En este ejercicio clínico se presenta un caso que es discutido por un médico internista al que se le van proporcionando datos de la historia clínica en forma secuencial, y este analiza el cuadro a la luz de los nuevos elementos, de una manera análoga al proceso diagnóstico en la práctica real de la medicina.
Un hombre homosexual de 34 años, que estaba infectado con el virus de HIV desde hacía varios años, pero sin enfermedades marcadoras ni criterios de SIDA, se presentó con una historia de 2 semanas de prurito, ictericia, y astenia. También refería anorexia, náuseas intermitentes sin vómitos, dolor abdominal, o diarrea. Por varios meses, había tenido sudoración nocturna y fiebre intermitente con temperaturas que alcanzaban los 38,8ºC. Cuatro semanas antes, él había tenido un episodio de sinusitis, que fue tratado inicialmente con eritromicina, pero más tarde se reemplazó por claritomicina por intolerancia gastrointestinal. Había estado tomando trimetoprima-sulfametoxazol para prevención de neumonía por P. jiroveci.
La historia del paciente es consistente con enfermedad hepática. Puede ser una enfermedad hepatocelular difusa, un proceso focal, o un proceso hepatobiliar. Causas posibles incluyen infecciones oportunistas, o procesos neoplásicos complicando una enfermedad por HIV, y una reacción a los agentes antimicrobianos prescriptos para sinusitis. Es apropiado en este punto, obtener información adicional, particularmente acerca de inmunización para hepatitis B, exposición a tuberculosis, resultados de los tests cutáneos, y reacciones de hipersensibilidad a drogas, así como proceder a un minucioso examen físico e investigaciones de laboratorio. Yo discontinuaría la claritromicina, dado que está asociada a hepatotoxicidad severa, probablemente no suspendería la trimetoprima-sulfametoxazol, aunque este agente también puede casuar toxicidad hepática. Sería apropiado considerar precauciones contra patógenos entéricos si el paciente es admitido al hospital.
No había recibido terapia antiretroviral durante los últimos 3 meses, pero antes, había sido tratado tanto con zidovudina como con didanosina. Había tenido hepatitis B, 9 años antes. Seis meses antes de la actual enfermedad, comenzó a tomar una sustancia conocida como PCM4, que contenía glucósidos de plantas, y extractos de bazo extraído de animales. Después de varios meses, esta medicación fue discontinuada debido a que una evaluación de rutina había revelado alteración de los tests de función hepáticos. Consumía 2 o 3 vasos de vino por día.
El antecedente de hepatitis B sugiere la posibilidad de injuria hepatocelular crónica, a lo que se puede agregar la toxicidad de un compuesto experimental. Yo quisiera saber información adicional sobre el resultado de los tests de función hepática al momento de suspender la ingesta del producto, así como información, si es que está disponible, acerca de evidencias de daño hepático que pueda causar dicho producto. También quisiera saber acerca de cualquier otro hepatotóxico potencial que pudiera haber sido ingerido o inyectado. Me interesa por supuesto, el resultado del examen físico y del laboratorio.
El paciente era de raza blanca, impresionaba crónicamente enfermo, pero no estaba en franco compromiso agudo. Su temperatura era de 38,3ºC, sus respiraciones eran de 20 por minuto, su pulso de 70 latidos por minuto, su presión arterial era de 120/80 mmHg. Él tenía ictericia conjuntival, y su piel estaba levemente ictérica. Había leve palidez de mucosa oral pero sin exudado mucoso o candidiasis. No había linfadenopatías. El hígado era doloroso y medía 15 cm. El polo de bazo se palpaba debajo del margen costal en la inspiración profunda. Tenía una fístula en el área perianal, su glándula prostática era normal, y una muestra de sangre oculta en materia fecal fue negativa.
Yo asumo que el fondo de ojo no mostró evidencias de infección por citomegalovirus asociado a HIV con retinopatía secundaria. El hígado agrandado es consistente con una variedad de enfermedades. La esplenomegalia sugiere la posibilidad de un trastorno infiltrativo, tal como enfermedad por micobacterias, histoplasmosis diseminada, rochalimaea (peliosis hepática), o un proceso maligno tal como sarcoma de Kaposi, o linfoma. La hepatomegalia y la esplenomegalia pueden ser también debidas a enfermedad del tracto biliar, causadas por ejemplo por citomegalovirus o cryptosporidium.
Quisiera ver los resultados de los tests de función hepática para decidir si son necesarias metodologías diagnósticas adicionales. Una biopsia hepática por ejemplo puede ser necesaria eventualmente.
Su recuento de glóbulos blancos fue de 2400/mm3, con 61% de segmentados, 4% en cayado, 16% de linfocitos, 14% de monocitos, y 6% de eosinóflos; el recuento de CD4 era de 24/mm3. Su nivel de hemoglobina era de 9,9 g/dl, con un volumen corpuscular medio de 91, y 136.000 plaquetas/mm3. Los resultados de otros tests de laboratorio son los siguientes: bilirrubina total 1,8 mg/dl, fracción directa 1,3 mg/dl; FAL 381 U/L; TGO 1880 U/L, TGP 517 U/L; GGT 555 U/L, LDH 593 U/L; albúmina 3,7 g/dl; tiempo de protrombina 12,2 seg. Nueve meses antes, los resultados de los tests de función hepática habían sido normales.
El paciente tiene moderada granulocitopenia y linfopenia, un muy bajo recuento de CD4, más anemia y trombocitopenia. Los estudios de función hepática demuestran enfermedad hepatocelular, posiblemente con un componente obstructivo. Un trastorno hepatocelular difuso es quizás más probable que una enfermedad hepática focal u obstrucción sola. La hepatitis B crónica, la hepatitis por citomegalovirus, la enfermedad micobacteriana diseminada, o la enfermedad fúngica, linfoma, y sarcoma de Kaposi difuso son todavía posibilidades. Yo haría una ecografía abdominal y una TAC. Asumiendo que las imágenes son normales, llevaría a cabo una biopsia hepática, a menos que las alteraciones del hepatograma se resuelvan al suspender las drogas. Una pregunta importante en este momento es si suspender también la trimetoprima-sulfametoxazol también. Si así fuera, habría que dar profilaxis con otra droga contra infección para P jiroveci, por ejemplo pentamidina inhalada o dapsona.
Los tests serológicos para hepatitis fueron positivos para anticuerpos contra antígeno de superficie de hepatitis B, y antígeno e, y negativos para antígeno de superficie de hepatitis B, y para anticuerpos contra hepatitis A y C. Una ecografía y una TAC de abdomen fueron normales. Después de 2 semanas, el nivel de bilirrubina aumentóa 4,9 mg/dl, la TGO aumentó a 3085 U/L, y la LDH aumentó a 1105 U/L. La investigación en materia fecal de bacilos ácido alcohol resitentes, parásitos cryptosporidium y hongos fue negativa.
Los tests serológicos para hepatitis sugieren que la hepatitis B no es la responsable de la enfermedad hepatocelular. El antígeno de superficie y el antígeno e están intermitente o continuamente en el suero de pacientes con enfermedad hepática crónica asociada a infección por virus B. La ausencia de anticuerpos para hepatitis C no descarta la enfermedad, ya que los tests de primera y segunda generación pueden estar asociados a resultados falsos negativos.
La TAC y la ecografía abdominal normales ayudan a descartar grandes lesiones intrahepáticas, dilatación del árbol biliar, y enfermedad litiásica. La ausencia de bacilos ácido alcohol resistentes en materia fecal es solo una evidencia circunstancial contra la enfermedad micobacteriana diseminada. La ausencia de protozoarios entéricos, incluyendo cryptosporidium, u hongos, tales como cándida, no son muy útiles.
El creciente nivel de los valores del hepatograma sugiere enfermedad hepática progresiva. Una biopsia hepática será necesaria si los valores de coagulación la permiten. Aún con tests alterados de coagulación se puede infundir plasma fresco congelado inmediatamente antes de la biopsia. Es esencial saber si el paciente es portador de un trastorno hepatocelular pasible de tratamiento. Unos agentes infecciosos que me vienen a la mente son las micobacterias atípicas, histoplasma capsulatum, rochalimae, y citomegalovirus. Nosotros también necesitamos mantener in mente la posibilidad de un tumor.
Una biopsia hepática reveló cambios focales grasos con estasis biliar intrahepático y hepatitis lobular leve. No se observaron granulomas. Los cultivos y tinciones para micobacterias, hongos y citomegalovirus fueron negativos. Los hallazgos de la biopsia fueron compatibles con el diagnóstico de enfermedad hepática inducida por drogas.
Cuál es el Diagnóstico?
Si no se encontraron agentes infecciosos en las tinciones especiales, y no hay trastorno maligno afectando el hígado, entonces uno está obligado a monitorear el curso clínico del paciente, y esperar los resultados de los cultivos para organismos de lento crecimiento. Si los síntomas y signos se resuelven, y los valores de función hepática vuelven a lo normal, uno puede asumir que la causa de la enfermedad fue un daño hepático relacionado a drogas.
Se suspendió claritromicina y se siguió con trimetoprima-sulfametoxazol, pero, dado que los tests hepáticos continuaron empeorando, también se suspendió finalmente la trimetoprima-sulfametoxazol. Nueve semanas después, el paciente fue reinternado por pérdida de peso progresiva. Los resultados de los tests de laboratorio llevados a cabo en este momento son los siguientes: bilirrubina total 10,3 mg/dl; FAL 961 U/L; TGO 429 U/L, TGP 128 U/L; GGT 1067 U/L; y tiempo de protrombina 13 seg (valor control 11,6 seg) Los resultados de una segunda biopsia hepática, como los resultados de la primera, fueron compatibles con hepatitis inducida por drogas.
El paciente murió seis semanas después de su internación. Antes de su muerte, la bilirrubina disminuyó a 5,2 mg/dl, pero la FAL aumentó a 1320 U/L, la TGO a 447 U/L, y la TGP 155U/L, con GGT de 1432 U/L.
Comentario.El diagnóstico diferencial de una enfermedad hepática en un paciente con SIDA es un trabajo formidable de diagnósticos diferenciales. Las razones para tal dificultad son: un gran porcentaje de pacientes con SIDA tienen hepatomegalia y alteraciones de los tests de función hepática, que pueden ser causados por el virus HIV, varios virus de hepatitis (a los que el paciente con SIDA están comúnmente expuestos), o ambos; o ambos; infecciones oportunistas sistémicas; o neoplasias. (1,2,3,4,5,6)
Aproximadamente 80% de los pacientes con SIDA tienen antecedentes de hepatitis. El problema de determinar la causa de la disfunción hepática es todavía más complicado, por la frecuente exposición de los pacientes con SIDA a numerosas drogas hepatotóxicas, a menudo simultáneamente. (1) Más aún, es más común para pacientes con SIDA, tener más de una enfermedad.
El problema en este paciente es complejo y requiere que distingamos entre infección sistémica de larga data con organismos oportunistas tales como Mycobacterium avium complex, una variedad de hongos, citomegalovirus, que pueden afectar al hígado; una enfermedad inespecífica del hígado (tal como hepatitis B o C); y los efectos hepatotóxicos de una o más drogas. El diagnóstico es más complicado aún, por el uso por parte del paciente, de medicación no convencional, la naturaleza precisa del cual es desconocida. Nuestro experto consideró que los síntomas iniciales fueron compatibles con infección con M. avium complex, infección fúngica diseminada, o neoplasia, tal como linfoma pero no había evidencias clínicas ni de laboratorio de ninguno de estos trastornos.
Aún aunque el clínico del paciente consideró que él tenía hepatitis viral crónica, el hecho de que él había presentado una función hepática normal 9 meses antes hizo que este diagnóstico fuera improbable. La infección con el virus HIV puede modificar el curso de la hepatitis y está asociada con menos actividad de la enfermedad y fibrosis cicatrizal en pacientes con hepatitis B crónica, y enfermedad más severa en aquellos con infección crónica por hepatitis C. (2,7)
Sin embargo, parece improbable que una infección viral por hepatitis B fuera responsable de las alteraciones hepáticas. Tampoco es probable que la causa de la enfermedad haya sido la infección hepática primaria por el HIV, ya que este virus infecta principalmente las células de Kupffer y las células endoteliales, pero no las células parenquimatosas. (2)
Lesiones hepáticas ocurren frecuentemente en pacientes con SIDA, pero es dificultoso identificar una causa específica. Aunque la colangitis, y la enfermedad hepática obstructiva pueden ser la manifestación inicial de la infección por HIV o SIDA, como resultado de colangitis esclerosante, estenosis de la ampolla de Vater, o de colangiopatía del SIDA (causada generalmente por Cryptosporidium parvum, aunque también por Microsporidium, CMV y Cyclospora cayetanensis) (3,4) esos trastornos son también improbables, debido a la ausencia de dolor en cuadrante superior derecho del abdomen, el árbol biliar normal en la ecografía, y los estudios de función hepática, que inicialmente sugerían hepatitis más que colestasis.
Tan pronto como los tests de función hepática estuvieron disponibles, los médicos que lo atendían cometieron un serio error de juicio, quizás por pasar por alto algo obvio. Esos resultados eran compatibles con hepatitis, y una causa de la misma relacionada a drogas debió haber sido considerada más seriamente. Medicamentos frecuentemente usados en pacientes con SIDA, tales como trimetoprima-sulfametoxazol, ketoconazol, fluconazol, isoniacida, rifampicina, zidovudina, pentamidina, y fenitoína, tienen todos ellos hepatotoxicidad potencial.(1) La droga que más probablemente haya causado la enfermedad de este paciente es trimetoprima-sulfametoxazol, que tiene efectos hepatocelulares tanto como colestáticos, y puede haber producido fácilmente los cambios observados en la función hepática de este paciente. (8,9,10) Ni los clínicos que trataron a este paciente, ni el experto que discutió el caso consideraron seriamente a trimetoprima-sulfametoxazol como la causa de las alteraciones hepáticas. La droga fue suspendida tardíamente en el curso de la enfermedad, y aunque el experto la mencionó dos veces en su discusión, no recomendó que se la discontinuara. Finalmente esta medicación fue suspendida 15 semanas antes de la muerte del paciente, y su daño hepático nunca llegó a resolverse completamente.
Por qué se pasó por alto el diagnóstico más probable, llamado enfermedad hepática causada por trimetoprima-sulfametoxazol? Claramente nuestro enfoque, y el de los médicos intervinientes fue en causas infecciosas de enfermedad hepática, quizás debido a la tendencia de explicar virtualmente todas las complicaciones infecciosas del SIDA en términos de inmunosupresión. La infección debe ser probablemente nuestra primera preocupación en tales pacientes, pero las consideraciones diagnósticas no deben detenerse aquí. De hecho, hay numerosos reportes de efectos hepatotóxicos por trimetoprima-sulfametoxazol, y los pacientes con SIDA son particularmente susceptibles a tales efectos adversos. La mayoría de los pacientes tienen un patrón colestático de respuesta, pero algunos tienen un patrón mixto, con presencia de patrón de daño hepatocelular como colestático. Este paciente tuvo un patrón inicialmente mixto, pero finalmente más sugestivo de colestasis. La colestasis intrahepática debida a trimetoprima-sulfametoxazol puede ser severa y durar muchos meses. (8,9) En algunos pacientes el prurito y los valores hepáticos alterados pueden persistir hasta 2 años después de la suspensión de la droga. Los complejos droga lisosómica-lípidos pueden ser responsables de la lenta liberación de la droga y de las prolongadas alteraciones de las alteraciones de la función hepática en algunos casos. (8)
El rol de la biopsia hepática en la evaluación de la enfermedad hepática en pacientes con SIDA es controversial. (2) Algunos apoyan la realización de la biopsia para identificar los trastornos potencialmente tratables tales como citomegalovirosis y tuberculosis, pero otros se oponen a este approach debido a que los hallazgos no son lo suficientemente específicos.
La pérdida de entusiasmo por la biopsia se basa en la observación que las mismas infecciones sistémicas y neoplasias que afectan el hígado, afectan a menudo otros sistemas orgánicos también, y que el compromiso hepático en pacientes con SIDA refleja una enfermedad diseminada más que una enfermedad propia del hígado.
Trimetroprima-sulfametoxazol ha estado asociada con la presencia de granulomas en las muestras de biopsias hepáticas de pacientes con SIDA. Más aún, la tuberculosis, la enfermedad por M. avium complex, y las infecciones fúngicas, que afectan el hígado pueden producir granulomas atípicos o no completamente formados en los pacientes con SIDA. (2) El diagnóstico de tuberculosis puede ser establecido por cultivo del material obtenido por biopsia, aún cuando los cambios histológicos típicos están ausentes. Las alteraciones histopatológicas en pacientes con infección por citomegalovirus están caracterizadas por inclusiones intranucleares o intracitoplasmáticas y organismos en la tinción inmunohistoquímica.
Dos biopsias hepáticas fueron llevadas a cabo en este paciente, ninguna de las cuales fue particularmente de gran ayuda, a pesar de las evidencias de hepatitis severa en el laboratorio. La discrepancia entre la severidad de las alteraciones en las enzimas hepáticas y la hiperbilirrubinemia, y los cambios histológicos leves en el material obtenido por biopsia permanecen sin explicación.
Aunque parece bastante claro que trimetoprima-sulfametoxazol haya sido la causa del problema en este paciente, no fue tan claro al momento de asistir al paciente, debido a que él estaba recibiendo múltiples medicaciones. Uno de los aspectos particularmente interesante de este caso fue el uso por parte del paciente de medicación herbaria, y su posible rol en la disfunción hepática progresiva. Las hierbas Chinas, y aún las de origen no Chino son ampliamente usadas en el mundo. (11,12) En un estudio realizado en los EE UU el 35% de los adultos reportaron el uso de terapias no convencionales, y 3% admitieron consumir medicinas herbarias. El número de Chinos que consumen estas hierbas, es probablemente mayor aún. A pesar de la disponibilidad de la medicina occidental, en Hong Kong, 40 a 66% de la población local usa medicinas Chinas como alternativas o como suplementos para la salud.
Los productos herbarios están fácilmente disponibles en todo el mundo y están siendo incorporados al uso con frecuencia creciente, por considerarlos inocuos dado su origen natural. Muchos pacientes están dispuestos a aceptar el riesgo de los efectos colaterales dado la posibilidad de beneficios, particularmente cuando asumen que el riesgo es mínimo o inexistente.
La medicación herbaria usada transitoriamente en este paciente fue PCM4, que es un producto natural, actualmente en evaluación para uso en pacientes con SIDA. Es un extracto purificado de bazo de animales que contiene polipéptidos, glicopéptidos, y un extracto de etanol extraído de glicósidos de plantas (ginseng Siberiano). (13) En estudios clínicos no controlados, esta preparación ha estado asociada a la cesación de la pérdida de peso, control de la diarrea y sudoración, y reducción de la frecuencia y severidad de infecciones oportunistas. El paciente describió que no estaba enrolado en un estudio formal. Es de hacer notar que PCM4 en un estudio randomizado, no mostró evidencias de hepatotoxicidad.
Aunque parece que las medicinas herbarias no son la causa de la enfermedad de este paciente, una variedad de serios y aún fatales trastornos, pueden resultar del uso de preparaciones herbarias. Algunas medicinas herbarias Chinas contienen alcaloides tóxicos que pueden causar hipotensión, colapso cardiovascular, arritmias ventriculares y muerte. (12) Algunas de esas medicinas contienen agentes anticolinérgicos que pueden causar confusión y coma. Efectos tóxicos renales y hepáticos han sido descriptos recientemente. (14,15) Aunque los productos herbarios pueden ser directamente tóxicos, la extensión de su toxicidad es impredecible, debido al contenido de ingredientes activos que pueden variar de acuerdo a factores geográficos o estacionales. Además, los efectos tóxicos pueden ser impredecibles debido a contaminantes tales como insecticidas, fungicidas, metales pesados, o grandes cantidades. (12) En algunas situaciones, el uso concomitante de medicaciones convencionales, tales como acetazolamida, puede teóricamente aumentar el efecto tóxico de drogas potencialmente hepatotóxicas, por alteración del pH de la orina, e interfiriendo con la excreción de varios de sus ingredientes activos. (14) Las drogas pueden ser combinadas inadvertidamente, particularmente cuando los pacientes ven tanto a médicos como a proveedores de salud no convencionales. Tales combinaciones pueden tener efectos adversos que pueden ser dificultosos de explicar debido a que el paciente a menudo no le confiesa a su médico que están utilizando medicinas alternativas, o que están utilizando medicinas herbarias. (11,12,16) Aunque yo siempre pregunto sobre el uso de medicinas alternativas, nunca pregunto sobre si está siendo tratado por personas no médicas o si están consumiendo remedios herbarios, aunque a partir de ahora lo haré.
Por qué los pacientes buscan cuidado médico o medicinas alternativas? Son los médicos parcialmente culpables debido a que los pacientes nos ven desinteresados en su salud, demasiado apurados, distantes o insensibles? No hay siempre base científica de la efectividad de las medicinas alternativas, pero, también es cierto que tampoco las hay para muchas terapias que utilizamos los médicos. La eficacia de la digital (quizás la mejor conocida de las medicinas herbarias) para el tratamiento de la insuficiencia cardíaca fue aceptada por años, y después seriamente cuestionada por la ausencia de datos científicos, y no hace mucho reconocidos otra vez como medicación efectiva. Muchas compañías farmacéuticas tienen programas internacionales buscan productos naturales que tienen la potencialidad de desarrollar como drogas. Yo sospecho que muchos remedios naturales y populares contienen sustancias que pueden tener actividad farmacológica.
La pérdida de confianza de los pacientes en la medicina tradicional, y la discordancia entre la falta de alivio de sus síntomas y los avances médicos difundidos en los medios hacen que las medicinas alternativas estén ganando posiciones. Muchos pacientes no están dispuestos a vivir con dolores o discapacidad, y buscan continuamente ayuda de los médicos o proveedores de salud, mientras que otros solo desean saber que sus problemas no son debidos a enfermedades serias, y una vez que se les asegura de la benignidad de los mismos, están dispuestos a convivir con sus trastornos.
Muchos tratamientos no convencionales pueden tener efecto placebo, pero, cuál es el problema si el paciente se siente mejor que con las terapias convencionales? En ciertas circunstancias, una respuesta al placebo es mejor que la ausencia de respuesta absoluta con otro tipo de terapias. Por supuesto que una preocupación importante es que el paciente, con serios trastornos médicos, pueda acudir a terapias alternativas de entrada y no dejarlas como último recurso, perdiendo la oportunidad de aplicar una terapia oportuna. Las terapias médicas no convencionales pueden ser útiles como complemento, pero no sustituyen a la medicina convencional basada en ensayos controlados.
Traducción de:
We Blew It
Robert Kreisberg, M.D.
Clinical Problem-Solving.
Volume 332:945-949 April 6, 1995 Number 14
The New England of Medicine.
FuenteFrom the Baptist Health System and the University of Alabama, Birmingham, School of Medicine, Birmingham, Ala.
Conclusiones del Caso.Hyman Zimmerman, distinguido profesor universitario, investigador, anatomo-patólogo, gastroenterólogo y hepatólogo, fallecido en 1999 hizo en 1978 una observación: “la ictericia en el contexto de una hepatotoxicidad inducida por drogas es una manifestación seria, cuya mortalidad va del 10% al 50%”. Esta práctica observación validada permanentemente se ha transformado en un axioma médico, hoy conocido como la ley de Hy ("Hy's Law").
Todo paciente que esté recibiendo drogas potencialmente hepatotóxicas debe ser cuidadosamente evaluado, sobre todo si aparecen síntomas o signos como fiebre, astenia, náuseas, y prurito, como presentó este paciente de 34 años, o cualquier alteración del hepatograma.La simple observación de cualquier lista de fármacos capaces de ocasionar hepatotoxicidad es poco menos que preocupante, y cada vez que lo hacemos, vemos que esta serie no solo es creciente, sino que está integrada por drogas que nos son sumamente familiares y de uso cotidiano, algunas de las cuales prescribimos varias veces al día. Lejos de desalentarnos a su uso, debemos, como en muchas otras situaciones de la práctica médica diaria, considerar la ecuación riesgo/beneficio de un tratamiento, y sobre todo, tener siempre presente, que nuestro paciente, está recibiendo una droga que es potencialmente hepatotóxica. Es de buena práctica dar inclusive al paciente, algunas pautas de alarma por las que debe consultar. También es importante preguntar al paciente acerca de alergias, o intolerancias a tratamientos anteriores antes de encarar un tratamiento. Debemos tener presente, que una reacción de toxicidad detectada precozmente y discontinuada a tiempo, casi nunca implica grandes riesgos para el paciente, pero que de lo contrario, la exposición continua, puede someterlo a una situación de toxicidad grave, fallo hepático y aún la muerte.En el caso particular de este paciente, es difícil establecer si fue trimetoprima-sulfametoxazol (TMS) la causa de la hepatotoxicidad que finalmente lo llevó a la muerte. Aunque es probable que así sea, ya que TMS está descripta entre las drogas capaces de ocasionar daño hepático mixto (hepatotóxico/colestásico) fundamentalmente por un mecanismo de hipersensibilidad, hay otros factores a considerar en este paciente. Uno de ellos es la toxicidad por alcohol. En la historia está consignado que el paciente tomaba 2 o 3 vasos de vino por día, y los que tenemos alguna experiencia en medicina asistencial sabemos que en ocasiones, los pacientes ocultan el hábito alcohólico, y eso es especialemente cierto en un paciente del perfil del que estamos analizando. Es llamativo el impresionante aumento de la AST y de la GGT sobre el aumento más leve de la ALT y de la FAL por lo menos inicialmente, y sabemos bien que este hallazgo es por lo menos sugestivo de toxicidad hepática por alcohol. La biopsia hepática habla de “cambios focales grasos con estasis biliar intrahepático y hepatitis lobular leve”, y concluye: “hallazgos compatibles con el diagnóstico de enfermedad hepática inducida por drogas”. Sin embargo, sabemos, que el diagnóstico de toxicidad hepática por drogas descansa en la exclusión de otras patologías, tal cual desarrollamos en el anterior artículo de esta página ( http://elrincondelamedicinainterna.blogspot.com/2010/06/toxicidad-hepatica-causada-por-drogas.html ). En este caso existen otras patologías como el probable hábito alcohólico, y el daño previo de una hepatitis B que impresionaba no estar activa. Todo esto nos hace al menos ser cautelosos al momento de tener que dar un diagnóstico definitivo, que debiera haber sido “probable hepato toxicidad por TMS”
Es importante reiterar, aún a costa de ser aburridos, que cualquier síntoma, por más inespecífico y vago que este sea, y sobre todo cuando estos sean: fatiga, anorexia, náuseas, dolor en cuadrante superior derecho del abdomen, fiebre o febrícula, orina oscura, sobre todo si esto se asocia a cualquier alteración del hepatograma, en un paciente que está tomando medicamentos debe hacernos pensar en toxicidad hepática por drogas.Por último, no hay que olvidar que cuando interrogamos al paciente sobre ingesta de drogas, es común que admita solamente las drogas prescriptas por médicos, pero que omita voluntaria o involuntariamente aquellas autoprescriptas (medicamentos de venta libre) o productos herbarios (“naturales”), que a veces tienen la misma o mayor toxicidad que las drogas clásicas.
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Un hombre homosexual de 34 años, que estaba infectado con el virus de HIV desde hacía varios años, pero sin enfermedades marcadoras ni criterios de SIDA, se presentó con una historia de 2 semanas de prurito, ictericia, y astenia. También refería anorexia, náuseas intermitentes sin vómitos, dolor abdominal, o diarrea. Por varios meses, había tenido sudoración nocturna y fiebre intermitente con temperaturas que alcanzaban los 38,8ºC. Cuatro semanas antes, él había tenido un episodio de sinusitis, que fue tratado inicialmente con eritromicina, pero más tarde se reemplazó por claritomicina por intolerancia gastrointestinal. Había estado tomando trimetoprima-sulfametoxazol para prevención de neumonía por P. jiroveci.
La historia del paciente es consistente con enfermedad hepática. Puede ser una enfermedad hepatocelular difusa, un proceso focal, o un proceso hepatobiliar. Causas posibles incluyen infecciones oportunistas, o procesos neoplásicos complicando una enfermedad por HIV, y una reacción a los agentes antimicrobianos prescriptos para sinusitis. Es apropiado en este punto, obtener información adicional, particularmente acerca de inmunización para hepatitis B, exposición a tuberculosis, resultados de los tests cutáneos, y reacciones de hipersensibilidad a drogas, así como proceder a un minucioso examen físico e investigaciones de laboratorio. Yo discontinuaría la claritromicina, dado que está asociada a hepatotoxicidad severa, probablemente no suspendería la trimetoprima-sulfametoxazol, aunque este agente también puede casuar toxicidad hepática. Sería apropiado considerar precauciones contra patógenos entéricos si el paciente es admitido al hospital.
No había recibido terapia antiretroviral durante los últimos 3 meses, pero antes, había sido tratado tanto con zidovudina como con didanosina. Había tenido hepatitis B, 9 años antes. Seis meses antes de la actual enfermedad, comenzó a tomar una sustancia conocida como PCM4, que contenía glucósidos de plantas, y extractos de bazo extraído de animales. Después de varios meses, esta medicación fue discontinuada debido a que una evaluación de rutina había revelado alteración de los tests de función hepáticos. Consumía 2 o 3 vasos de vino por día.
El antecedente de hepatitis B sugiere la posibilidad de injuria hepatocelular crónica, a lo que se puede agregar la toxicidad de un compuesto experimental. Yo quisiera saber información adicional sobre el resultado de los tests de función hepática al momento de suspender la ingesta del producto, así como información, si es que está disponible, acerca de evidencias de daño hepático que pueda causar dicho producto. También quisiera saber acerca de cualquier otro hepatotóxico potencial que pudiera haber sido ingerido o inyectado. Me interesa por supuesto, el resultado del examen físico y del laboratorio.
El paciente era de raza blanca, impresionaba crónicamente enfermo, pero no estaba en franco compromiso agudo. Su temperatura era de 38,3ºC, sus respiraciones eran de 20 por minuto, su pulso de 70 latidos por minuto, su presión arterial era de 120/80 mmHg. Él tenía ictericia conjuntival, y su piel estaba levemente ictérica. Había leve palidez de mucosa oral pero sin exudado mucoso o candidiasis. No había linfadenopatías. El hígado era doloroso y medía 15 cm. El polo de bazo se palpaba debajo del margen costal en la inspiración profunda. Tenía una fístula en el área perianal, su glándula prostática era normal, y una muestra de sangre oculta en materia fecal fue negativa.
Yo asumo que el fondo de ojo no mostró evidencias de infección por citomegalovirus asociado a HIV con retinopatía secundaria. El hígado agrandado es consistente con una variedad de enfermedades. La esplenomegalia sugiere la posibilidad de un trastorno infiltrativo, tal como enfermedad por micobacterias, histoplasmosis diseminada, rochalimaea (peliosis hepática), o un proceso maligno tal como sarcoma de Kaposi, o linfoma. La hepatomegalia y la esplenomegalia pueden ser también debidas a enfermedad del tracto biliar, causadas por ejemplo por citomegalovirus o cryptosporidium.
Quisiera ver los resultados de los tests de función hepática para decidir si son necesarias metodologías diagnósticas adicionales. Una biopsia hepática por ejemplo puede ser necesaria eventualmente.
Su recuento de glóbulos blancos fue de 2400/mm3, con 61% de segmentados, 4% en cayado, 16% de linfocitos, 14% de monocitos, y 6% de eosinóflos; el recuento de CD4 era de 24/mm3. Su nivel de hemoglobina era de 9,9 g/dl, con un volumen corpuscular medio de 91, y 136.000 plaquetas/mm3. Los resultados de otros tests de laboratorio son los siguientes: bilirrubina total 1,8 mg/dl, fracción directa 1,3 mg/dl; FAL 381 U/L; TGO 1880 U/L, TGP 517 U/L; GGT 555 U/L, LDH 593 U/L; albúmina 3,7 g/dl; tiempo de protrombina 12,2 seg. Nueve meses antes, los resultados de los tests de función hepática habían sido normales.
El paciente tiene moderada granulocitopenia y linfopenia, un muy bajo recuento de CD4, más anemia y trombocitopenia. Los estudios de función hepática demuestran enfermedad hepatocelular, posiblemente con un componente obstructivo. Un trastorno hepatocelular difuso es quizás más probable que una enfermedad hepática focal u obstrucción sola. La hepatitis B crónica, la hepatitis por citomegalovirus, la enfermedad micobacteriana diseminada, o la enfermedad fúngica, linfoma, y sarcoma de Kaposi difuso son todavía posibilidades. Yo haría una ecografía abdominal y una TAC. Asumiendo que las imágenes son normales, llevaría a cabo una biopsia hepática, a menos que las alteraciones del hepatograma se resuelvan al suspender las drogas. Una pregunta importante en este momento es si suspender también la trimetoprima-sulfametoxazol también. Si así fuera, habría que dar profilaxis con otra droga contra infección para P jiroveci, por ejemplo pentamidina inhalada o dapsona.
Los tests serológicos para hepatitis fueron positivos para anticuerpos contra antígeno de superficie de hepatitis B, y antígeno e, y negativos para antígeno de superficie de hepatitis B, y para anticuerpos contra hepatitis A y C. Una ecografía y una TAC de abdomen fueron normales. Después de 2 semanas, el nivel de bilirrubina aumentóa 4,9 mg/dl, la TGO aumentó a 3085 U/L, y la LDH aumentó a 1105 U/L. La investigación en materia fecal de bacilos ácido alcohol resitentes, parásitos cryptosporidium y hongos fue negativa.
Los tests serológicos para hepatitis sugieren que la hepatitis B no es la responsable de la enfermedad hepatocelular. El antígeno de superficie y el antígeno e están intermitente o continuamente en el suero de pacientes con enfermedad hepática crónica asociada a infección por virus B. La ausencia de anticuerpos para hepatitis C no descarta la enfermedad, ya que los tests de primera y segunda generación pueden estar asociados a resultados falsos negativos.
La TAC y la ecografía abdominal normales ayudan a descartar grandes lesiones intrahepáticas, dilatación del árbol biliar, y enfermedad litiásica. La ausencia de bacilos ácido alcohol resistentes en materia fecal es solo una evidencia circunstancial contra la enfermedad micobacteriana diseminada. La ausencia de protozoarios entéricos, incluyendo cryptosporidium, u hongos, tales como cándida, no son muy útiles.
El creciente nivel de los valores del hepatograma sugiere enfermedad hepática progresiva. Una biopsia hepática será necesaria si los valores de coagulación la permiten. Aún con tests alterados de coagulación se puede infundir plasma fresco congelado inmediatamente antes de la biopsia. Es esencial saber si el paciente es portador de un trastorno hepatocelular pasible de tratamiento. Unos agentes infecciosos que me vienen a la mente son las micobacterias atípicas, histoplasma capsulatum, rochalimae, y citomegalovirus. Nosotros también necesitamos mantener in mente la posibilidad de un tumor.
Una biopsia hepática reveló cambios focales grasos con estasis biliar intrahepático y hepatitis lobular leve. No se observaron granulomas. Los cultivos y tinciones para micobacterias, hongos y citomegalovirus fueron negativos. Los hallazgos de la biopsia fueron compatibles con el diagnóstico de enfermedad hepática inducida por drogas.
Cuál es el Diagnóstico?
Si no se encontraron agentes infecciosos en las tinciones especiales, y no hay trastorno maligno afectando el hígado, entonces uno está obligado a monitorear el curso clínico del paciente, y esperar los resultados de los cultivos para organismos de lento crecimiento. Si los síntomas y signos se resuelven, y los valores de función hepática vuelven a lo normal, uno puede asumir que la causa de la enfermedad fue un daño hepático relacionado a drogas.
Se suspendió claritromicina y se siguió con trimetoprima-sulfametoxazol, pero, dado que los tests hepáticos continuaron empeorando, también se suspendió finalmente la trimetoprima-sulfametoxazol. Nueve semanas después, el paciente fue reinternado por pérdida de peso progresiva. Los resultados de los tests de laboratorio llevados a cabo en este momento son los siguientes: bilirrubina total 10,3 mg/dl; FAL 961 U/L; TGO 429 U/L, TGP 128 U/L; GGT 1067 U/L; y tiempo de protrombina 13 seg (valor control 11,6 seg) Los resultados de una segunda biopsia hepática, como los resultados de la primera, fueron compatibles con hepatitis inducida por drogas.
El paciente murió seis semanas después de su internación. Antes de su muerte, la bilirrubina disminuyó a 5,2 mg/dl, pero la FAL aumentó a 1320 U/L, la TGO a 447 U/L, y la TGP 155U/L, con GGT de 1432 U/L.
Comentario.El diagnóstico diferencial de una enfermedad hepática en un paciente con SIDA es un trabajo formidable de diagnósticos diferenciales. Las razones para tal dificultad son: un gran porcentaje de pacientes con SIDA tienen hepatomegalia y alteraciones de los tests de función hepática, que pueden ser causados por el virus HIV, varios virus de hepatitis (a los que el paciente con SIDA están comúnmente expuestos), o ambos; o ambos; infecciones oportunistas sistémicas; o neoplasias. (1,2,3,4,5,6)
Aproximadamente 80% de los pacientes con SIDA tienen antecedentes de hepatitis. El problema de determinar la causa de la disfunción hepática es todavía más complicado, por la frecuente exposición de los pacientes con SIDA a numerosas drogas hepatotóxicas, a menudo simultáneamente. (1) Más aún, es más común para pacientes con SIDA, tener más de una enfermedad.
El problema en este paciente es complejo y requiere que distingamos entre infección sistémica de larga data con organismos oportunistas tales como Mycobacterium avium complex, una variedad de hongos, citomegalovirus, que pueden afectar al hígado; una enfermedad inespecífica del hígado (tal como hepatitis B o C); y los efectos hepatotóxicos de una o más drogas. El diagnóstico es más complicado aún, por el uso por parte del paciente, de medicación no convencional, la naturaleza precisa del cual es desconocida. Nuestro experto consideró que los síntomas iniciales fueron compatibles con infección con M. avium complex, infección fúngica diseminada, o neoplasia, tal como linfoma pero no había evidencias clínicas ni de laboratorio de ninguno de estos trastornos.
Aún aunque el clínico del paciente consideró que él tenía hepatitis viral crónica, el hecho de que él había presentado una función hepática normal 9 meses antes hizo que este diagnóstico fuera improbable. La infección con el virus HIV puede modificar el curso de la hepatitis y está asociada con menos actividad de la enfermedad y fibrosis cicatrizal en pacientes con hepatitis B crónica, y enfermedad más severa en aquellos con infección crónica por hepatitis C. (2,7)
Sin embargo, parece improbable que una infección viral por hepatitis B fuera responsable de las alteraciones hepáticas. Tampoco es probable que la causa de la enfermedad haya sido la infección hepática primaria por el HIV, ya que este virus infecta principalmente las células de Kupffer y las células endoteliales, pero no las células parenquimatosas. (2)
Lesiones hepáticas ocurren frecuentemente en pacientes con SIDA, pero es dificultoso identificar una causa específica. Aunque la colangitis, y la enfermedad hepática obstructiva pueden ser la manifestación inicial de la infección por HIV o SIDA, como resultado de colangitis esclerosante, estenosis de la ampolla de Vater, o de colangiopatía del SIDA (causada generalmente por Cryptosporidium parvum, aunque también por Microsporidium, CMV y Cyclospora cayetanensis) (3,4) esos trastornos son también improbables, debido a la ausencia de dolor en cuadrante superior derecho del abdomen, el árbol biliar normal en la ecografía, y los estudios de función hepática, que inicialmente sugerían hepatitis más que colestasis.
Tan pronto como los tests de función hepática estuvieron disponibles, los médicos que lo atendían cometieron un serio error de juicio, quizás por pasar por alto algo obvio. Esos resultados eran compatibles con hepatitis, y una causa de la misma relacionada a drogas debió haber sido considerada más seriamente. Medicamentos frecuentemente usados en pacientes con SIDA, tales como trimetoprima-sulfametoxazol, ketoconazol, fluconazol, isoniacida, rifampicina, zidovudina, pentamidina, y fenitoína, tienen todos ellos hepatotoxicidad potencial.(1) La droga que más probablemente haya causado la enfermedad de este paciente es trimetoprima-sulfametoxazol, que tiene efectos hepatocelulares tanto como colestáticos, y puede haber producido fácilmente los cambios observados en la función hepática de este paciente. (8,9,10) Ni los clínicos que trataron a este paciente, ni el experto que discutió el caso consideraron seriamente a trimetoprima-sulfametoxazol como la causa de las alteraciones hepáticas. La droga fue suspendida tardíamente en el curso de la enfermedad, y aunque el experto la mencionó dos veces en su discusión, no recomendó que se la discontinuara. Finalmente esta medicación fue suspendida 15 semanas antes de la muerte del paciente, y su daño hepático nunca llegó a resolverse completamente.
Por qué se pasó por alto el diagnóstico más probable, llamado enfermedad hepática causada por trimetoprima-sulfametoxazol? Claramente nuestro enfoque, y el de los médicos intervinientes fue en causas infecciosas de enfermedad hepática, quizás debido a la tendencia de explicar virtualmente todas las complicaciones infecciosas del SIDA en términos de inmunosupresión. La infección debe ser probablemente nuestra primera preocupación en tales pacientes, pero las consideraciones diagnósticas no deben detenerse aquí. De hecho, hay numerosos reportes de efectos hepatotóxicos por trimetoprima-sulfametoxazol, y los pacientes con SIDA son particularmente susceptibles a tales efectos adversos. La mayoría de los pacientes tienen un patrón colestático de respuesta, pero algunos tienen un patrón mixto, con presencia de patrón de daño hepatocelular como colestático. Este paciente tuvo un patrón inicialmente mixto, pero finalmente más sugestivo de colestasis. La colestasis intrahepática debida a trimetoprima-sulfametoxazol puede ser severa y durar muchos meses. (8,9) En algunos pacientes el prurito y los valores hepáticos alterados pueden persistir hasta 2 años después de la suspensión de la droga. Los complejos droga lisosómica-lípidos pueden ser responsables de la lenta liberación de la droga y de las prolongadas alteraciones de las alteraciones de la función hepática en algunos casos. (8)
El rol de la biopsia hepática en la evaluación de la enfermedad hepática en pacientes con SIDA es controversial. (2) Algunos apoyan la realización de la biopsia para identificar los trastornos potencialmente tratables tales como citomegalovirosis y tuberculosis, pero otros se oponen a este approach debido a que los hallazgos no son lo suficientemente específicos.
La pérdida de entusiasmo por la biopsia se basa en la observación que las mismas infecciones sistémicas y neoplasias que afectan el hígado, afectan a menudo otros sistemas orgánicos también, y que el compromiso hepático en pacientes con SIDA refleja una enfermedad diseminada más que una enfermedad propia del hígado.
Trimetroprima-sulfametoxazol ha estado asociada con la presencia de granulomas en las muestras de biopsias hepáticas de pacientes con SIDA. Más aún, la tuberculosis, la enfermedad por M. avium complex, y las infecciones fúngicas, que afectan el hígado pueden producir granulomas atípicos o no completamente formados en los pacientes con SIDA. (2) El diagnóstico de tuberculosis puede ser establecido por cultivo del material obtenido por biopsia, aún cuando los cambios histológicos típicos están ausentes. Las alteraciones histopatológicas en pacientes con infección por citomegalovirus están caracterizadas por inclusiones intranucleares o intracitoplasmáticas y organismos en la tinción inmunohistoquímica.
Dos biopsias hepáticas fueron llevadas a cabo en este paciente, ninguna de las cuales fue particularmente de gran ayuda, a pesar de las evidencias de hepatitis severa en el laboratorio. La discrepancia entre la severidad de las alteraciones en las enzimas hepáticas y la hiperbilirrubinemia, y los cambios histológicos leves en el material obtenido por biopsia permanecen sin explicación.
Aunque parece bastante claro que trimetoprima-sulfametoxazol haya sido la causa del problema en este paciente, no fue tan claro al momento de asistir al paciente, debido a que él estaba recibiendo múltiples medicaciones. Uno de los aspectos particularmente interesante de este caso fue el uso por parte del paciente de medicación herbaria, y su posible rol en la disfunción hepática progresiva. Las hierbas Chinas, y aún las de origen no Chino son ampliamente usadas en el mundo. (11,12) En un estudio realizado en los EE UU el 35% de los adultos reportaron el uso de terapias no convencionales, y 3% admitieron consumir medicinas herbarias. El número de Chinos que consumen estas hierbas, es probablemente mayor aún. A pesar de la disponibilidad de la medicina occidental, en Hong Kong, 40 a 66% de la población local usa medicinas Chinas como alternativas o como suplementos para la salud.
Los productos herbarios están fácilmente disponibles en todo el mundo y están siendo incorporados al uso con frecuencia creciente, por considerarlos inocuos dado su origen natural. Muchos pacientes están dispuestos a aceptar el riesgo de los efectos colaterales dado la posibilidad de beneficios, particularmente cuando asumen que el riesgo es mínimo o inexistente.
La medicación herbaria usada transitoriamente en este paciente fue PCM4, que es un producto natural, actualmente en evaluación para uso en pacientes con SIDA. Es un extracto purificado de bazo de animales que contiene polipéptidos, glicopéptidos, y un extracto de etanol extraído de glicósidos de plantas (ginseng Siberiano). (13) En estudios clínicos no controlados, esta preparación ha estado asociada a la cesación de la pérdida de peso, control de la diarrea y sudoración, y reducción de la frecuencia y severidad de infecciones oportunistas. El paciente describió que no estaba enrolado en un estudio formal. Es de hacer notar que PCM4 en un estudio randomizado, no mostró evidencias de hepatotoxicidad.
Aunque parece que las medicinas herbarias no son la causa de la enfermedad de este paciente, una variedad de serios y aún fatales trastornos, pueden resultar del uso de preparaciones herbarias. Algunas medicinas herbarias Chinas contienen alcaloides tóxicos que pueden causar hipotensión, colapso cardiovascular, arritmias ventriculares y muerte. (12) Algunas de esas medicinas contienen agentes anticolinérgicos que pueden causar confusión y coma. Efectos tóxicos renales y hepáticos han sido descriptos recientemente. (14,15) Aunque los productos herbarios pueden ser directamente tóxicos, la extensión de su toxicidad es impredecible, debido al contenido de ingredientes activos que pueden variar de acuerdo a factores geográficos o estacionales. Además, los efectos tóxicos pueden ser impredecibles debido a contaminantes tales como insecticidas, fungicidas, metales pesados, o grandes cantidades. (12) En algunas situaciones, el uso concomitante de medicaciones convencionales, tales como acetazolamida, puede teóricamente aumentar el efecto tóxico de drogas potencialmente hepatotóxicas, por alteración del pH de la orina, e interfiriendo con la excreción de varios de sus ingredientes activos. (14) Las drogas pueden ser combinadas inadvertidamente, particularmente cuando los pacientes ven tanto a médicos como a proveedores de salud no convencionales. Tales combinaciones pueden tener efectos adversos que pueden ser dificultosos de explicar debido a que el paciente a menudo no le confiesa a su médico que están utilizando medicinas alternativas, o que están utilizando medicinas herbarias. (11,12,16) Aunque yo siempre pregunto sobre el uso de medicinas alternativas, nunca pregunto sobre si está siendo tratado por personas no médicas o si están consumiendo remedios herbarios, aunque a partir de ahora lo haré.
Por qué los pacientes buscan cuidado médico o medicinas alternativas? Son los médicos parcialmente culpables debido a que los pacientes nos ven desinteresados en su salud, demasiado apurados, distantes o insensibles? No hay siempre base científica de la efectividad de las medicinas alternativas, pero, también es cierto que tampoco las hay para muchas terapias que utilizamos los médicos. La eficacia de la digital (quizás la mejor conocida de las medicinas herbarias) para el tratamiento de la insuficiencia cardíaca fue aceptada por años, y después seriamente cuestionada por la ausencia de datos científicos, y no hace mucho reconocidos otra vez como medicación efectiva. Muchas compañías farmacéuticas tienen programas internacionales buscan productos naturales que tienen la potencialidad de desarrollar como drogas. Yo sospecho que muchos remedios naturales y populares contienen sustancias que pueden tener actividad farmacológica.
La pérdida de confianza de los pacientes en la medicina tradicional, y la discordancia entre la falta de alivio de sus síntomas y los avances médicos difundidos en los medios hacen que las medicinas alternativas estén ganando posiciones. Muchos pacientes no están dispuestos a vivir con dolores o discapacidad, y buscan continuamente ayuda de los médicos o proveedores de salud, mientras que otros solo desean saber que sus problemas no son debidos a enfermedades serias, y una vez que se les asegura de la benignidad de los mismos, están dispuestos a convivir con sus trastornos.
Muchos tratamientos no convencionales pueden tener efecto placebo, pero, cuál es el problema si el paciente se siente mejor que con las terapias convencionales? En ciertas circunstancias, una respuesta al placebo es mejor que la ausencia de respuesta absoluta con otro tipo de terapias. Por supuesto que una preocupación importante es que el paciente, con serios trastornos médicos, pueda acudir a terapias alternativas de entrada y no dejarlas como último recurso, perdiendo la oportunidad de aplicar una terapia oportuna. Las terapias médicas no convencionales pueden ser útiles como complemento, pero no sustituyen a la medicina convencional basada en ensayos controlados.
Traducción de:
We Blew It
Robert Kreisberg, M.D.
Clinical Problem-Solving.
Volume 332:945-949 April 6, 1995 Number 14
The New England of Medicine.
FuenteFrom the Baptist Health System and the University of Alabama, Birmingham, School of Medicine, Birmingham, Ala.
Conclusiones del Caso.Hyman Zimmerman, distinguido profesor universitario, investigador, anatomo-patólogo, gastroenterólogo y hepatólogo, fallecido en 1999 hizo en 1978 una observación: “la ictericia en el contexto de una hepatotoxicidad inducida por drogas es una manifestación seria, cuya mortalidad va del 10% al 50%”. Esta práctica observación validada permanentemente se ha transformado en un axioma médico, hoy conocido como la ley de Hy ("Hy's Law").
Todo paciente que esté recibiendo drogas potencialmente hepatotóxicas debe ser cuidadosamente evaluado, sobre todo si aparecen síntomas o signos como fiebre, astenia, náuseas, y prurito, como presentó este paciente de 34 años, o cualquier alteración del hepatograma.La simple observación de cualquier lista de fármacos capaces de ocasionar hepatotoxicidad es poco menos que preocupante, y cada vez que lo hacemos, vemos que esta serie no solo es creciente, sino que está integrada por drogas que nos son sumamente familiares y de uso cotidiano, algunas de las cuales prescribimos varias veces al día. Lejos de desalentarnos a su uso, debemos, como en muchas otras situaciones de la práctica médica diaria, considerar la ecuación riesgo/beneficio de un tratamiento, y sobre todo, tener siempre presente, que nuestro paciente, está recibiendo una droga que es potencialmente hepatotóxica. Es de buena práctica dar inclusive al paciente, algunas pautas de alarma por las que debe consultar. También es importante preguntar al paciente acerca de alergias, o intolerancias a tratamientos anteriores antes de encarar un tratamiento. Debemos tener presente, que una reacción de toxicidad detectada precozmente y discontinuada a tiempo, casi nunca implica grandes riesgos para el paciente, pero que de lo contrario, la exposición continua, puede someterlo a una situación de toxicidad grave, fallo hepático y aún la muerte.En el caso particular de este paciente, es difícil establecer si fue trimetoprima-sulfametoxazol (TMS) la causa de la hepatotoxicidad que finalmente lo llevó a la muerte. Aunque es probable que así sea, ya que TMS está descripta entre las drogas capaces de ocasionar daño hepático mixto (hepatotóxico/colestásico) fundamentalmente por un mecanismo de hipersensibilidad, hay otros factores a considerar en este paciente. Uno de ellos es la toxicidad por alcohol. En la historia está consignado que el paciente tomaba 2 o 3 vasos de vino por día, y los que tenemos alguna experiencia en medicina asistencial sabemos que en ocasiones, los pacientes ocultan el hábito alcohólico, y eso es especialemente cierto en un paciente del perfil del que estamos analizando. Es llamativo el impresionante aumento de la AST y de la GGT sobre el aumento más leve de la ALT y de la FAL por lo menos inicialmente, y sabemos bien que este hallazgo es por lo menos sugestivo de toxicidad hepática por alcohol. La biopsia hepática habla de “cambios focales grasos con estasis biliar intrahepático y hepatitis lobular leve”, y concluye: “hallazgos compatibles con el diagnóstico de enfermedad hepática inducida por drogas”. Sin embargo, sabemos, que el diagnóstico de toxicidad hepática por drogas descansa en la exclusión de otras patologías, tal cual desarrollamos en el anterior artículo de esta página ( http://elrincondelamedicinainterna.blogspot.com/2010/06/toxicidad-hepatica-causada-por-drogas.html ). En este caso existen otras patologías como el probable hábito alcohólico, y el daño previo de una hepatitis B que impresionaba no estar activa. Todo esto nos hace al menos ser cautelosos al momento de tener que dar un diagnóstico definitivo, que debiera haber sido “probable hepato toxicidad por TMS”
Es importante reiterar, aún a costa de ser aburridos, que cualquier síntoma, por más inespecífico y vago que este sea, y sobre todo cuando estos sean: fatiga, anorexia, náuseas, dolor en cuadrante superior derecho del abdomen, fiebre o febrícula, orina oscura, sobre todo si esto se asocia a cualquier alteración del hepatograma, en un paciente que está tomando medicamentos debe hacernos pensar en toxicidad hepática por drogas.Por último, no hay que olvidar que cuando interrogamos al paciente sobre ingesta de drogas, es común que admita solamente las drogas prescriptas por médicos, pero que omita voluntaria o involuntariamente aquellas autoprescriptas (medicamentos de venta libre) o productos herbarios (“naturales”), que a veces tienen la misma o mayor toxicidad que las drogas clásicas.
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