la patogénesis de la EH.
El metabolismo de la glucosa cerebral es considerado un marcador de las funciones cerebrales, y así, debe correlacionarse con el metabolismo del amoníaco cerebral en pacientes con EH. Un estudio evaluó esta hipótesis, correlacionando el metabolismo del amoníaco plasmático y cerebral con los resultados de la tomografía por emisión de positrones con (13) N-amoníaco y (18) F-fluorodesoxiglucosa. Se demostró sólo una correlación entre MRS con el amoníaco plasmático y cerebral en la sustancia blanca. En contraste, las alteraciones de la MRS, se correlacionaron con la utilización de glucosa en varias regiones cerebrales. Esos datos sugieren que el metabolismo del amoníac cerebral es importante pero no es el único factor causal relacionado en el desarrollo de EH.


RESUMEN Y RECOMENDACIONES.
• La encefalopatía hepática (EH) es un espectro de anormalidades neuropsiquiátricas vistas en pacientes con disfunción hepática después de la exclusión de causas neurológicas o metabólicas no relacionadas.
• Los pacientes con EH usualmente tienen enfermedad hepática crónica avanzada, y, por lo tanto, tienen muchos estigmas asociados con disfunción hepática severa. Los hallazgos físicos pueden incluir atrofia muscular, ictericia, ascitis, eritema palmar, edema, telangiectasias y fetor hepaticus.
• Alteraciones del patrón de sueño diurno (insomnio e hipersomnia) son comunes, y típicamente preceden a los signos neurológicos. Los hallazgos neurológicos más avanzados incluyen la presencia de asterixis, reflejos tendinosos hiperactivos, y menos comúnmente posturas de descerebración transitorias.
• Las alteraciones del laboratorio incluyen típicamente alteraciones en el hepatograma y alteraciones sintéticas, disturbios electrolíticos (tales como hiponatremia e hipokalemia), que ocurren como resultado de la hipertensión portal y el uso de diuréticos. Además, el amoníaco es la toxina más conocida como desencadenante de EH. Sin embargo, la determinación de rutina de las concentraciones de amoníaco venoso o arterial no son necesarias para establecer el diagnóstico de EHTodos los demás tests de laboratorio son útiles sólo para excluir otras causas de disfunción cerebral (por ejemplo hipoglucemia, uremia, alteraciones electrolíticas, e intoxicaciones).
• El diagnóstico se basa generalmente en el cuadro clínico y los datos de laboratorio discutidos antes, así como en la exclusión de otras causas de alteraciones del status mental. Una TAC de cerebro debe ser llevada a cabo en pacientes con EH declarada si los hallazgos clínicos son sugestivos de que otra causa puede estar en juego. (por ejemplo hematoma subdural, y trauma).
• Una vez establecido el diagnóstico, es útil determinar el grado de severidad de la EH. La medida más simple y más comúmnente usada es la que estratifica a la EH en cuatro estadios I a IV. (Gráfico).

Estadios de la Encefalopatía Hepática.

TRATAMIENTO DE LA ENCEFALOPATÍA HEPÁTICA.
INTRODUCCIÓN.
La EH o encefalopatía portosistémica representa una declinación reversible de la función neurológica asociada con un deterioro de la función hepática. A pesar de la frecuencia de esta condición, todavía no está muy claro el mecanismo patogénico. Se supone que el aumento en las concentraciones de amoníaco está implicado, y que puede haber un rol inhibitorio en la neurotransmisión, a través del receptor del ácido gama-aminobutírico (GABA) en el sistema nervioso central, y cambios en los neurotransmisores centrales y en los aminoácidos circulantes.
Las terapias actualmente disponibles para el tratamiento de la EH se basan en esas hipótesis.


TRATAMIENTO DE LAS CAUSAS PRECIPITANTES.
Es importante reconocer que la EH, aguda y crónica, es reversible y que las causas precipitantes que causan un empeoramiento de la función hepatocelular, pueden ser identificadas en la mayoría de los casos. En un estudio clásico, más del 80% de los casos fueron atribuidos a factores tales como hemorragias digestivas, aumento de la ingesta proteica, alcalosis hipokalémica, infección, y constipación (todos ellos aumentan los niveles de amoníaco), o a hipoxia y uso de sedantes y tranquilizantes:

DROGAS:
• Benzodiacepinas.
• Narcóticos.
• Alcohol.


AUMENTO DE LA PRODUCCIÓN O ABSORCIÓN DE AMONÍACO, O SU ENTRADA AL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL:
• Exceso de ingesta proteica en la dieta.
• Hemorragia digestiva.
• Infección.
• Disturbios electrolíticos tales como hipokalemia.
• Constipación.
• Alcalosis metabólica.


DESHIDRATACIÓN:
• Vómitos.
• Diarrea.
• Hemorragia.
• Diuréticos. Paracentesis de grandes volúmenes.


SHUNTS PORTOSISTÉMICOS:
• Shunts espontáneos.
• Shunts colocados radiológica o quirúrgicamente.


OCLUSIONES VASCULARES:
• Trombosis de la vena porta.
• Trombosis de la vena hepática.


CARCINOMA HEPATOCELULAR PRIMARIO.


Los pacientes con cirrosis avanzada pueden ser particularmente sensibles a las benzodiacepinas debido a la concentración aumentada de los receptores de benzodiacepinas en cerebro.
El tratamiento de los eventos precipitantes se asocia típicamente a una rápida y sostenida mejoría de la EH. Por lo tanto, deben hacerse todos los esfuerzos posibles para identificar los eventos precipitantes mientras se comienza el tratamiento empírico con los agentes descriptos a continuación.


TRATAMIENTOS BASADOS EN LA HIPÓTESIS DEL AMONÍACO.
El tracto gastrointestinal es la fuente primaria del amoníaco, que entra a la circulación, vía vena porta. El amoníaco es producido por los enterocitos a partir de la glutamina, y del catabolismo de las bacterias colónicas del nitrógeno ingerido con las proteínas y de la urea secretada.
Un hígado intacto aclara casi todo el amoníaco proveniente de la vena porta, convirtiéndolo en glutamina, y previniendo así su entrada a la circulación sistémica. Elevaciones de amoníaco son detectadas en el 60% a 80% de los pacientes con EH, y las terapias tendientes a reducir los niveles de amoníaco circulante, generalmente resuelven la encefalopatía.

Corrección de la Hipokalemia:
La corrección de la hipokalemia, si está presente, es un componente esencial de la terapéutica, ya que la hipokalemia aumenta la producción renal de amoníaco. La a menudo asociada alcalosis metabólica puede contribuir, ya que promueve la entrada de amoníaco al cerebro a través de la conversión del amonio (NH4+), una partícula cargada que no puede cruzar la barrera hematoencefálica, en amoníaco (NH3) que si, puede hacerlo.


Reducción de los Sustratos Amoniogénicos:
Remover la fuente de amoníaco desde el tracto gastrointestinal puede ser un paso importante en ciertos pacientes. Las modalidades usadas varían de acuerdo al contexto clínico:

1) Lactulosa y Manitol.
Los disacáridos sintéticos (lactulosa y lactitol), son actualmente la piedra angular del tratamiento de la EH. El tratamiento mejora la calidad de vida y la función cognitiva. También ayudan a prevenir la recurrencia de la EH.
La base del tratamiento con lactulosa o lactitol es la ausencia de disacaridasas específicas para su digestión en las microvellosidades de la membrana de los enterocitos en el intestino delgado humano, permitiendo por lo tanto, su entrada al colon. En el colon, la lactulosa (beta-galactosidofructosa) y lactitol (beta-glactosidosorbitol) son catabolizados por la flora bacteriana a ácidos grasos de cadena corta (por ejemplo ácido láctico y ácido acético), que disminuyen el pH colónico a alrededor de 5.0. La reducción del pH favorece la formación de NH4+ no absorbible a partir del NH3, atrapando así NH4+ en el colon y reduciendo las concentraciones de amoníaco plasmáticas.
Otros efectos que pueden contribuir a la efectividad clínica de la lactulosa y el lactitol incluyen:

* Incorporación aumentada de amoníaco por las bacterias para la síntesis de compuestos nitrogenados.
* Modificación de la flora colónica, con desplazamiento de las bacterias que contienen ureasa con Lactobacilus.
* Efecto catártico de la carga hiperosmolar en el colon que mejora el lento tránsito gastrointestinal en pacientes con EH subclínica.
* Excreción aumentada de nitrógeno de hasta el cuádruple debido al aumento en el volumen fecal.
* Formación reducida de ácidos grasos de cadena corta potencialmente tóxicos (por ejemplo propionato butirato, valerato).

La dosis de lactulosa (45 a 90 g/día) debe ser titulada para lograr dos o tres deposiciones blandas por día con un pH de 6. Aproximadamente 70 a 80% de los pacientes con EH mejoran con el tratamiento con lactulosa. EL tratamiento es usualmente bien tolerado, y la principal toxicidad son los dolores cólicos abdominales, diarrea y flatulencia.

2) Enemas.
La limpieza del colon es un método rápido y efectivo para remover sustratos amoniogénicos. Puede lograrse con catárticos o con enemas. Sin embargo, en estudios comparados, lactulosa y lactitol fueron superiores a los enemas, sugiriendo que la acidificación del colon fue más importante que la limpieza.


3) Reducción de las Proteínas Dietarias.
No hay buena evidencia clínica que sostenga que la restricción proteica en la dieta reduzca la encefalopatía hepática. De todas maneras, los pacientes con encefalopatía grados III o IV usualmente no reciben alimentación oral. Una vez que mejoran, se les puede dar dieta general.
Un ensayo randomizado sugirió que las proteínas vegetales eran superiores a las derivadas del pescado, leche y carnes rojas. Como regla general, actualmente se restringe el aporte de proteínas en la dieta o se les administra sólo proteínas vegetales, a aquellos pacientes con TIPS o shunts porto-sistémicos quirúrgicos.


4) Inhibición de la Producción y Absorción de Amoníaco Intestinal.
Disminuir los niveles de amoníaco pueden ser efectivamente logrados reduciendo la producción de amoníaco y su absorción, con antibióticos, disacáridos sintéticos (como lactulosa), o la administración de bacterias no productoras de ureasa.


*Antibióticos orales.
Aunque la neomicina ha sido usada por años para el tratamiento de la EH, no se la ha comparado en estudios controlados contra tratamiento standard solo. Además, neomicina se asocia a oto y a nefrotoxicidad, lo que limitan su uso a largo plazo.
Otros antibióticos como metronidazol, vancomicina, y rifaximina han sido efectivos y mejor tolerados que la neomicina. Sin embargo, hay fuerte evidencia de que los antibióticos pueden causar alteraciones en la flora colónica y contribuir al sobrecrecimiento bacteriano. Así, su uso está típicamente limitado a aquellos pacientes que no toleran los disacáridos.


* Modificación de la Flora Colónica (probióticos o prebióticos).
La alteración de la flora colónica (ya sea con probióticos o con prebióticos tales como fibras fermentables) ha estado asociado a mejoramiento en la EH en estudios pilotos. Estas terapias parecen disminuir las concentraciones de amoníaco posiblemente favoreciendo la colonización con bacterias no productoras de ureasa.


*Acarbosa.
La acarbosa (un inhibidor de la alfa-glicosidasa, aprobada para el tratamiento de la diabetes mellitus) inhibe las enzimas del tracto gastrointestinal superior (alfa-glucosidasas) que convierten los carbohidratos en monosacáridos. También promueve la proliferación intestinal de las bacterias sacarolíticas, mientras que reduce la flora proteolítica que produce mercaptan, sustancias benzodiacepinas-like, y amoníaco. Su reducción mejora la EH. Su uso reduce los niveles de amoníaco plasmáticos y mejora la EH.


5) Estimulación del Metabolismo del Amoníaco Metabólico.
El amoníaco es removido por formación de urea en los hepatocitos periportales y/o por síntesis de glutamina en los hepatocitos perivenosos. En la cirrosis, las actividades de la carbamilfosfato sintetasa, y glutamina sintetasa (las enzimas claves en la síntesis de urea y glutamina) están en déficit, y el flujo de glutaminasa está aumentado en forma compensatoria, resultando en hiperamoniemia. Como resultado de ello, la ornitino-aspartato y el benzoato han sido usadas para disminuir las concentraciones del amoníaco plasmático favoreciendo el metabolismo del amoníaco a glutamina e hipurato respectivamente.

1) Ornitina-aspartato.
La ornitina sirve tanto como un activador de la carbamilfosfato sintetasa y de la ornitina-carbamiltransferasa en los hepatocitos periportales, como de sustrato para la ureagénesis. La ornitina (vía alfa-cetoglutarato) y el aspartato aumentan la remoción de amoníaco por esas células, vía estimulación de la síntesis de glutamina.
Varios ensayos controlados han sugerido un beneficio de la ornitina-aspartato en pacientes con EH leve. Esos estudios mostraron significativos mejoramientos en las concentraciones de amoníaco en ayunas y posprandial, así como mejoramiento clínico comparado contra placebo. No ha habido efectos adversos. No se los ha comparado con lactulosa y lactitol, y además, la experiencia en pacientes con EH más severa es limitada. Se ha utilizado en fallo hepático agudo donde no mostró ningún beneficio.

2) Benzoato de sodio.
Un approach totalmente diferente para eliminar el amoníaco es el uso de benzoato. El benzoato reacciona con glicina para formar hipurato. Por cada mol de benzoato usado, un mol de nitrógeno es excretado en la orina. Un estudio en EH aguda, que usó 5 gramos/día de benzoato sódico mostró efectos similares a la lactulosa, siendo 30 veces más barato. Sin embargo, se esperan más evidencias para indicarlo como agente de primera línea en EH.


TRATAMIENTO BASADO EN LA HIPÓTESIS DE LOS NEUROTRANSMISORES.
Se ha sugerido que el aumento de la relación entre los aminoácidos aromáticos (AAA) (tirosina, fenilalanina, y triptófano) y los aminoácidos ramificados (AARF) (leucina, isoleucina, y valina), como consecuencia de la insuficiencia hepática, pueden contribuir a la encefalopatía. La relación alterada puede aumentar entonces los niveles de los aminoácidos precursores de los neurotransmisores, y contribuir a la excitabilidad neuronal alterada. Como resultado de ello, muchos estudios han evaluado los efectos de la administración de AARF por vía oral o intravenosa.

1) Infusiones con AARF.
Varios ensayos randomizados han evaluado el uso de nutrición parenteral con soluciones de aminoácidos modificados, con altas concentraciones de AARF y bajo contenido de AAA. Un metaanálisis sugirió que la recuperación mental fue más rápida en los pacientes tratados. Hubo tres estudios que mostraron disminución de la mortalidad pero otros dos demostraron aumento de la misma. En la actualidad, todavía no se los puede indicar como tratamiento standard en pacientes con EH.

2) AARF por vía oral.
El beneficio de los AARF no está claro, aunque en algunos ensayos se vio un beneficio significativo en pacientes con EH crónica, la cual no fue confirmada en una revisión sistematizada de 11 ensayos.
Como ejemplo, un ensayo doble ciego de 64 pacientes encontró que la suplementación a largo plazo de AARF, comparados con una dieta baja en proteínas, mejoraba la performance mental a los tres meses comparado con la suplementación con caseína. Además, algunos pacientes que no mejoraban con caseína, mejoraban rápidamente cuando se los rotaba a AARF.
No se demostró beneficio en la suplementación con AARF en pacientes proteíno-tolerantes. Por lo tanto, pareciera que la suplementación con AARF está indicado sólo en pacientes sevramente proteíno-intolerantes.


TRATAMIENTOS BASADOS EN LA HIPÓTESIS DEL GABA.
El complejo receptor-GABA parece contribuir a la inhibición neuronal en la EH. Este complejo en la membrana postsináptica, es la principal red inhibidora en el sistema nervioso central. Este complejo consiste en un sitio de unión al GABA (ácido gama-aminobutírico, que es el principal neurotransmisor inhibidor en SNC), un canal de cloro, y sitios receptores para benzodiacepinas y barbitúricos. Los aumentos en la transmisión pueden ser causados por el aumento de los ligandos en cualquiera de estos tres sitios del complejo receptor. Hay evidencias de aumento de los ligandos de la porción benzodiacepinica en pacientes con EH, y por lo tanto se han estudiado los efectos de los antagonistas benzodiacepínicos del receptor. La transmisión GABA-érgica puede interactuar con el amoníaco en la patogénesis de la EH.
El antagonista benzodiacepínico del receptor flumazenil ha sido usado en el tratamiento de la EH co éxito limitado. La respuesta al tratamiento, cuando ocurre, se ve pocos minutos después de la administración intravenosa de flumazenil. Sin embargo, dos tercios de los pacientes que responden, vuelven a deteriorarse dos a cuatro horas más tarde.
Una revisión sistemática de 12 ensayos controlados que incluyó 756 pacientes mostró que el tratamiento con flumazenil estuvo asociado a mejoría significativa de la EH comparado con placebo. El beneficio fue a corto plazo y pareció limitado a los pacientes que tenían pronóstico favorable. No se demostró beneficio en la recuperación completa ni en la sobrevida. Otro metaanálisis dio resultados similares.
Estos hallazgos sugieren que mientras algunos pacientes con EH pueden beneficiarse con flumazenil, este no puede ser indicado como tratamiento de rutina. Sin embargo, flumazenil puede ser muy útil en pacientes que han recibido benzodiacepinas.


TRATAMIENTOS MISCELÁNEOS.
El zinc y la melatonina podrían tener valor potencial en pacientes con EH recurrente, aunque existe poca evidencia que documente su efectividad.

* Zinc.
La deficiencia de zinc es común en pacientes con cirrosis y en aquellos con EH. El zinc está contenido en las vesículas presinápticas terminales de una clase de neuronas, muchas de las cuales pertenecen a la subclase de neuronas glutamatérgicas. La estimulación de su liberación puede modular la función del canal iónico y la neurotransmisión. El zinc puede, además, aumentar la conversión hepática de aminoácidos a urea.
Hay poca información disponible sobre la suplementación de zinc en EH declarada. Hay casos anecdóticos de pacientes refractarios a la restricción proteica , lactulosa y neomicina, y que respondieron al zinc. Sin embargo estos reportes no han sido confirmados en grandes estudios, y por lo tanto no se recomienda en el tratamiento de la EH.


*Melatonina.
Uno de los síntomas más discapacitantes de los pacientes con EH subclínica son los trastornos del sueño, o más comúnmente, del ciclo sueño/vigilia.
Estas alteraciones del sueño pueden ser debidas, al menos en parte a alteraciones en el ritmo de la hormona melatonina, considerada la señal de salida del “reloj” biológico. En una serie de pacientes con cirrosis, el inicio en el aumento de las concentraciones plasmáticas de melatonina y el pico de melatonina durante la noche estaba desplazado varias horas más tarde. Más aún, los niveles plasmáticos de melatonina en cirróticos fue significativamente mayor en cirróticos durante las horas del día, momento en que en personas normales está en niveles muy bajos o ausente.
Estos hallazgos sugieren la hipótesis de que una alteración del ritmo circadiano es responsable de de la alteración del ciclo sueño/vigilia frecuentemente en los cirróticos. La melatonina puede influenciar su propio ritmo, cuando es administrada en momentos definidos en el día, desplazando hacia adelante o hacia atrás la curva de secreción. El efecto hipnótico de la melatonina puede también mejorar la calidad del sueño, disminuyendo así, la necesidad de sedantes.


TRATAMIENTOS EXPERIMENTALES.
Un número de approaches experimentales están siendo evaluados en modelos animales para el tratamiento de la EH, pero pocos han sido testeados en ensayos clínicos.


* L-Carnitina.
La carnitina es un metabolito en la vía de degradación del aminoácido esencial Lisina. Sirve como transportador de ácidos grasos de cadena corta, a través de la membrana mitocondrial. Hay datos de ratas con shunts-portocava que sugieren que la L-carnitina es protectora contra la neurotoxicidad por amoníaco.
Los datos disponibles son insuficientes para evaluar el rol de la L-carnitina en humanos. En cirróticos sometidos a tests de sobrecarga rectal de amoníaco, la L-carnitina intravenosa mejoró significativamente los tests psicométricos después de los 30 minutos, mientras que los niveles de amoníaco circulante no se afectaron.


*Antagonistas Glutamatérgicos.
Hay buena evidencia de que el sistema de neurotransmisión glutamatérgica está afectado en la patogénesis de la EH. El receptor del N-metil-D-aspartato (NMDA), es uno de tres receptores de glutamato centrales conocidos. La sobreactividad del receptor NMDA se ha observado en dos modelos de ratas con encefalopatía. La administración de un antagonista del receptor NMDA como la memantina, mejoró significativamente el estadio clínico de encefalopatía, mostró menos enlentecimiento de la actividad en el EEG, menos aumento de la concentración del glutamato en LCR, y menos hipertensión endocraneana y contenido de agua cerebral que en ratas control no tratadas.

* Antagonistas Serotoninérgicos.
El tono serotoninérgico está aumentado en el cerebro en EH. El antagonista del receptor no selectivo del receptor de serotonina metisergida, no tuvo efectos en ratas control pero aumentó la actividad motora en ratas en estadio II a III de EH de una manera dosis-dependiente. En contraste, el antagonista del receptor 5-HT2 seganserina no tuvo efectos.


* Antagonistas Opioides.
El nivel plasmático de Meta-encefalina y beta-endorfinas están elevados en pacientes y en animales experimentales que sufren de fallo hepático. La administración de (+/-)-naltrexona, pero no (+)-naloxona, aumentó significativamente la actividad motora de las ratas con EH en estadio III.


RESUMEN FINAL Y RECOMENDACIONES DEL TRATAMIENTO.
TERAPIA AGUDA.
El manejo inicial de la encefalopatía hepática tipo C (por ejemplo causada por cirrosis e hipertensión portal, o shunts sistémicos) comprende dos pasos:


1) Identificación y Corrección de las Causas Precipitantes.
2) Medidas para disminuir la concentración de amoníaco sérico.


Corrección de Causas Precipitantes.
El primer paso es la identificación y la corrección de las causas precipitantes. Una cuidadosa evaluación debe ser llevada a cabo para determinar la presencia de cualquiera de las siguientes situaciones:
• Hipovolemia.
• Hemorragia digestiva.
• Hipokalemia y/o alcalosis metabólica.
• Hipoxia.
• Sedantes o tranquilizantes.
• Hipoglucemia.
• Infecció (incluyendo peritonitis bacteriana espontánea).
• Oclusión vascular (trombosis de la vena hepática o porta).


Aproximadamente 70 a 80% de los pacientes con encefalopatía hepática mejoran después de corregir los factores precipitantes.


Medidas para Disminuir el Nivel de Amoníaco Sérico.
El segundo paso es la iniciación de medidas para disminuir las concentraciones de amoníaco séricos (estén o no los niveles elevados francamente). La corrección de la hipokalemia es también un commponente esencial de la terapia, ya que la hipokalemia aumenta la producción renal de amoníaco. No se recomienda la restricción de la ingesta de proteínas en la dieta en pacientes con encefalopatía hepática aguda.
La terapia con drogas es la piedra angular del tratamiento para disminuir la concentración de amoníaco en sangre. El approach recomendado es el siguiente:
• Se sugiere comenzar con lactulosa o lactitol. La dosis de lactulosa es de 45 a 90 g/día, debiendo ser titulada de acuerdo a la consistencia de la materia fecal. Esta debe ser blanda, dos o tres deposiciones diarias y con un pH de menos de 6. Si el paciente no puede tomar lactulosa por boca, esta puede ser administrada por enemas.

• Para aquellos que no mejoraron dentro de las 48 horas se sugiere terapia de segunda línea, con antibióticos no absorbibles. Estos deben ser agregados a la lactulosa. La neomicina ha sido usada como segunda línea de tratamiento en aquellos pacientes que no responden a los disacáridos, pero existe preocupación acerca de su potencial ototoxicidad y nefrotoxicidad. Las dosis que se usan son generalmente 500 mg tres veces por día o 1 gramo dos veces por día. En pacientes con profunda encefalopatía hepática (coma), algunas autoridades prefieren dar lactulosa por enemas durante varios días, y reservan la neomicina para aquellos pacientes que no responden. Una alternativa es la rifaximina 400 mg tres veces por día.


TERAPIA CRÓNICA.
En pacientes con encefalopatía recurrente (por ejemplo causada por cirrosis, hipertensión portal o shunts sistémicos) se sugiere continuar la administración de lactulosa. La restricción proteica en la dieta no es necesaria a menos que la encefalopatía sea refractaria a la lactulosa.
En aquellos pacientes en los que los síntomas empeoren con la ingesta de proteínas, la sustitución de proteínas del pescado, la leche o la carne, por proteínas vegetales puede mejorar el balance nitrogenado. Otra alternativa para pacientes intolerantes a las proteínas es el agregado de aminoácidos ramificados a una dieta baja en proteínas. Los aminoácidos ramificados están indicados sólo en pacientes severamente intolerantes a las proteínas.

Encefalopatía Hepática Mínima:
Los pacientes con encefalopatía hepática mínima pueden beneficiarse del tratamiento con lactulosa, pero la decisión para el tratamiento debe ser individualizada basadas en tests psicométricos, y en la forma en que la encefalopatía impacta en la calidad de vida.




Fuente:
UpToDate Julio 2010.